Cours de Pharmacologie

Pharmacologie générale

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

[ ]

Absorption

Elimination

Métabolisme

Distributioneffets

Forme libre

Conc. (log)

Eff

ect

conc. vs effectPharmacodynamics

Time

Co

nc.

conc. vs timePharmacokinetics

Time

Eff

ect

effect. vs timePK/PD

Parcours du médicament dans l ’organisme

Absorption

Résorption/Absorption

�Le médicament passe dans la circulation générale- IV (voie de référence) : veine périphérique ou centrale

- orale ou per os

- sub-linguale : veines linguales et maxillaires vers la veine cave- rectale : veines hémorroïdaires- sous-cutanée : abdomen, bras- cutanée ou trans-dermique

- intra-musculaire : fessier, deltoïde- nasale ou oculaire

- inhalée

- dans un organe ou in-situ : intra-oculaire…

L’absorption orale est influencée par:

les caractéristiques du médicament : physico-chimiques (pka), hydro/liposolubilité, taille des molécules, la forme galénique…

les caractéristiques liés à l’individu : pH digestif, la vitesse de vidange gastrique et la mobilité intestinale, l’alimentation, la prise associé de médicament (pansements digestifs), les pathologies associées…

L’absorption se caractérise par la biodisponibilité qui est la fraction de la dose de médicament qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint.

Pharmacocinétiquemouvements entre les compartiments

Ext. SystèmeNerveuxCentral

volumeextra-cellulaire

compartiment central :volume qui est en équilibre d’échange rapide avec le plasma= essentiellement le liquide extracellulaire

Membrane biologique et distribution des principes actifs dans l’organisme

Poids moléculaire et conformation spatiale

Degré d’ionisation

Hydro vs liposolubilité des formes ionisées et

non ionisées

Liaison aux proteines plasmatiques vs tissulaires vs cible pharmacologique

Diffusion substances non ionisées

Diffusion à travers les membranes• la vitesse de diffusion dépend

– de la surface d’absorption S– du coefficient de perméabilité (Kp)– du gradient des concentrations de part et d’autre de la

membrane

flux net = Kp.S.(C2-C1)

Kp dépend de la taille de la molécule et de sa liposolubilité

C1 C2

seules les petites molécules non chargées et peu polaires passent facilement à travers les membranes +++

Un exemple courant de composé polaire est l‘eau (H2O).Les électrons des atomes d'hydrogène de l'eau sont fortementattirés par l'atome d'oxygène et sont en réalité plus prochedu noyau de l'oxygène que de ceux de l'hydrogène. C'estpourquoi l'eau a une charge négative en son centre(teinte rouge) et une charge positive à ses extrémités(teinte bleue).

Notion de pKa

% Molécules Non chargées

Rowland & Tozer

log = pKa - pH[forme ionisée]

[forme non ionisée]

R-COOH R-COO- + H+

R- NH2 + H+ RNH3+

Médicaments électrolytes faibles

acides faibles pKa

• pénicillines 2.9• acide salycilique 3.0• tolbutamide 5.5• phénobarbital 7.2• théophylline 9.0

bases faibles pKa

• caféine 0.9• diazépam 3.2• cimétidine 6.5• quinidine 8.2• amphétamine 10

pH des compartiments physiologiques:sang 7.35 - 7.45urine 5.5 - 7.8sécrétion gastrique < 1.4 cytoplasme 7.2 - 7.4vésicules 4 - 6mitochondries ~8

R-COOH [1]

R-COO- + H+

[0.001]

R-COOH [1]

R-COO- + H+

[1000]

pH = 7,4pH = 1,5

Diffusion passive

Médicament acide faible : pka = 4,5

Application clinique

Intoxications

Phénobarbital, acide faible, pKa = 7,4

9% non ionisé pH urinaire = 4,4 100% non ionisé

alcalinisation urinaire

0,1% non ionisé pH urinaire = 7,5 50% non ionisé

Acide salicyliqueacide faible, pKa = 3,4

Seule la fraction ionisée est filtrée au niveau rénal

Mécanismes de diffusion (transports) actives

Transport à l’aide de transporteurs membranaires :

- énergie,

- contre gradient électrochimique

- sélectif,

- saturable,

- inhibition par compétition

Facteurs modifiant la résorption digestive des médicaments

� Liés au médicament:- désagrégation stomacale (enrobage gastro-résistant,

forme à libération programmée « retardée »)- dissolution (solutions, sels, taille particules)

� Liés au patient :- vidange gastrique- débit sanguin intestinal (liposolubles)- alimentation- association médicamenteuses

Quelques notions de

pharmacocinétique

AUC per osBiodisponibilité =

AUC IVAUC : aire sous la courbe

Biodisponibilité

0

2

4

6

8

10

12

14

0 2 4 6 8 10 12

I..V.per os

conc

entr

atio

n pl

asm

atiq

ue

temps [h]

Temps (h)

EC50

Crés

Cmax

Cmax/EC50

[C]

Tmax

AUC

T1/2

Durée d’action

Absorption Distribution, Elimination

Cmax, AUC et Tmax

Voies d’administration parentérales

• i.v., intraveineuse = directement dans le compartiment central

• i.m. intramusculaire , ou s.c. sous-cutanée :

– injection d’un petit volume de solution concentrée

– la vitesse d’absorption dépend de la solubilitéet du débit sanguin dans le tissu concerné

(muscle > tissus sous-cutané)

• voie intra-artérielle : concentration plus élevée dans un territoire pendant la durée de la perfusion

• voie intrarachidienne : directement dans le LCR

• voie intrapéritonéale : absorption par une surface de 1-2 m2

de surface épithéliale (dialyse péritonéale)

Voies d’administration entéralesvoie orale :

• résorption sublinguale: pour les substances à haut coefficient de perméabilité (ex. : nitroglycérine)

• résorption faible dans l’estomac (env. 1 m2 de surface muqueuse), épithélium « serré ».

• résorption surtout dans le grêle (env. 200 m2), épithélium « lâche ».

• vu le passage obligé par le système porte et le foie, effet de premier passage : métabolisme hépatique avant que la substance parvienne dans le compartiment central.

voie rectale : passage partiel (env. 30 %) par le système porte.

voie nasale : topique pour la muqueuse nasale systémique pour

peptides (mais problème d’immunisation)

Phénomènes limitant la biodisponibilité pour l’administration par voie orale

MétabolismeIntra-intestinal

Métabolismehépatique

paroi

intestinale

foieveine

porte

non réabsorbé:élimination fécale

parvient dans le compartiment central

Administration par inhalation

voie bronchique : • aérosols ou micro particules qui se déposent sur les

muqueuses bronchiques• topique pour bronchodilatateurs et vasoconstricteurs• systémique : nicotine !

voie pulmonaire (alvéolaire) :• très grande surface et perfusion sanguine très

importante ==> absorption potentiellement très rapide des gaz ou substances volatiles

• (utilisation clinique : surtout gaz anesthésiques, mais aussi important pour toxiques gazeux !)

Administration par voie cutanée

• topique : traitements dermatologiques

• ou systémique : quelques substances à haut Kp(petit poids moléculaire, liposoluble) par ex: nitroglycérine, oestrogènes, nicotine et autres toxiques : organophosphorés, DDT, fentanyl, …

• absorption très dépendante de l’état normal ou pathologique de la peau ! (attention par exemple aux effets systémiques des corticostéroïdes topiques par exemple).

Pharmacologie générale

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

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Absorption

Elimination

Métabolisme

Distributioneffets

Forme libre

Distribution

Liaison aux protéinesVolume de distribution

Liaison des médicaments aux protéines plasmatiques

M + P M-P

M = forme active

Les principaux paramètres cinétiquesde la distribution

• Vd : Volume de distribution• C : concentration dans le compartiment central

• Q : quantité dans l’organisme

C = Q / Vd

Vd = Q / C

Vd

[C]

élimination

On a Vd = dose / C (concentration initiale). Par exemple,

si l'on injecte par voie intraveineuse 100 mg d'un

médicament et que sa concentration initiale, C, dans le

plasma est de 10 mg/L, le volume de distribution est de

10 L. Pour un médicament donné, la connaissance de

sa concentration souhaitée dans le sang et de son volume

de distribution permet d'évaluer la dose à administrer.

Volume (apparent) de distribution (Vd)

Distribution

rappel des volumes liquidiens de l’organisme : (pour

un homme de 70 Kg)

• eau totale 60 % (80 - 50 %) 42 l.

• volume intracellulaire 40 % 28 l.

• volume extracellulaire 20 % 14 l.

• volume plasmatique 5 % 3.5 l.

Volume de distribution apparent (Vd)

Vd = Q / C

Tissus réservoirs• tissus adipeux : toutes les substances liposolubles

• os : plomb, fluor, aluminium, tétracyclines

• diverses protéines tissulaires : amiodarone, cadmium

• acides nucléiques : chloroquine

Effets des tissus réservoirs sur la cinétique d’élimination :

• pour une clairance constante, l’élimination est d’autant plus lente que le volume de distribution est grand.

Ke = Cl / Vd

Cinétique de distributionexemple du gaz anesthésique N2O

Goodman & Gilman’s

La liaison aux protéines (I)

☯ La liaison aux protéines est généralement réversible. La fraction liée doit-être considérée comme une forme de stockage

☯ Seule la fraction libre d ’un médicament est diffusible et active. Sa concentration est déterminante pour l ’activité pharmacologique.

☯ Seule la fraction libre est filtrée au niveau rénal.

La liaison aux protéines (II)

���� 2ème cible, les tissus et organes :

La fixation se fait en quantité variable selon le principe actif et les organes.

Elle est généralement réversible.

Elle dépend de l ’affinité respective pour les protéines tissulaires et plasmatiques.

Après défixation le médicament quitte le tissu pour rejoindre le sang et y être éliminé.

Liaison aux protéines plasmatiques

Exemples de protéines plasmatiques qui lient les médicaments:

• albumine 0.5 - 0.7 mM très nombreuses substances

• glycoprotéine acide 10 µM substances Basiques

• transcortine ~1 µM cortisol

liaisons : dépendent du pH sanguin � attention aux modifications de fraction libre en cas d’acidose ou d’alcalose

taux de liaison très variables : la fraction libre peut varier entre

0.1 % et 100 %

Liaison aux protéines plasmatiques

Attention aux interactions possibles par

compétition entre les substances qui se

lient aux mêmes sites : � déplacement d’une première substance par une autre qui se lie au même site

p. ex. dicoumarol (anticoagulant oral) et plusieurs anti-inflammatoires, anti-diabétiques oraux, etc.

+

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Pharmacocinétique Pharmacodynamie

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Absorption

Elimination

Métabolisme

Distributioneffets

Forme libre

Métabolisme

Induction

Inhibition

Pharmacogénétique

Constante d’élimination, demi-vie et clairance

• ke [1/s] : constante d’élimination

ke = Cl / Vd

• demi-vie (t1/2) [s] : temps nécessaire à l’élimination de la moitié de la substance

• Clairance (Cl) totale (ou métabolique) [ml/min] = volume épuré par minute

Métabolisme des médicamentsprincipaux tissus responsables du métabolisme des xénobiotiques : surtout le foiemais aussi le rein, le tube digestif, le poumon, la peau, les enzymes plasmatiques, etc.

Phase IOxydation hépatiqueCytochrome P 450

Introduction ou exposition d’un groupe réactif

Phase II

Réactions de conjugaisonTous les tissus

hydrosolubilité

Résultat du passage par les deux phases : production d’un dérivé conjugué hautement soluble qui rend l’élimination rénale possible (en particulier par sécrétion tubulaire active pour certains conjugués anioniques)

Sites Importants du

Métabolisme Médicamenteux

• Ensemble du tractus GI

• Foie

• Rein

• Cerveau

• Sang

Réactions médiées par le Cytochrome P450 -Hydroxylation Aromatique

• 3-hydroxylation de la Lidocaine

Réactions médiées par le Cytochrome P450 N-déalkylation

• Ex: diazépam Valium™---> Nordaz™

Réactions médiées par le Cytochrome P450 O-déalkylation

• The O-dealkylation of codeine

Causes de variation du métabolisme des xénobiotiques

1. Induction(médicaments, composants alimentaires,contaminants de l’environnement)

2. Inhibition

3. Polymorphisme génétique

4. Âge

5. Pathologie

Induction: exemples• phénobarbital : induction du CYP3A mais aussi nombreux autres enzymes

hépatiques, amplification du RE. Activation peu spécifique du métabolisme hépatique de nombreuses substances.

• benzopyrène : stimulation très rapide et très importante du

CYP1A2 (epoxydation du benozpyrène et d’autres

hydrocarbures aromatiques polycycliques).

• PCB (polychlorinated biphenyl) : induction du métabolisme

des stéroïdes

Conséquences de l’induction :

Accélération considérable de la vitesse d’élimination de toutes les substances

métabolisées par le système induit (demi-vie diminuée), médicaments mais aussi

hormones endogènes

mais aussi formation accélérée de métabolites toxiques ou carcinogènes

Variabilité de la réponse pharmacologique(efficacité, toxicité)

Réponse au médicament

NeutropénieInsuffisances hépatique,

rénale, cardiaque, respiratoire...

AgeRéanimation, Etat

de choc

Maladies du tractus GIou métaboliques

Génétique

Adhésion au traitement

Interactionsmédicamenteuses

Sexe

Etat nutritionel

DéfinitionsPharmacogénétique: étude de l'influence du

polymorphisme génétique au niveau d'un gène

spécifique sur la réponse au traitement. C'est

un élément important de la variabilité

interindividuelle de cette réponse.

Les gènes qui codent pour les protéines

impliquées dans la pharmacocinétique des mdc

peuvent présenter des anomalies de séquence

Polymorphisme génétique de la N-Acétylation NAT-2

• Années1940 : Neuropathie Périphérique notée chez les patients traités pour la tuberculose.

• 1959 : Facteurs Génétiques influençant les taux sanguins d’INH chez l’homme.

Trans Conf Chemother Tuberc 1959: 8, 52–56.

• Molécule mère : active, neurotoxique

• métabolites acétylés non actifs, hépatotoxiques

Pharmacologie générale

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

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Absorption

Elimination

Métabolisme

Distributioneffets

Forme libre

EliminationPrincipaux organes d’élimination

• Reins : élimination urinaires des substances hydrosolubles (ou rendues hydrosolubles par le métabolisme hépatique)

• Foie : élimination biliaire, puis fécale d’autres substances

• Poumon : élimination de substances gazeuses ou volatiles

• Peau, phanères…

Elimination rénale

Principe :

• Filtration glomérulaire• Sécrétion tubulaire• Réabsorption tubulaire

Globalement l’élimination estproportionnelle à la filtrationglomérulaire, même pour lessubstances qui sont nonseulement filtrées mais aussisécrétées et/ou réabsorbées

Schéma rein

Rowland & Tozer

Filtration glomérulaire

• Filtration glomérulaire mesurée par la clairance à la créatinine

• Pour une substance seulement filtrée (ni sécrétée, ni réabsorbée) :

clairance = environ 100 ml/min (adulte de 70 kg)

Ce qui correspond, pour une volume de distribution de 20 Lpar exemple, à une demi-vie de 200 minutes

Sécrétion tubulaire

sécrétion tubulaire active, surtoutdans le tube proximal, pour denombreuses substances.

La substance est d’abord accumuléedans la cellule tubulaire par unsystème de transport baso latéral (1)puis sécrétée dans la lumièretubulaire par un autre transporteurapical (2)• Systèmes de transport

(échangeurs, co-transporteurs, protéines ABC) saturables

• Possibilités d’inhibition ou de compétition = interactions !

1X

X

Na+

Na+

X

Cell. tubulaireproximale

22

Réabsorption tubulaire active

• système de transport actif à la membrane apicale (1, surtout co-transport avec le sodium)

• accumulation dans la cellule tubulaire

• Élimination baso latérale par un deuxième système de transport (2)

• Système saturable, sujet à compétition ou inhibition

XX

Na+

X

Cell. tubulaireproximale

2Na+ 1

Réabsorption tubulaire passive

Diffusion due à la haute concentration tubulaire suite à la réabsorption d’eaule long du tubule. • dépend de la perméabilité membranaire de la substance • réabsorption passive très importante pour les substances liposolubles de

faible poids moléculaire• Dépend du débit urinaire (réabsorption d’eau plus ou moins importante)

Pour les acides et les bases faibles la réabsorption dépend de la fraction non-ionique

• acide faible fortement ionisé (= peu réabsorbé) dans une urine alcaline alcalinisation des urines ==> élimination plus rapide

• L’inverse pour une base faible : acidification ==> élimination plus rapide

d’où modification du pH urinaire pour élimination plus rapide d’un toxiqueex : acidification urinaire lors d’une intoxication aux amphétamines

G

Adaptation des doses en cas de capacité d’élimination diminuée

Insuffisance hépatique : adaptation difficile (pas de mesures faciles de la

capacité métabolique hépatique) :

• en cas d’insuffisance hépatique, on cherche à limiter l’utilisation de médicaments éliminés totalement ou principalement par le foie.

Insuffisance rénale : adaptation possible et nécessaire, grâce à la

Disponibilité d’une bonne mesure de la fonction rénale par la clairance à la

créatinine.

Adaptation nécessaire si

• Clcréat < 60 ml/min et

• élimination principalement par voir rénale

Elimination hépatique et digestive

élimination par sécrétion biliaire de substances plus ou moins

lipophiles

• ex : stéroïdes, divers produits du métabolisme hépatique

• calcul de la clairance hépatique :

Clhep = débit sanguin hep X fraction d’excrétion

fraction d’excrétion : (Cart-Cvein)/Cart

• réabsorption intestinale possible : cycle entéro-hépatique

ce qui ralentit considérablement l’élimination de la substance ou de ses métabolites

Elimination hépatique et digestive

élimination par sécrétion biliaire

• Accumulation dans la cellules hépatique (souvent par un système de cotransport avec le Na+ ou une protéine ABC)

• Éventuellement métabolisme

• Puis élimination par sécrétion dans le canalicule biliaire (souvent par une protéine ABC)

• Cycle entérohépatique: fentanyl

X

X

Na+

Na+

hépatocyte

canalicule biliaire

E < 0.3

Cl dépend surtout du métabolisme hépatique

E > 0.7

Cl dépend essentiellement du débit hépatique

Clairance hépatique

Adaptation des doses à une

fonction rénale diminuée

Nomogramme pour adaptation des doses à une fonction rénale diminuée en cas d’élimination rénale partielle

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 20 40 60 80 100

Q

Cl créat [ml/min]

Q = 0.57

Modèles pharmacocinétiques

Analyse compartimentale

Analyse compartimentale

Mesure du volume de distribution (Vd) et de la constante d’élimination (ke)

cinétique de la concentration plasmatique après une injection IV de 1 g de procaïnamide

Ci

Vd = Q / Ci

ke = pente de la droite

ke = Cl/Vd

Rowland & Tozer

Administrations multiples répétées à intervalle régulier

oscillations de la concentration plasmatique (l'amplitude desoscillations dépends de la dose unitaire et du volume dedistribution).

I.V. per os

hh

Rowland & Tozer

Etat stableEtat stable

Cinétique lors d’une administration unique per os

Q = Vd . [C] éliminationA

0

10

20

0 4 8 12 16temps [h]

lC]

Administration continue

Équilibre lorsque

apports = élimination

0

20

40

60

80

0 2 4 6 8 10 12

C[µM]

temps [h]

C eq

Dose de charge : quantité suffisante pour « remplir » le volume de distribution à la concentration voulue

Début de la perfusion continue

Index thérapeutique

0

25

50

75

100

1 1000 1000000 1000000000 1E+12

concentration (log)

Eff

et

(%) Courbe toxicité

Courbe “effet”

EC 50 EC 50

Index

Thérapeutique

Aspects pharmacodynamiques

Index Thérapeutique (II)

Aspects pharmacocinétiques

Médicaments à faible index thérapeutique

☯ Immunosuppresseurs

☯ Anti-épileptiques

☯ Antirétroviraux

☯ Certains antibiotiques

☯ Digitaliques

☯ Anti-cancéreux

☯ Anti-coagulants

☯ Certains psychotropes

Cinétique d’élimination: cinétique d’ordre 0élimination d’une quantité constante de la quantité contenue dans l’organisme, par exemple 1.2 mg sont éliminés chaque heure (quelle que soit la concentration)

Q = Vd . [C]

élimination

0

5

10

0 2 4 6 8 10

Q [mg]

(ou [C])

temps [h]

situation plutôt rare, rencontrée lorsqu’un système d’élimination travaille en condition de saturation

c(t) = c0 – k.te = k.t

Cinétique d’élimination : cinétique d’ordre 1

élimination d’une fraction constante de la quantité contenue dans l’organisme,par exemple 1% est éliminé chaque minute = élimination proportionnelle à laconcentration

0

2

4

6

8

10

0 2 4 6 8

C = 16 * e^(-0.34.t)

temps [h]

[C](ou [Q])

1

10

0 2 4 6 8

C = 16 * e^(-0.34.t)

temps [h]

log [C](ou

log[Q])

règle des 7 demi-vies : il reste env. 1 % après 7 t1/2

c(t) = c0 .e – k.t