1

RERATA SELISIH TEKANAN DARAH SEBELUM DAN SESUDAH DILAKUKAN COLD PRESSURE TEST PADA PEROKOK USIA 20-25

TAHUN

Srimukti Suhartini1, Muhammad Reza2

Bagian Ilmu Fisiologi Fakultas kedokteran Universitas Islam Sumatera Utara

ABSTRAK

Tekanan darah dan denyut nadi merupakan faktor yang dapat digunakan sebagai indikator untuk menilai sistem kardiovaskular. Banyak factor yang menyebabkan hipertensi atau peningkatan tekanan darah diiantaranya adalah usia , jenis kelamin dan kebiasaan merokok. Prevelensi hipertensi meningkat dengan seiringnya peningkatan usia. Di Indonesia, diperkirakan bahwa penduduk di atas 20 tahun yang terserang penyakit hipertensi adalah 1,8-2,86%. Hipertensi lebih banyak mengenai kaum laki-laki daripada kaum perempuan. Nikotin adalah zat yang terdapat pada rokok dapat merangsang peningkatan tekanan darah. Nikotin mengaktifkan trombosit dengan akibat timbulnya adhesi trombosit (pengumpalan) ke dinding pembuluh darah. Metode yang digunakan pada penelitian ini adalah cold pressure test (CPT) yang dapat merangsang peningkatan tekanan darah pada orang sehat dan dapat digunakan memprediksi terjadinya hipertensi. Jenis penelitian adalah deskriptif cross sectional. Jumlah sampel 45 orang yang telah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Hasil penelitian ditemukan peningkatan tekanan darah sistolik sebelum CPT (115,8 ±5,4) sesudah CPT ( 125,9 ±8,1) rerata selisih (10±5,9), sedangkan tekanan darah diastolik sebelum CPT ( 78,4 ±4,7) sesudah CPT (87,2±5,7) rerata selisih (8,8±5,0). Meskipun hasil rerata selisih tekanan darah sistolik maupun diastolik masih dalam batas normal tetapi tetapi harus diperhatikan juga bahwa pada usia 20-25 tahun, usia produktif yang masih relatif sangat muda ternyata ditemukan 17,8% hiperreaktor tekanan darah sistolik sedangkan 8,9 % hiperreaktor tekanan darah diastolik. Kebiasaan merokok yang dapat menyebabkan gangguan kardiovaskuler dapat dideteksi lebih awal pada usia dewasa muda dengan menggunakan cold pressure test sehingga perokok usia muda dapat merubah pola hidupnya agar kualitas hidup dimasa mendatang menjadi labih baik.

Kata kunci : Tekanan darah, cold pressure test (CPT), rokok.

2

ABSTRACT

Blood pressure and pulse rate is a factor that can be used as an indicator to assess the

cardiovascular system. Many factors that cause hypertension or elevated blood pressure

diiantaranya are age, gender and smoking habits. The prevalence of hypertension

increased with increasing age seiringnya. In Indonesia, it is estimated that the population

over 20 years with the disease of hypertension is 1.8 to 2.86%. Hypertension is more

about men than women. Nicotine is a substance found in cigarettes can stimulate an

increase in blood pressure. Nicotine activate platelets with consequent onset of platelet

adhesion (pengumpalan) into the vessel wall. The method used in this study is a cold

pressure test (CPT), which can stimulate an increase in blood pressure in healthy people

and can be used to predict the occurrence of hypertension. Type a descriptive cross

sectional study. Number of samples 45 people who have met the inclusion and exclusion

criteria. The research found an increase in systolic blood pressure before CPT (115.8 ±

5.4) after CPT (125.9 ± 8.1) mean difference (10 ± 5.9), whereas diastolic blood pressure

before CPT (78.4 ± 4.7) after CPT (87.2 ± 5.7) mean difference (8.8 ± 5.0). Although the

results of the mean difference in systolic and diastolic blood pressure was within normal

limits yet but it should be noted that even at the age of 20-25 years, of reproductive age

who are still relatively very young it was found 17.8% hiperreaktor systolic blood

pressure, while 8.9% hiperreaktor pressure diastolic blood. Smoking habits that can lead

to cardiovascular problems can be detected early in young adults using the cold pressure

test that young smokers may alter the pattern of his life to the quality of life in the future

be labih well.

Keywords: Blood pressure, cold pressure test (CPT), cigarettes.

3

PendahuluanTekanan darah dan denyut nadi merupakan faktor yang dapat digunakan

sebagai indikator untuk menilai sistem kardiovaskular. Tekanan darah di arteri brakialis pada orang dewasa yang beristirahat pada posisi duduk atau berbaring sekitar 120/70 mmHg.1,2

Menurut WHO (World Health Organization), batas tekanan darah yang masih dianggap normal adalah kurang dari 140/90 mmHg dan tekanan darah sama atau lebih dari 140/90 mmHg dinyatakan sebagai hipertensi. Sedangkan menurut Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC) mendefenisikan hipertensi apabila tekanan darah sistolik mencapai 140 mmhg atau tekanan darah diastole melebihi 90 mmHg.3,4

Hipertensi merupakan salah satu faktor resiko pemicu penyakit jantung kardiovaskular, sedangkan penyakit jantung kardiovaskular itu sendiri adalah penyebab dari 30% kematian di dunia. Di Indonesia, sebagian besar penyakit hipertensi tidak terdeteksi, sedangkan mereka yang terdeteksi umumnya tidak menyadarinya dan sangat sedikit yang berobat secara teratur. Padahal, hipertensi menyebabkan peningkatan resiko stroke dan penyakit jantung koroner (PJK) 10 dan 5 kali lebih besar dari mereka yang normotensi. Dengan menurunkan tekanan darah tinggi, angka morbiditas dan mortalitas dapat diturunkan. Penyakit hipertensi di sebut juga “the silent disease”, karena tidak ada tanda-tanda dan gejala yang dilihat dari luar. Prevelensi hipertensi meningkat dengan seiringnya peningkatan usia. Di Indonesia, diperkirakan bahwa penduduk di atas 20 tahun yang terserang penyakit hipertensi adalah 1,8-2,86%. Namun, sebagian besar penelitian menyatakan 8,6-10% penderita di perkotaan lebih besar di bandingkan dengan jumlah penderita di pedesaan. Faktor resiko yang dapat dikontrol seperti kelebihan berat badan/obesitas, konsumsi garam berlebih, merokok, olahraga, konsumsi alkohol, kehamilan dan stress. Sedangkan faktor resiko yang tidak dapat di kontrol adalah keturunan, jenis kelamin dan umur.5

Merokok merupakan salah satu kebiasaan hidup yang dapat mempengaruhi tekanan darah. Hipertensi dapat dirangsang melalui adanya nikotin dalam batang rokok yang di hisap seseorang. Nikotin juga dapat merangsang peningkatan tekanan darah. Nikotin mengaktifkan trombosit dengan akibat timbulnya adhesi trombosit (pengumpalan) ke dinding pembuluh darah. Nikotin, CO dan bahan lainnya dalam asap rokok terbukti merusak dinding pembuluh darah endotel (dinding dalam pembuluh darah), mempermudah pengumpalan darah sehingga dapat merusak pembuluh darah perifer. 6,7

Menghisap sebatang rokok akan mempunyai pengaruh besar terhadap kenaikan tekanan darah. Pada keadaan merokok, pembuluh darah di beberapa bagian tubuh akan mengalami penyampitan, dalam keadaan ini dibutuhkan tekanan yang lebih tinggi supaya darah dapat mengalir ke alat-alat tubuh dengan jumlah yang tetap. Untuk itu, jantung harus memompa darah lebih kuat sehingga tekanan pembuluh darah meningkat. Hal ini disebabkan zat-zat beracun yang terkandung di asap rokok.8. Gas CO dapat pula menimbulkan desaturasi hemoglobin, akibatnya sel darah merah akan kekurangan oksigen. Pengurangan oksigen alam jangka panjang dapat mengakibatkan pembuluh darah terganggu

4

karena menyempit dan mengeras, bila menyerang pembuluh darah jantung mengakibatkan aterosklerosis sehingga timbul serangan jantung. 6,7

Penyakit kardiovaskular merupakan penyebab utama dari kematian di Negara- Negara industri dan berkembang, yaitu sekitar 30% dari semua penyakit jantung berkaitan dengan tembakau.6

PatofisiologiTekanan darah adalah gaya yang ditimbulkan oleh darah terhadap

dinding pembuluh bergantung pada volume darah yang terkandung didalm pembuluh dan compliance atau distensibiltas dinding pembuluh (seberapa mudah pembuluh tersebut diregangkan). Tekanan maksimal ayng ditimbulkan pada arteri sewaktu darah disemprotkan kedalam pembuluh tersebut selama sistol disebut tekanan sistolik,rerata adalah 120 mmHg.Tekanan minimal didalam arteri ketika darah mengalir keluar menuju ke pembuluh yang lebih kecil di hilir sewaktu diastole disebut tekanan diastolic, rerata 80 mmHg. 8

Tekanan darah dipengaruhi oleh curah jantung dan tekanan perifer. Berbagai faktor yang mempengaruhi curah jantung dan tekanan darah perifer akan mempengaruhi tekanan darah seperti asupan garam yang tinggi, faktor genetik, stres, obesitas, faktor endotel. Selain curah jantung dan tahanan perifer, sebenarnya tekanan darah di pengaruhi juga oleh tebalnya atrium kanan, tetapi tidak mempunyai banyak pengaruh.9

Tekanan darah dihasilkan oleh jantung yang memompa darah ke dalam arteri-arteri dan diatur oleh respon arteri-arteri pada aliran darah. Tekanan darah dipengaruhi oleh curah jantung dan tahanan perifer.10 Berbagai faktor yang mempengaruhi curah jantung dan tahanan perifer akan mempengaruhi tekanan darah. Ada banyak faktor yang berperan dalam terjadinya peningkatan tekanan darah yaitu meliputi faktor resiko yang dapat dikontrol dan faktor resiko yang tidak dapat dikontrol. Faktor resiko yang dapat dikontrol seperti merokok, kelebihan berat badan/obesitas, konsumsi garam berlebih, olahraga, konsumsi alkohol, kehamilan dan stress. Sedangkan faktor resiko yang tidak dapat di kontrol adalah keturunan, jenis kelamin dan umur.5

Diantara faktor-faktor resiko diatas faktor resiko yang dapat dikontrol tetapi sangat sulit untuk mengontrolnya adalah merokok baik perokok aktif maupun perokok pasif.

Efek merokok terhadap tekanan darahMerokok dapat merusak pembuluh darah dan menyebabkan arteri

menyempit dan lapisan menjadi tebal dan kasar. Rokok mengandung lebih kurang 4000 bahan kimia, diantaranya nikotin, tar, karbon monoksida.1 Nikotin merangsang bangkitnya hormon dari anak ginjal yang menyebabkan peningkatan tekanan darah, jantung berdebar-debar serta meningkatkan kolesterol dalam darah.10,11

Hasil penelitian terdahulu menunjukkan bahwa, nikotin dapat meningkatkan penggumpalan darah dalam pembuluh darah. Selain itu, nikotin juga dapat menyebabkan terjadinya pengapuran pada dinding pembuluh darah.5

5

Hipertensi adalah penyakit kelainan jantung dan pembuluh darah yang ditandai dengan peningkatan tekanan darah. Akibatnya, suplai oksigen dan nutrisi, yang dibawa oleh darah terhambat sampai ke jaringan tubuh yang membutuhkannya. Zat yang terdapat dalam rokok dapat merusak lapisan dinding arteri berupa plak. Hal ini menyebabkan penyempitan pembuluh darah arteri yang dapat meningkatkan tekanan darah. Kandungan nikotin yang terdapat dalam rokok dapat meningkatkan epinerin yang bisa menyebabkan penyempitan pada pembuluh darah arteri yang pada akhirnya meningkatkan tekanan darah.11

Bila orang merokok, kandungan nikotin yang di konsumsi akan terbawa dalam aliran darah yang dapat mempengaruhi berbagai bagian tubuh. Nikotin memperepat denyut jantung (kadang-kadang 20x lebih cepat dalam satu menit daripada dalam keadaan normal). Hipertensi juga dirangsang oleh adanya nikotin dalam batang rokok yang dihisap seseorang. Nikotin dapat meningkatkan penggumpalan darah dalam pembuluh darah (thrombosis) dan menyebabkan terjadinya pengapuran pada dinding pembuluh darah (arterosklerosis). Akibat penggumpalan (trombosis) dan pengapuran (arterosklerosis) dinding pembuluh darah, merokok jelas akan merusak pembuluh darah perifer. Selain nikotin, asap rokok juga mengandung CO, dengan menghisap sebatang rokok maka akan mempunyai pengaruh besar terhadap kenaikan tekanan darah atau hipertensi. Hal ini dapat disebabkan karena gas CO yang dihasilkan oleh asap rokok dapat menyebabkan pembuluh darah “kramp” sehingga tekanan darah naik dan dinding pembuluh darah menjadi robek.11

Nikotin, CO dan bahan lainnya dalam asap rokok terbukti merusak dinding endotel (dinding dalam pembuluh darah), dan mempermudah penggumpalan darah. Akibat penggupalan (trombosit) akan merusak pembuluh darah perifer. CO (karbon monoksida) akan mengganggu kemampuan darah untuk berikatan dengan oksigen. Gas CO mempunyai kemampuan untuk mengikat zat hemoglobin dalam darah 200 kali lebih kuat dari oksigen. Akibatnya, hemoglobin tidak akan mengikat oksigen dan tubuh pun akan kekurangan oksigen yang merupakan suatu bahan utama bagi kehidupa manusia. Setiap batang rokok mengandung 3-6% gas CO.6

Walaupun nikotin dan merokok menaikan tekanan darah diastol secara akut, namun tidak tampak lebih sering diantara perokok, dan tekanan diastol sedikit berubah bila orang berhenti merokok. Hal ini mungkin berhubungan dengan fakta bahwa perokok sekitar 10-20 pun lebih ringan daripada bukan perokok yang sama umurnya, tinggi badannya, jenis kelaminnya. Bila mereka berhenti merokok, sering berat badan naik. Dua kekuatan, turunnya tekanan diastol akibat adanya nikotin dan naiknya tekanan diastol karena peningkatan berat badan, tampaknya mengimbangi satu sama lain pada kebanyakan orang sehingga tekanan diastol sedikit berubah bila mereka berhenti merokok. Merokok sebatang sehari menaikkan tekanan darah sistol 10-25 mmHg dan menambah detak jantung 5-20 kali permenit.12

Cold Pressure Test (CPT).

6

Cold pressure test merupakan suatu cara untuk mengetahui kondisi kardiovaskuler seseorang dengan mencelupkan tangan kedalam air es selama lebih kurang 1 menit. Keadaan ini dapat merubah fisiologi kardiovaskuler yakni tekanan darah dan denyut nadi. Respon klinis menunjukkan respon vaskularisasi dan eksitabilitas denyut nadi. CPT juga dapat digunakan untuk memprediksi terjadinya hipertensi sebagaimana suatu penelitian cohort yang dilakukan oleh Douglas dkk, penelitian dilakukan selama 45 tahun terhadap 300 orang dengan usia 7-17 tahun. Pada pemeriksaan awal ditemukan 31 hipereaktor dan 269 normoreaktor. Pada pemeriksaan CPT terakhir pada tahun 1979 dari total jumlah sampel 142 subjek, ditemukan hiperreaktor 48 orang dengan hipertensi 34 orang dan normotensi 14 orang. Dan normoreaktor 94 orang. Hal ini menunjukkan adanya suatu respon positif cold pressure test untuk memprediksi terjadinya hipertensi.13

METODE PENELITIANJenis penelitian ini adalah deskriptif cross-sectional. 14,15 Penelitian dilaksanakan di Laboratorium Fisiologi Fakultas Kedokteran UISU. Jumlah sampel pada penelitian ini adalah 45 orang. Sampel dalam penelitian ini ditentukan dengan menggunakan criteria inklusi dan eksklusi.14,15 Kriteria inklusi :Jenis kelamin laki-laki usia 20-25 tahun, merokok >5tahun, merokok > 10 batang/hari, IMT dalam batas normal, denyut nadi istirahat normal (60-100 permenit), tekanan darah normal (120/80 mmHg),Tidak ada riwayat pemakaian obat-obatan kardiovaskular. Kriteria Eksklusi : Tekanan darah > 140/90 mmHg, tidak merokok,riwayat penyakit kardiovaskular.

Bahan dan alat yang digunakan :Shygmomanometer Hg merk Nova, stetostoskop merk littman, es batu(air dingin), stop watch, 16

Cold Pressure Test: Sampel berbaring telentang dengan tenang selama 20 menit.Selama menunggu pasang manset sphygmomanometer pada lengan atas.Setelah berbaring 20 menit, ukur tekanan darahnya setiap 5 menit sampai terdapat hasil yang sama 3 kali berturut-turut (tekanan basal).Tanpa membuka manset,sampel memasukkan tangan kirinya ke dalam air es (4ºc) sampai pergelangan tangan.Pada detik ke 30 dan ke 60 pendinginan, tetapkanlah tekanan sistolik dan diastoliknya.Catatlah hasil pengukuran tekanan darah selama pendinginan. Bila pada pendinginan tekanan sistolik naik lebih besar dari 20 mmHg dan tekanan diastolik lebih dari 15 mmHg dari tekanan basal, maka termasuk golongan hiperreaktor.Bila kenaikan tekanan darah masih di bawah angka-angka tersebut diatas, maka termasuk golongan hiporeaktor.16

HASIL PENELITIAN

7

Karakeristik responden

Karakteristik Responden Mean ± SDUmur 21,4 ± 0,7

TB 170,3 ± 3,4BB 67,8 ± 5,1IMT 23,4 ± 1,2

Tekanan darah sebelum dan sesudah Cold Pressure Test (CPT)

CPT-Sistole CPT-Diastole

Mean ± SDSebelum Sesudah Selisih Sebelum Sesudah Selisih

115,8 ± 5,4 125,9 ± 8,1 10 ±5,9 78,4 ± 4,7 87,2 ± 5,7 8,8 ±5,0

Persentase rerata selisih tekanan darah sebelum dan sesudah CPT

TD

CPTTotalHiperreaktor (≥15

mmHg)Hiporeaktor (< 15

mmHg)

N % N % N %

Sistole 8 17,8 % 37 82,2 % 45 100 %

Diastole 4 8,9 % 41 91,1 % 45 100 %

PEMBAHASANDari hasil penelitian diperoleh peningkatan tekanan darah sistolik

sebelum CPT (115,8 ±5,4) sesudah CPT ( 125,9 ±8,1) rerata selisih (10±5,9), sedangkan tekanan darah diastolik sebelum CPT ( 78,4 ±4,7) sesudah CPT (87,2±5,7) rerata selisih (8,8±5,0). Dan ditemukan 82,2% tekanan darah systole mengalami hiporeaktor, 91,1% tekanan darah diastolik mengalami hiporeaktor. Tetapi juga ditemukan 17,8% peningkatan tekanan darah sistolik yang mengalami hipereaktor dan 8,9% peningkatan tekanan darah diastolik juga mengalami hipereaktor. Meskipun hasil rerata selisih tekanan darah sistolik maupun diastolik masih dalam batas normal serta persentase hiporeaktor baik tekanan darah sistolik maupun tekanan darah diastolik lebih besar tetapi harus diperhatikan bahwa pada usia 20-25 tahun, usia produktif yang masih relatif sangat muda ternyata ditemukan 17,8% tekanan darah sistolik yang mengalami hipereaktor dan 8,9 % tekanan darah diastolik mengalami hipereaktor. Hal ini kemungkinan disebabkan faktor kebiasaan merokok, keturunan dan jenis kelamin. Dimana kebiasaan merokok yang lebih dari 5 tahun serta lebih dari 10

8

batang per hari ternyata sudah mulai mengganggu sistem kardiovaskuler yang terjadi pada usia yang masih sangat relatif muda dan produktif . Hal ini juga ditambah lagi kebiasaan sampel pada penelitian ini selain kebiasaan merokok sebagian besar inaktifitas dalam kehidupan sehari-harinya dan dari 8 orang yang mengalami hipereaktor ada 4 orang yang memiliki faktor keturunan dari orang tuanya.

Jauregui-Renaud dkk. 2001. Menyatakan pada subjek yang sehat, CPT memicu peningkatan tekanan darah. Hal ini mungkin disebabkan oleh cardiac output yang meningkat selama awal periode pengujian dengan sedikit peningkatan aktifitas saraf simpatis yang disebabkan efek pendinginan pada tangan. Pada orang sehat peningkatan tekanan darah akan terjadi setelah dilakukan CPT tetapi peningkatan masih dalam batas normal yakni hiporeaktor (tekanan darah sistolik maupun diastolik tidak melebih 15 mmHg). Tetapi akan mengalami hipereaktor jika dipicu oleh faktor-faktor yang dapat merangsang peningkatan tekanan darah secara berlebihan. Misalnya faktor kebiasaan hidup seperti merokok, inaktifitas, obesitas serta faktor-faktor yang tidak bisa dikontrol seperti usia, jenis kelamin. Pada penelitian ini dilakukan penelitian pada usia awal dewasa muda yakni usia 20-25 tahun dimana usia ini adalah usia produktif dan jenis kelamin laki-laki yang mempunyai kebiasaan merokok lebih dari 10 batang per hari dan sudah lebih dari 5 tahun meskipun sampel yang diambil dengan indeks massa tubuh yang normal. Ternyata faktor-faktor diatas memicu terjadinya hiperreaktor saat dilakukan CPT.

KESIMPULANHasil penelitian ditemukan peningkatan tekanan darah systole sebelum CPT

(115,8 ±5,4) sesudah CPT ( 125,9 ±8,1) rerata selisih (10±5,9), sedangkan tekanan darah diastole sebelum CPT ( 78,4 ±4,7) sesudah CPT (87,2±5,7) rerata selisih (8,8±5,0). Meskipun hasil rerata selisih tekanan darah sistolik maupun diastolik masih dalam batas normal tetapi harus diperhatikan bahwa pada usia 20-25 tahun, usia produktif yang masih relatif sangat muda ternyata ditemukan 17,8% hiperreaktor tekanan darah sistolik sedangkan 8,9 % hiperreaktor tekanan darah diastolik.

SARANKebiasaan merokok yang dapat menyebabkan gangguan kardiovaskuler

dapat dideteksi lebih awal pada usia dewasa muda dengan menggunakan cold pressure test sehingga perokok usia awal dewasa muda dapat merubah kebiasaan merokok serta pola hidupnya agar kualitas hidup dimasa mendatang menjadi labih baik.

9

DAFTAR PUSTAKA

1. Healthwise. High blood pressure (hypertension), (online), (http://blstc.msn.com, diakses pada tanggal 2 mei 2011). University of Pittsburgh Medical Center. Blood Pressure. UPMC: USA.2004

2. Ganong WF. Buku ajar fisiologi kedokteran, EGC. Jakarta: 2009, ed.22, 542-47, 606-08.

3. Price AS, Wilson M,Lorraine. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Ed 6. Jakarta: EGC, 2005; 582-585.

4. Sani A. Hypertension Current Perspective. Jakarta: Medya Crea. 20085. Dalimarta S, Basuri TP, Nora S,Mahendra B,Darmawan R. Care Your Self

Hipertensi. Jakarta: Penebar Plus, 2008; 5-246. Gondodiputro S. Bahaya Tembakau Dan Bentuk-bentuk Sediaan

Tembakauonline)(http://www.akademik.unsri.ac.id/download/journal/files/padresources/rokok.PDF), diakses 23 Mei 2011.

7. Lanny S. Hipertensi. Jakarta. PT. Gramedia Pustaka Utama, 2004.8. Sherwood L.Fisiologi manusia:dari sel ke sistem. Alih bahasa Brahm U.

editor yesdelita N. Ed.6. Jakarta.EGC.2011. 9. Suryono S,Waspadji S,Lesmana L. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Ed 3.

Jakarta: Balai Penerbit FKUI, 2001; 453-64.10. Muhammadun AS. Hidup Bersama Hipertensi, Jogjakarta: iN-Books,

2010; 11-100.11. Utami P. Solusi Sehat Mengatasi Hipertensi, Jakarta: Agromedia Pustaka,

200912. Marlianan L,Tantan SH. 100 Question & Answers Hipertensi. Jakarta: PT

Elex Media Komputindo, 2007;1-6613. Wood DL,Sheps SG, Elveback LR, Schirger A. Cold Pressure Test as a

Predictor of Hypertensi. Hypertension. Jurnal of The American Heart Association. Greenville Avenue, Dallas. 1984. 301-306

14. Notoatmodjo S. Metodologi Penelitian Kesehatan. Jakarta: PT. Rineka Cipta, 2002.

15. Sastroasmoro S, Ismael S. Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis. Jakarta: Sagung Seto, 2010.

16. Fakultas kedokteran Universitas Indonesia. Penuntun praktikum fisiologi FK-UI. Salemba. Jakarta.

10