CSACSA ，， MTXMTX ，， MMFMMF 联合联合ATGATG 预防非亲缘供者外周血造血预防非亲缘供者外周血造血干细胞移植后干细胞移植后 GVHDGVHD 的疗效观察的疗效观察

中国人民解放军总医院血液科 高春记中国人民解放军总医院血液科 高春记 2010.5.232010.5.23

前言前言

随着我国非亲缘供者库的发展，非亲缘供者随着我国非亲缘供者库的发展，非亲缘供者造血干细胞移植逐年增多，粒细胞集落刺激造血干细胞移植逐年增多，粒细胞集落刺激因子动员的外周血干细胞逐渐替代骨髓而成因子动员的外周血干细胞逐渐替代骨髓而成为干细胞主要来源。同时由于高分辨完全相为干细胞主要来源。同时由于高分辨完全相合的供者所占比例并不高，所以移植后发生合的供者所占比例并不高，所以移植后发生移植物抗宿主病（移植物抗宿主病（ GVHDGVHD ）的风险可能就）的风险可能就

高。高。

前言前言

为了有效预防为了有效预防 GVHDGVHD 的发生，我们设计了的发生，我们设计了四联药物联合应用的方案用于临床以观察四联药物联合应用的方案用于临床以观察用于临床的可行性。用于临床的可行性。

本研究分析了我院本研究分析了我院 20022002 年年 44 月至月至 20072007

年年 66 月进行的月进行的 3333 例非亲缘供者外周血造血例非亲缘供者外周血造血干细胞移植的资料。干细胞移植的资料。

病例和方法

病例

男男 2020 例，女例，女 1313 例。中位年龄例。中位年龄 3030 （（ 13-5013-50 ）岁。）岁。

ALL CR1 6ALL CR1 6 例例

AML CR1 7AML CR1 7 例，例， CR2 2CR2 2 例，例， CR3 1CR3 1 例，例， NR 5NR 5 例例

急性双表型白血病（急性双表型白血病（ AULAUL ） ） CR1 1CR1 1 例例

CML CP 7CML CP 7 例，例， AP 2AP 2 例例

MDS 1MDS 1 例例

SAA 1SAA 1 例例

移植前疾病状态分层标准

稳定状态：稳定状态： 再生障碍性贫血、慢性粒细胞白血病慢性期再生障碍性贫血、慢性粒细胞白血病慢性期

(CP)(CP) 、急性白血病完全缓解期、急性白血病完全缓解期(CR1 (CR1 、、 CR2)CR2) 及骨髓增生异常综合征。共及骨髓增生异常综合征。共2727 例。例。

进展状态：进展状态： 慢性粒细胞白血病加速期慢性粒细胞白血病加速期 APAP 或急变期或急变期 BPBP 、、

急性白血病急性白血病 CR3CR3 以上或未缓解。共以上或未缓解。共 66 例。例。

HLA 配型及供者来源

HLAHLA 高分辨配型高分辨配型 (HLA-A,-B,-CW,-DRB1,-DQ(HLA-A,-B,-CW,-DRB1,-DQ 位位点点 ))

完全相合完全相合 2121 例例

11 个个 AA 位点不合位点不合 66 例例

11 个个 BB 位点不合位点不合 44 例例

11 个个 DRDR 位点不合位点不合 22 例例 供受者供受者 ABOABO 血型相合血型相合 1111 例例 外周血干细胞均由中国造血干细胞资料库提供外周血干细胞均由中国造血干细胞资料库提供

预处理方案

改良的改良的 Bu/CyBu/Cy 方案方案 2626 例例

马利兰马利兰 (Bu) 1mg/(kg(Bu) 1mg/(kg··6h)×3d + 6h)×3d + 环磷酰胺环磷酰胺 (Cy) 60mg/(kg(Cy) 60mg/(kg··d)×2d d)×2d

+ + 阿糖胞苷阿糖胞苷 (Arac) 3.0g/m(Arac) 3.0g/m22+ + 甲基环己亚硝脲甲基环己亚硝脲 (MeCCNU) (MeCCNU)

250mg/m250mg/m22 或替尼泊甙或替尼泊甙 (VM-26) 300mg/m(VM-26) 300mg/m22 。。 全身放疗全身放疗 (TBI) + (TBI) + 环磷酰胺环磷酰胺 (Cy)(Cy) 为基础的方案为基础的方案 66 例例

全身放疗全身放疗 4.5 Gy×2d + 4.5 Gy×2d + 环磷酰胺环磷酰胺 60mg/(kg60mg/(kg··d)×2d + d)×2d + 阿糖胞苷阿糖胞苷(Arac) 3.0g/m(Arac) 3.0g/m22 。。

Flu+BU+ATGFlu+BU+ATG 方案 方案 11 例例

Flu 50mg/d×5d+Flu 50mg/d×5d+ 马利兰马利兰 (Bu) 1mg/(kg(Bu) 1mg/(kg··6h)×3d6h)×3d 。采用此方案的为。采用此方案的为再障患者。 再障患者。

移植物抗宿主病的预防 预防方案：预防方案： CsA+MTX+MMF+ATGCsA+MTX+MMF+ATG

CsA 2-3mg/kg/dCsA 2-3mg/kg/d ，从，从 -3-3 天开始，血药浓度天开始，血药浓度 200-400ng/ml200-400ng/ml ；；

MTX MTX 于于 +1+1 天予天予 15mg/m215mg/m2 ，之后于，之后于 +3+3 、、 +6+6 、、 +11+11 天分天分别予别予 10mg10mg ；； MMF 1.0g/d ×30 d (MMF 1.0g/d ×30 d ( 从从 -1-1 天开始口服天开始口服 ) ) 至至

+28+28 天停用天停用 )) 。。 ATGATG 从预处理阶段开始应用从预处理阶段开始应用 (-4(-4 天至天至 -1-1 天天 )) ，，

2.5mg/(kg2.5mg/(kg··d)×4d d)×4d

（即复宁，法国赛达）或（即复宁，法国赛达）或 5mg/(kg5mg/(kg··d)×4d d)×4d （德国费森尤斯）。（德国费森尤斯）。 早期有早期有 1313 例患者加用例患者加用 CD25CD25 抗体抗体（舒莱（舒莱 , Novartis, Novartis ）） 20 20

mg, 1mg, 1 次或次或 22 次次 ,1,1 次在次在 00 天应用天应用 , 2 , 2 次分别于移植后次分别于移植后 0 0 天和天和4 4 天应用。天应用。

支持治疗

成分输血成分输血 G-CSFG-CSF

抗生素应用抗生素应用 大静脉营养大静脉营养 血制品应用等血制品应用等

骨髓植入指标

中性粒细胞中性粒细胞 0.5×100.5×1099/L/L

血型转变血型转变 性染色体转变性染色体转变 DNADNA 短串联重复序列短串联重复序列 PCRPCR 分析分析 (GeneScan)(GeneScan)

结 果

造血重建及植活证据

中性粒细胞 > 0.5109/L ： 13(10-22) 天

PLT>20109/L ： 17(9-71) 天

33 例患者移植后均获得造血重建 , STR-

PCR GeneScan 证实移植后 28 天所有患者骨髓植入为 100% 供者型。

GVHD 、复发、死亡情况

生存分析： GVHD 预防方案分组

5-year OS between different groups : URD-ATG, URD-ATG+CD25① ② ， p<0.05.

生存分析：移植前疾病状态分层

3-year OS between different groups : remission and progression ， p<0.05.

讨 论

植入情况

33 例患者均 100% 植入，造血恢复顺利，这可能与我们的供受者 HLA 配型相合程度高有关，另外也证明我们所输入的单个核细胞数、采用的预处理方案是合适的。

33 例移植中有 12 例为 HLA 配型 1 个位点不合供者，结果显示在我们的治疗方案下， HLA 配型 1 个位点不合并不增加植入失败率，这与国外报道一致。

GVHD 发生率

国外报道在 URD-HSCT 中，急性 GVHD 的发生率高达 47-

79%；标准 GVHD 预防方案 (CSA +MTX) 在 URD-HSCT

后严重 GVHD 的发生率为 60% 以上。

我们的结果， URD-PBSCT 中， aGVHD 总发生率下降为36.36% (12/33) ，即使有 12 例为 HLA 配型 1 个位点不合供者，加用 CD25单抗的 aGVHD 发生率更是下降为 23.07% 。而不加 CD25单抗的 aGVHD 发生率 (45%)已与文献报道的全相合亲缘供者移植的非常接近。

移植后疾病复发

URD-ATG+CD25组的复发率 (53.84%)明显高于 URD-ATG 组 (15%) 。

稳定状态下 URD-ATG组患者的复发率比进展状态下的复发率显著增高 (P<0.01) 。

Thank youThank you