CROHN HASTALIĞINDA TEDAVİ

Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı

İÜ.Cerrahpaşa Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı

Crohn hastalığı gastrointestinal sistemin ağızdan anüse kadar hemen her bölümünde ortaya çıkabilen, genellikle kronik ve tekrarlayıcı gidiş gösteren, transmural inflamasyonla karakterize bir hastalıktır.

İnsidansı 4-8/100.000, prevalansı 100-200/100.000 civarındadır.

Hastalık tipik olarak gastrointestinal sistemin farklı bölümlerinde arada sağlam alanların varlığı ile birlikte olan bir tutulum gösterir ve striktür, fistül veya apse oluşumu ile birliktedir.

10 20 30 40 50 60 70 80 90

ÜK

Crohn

İskemik kolit?

Yaş

Gör

ülm

e s

ıklığ

ı

2

Crohn hastalığında klinik bulgular

- Semptomlar hastalığın lokalizasyonuna göre farklılık gösterir. - Karın ağrısı ve ishal - Halsizlik, kilo kaybı, ateş, bulantı, kusma- Borborgymus, kanlı ve müküslü dışkılama - Tenezmus, inkontinans- Ekstraintestinal tutulumlara ait yakınmalar

- Tulum bölgesine uyan bölgelerde palpasyonla ağrı ve/veya kitle- Anal fissür, perianal hastalık, - Barsak seslerinde artış - Solukluk, periferik ödem - Malnütrisyon - Ekstraintestinal hastalığa ait bulgular.

-ESR ve CRP yüksekliği

- Anemi , lökositoz

- Hipoalbüminemi

- Karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk

3

AĞIZ (%20-30)-Stomatit (*)-Aftöz ülser

GÖZ (%5-10)-Episklerit (*) (%3-4)-Üveit (%0,5-3)-Tedaviye bağlı oküler inflamasyon

BÖBREK-Nefrolithiasis-Hidronefroz-Fistül-Üriner enfeksiyon

DERİ (%1-20)-Eritema nodozum (*)-Pyoderma gangrenozum (%0,5-2)

EKLEM (%10-20)-Ankilozan sspondilit (%1-2)-İzole sakroileit (%10-15)-Periferik artrit (%10-20)

DOLAŞIM -Tromboemboli (*) (%1-6)

BİLİYER TRAKT (%3-10)-Safra taşı (Crohn)-Sklerozan kolanjit (%3-8)-Kolanjiokarsinom (%0,5)-Otoimmun kolanjit / hepatit

KARACİĞER-Steatoz (%30-50)-Amiloidoz-Siroz (%1-5)

KEMİK -Osteoporoz / OsteopeniCrohn (%15), UK de daha düşük

ANEMİ-Fe, B12, Folat eksikliği-İmmunsupresiv tedavi-Kronik inflamasyon-Otoimmun hemoltik anemi

Perikardit Plöroperikardit (SALP / 5-ASA)

(*) Hastalık aktivitesi ile ilişkili4

Crohn hastalığında klinik aktivitenin değerlendirilmesi

Hafif-Orta aktiviteli Crohn hastalığı

Orta-Ağır aktiviteli Crohn hastalığı

Ağır-Fulminan aktiviteli Crohn hastalığı

- Oral alım var- Dehidratasyon, toksisite, abdominal hassasiyet ağrılı kitle ve tıkanma yok

- İlk basamak tedaviye yanıtsız hastalık ya da - Ateş- %10 dan fazla kilo kaybı - Karında ağrı ve hassasiyet- Belirgin anemi- Aralıklı bulantı kusma var- Tıkanma bulgusu ve apse yok

- Kortikosteroid tedavisine rağmen düzelme yok- Ateş, kusma, kaşeksi, tıkanma veya peritoneal irritasyon bulgusu var- Apse var

Neth Med J 2003;60:105-1105

Crohn hastalığı aktivite indeksi (CDAI-Crohn Disease Activity Index) (Webtable)

Klinik ve laboratuvar veriler Ağırlık faktörü

Sıvı veya yumuşak kıvamda dışkılama sayısı (7 günlük dışkılam sayısı toplamı) x2

Karın ağrısı (0=yok, 1=hafif, 3 ciddi (7 günlük skor toplamı) x5

Genel durum (0=iyi, 1=ortalamanın altında, 2=kötü, 3=çok kötü, 4= çok,çok kötü) (7 günlük skor toplamı) x7

Komplikasyon varlığı ve sayısı (Artrit, artralji,üveit,EN, PG,stomatit, anal fissür,apse, ateş>37,8C) x20

İshal kesici ilaç kullanımı (lopermid, diphenoxylate vb.) x30

Karında kitle (0=yok, 2=şüpheli, 5=kesin) x10

Htc değerinde azalma (E:47-Htc, K:42-Htc) x6

Standart ağırlıktan sapma oranı (1-ağırlık/standart ağırlık)x100 X1

<150: Remisyon, 150-250: Aktif hastalık, 250-450: Orta şiddette hastalık, >450: Ağır hastalık

Tedaviye cevap >70 puan azalmaGastroenterology 1979;77:843-846World J Gastroenterol 2008 ;14(26):4127-4130

6

Crohn hastalığında fenotip

Stenoz %17-45

Fistül %13-20

İnflamasyon %30-70

İnflamasyonlu form

Striktürlü form

Fistülizan form

%29%27

7

DeğişkenlerNondisabling hastalık (n=186)

Disabling hastalık(n=957)

OR (%95 CI)

Erkek cinsiyet 40,4 37,3

Yaş <40 77,1 87,7 2,1 (p=0.0004)

Sadece İB tutulumu 44,6 32,8

İB + Kolon 25,9 39,4

Sadece kolon tutulumu 29,5 27,8

Sigara kullanımı 50,3 57,4

Sistemik bulgular 44,6 48,6

Perianal lezyonlar 17,5 26,4 1,9 (p=0.01)

İlk tedavide steroide gereksinim

37,3 65,2 3.1 (p=0.0001)

Beaugerie L. Gastroenterology 2006;130:6508

Beaugerie L. Gastroenterology 2006;130:650

%

( PPV: Positive Predictive Value )

Prognostik risk faktörleri ve hastalık şiddeti (PPV)

9

Şidddetli ülserasyonlu Crohn hastalığında prognoz

Yıllar

Kol

ekto

mi (

%)

SEL: Şiddetli endoskopik lezyonEn az bir kolon segmentinde %10 dan daha fazla alanda derin ülserasyon varlığı

Allez M.Am J Gastro 2002;97:94710

0 3 6 9 12 15 20 Yıl

Has

talık

şid

deti

%13-20 Kronik aktif form

%67-73 Kronik intermitant form

%10-13 Uzun süreli remisyon

Crohn hastalığında klinik gidiş

11

Steroide gereksinim

%44

Steroide bağımlılık

%28

4 haftalık tedavi

1. yıl sonunda

Crohn hastaları

12

Munkholm P.Gasroenterology 1993;105:1716

Crohn hastalığında cerrahi tedavi gereksinimi

(%)

0 5 10 15 20 25

100

80

60

40

20

0

Yıllar

Küm

ülat

if ol

asılı

k (%

)

%80

%40

13

Fistül Striktür Perianal Crohn hastalığı

-Crohn hastalarının %20-40 ında görülür.

-Fistül gelişiminde kümülatif risk ilk 10 yılda %33, 20.yılda ise %50 civarındadır.

-Barsaklar arasında, barsakla cilt veya komşu organlar arasında gelişir.

-Fistüllü vakaların %10-28 inde intraabdominal apse ve buna bağlı sorunlar bulunur.

Perianal %55 Entero-enterik % 25 Entero-vajinal %10 Entero-kütan %6 Entero-vesikal %4

-Uzun süreli kronik inflamasyonlu olgularda, fibrostenotik ileal hastalıkda, potent immunsupresiv ve biyolojik ajanların kullanımında daha sık görülür.

-Karın ağrısı, borborgymus ve subileus atakları en sık görülen bulgulardır.-Endoskopi ve pasaj grafileri ile tanı koyulur.

-Crohn hastalarının %22-47 sinde görülür.

-Daha çok kolon ve rektum tutulumu olan hastalarda oluşur.

İleal Crohn hastalığında %12İleokolik tutulumda %15Rektal tutulum yok %41Rektal tutulum var %92

-Skin tag -Fissür -Anal ülser -Perianal fistül -Perianal apse -Anorektal darlık -Kanser

Crohn hastalığının GİS komplikasyonları

Perianal apse

Fistül traktı

14

PDAI (Perianal Disease Activity Index)

• Dışkılama sayısı• Ağrı• Seksüel aktivitede

kısıtlılık• Perianal hastalığın tipi

ve endürasyon şiddeti(Her kategori 0-4 arasında

puanlanır)

Crohn hastalığında tedavinin amacı

• Remisyon sağlanması

• Remisyonun sürdürülmesi

• Komplikasyonların önlenmesi

-Büyüme yetersizliği -Anemi -Kanser -Deri lezyonları (EN, PG) -Artropati -Cerrahi tedavinin optimizasyonu

15

• Mesalamine (5-ASA) -Oral -Topikal (Lavman / köpük / Supp.)• Kortikosteroidler -Topikal (Lavman / köpük / Supp.) -Oral -Parenteral• İmmunomodülatörler -6-MP / AZA -CyA / MTX• Biyolojik ajanlar Anti-TNF alfa (Infliximab)

Crohn hastalığı tedavisinde kullanılan ilaçlar

Enterik immun yanıt

İnflamasyon

16

ŞİDDETLİ

ORTA

HAFİF

Cerrahi

Anti-TNF

AZA

Sistemik kortikosteroidler

Budesonid

Antibiyotik (MNZ)

5-ASA HASTALIK AKTİVİTESİ

%90

17

Cosnes J. Inflamm Bowel Dis 2002;8:244

0 24 48 72 96 1 20 144 168 192 216 240

1009080706050403020100

n= 2002 552 229 95 37

Ay

Yüksek potansiyel Düşük potansiyel

İnflamatuar form Striktür oluşumu

Tedavi etkinliği

Küm

ülat

if ol

asılı

k (%

)

Fistülizan form

18

İleoçekal Crohn hastalığı Crohn koliti Fistülizan Crohn hastalığı

İndüksiyon

Remisyon

İdame

5-ASA, AZA, budesonide, prednisolone, infliximab, cerrahi

5-ASA, prednisolone, infliximab, cerrahi

Infliximab, metronidazol, ciprofloxacin, AZA, cerrahi

AZA, infliximab, budesonide,

Crohn hastalığında tedavi

19

Oral tedavi Aktif CH İdame tedavisi Lokal (Enema / Supp. /Köpük)

Standart doz 3-4.8g/gün 1-3g/gün 2-4g/gün

Tedaviye yanıt %40-75 %55-80 %60-90

İlaç etkileşimi

Warfarin kulananlarda PTZ nı uzatabilir, diüretiklerin etkisini, rifampisin in tüberkülostatik etkisini artırabilir. Lactulose kullanımı kolon pH sını düşüreceğinden 5-ASA salınımını

azaltabilir.

Yan etki (%0.01-0.1)Karın ağrısı, ishal (özellikle olsalazine ile), gaz, bulantı, kusma,

baş ağrısı, myalji, artralji, ateş, pansitopeni, alopesi, KC fonksiyonlarında değişiklik, plöro-perikardit, nefrotoksisite,

pulmoner toksisite

Kontrendikasyon Salisilatlara ve mesalazine aşırı duyarlılık

5-aminosalicylic acid (Mesalazine, 5-ASA)

Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002. Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003.

20

5-ASA nın GİS de salınımı

21

Aktif madde Formül Aktif madde salınımı Preparat

5-ASA

Eudgarit-L ile kaplı

Eudgarit-S ile kaplı

(Mesalazine)

-pH5-6 ve üzerinde orta ve alt ince barsaklarda (%22-50) ve kolonda

-pH7 ve üzerinde distal ileumda (%15-30) ve

kolonda

Salofalk

Claversal

Asacol

5-ASA

Taşıyıcı moleküle (benzoik asit türevi)

azo bandı ile bağlı 5-ASA

(Balsalazide)

Proksimal kolonda bakterilerin etkisiyle

(azoredüktaz) taşıyıcıdan ayrılmaya başlar (>%90)

Colazide

Colazal

5-ASA

İki 5-ASA molekülünün azo bandı ile

birleştirilmiş hali

(Olsalazine)

Proksimal kolonda bakterilerin etkisiyle

taşıyıcıdan ayrılırDipentum

5-ASA

5-ASA nın etilsellülozla kaplı mikrogranüller içinde taşınan hali

(Mesalazine)

Duodenum, ince barsak (%50) ve kolonda bakteri etkisi ile progresiv olarak

aktif made salınımı

Pentasa

22

Standart doz Oral / IV Lokal (Enema / Supp. /Köpük)

Prednisone Hydrocortisone

15-60mg/gün 300mg/gün

20mg100mg

Tedaviye yanıt %45-90 %40-90

İlaç etkileşimiPhenitoin, phenobarbital, ephedrine ve rifampin

kortikosteroidlerin metabolik klirensini artırabilir. Diüretiklerle birlikte kullanıldığında hipokalemi

oluşturabilir.

Yan etkiHipertansiyon, hipokalemi, hiperglisemi, psikolojik

değişiklikler, sıvı retansiyonu, subkapsüler katarakt, osteoporoz, myopati, moon face, akne, stria, infeksiyon,

ekimoz, hirsutizm, diabetes mellitus, glokom

Kontrendikasyon Kortikosteroidlere aşırı duyarlılık, sistemik fungal enfeksiyonlar ve aktif Tbc.

Relatif kontrendikasyon DM, konjestif kalp yetersizliği, glokom ve labil hipertansiyon

Kortikosteroidler

Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002, Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003.23

Budesonid (6-9mg/gün)

Yan etki sıklığı az

İleokolik tutulumlu Crohn hastalığında etkili

Giochetti P. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002. 24

Standart doz Oral

1.5-2.5mg/kg (100-200mg/gün)

Tedaviye yanıt veya steroid dozunda azalma %30-78

İlaç etkileşimi

Allopurinol 6-MP detoksifikasyonunu azalttığından birlikte kullanımda 6-MP dozu 1/3-1/4 oranında

azaltılmalıdır. Co-trimazole ve ACE inhibitörleri ile kullanımı lökopeni ve anemi gelişimini kolaylaştırabilir.

Warfarin’in antikoagülan etkisini artırabilir.

Yan etkiPankreatit (%3-15), ateş, deri döküntüleri, artralji,

bulantı,ishal, lökopeni, trombositopeni, infeksiyon,hepatit,nodüler rejeneratif hiperplazi,

venooklüziv hastalık, bulantı, hepatit. (%10)

Kontrendikasyon 6-MP ne aşırı duyarlılık, sistemik enfeksiyonlar, daha öce alkile edici ajanlarla tedavi görmüş RA.

Azathioprine / 6-Mercaptopurin (6-MP)

Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002. Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003.

25

Azathioprine

6-Mercaptopurine (6-MP)

6-methlymercaptopurineThiouric acid

Thiopurin methyltransferase

Hypoxanthine-phosphoribosyl transferase (HPRT)

6-Thioinosine-5’-monophosphate

6-Thioxanthosine-5’-monophosphate

6-Thioguanosine-5’-monophosphate -diphosphate -triphosphate

Thioguanine nucleotides (TGN)

Xanthine oxidase

Nonenzimatik dönüşüm

Kromozom 6p

%88.6 normal (14-25 U/ml RBC)

%11.1 orta (5-13.9 U/ml RBC)

%0.3 düşük (<5 U/ml RBC) Eritrosit 6-TG düzeyi >450pmol = myelotoksisite 26

IV infüzyon

Standart doz 5mg/ kg 0 – 2 – 6 haftalarda , sonrasında 8 haftada bir (İV)

Tedaviye yanıt Şiddetli aktif ÜK de; %55-85 / İdame tedavisinde; %35-50

İlaç etkileşimi ?

Yan etkiFlushing ve infüzyona bağlı reaksiyonlar, injeksiyon yerinde deri döküntüleri, pnömoni, sellülit, oto antikorlar oluşumu,lupus benzeri reaksiyon, demiyelinizasyon (optik nörit), latent Tbc. aktivasyonu, konjestif kalp yetersizliğinde artış, infeksiyon,

Kontrendikasyon Infliximab ve murin proteinlerine aşırı duyarlılık, aktif Tbc.

Yeni Anti-TNF blokerleri

Adalimumab (SC) (Başlangıç dozu 160mg, 2. haftada 80mg , 2 haftada bir 40mg SC ile devam) Certoluzimab pegol (SC) (0,2 ve 4. haftada 400mg, sonra 4 haftada bir 400mg)

Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002.

Anti-TNF alpha (Infliximab)

27

Monoklonal IgG1,

%25 murine

%75 insan proteini

TNFp75 reseptörü kopyasına bağlı

insan IgG1

Humanize (%95) monoklonal IgG4

Soluble p55 TNF-alfa reseptör antikoru %100 humanize

%100 humanize Recombinant IgG1 28

Chimeric mAb Fully human mAb Murine mAb Humanised mAb Humanised Fab’ fragment

InfliximabAbciximabRituximab

AdalimumabGolimumab

Muromonab (OKT3)

AtlizumabDaclizumab

FantolizumabNatalizumabVisilizumab

Alemtuzumab

Certolizumab

mab Monoclonal antibodyxi Chimeric antibodyzu Humanised antibodyli İmmunomodulatory antibodytu Antitumor antibodyci Cardiovascular antibodyu Humano Murine

İBH da kullanılan terapötik anikorlar

29

Oral / IV infüzyon

Standart doz 10-20mg/kg/gün

Tedaviye yanıt Fistül ve apse ile birlikte olan vakalarda etkili

İlaç etkileşimi

Warfarin in antikoagülan etkisini artırabilir. Lityum toksisitesini artırabilir. Alkol ile alındığında disulfuram (antabus) benzeri reaksiyon oluşturur. p-450 enzim sistemini etkileyen ilaçlar metronidazol metabolizmasını etkiler

Yan etki Bulantı, karın ağrısı, metalik tat, periferik nöropati, disulfiram benzeri etki

Kontrendikasyon Metronidazole aşırı duyarlılık

Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002.

Metronidazol

30

Refrakter Crohn hastalığında idame tedavisinde Azathioprinin etkinliği*

Ay

Rel

mis

yond

a o

lan

hast

a o

ranı

(%

)

Candy S. Gut 1995;337:674

AZA 2,5mg/kg (n=33)

Plasebo (n=30)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

100

80

60

40

20

0

%42

%7

P=0.001

(*) Steroid tedavisinin doz azaltılarak 12. haftada kesilmesinden sonra AZA ile idame tedavisi

31

Crohn hastalığında immunsupresiv ilaç kullanımı ve cerrahi gereksinimi

%

1978 2002 1979 2002

He

r 1

00

ha

sta

da

re

zeks

iyo

n s

ayı

sı

60

50

40

30

20

10

%

Imm

un

sup

resi

v ku

llan

an

ha

sta

ora

nı

Cosnes J.Gut 2005 ;54:237

İmmusupresiv kullanımı Cerrahi gereksinimi

32

Ha

sta

lar

(%)

n=103

Crohn hastalığında IFX ( ACCENT 1)* (Step-up, IFX + Konvansiyonel tedavi) 10. hafta ve 54.hafta sonunda klinik yanıt (>70 puan)

(*) A Crohn’s Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long-Therm Treatment Regimen

Hanauer S.Lancet 2002;359:1541)

Re

mis

yon

da

ki

ha

sta

lar

(%)

2.hafta 54.hafta

n=110 n=113 n=112

33

34Hyams J.Gastroenterology 2007;132:863

Pediatrik erken Crohn hastalığında IFX (REACH)* (Step-up, IFX + Konvansiyonel tedavi) 2. hafta ve 54.hafta sonunda klinik yanıt (>70 puan)

n=103

Ha

sta

lar

(%)

10.Hafta 54.hafta

Re

mis

yon

da

ki

ha

sta

lar

(%)

(*) A Randomized, Multicenter, Open-Label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Anti-TNF alpha Chimeric Monoclonal Antibody in Pediatric Subjects with Moderate to Severe Crohn's Disease."

Erken dönemde aktif Crohn hastalığı tedavisinde AZA+IFX kombinasyonu vs konvansiyonel tedavi

Top down (n=65)

5ASA /Steroid

Steroid

+ AZA

+ IFX

Steroid

IFX( 0/2/6) + AZA

IFX + AZA

+ IFX (Epizodik)

D’Haens G. Lancet 2008;371:660-667

Primer hedef: Remisyon (CDAI <150) ve 6 ve 12. ayda steroidin kesilmesi

Yeni teşhis edilmiş Crohn hastalığı (n=129)

35

Erken dönemde aktif Crohn hastalığı tedavisinde AZA+IFX kombinasyonu vs konvansiyonel (step-up) tedavi

(Steroid ve cerrahi gerekmeksizin remisyon)

D’Haens G. Lancet 2008;371:660-667

104.Haftada AZA kullanımı : Top-down gurubunda %100 Konvansiyonel gurupta %76

36

p=0.0001 p=0.0062 p=0.0278 p=0.7967 p=0.4306%

Erken dönemde aktif Crohn hastalığı tedavisinde AZA+IFX kombinasyonu vs konvansiyonel (step-up) tedavi

Hafta

Rel

mis

yond

a o

lan

hast

a o

ranı

(%

)

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

100

80

60

40

20

0

P=0.0307

Kombine tedavi (AZA+IFX) (n=24)

Step-up AZA (n=20)

D’Haens G. Lancet 2008;371:660-66737

Erken dönemde aktif Crohn hastalığı tedavisinde AZA+IFX kombinasyonu ile indüksiyon vs konvansiyonel (Step-up AZA + IFX) tedavi

D’Haens G. Lancet 2008;371:660-667

Mukozal iyileşme

Skor%

Endoskopik skor: 5 ileal ve kolonik segmentte; 0=Ülser yok, 1=Aftöz ülserler, 2=Geniş ülserler, 3=Ülsere stenoz

*

*

*

(*) p<0.001

38

Steroide bağımlı aktif Crohn hastalığı tedavisinde AZA+IFX kombinasyonu ile indüksiyon vs konvansiyonel (step-up) tedavi

Lemann M Gastroenterology 2006;130:1054

Ste

roid

siz

rem

isyo

n (%

)

P<0.001

P<0.003

P<0.04

IFX + AZA AZA vs Step-up AZA

39

Budesonid, steroid ve 5ASA tedavisine refrakter ve immunsupresiv ve biyolojik ajan kullanmamış Crohn hastalığında IFX+AZA, tek başına IFX ve

AZA tedavisi SONIC* (n=508)

40Sandborn WJ.DDW 2009

(*) SONIC was a multicenter, Phase 3, randomized, double-blind, controlled clinical trial designed to compare the efficacy and safety of IFX monotherapy, azathioprine monotherapy and combination therapy with the 2 drugs in patients with moderately to severely active Crohn's disease who were naïve to immunomodulator and biologic therapy.

Remisyon: CDAI <150

P=0.001

P=0.035

P=0.028

Has

tala

r (%

)

30.Hafta

41

Budesonid, steroid ve 5ASA tedavisine refrakter ve immunsupresiv ve biyolojik ajan kullanmamış Crohn hastalığında IFX+AZA vs tek başına IFX ve

AZA tedavisi SONIC* (n=280)

Sandborn WJ.DDW 2009

50.Hafta

Has

tala

r (%

)

P=0.01

P=0.065

P=0.324

Crohn hastalığı tedavisinde düşük doz Naltrexone (4,5mg/gün) tedavisi

42

CD

AI

skor

0 4 8 12 16 hafta

** * *

Smit5h JP.Am J Gastroenterol,2007;102:820-828

(* p<0.0001)

CDAI: Crohn Disease Activity Index

43

CD

AI

>1

50

a

zala

n H

ast

ala

r (%

)

Smit5h JP.Am J Gastroenterol,2007;102:820-828

Crohn hastalığı tedavisinde düşük doz Naltrexone (4,5mg/gün) tedavisi

Hafta

IBD

Q s

koru

CDAI: Crohn Disease Activity IndexIBDQ: Inflammatory Bowel Disease Quetionnaire

* ** *****

* p <0.01 ** p<0.001 *** p<0.0001

Deri kanseri Cervix kanseri Lenfoma Osteoporoz

Transplant hastalarında deri kanseri görülme sıklığı artmıştır SCC: x 65-250 BCC; ; x 10

Öneriler -Yıllık tüm vücut deri muayenesi, -UV ışınından ve iyonize Rx. dan sakınmak-Sigara alışkanlığını sonlandırmak

-İmmunmodülatör ilaç kullanan hastalarda anormal PAP smear rastlanma oranı fazladır ve çoğunlukla HPV infeksiyonu ile birliktedir.

-Transplant hastalarında cervix ca. görülme sıklığı artmıştır (x10)

Öneriler-Yıllık cervix ca taraması-HPV ne karşı aşılama

-Kronik AZA kullanımımda lenfoma görülme sıklığı artmıştır (x4 ?)-EBV enfeksiyonu ile ilişkili olabilir -Anti-TNF tedavisi altındaki hastalarda lenfoma görülme sıklığı artmamıştır(Hepatosplenik T hücreli lenfoma?)-Lökopeni (CD4) ile malignite arasında ilişki ? Öneriler-İmmunsupresiv tedavinin tedavinin mümkün olduğunda sonlandırılması-Hastaların lenfoma bulguları yönünden takip edilmesi

-Kronik inflamasyon, nütrisyonel yetersizlik ve kullanılan ilaçlara bağlı kemik yoğunluğunda azalma (kortikosteroid ler, Cy A, tacrolimus, Mtx. )

Öneriler-DEXA kontrolü-Kortikosteroid ve PPI kullanımının minimalize edilmesi-Ca ve D vitamini desteği-Bifosfonat kullanımı-Egzersiz ve nütrisyonel destek-Folik asit, B12, ADEK vitamin eksikliğinin düzeltilmesi

İnflamatuvar barsak hastalığı tedavisinde kullanılan immunsupresiv / biyolojik ajanlar ve kanser

44

IBH tedavisi sırasında fırsatçı enfeksiyon sıklığı

45

Tedavi OR (%95 CI) p

İmmunsupresiv ilaç sayısı

1 ilaç2 veya 3 ilaç

2.9 (1.5-5.6)14.5 (4.9-43)

<0.0001<0.0001

Kombine tedavi rejimleri

Tedavi yokSadece steroid

Sadece IFXSadece AZA

AZA + SteroidAZA + IFX

AZA + IFX + Steroid

1.02.2 (1.0-4.9)3.4 (1.5-7.5)11.1 (0.8-148)17.5 (4.5-68)1.6 (0.1-19)Kesin

0.040.0020.07<0.0010.72<0.001

Toruner M. Gastroenterology1008;134:929

SONUÇ

• Crohn hastalığı hastaların büyük bir kısmında kronik ve progresiv bir gidiş gösterir. Medikal tedavi cerrahi tedavi gereksinimi ni anlamlı ölçüde azaltmamaktadır.

• Teşhis sırasında yaş <40 olması, perinal hastalık varlığı, ilk tedavide steroide gereksinim, endoskopide şiddetli lezyonların varlığı, ASCA ve diğer serolojik testlerin yüksek titrede pozitifliği kötü prognozu gösteren bulgulardır.

• İmmunsupresiv ajanlarla (AZA) tedavide lenfoma gelişme riski artmıştır. Biyolojik ajanlarla tedavide lenfoma riskinin arttığını gösteren yeterli veri yoktur. Her iki gurup ilaçlarda görülebilecek önemli bir yan etki iddi enfeksiyonlardır.

• Streoide bağımlılığın sonlandırılmasında ve mukozal iyileşmenin sağlanmasında biyolojik ajanların kullanıldığı tedavi rejimleri AZA göre daha iyi sonuç vermektedir.

• 5ASA veya steroide refrakter vakalarda IFX veya IFX + AZA kombinasyonu AZA tedavisine tercih edilmelidir.

46

• Kolon ve ince barsaklarda (?) kanser gelişme riski 4 ila 20 kat artmıştır (?) • Kanser, fistül traktında, kolonda veya incebarsakta görülebilir. Striktür varlığında malignite riski daha fazladır (%6,8 vs %0,7).

• Kolon kanseri gelişiminde relativ risk ileo-koliti olan hastalarda 3.2 iken sadece koliti olanlarda 5.6 bulunmuştur.

• Hastalığı 30 yaşından önce başlayanlarda risk belirgin ölçüde artmaktadır.

• Crohn hastalığında oluşan kanserlerin yarısına yakın bir bölümü hastalıkla tutulum göstermeyen bölgelerden kaynaklanır.

Crohn hastalığında kansere dönüşüm ve izleme

Bernstein CN. Cancer 2001;91:854-862.

Crohn%

47

• MND: 8 haftada %55

• AZA: Genel yanıt %55-65 Tam kapanma %30-40

• CyA: 7 günde Düzelme %65 Tam remis. %40-50

• IFX: Klinik düzelme %68 Tam kapanma %55

• Mtx: 3-6 ayda %56-79 (?)

• Sargramostin (GMCSF): 2 ayda drenajda azalma %50

• Adsorptive Carbon (AST-120): 8 haftada düzelme %30

48

Perianal Crohn hastalığında medikal tedavi

Nielsen OH. N ature Clinical Practice Gastroenterology&Hepatology 2009

Obstrüksiyon

İleokolik anastomozÇekum ve Tİ

rezeksiyonu Fistül

İleorektal anastomoz

Kolektomi

Rektum

Crohn hastalığında ne zaman cerrahi tedavi ?

49

50

Biyopsi (10cm aralıklarla 4 kadrandan bx. (Min 50 adet)

Displazi yok

Kolektomi

1-2 yıl ara ile kolonoskopi

Indefinite displazi

Low Grade displazi

High Grade displazi / DAML

1 yıl ara ile kolonoskopi Tanıyı doğrula

6 ay ara ile kolonoskopi ?

Tanıyı doğrula

LGD nin 5 yıl içinde HGD ye dönüşebilme riski %29-54LGD nin kansere dönüşümü için geçen ortalama süre 6,3 yılHGD ve DALM varlığında kanser riski %40

Ullman TA. Curr Opin Gastroenterol 2005;5:585-588.

8. Yıldan sonra 2 (3?) yılda bir, 15. Yıldan sonra yılda (2?) bir kolonoskopi

51

ADENOM

Sağlam mukozada

Displazi yok

Sporadik kolon polipi gibi takip et

ÜK le tutulum gösteren mukozada

Displazi var

Polipektomi + Çevre mukozadan bx.

Ullman TA. Curr Opin Gastroenterol 2005;5:585-588.

Kolonoskopik izlemeKolektomi

Adenom ve DALM ayrımı önemli !!

- Polipin tamamen çıkarılmaması - Nüks görülmesi - Hastanın uyumlu olmaması

DALM

52

Anti-TNF Biologicals

Chimeric monoclonal antibody

Humenized monoclonal antibody

Human recombinant antibody

Humenized Fab fragment

Human recombinant receptor / Fc fusion protein

79% human 95% human 100% human 100% humanPEGPEG

Chimeric monoclonal antibody

Humenized monoclonal antibody

Human recombinant antibody

Humenized Fab fragment

Human recombinant receptor / Fc fusion protein

79% human 95% human 100% human 100% human

54