CTD 第二部－臨床概要...SOP Standard operating procedure（標準操作手順書） WHO World Health Organization（世界保健機構） 2.5 臨床に関する概括評価

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サノフィ株式会社

メナクトラ筋注

CTD 第二部－臨床概要

2.5 臨床に関する概括評価

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2.5 臨床に関する概括評価 SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）


目次

2.5 臨床に関する概括評価 ...................................................................................................................1

目次 ...........................................................................................................................................2

表目次 ...........................................................................................................................................6

略号と用語の定義 ................................................................................................................................7

1 製品開発の根拠 .....................................................................................................................9

1.1 薬理学的分類及び申請適応症.................................................................................................9

1.2 科学的及び疫学的背景 ...........................................................................................................9

1.2.1 病態及び免疫 ........................................................................................................................9

1.2.2 疫学 ....................................................................................................................................10

1.2.3 殺菌抗体に対する予防効果 ..................................................................................................12

1.2.4 髄膜炎菌血清型 C 結合体ワクチン - 英国、オランダ及びカナダにおける経験 ......................13

1.2.5 現行の予防措置 ...................................................................................................................14

1.2.5.1 抗菌剤による予防................................................................................................................14

1.2.5.2 ワクチン .............................................................................................................................14

1.2.6 日本の現状 ..........................................................................................................................15

1.3 臨床開発計画の概略 ............................................................................................................16

1.3.1 海外における臨床開発及び試験成績 ....................................................................................16

1.3.2 国内臨床開発計画................................................................................................................16

1.3.2.1 健康被験者（渡航者） .........................................................................................................16

1.3.2.2 エクリズマブ治療を受ける予定の PNH 患者 ........................................................................17



1.4 臨床データパッケージの概略...............................................................................................17

1.4.1 臨床データパッケージに用いた臨床試験の選択 ...................................................................17

1.4.2 2 歳から 55 歳の健康成人、思春期未成年及び小児を対象とした試験 ...................................18

1.4.2.1 日本人被験者を対象とした試験 ...........................................................................................18

1.4.2.2 海外被験者を対象とした試験...............................................................................................18

1.4.3 その他の試験 ......................................................................................................................19

1.4.3.1 エクリズマブ治療を受ける予定の日本人 PNH 患者を対象とした試験 ..................................19

2 生物薬剤学に関する概括評価...............................................................................................21

3 臨床薬理に関する概括評価 ..................................................................................................22

3.1 髄膜炎菌予防効果を評価する免疫学的サロゲートマーカーとしての血清殺菌抗体 ................22

3.1.1 測定原理 .............................................................................................................................23

3.1.2 SBA-BR の理論的根拠 .........................................................................................................23

3.1.3 サノフィパスツール社の SBA-BR 測定法............................................................................24

3.1.4 HPA 社の SBA-BR 測定法 ...................................................................................................24

3.2 第Ⅰ相用量漸増試験（603-01 試験 Stage 1） ......................................................................25

4 有効性の概括評価................................................................................................................27

4.1 背景及び概観 ......................................................................................................................27

4.1.1 免疫原性評価対象集団 .........................................................................................................27

4.1.2 免疫原性の評価方法 ............................................................................................................27

4.1.3 試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 ............................................................28

4.2 免疫原性成績 ......................................................................................................................29

4.2.1 2 歳から 55 歳の健康成人、思春期未成年及び小児における SBA-BR で測定した免疫反応

...........................................................................................................................................29



4.2.2 エクリズマブ治療を受ける予定の PNH 患者における免疫原性 – C10-005（アレクシ

オン社実施試験）................................................................................................................36

4.3 免疫原性成績のまとめ .........................................................................................................36

5 安全性の概括評価................................................................................................................38

5.1 安全性評価方法の概略 .........................................................................................................38

5.2 安全性評価対象集団 ............................................................................................................40

5.2.1 試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 ............................................................40

5.3 有害事象 .............................................................................................................................40

5.3.1 即時反応 .............................................................................................................................41

5.3.2 特定反応 .............................................................................................................................41

5.3.2.1 特定注射部位反応................................................................................................................41

5.3.2.2 特定全身反応 ......................................................................................................................45

5.3.3 非特定有害事象 ...................................................................................................................51

5.3.3.1 接種当日から接種 28 日後までに報告された非特定有害事象 ................................................51

5.3.3.2 接種後 29 日から 6 ヵ月までに報告された医学的に重要な非特定有害事象 ...........................52

5.3.4 死亡、重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象 ............................................................53

5.3.4.1 死亡 ....................................................................................................................................53

5.3.4.2 重篤な有害事象 ...................................................................................................................53

5.3.4.3 治験中止に至った有害事象 ..................................................................................................54

5.3.5 エクリズマブ治療を受ける予定の PNH 患者における安全性 –C10-005（アレクシオン

社実施試験） ......................................................................................................................54

5.4 市販後データ ......................................................................................................................54

5.5 安全性成績のまとめ ............................................................................................................55

6 ベネフィットとリスクに関する結論 ....................................................................................58

6.1 リスク分析 ..........................................................................................................................58



6.1.1 2 歳から 55 歳の健康成人、思春期未成年及び小児 ..............................................................58

6.1.2 エクリズマブ治療を受ける予定の PNH 患者 ........................................................................58

6.2 ベネフィット分析................................................................................................................59



6.3 結論 ....................................................................................................................................59



参考文献 ........................................................................................................................................61



表目次

表 1 - 臨床データパッケージに使用した臨床試験一覧 ........................................................................19

表 2 - Study 603-01, Stage I – 免疫原性: MCV4-DT 各用量の SBA-BR 及び IgG ELISA 抗体価

(Per-Protocol Population)..................................................................................................................26

表 3 - 免疫原性成績 – 成人（免疫原性解析対象集団） ..................................................................30

表 4 - 免疫原性成績 – 思春期未成年（免疫原性解析対象集団） .....................................................32

表 5 - 免疫原性成績 – 小児（免疫原性解析対象集団） ..................................................................34

表 6 - 各試験で用いた特定注射部位反応及び特定全身性反応..............................................................39

表 7 - 特定注射部位反応 – 成人.....................................................................................................42

表 8 - 特定注射部位反応 – 思春期未成年 .......................................................................................43

表 9 - 特定注射部位反応 – 小児.....................................................................................................44

表 10 - 特定全身反応 – 成人 ..........................................................................................................46

表 11 - 特定全身反応 – 思春期未成年 ............................................................................................48

表 12 - 特定全身反応 – 小児 ..........................................................................................................49

表 13 - 死亡例一覧.............................................................................................................................53



略号と用語の定義

ACIP US Advisory Committee on Immunization Practices ATC Anatomical Therapeutic Chemical Classification

System CDC Centers for Disease Control and Prevention（疾病対策

予防センター） CI Confidence interval（信頼区間） CTD Common Technical Document（コモンテクニカルド

キュメント） ELISA Enzyme linked immunosorbent assay（酵素免疫測定

法） GBS Guillain-Barré syndrome (ギラン・バレー症候群) GCP Good Clinical Practice GMC Geometric mean concentration（幾何平均抗体濃度） GMT Geometric mean titer（幾何平均抗体価） HPA Health Protection Agency IgG Immunoglobulin G（免疫グロブリンＧ） IMD Invasive meningococcal disease（侵襲性髄膜炎） LLOQ Lower limit of quantitation（定量下限） MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities

Terminology（ ICH 国際医薬用語集） Menactra®(MCV4-DT) Meningococcal (血清型 A、C、Y and W-135)

Polysaccharide Diphtheria Toxoid Conjugate Vaccine（髄膜炎菌（A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテ

リアトキソイド結合体ワクチン） Menomune® - A/C/Y/W-135(MPSV4) Meningococcal Polysaccharide Vaccine Groups A、C、

Y and W-135 Combined（髄膜炎菌（A、C、Y 及び

W-135）多糖体ワクチン） PMDA Pharmaceutical and Medical Devices Agency（医薬品

医療機器総合機構） PNH Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria （発作性夜間血

色素尿症） PSUR Periodic safety update report (定期的安全性報告書) SAE Serious Adverse Event（重篤な有害事象） SBA Serum bactericidal assay（血清殺菌活性測定法）



SBA-BR Serum bactericidal assay using baby rabbit complement（幼若ウサギ補体を用いた血清殺菌活性測定法）

SOC System Organ Class（器官別大分類） SOP Standard operating procedure（標準操作手順書） WHO World Health Organization（世界保健機構）



1 製品開発の根拠

メナクトラ筋注（治験成分記号：SP284）は髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフ

テリアトキソイド結合体ワクチンで、ジフテリアトキソイドタンパク質と結合した髄膜炎菌 N.

meningitidis 血清型 A、C、Y 及び W-135 の多糖体抗原を含む無菌溶液である。

1.1 薬理学的分類及び申請適応症

SP284（以下、MCV4-DT）は ATC 分類による薬効分類上、抗感染症薬に属するワクチンである。

1 用量 0.5 mL 中、約 48µg のジフテリアトキソイドタンパクに結合した髄膜炎菌（血清型 A、 C、

Y 及び W135）から得られた各血清型多糖体抗原を 4µg ずつ含有する。MCV4-DT は、無菌のリン酸

ナトリウム緩衝生理食塩液で製剤化したもので、保存剤を含まない筋肉内注射用製剤である。

MCV4-DT は、サノフィパスツール社が米国ペンシルバニア州スィフトウォーターで製造する。

「髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）による侵襲性髄膜炎菌感染症の予防」を適応とする。

1.2 科学的及び疫学的背景

髄膜炎は広範囲にわたる臨床症状を伴う侵襲性疾患で、N. meningitidis グラム陰性双球菌に起因

する。最も一般的なものは、化膿性髄膜炎と髄膜炎菌血症であり、他には肺炎、敗血症性関節炎、

化膿性心外膜炎がある。侵襲性髄膜炎（invasive meningococcal disease 、IMD）患者の多くは点状出

血又は紫斑性皮疹を伴う。適切な治療にもかかわらず、髄膜炎全体の死亡率は 7%から 19%、髄膜

炎菌血症の死亡率は 18%から 53%と報告されている(1)。髄膜炎菌性髄膜炎患者の約 20%は臨床的

に重要な神経学的後遺症を患う(2)。

1.2.1 病態及び免疫

髄膜炎菌は呼吸器飛沫や分泌物によりヒトからヒトへ経口感染する。 N. meningitidis はヒトの

鼻咽頭に生息し人口の 10%以上に存在する可能性がある。髄膜炎菌株の毒性に影響する因子は、宿

主とバクテリアである。最も重要な宿主依存性因子は、補体介在溶菌により微生物を中和・解毒す

る血清殺菌抗体である。



莢膜は N. meningitidis の主たる毒性因子であり、莢膜多糖体構造の違いから、今日までに少なく

とも 13 種の血清型が特定されている。これまで血清型 A、B 及び C が髄膜炎菌性疾患の原因とされ

ていたが、ここ数年は血清型 Y 及び W135 の重要性も認識されるようになった。N. meningitidis 血

清型 A、B、C、Y 及び W-135 はほとんどの髄膜炎菌性疾患の原因となっている。

1.2.2 疫学

N. meningitidis は重要なヒト病原体であり、世界的に多くの罹患率、死亡率をもたらす髄膜炎及

び敗血症の主因である。N. meningitidis の疫学は複雑で、予測不能、地理的にばらつきがあり、ま

た時間とともに変化する。

髄膜炎菌性疾患は世界的に季節変動を伴う風土病、流行性疾患として発生し、散発性疾患（頻度

は、年間 10 万人当たり 1 人未満）、頻度の高い散発性疾患（局地的な発生又は地域、国で発生する

頻度は、年間 10 万人当たり 1～10 人）、及び流行性疾患として 10 万人当たり 10～1000 人の割合で

発生する (3)。髄膜炎菌性疾患は先進国では散発性疾患で、その発生頻度は幼児で高く、15～24 歳

の思春期未成年及び若年成人に 2 回目のピークがある（おそらく N. meningitidis の伝搬及び感染者

の増加によると考えられる）(4)。

髄膜炎菌の伝搬、感染及び保菌の病態は髄膜炎菌性疾患の発生及び可能性に対し、二次的に重要

な影響を及ぼす。髄膜炎菌が生息する部位は、上気道の鼻咽頭粘膜である。 N. meningitidis は通常

人口の約 8%～20%が保菌するが、有病率は大きく変動し直接予測することは難しい。髄膜炎菌の保

菌者は、髄膜炎菌性疾患の発生にも影響を与える。髄膜炎菌性疾患の発症率は接触、感染の増大、

異なる毒性株の保菌率及び宿主因子に影響される。直接の接触、あるいは呼吸器分泌物や唾液を介

した濃厚な接触から、飛沫核にある髄膜炎菌の吸入により感染する。髄膜炎菌の感染は一過性であ

り、IMD を発症するか（通常、感染後 1～14 日で発症）、あるいはコロニーを形成する。保菌者の

うち 25%は長期化（数ヵ月）、33%は短期間（数日から数週間）、又は接触にもかかわらず約 30%

から 40%は極めて一過性あるいは無感染である。髄膜炎の感染は、年齢、濃厚な接触、混雑する場

所、並びに喫煙などの重要な補助的要因によって影響される。小児の髄膜炎保菌率は低く、思春期

未成年が最も高い、また閉鎖集団において増加する（軍隊入隊者、メッカ巡礼者）。他の要因とし

ては保菌、重感染（インフルエンザなどの気道感染）を含む髄膜炎菌性疾患の増加、上気道への環

境的悪影響（低湿度、粘膜の乾燥、ダストによる外傷）があげられる (3) (5)。

髄膜炎菌性疾患の疫学及び発症機序の定義並びに影響は以下の通りである：

1. 循環 N. meningitidis 株の毒性の強さ及び特性



2. ヒト保菌者及び髄膜炎菌への曝露状況（ヒトへの伝搬、感染及び保菌）に影響を与える宿主

因子及び環境要因

3. 髄膜炎菌性疾患に対する宿主感受性

髄膜炎菌性疾患の発症率は、高毒性の髄膜炎菌に晒された時、髄膜炎菌感染を増大させる因子の

発現及び IMD に対する宿主抵抗性が低下した時に増加する。

髄膜炎菌血清型 A は最も発症率の高い髄膜炎菌性疾患に関係しており、主にサハラ砂漠以南のア

フリカ、いわゆるアフリカ髄膜炎ベルト地帯といわれる地域で流行している。この地域では、髄膜

炎菌性髄膜炎の流行は 5～10 年ごとに(6)、乾期に再発している。1996 年及び 1997 年には、髄膜炎

地帯の地域（ブルキナファソ、マリ、ニジェール、ナイジェリア、チャド）で毎年 150,000 人が血

清型 A による流行と報告された。流行しない年であっても、髄膜炎の発症頻度は先進国の風土病よ

りはるかに高い。血清型 A は、中国、ネパール、北ヨーロッパ、ロシア、ブラジルにおいても過去

30 年以上にわたり流行している (7) (8)。第二次世界大戦以降、血清型 A は、北米及び西ヨーロッパ

からほぼ消失したが(3) 、アフリカ髄膜炎地帯以外では、血清型 A は現在でも中国、ロシア、イン

ドにおいて疾患及び流行の起因菌である (5) (7) (9) (10)。

血清型 B は、世界的に風土病の起因菌であり、ヨーロッパ、キューバ、ブラジル、米国（オレゴ

ン州）及びニュージーランドで長期的な流行により、深刻な罹患率、死亡率をもたらした。カナダ、

米国その他の国々では、血清型 B は乳児における IMD の発症が最も高い。

血清型 C は世界的に風土病の起因菌であり、1990 年代以降米国、カナダ、ラテンアメリカ、西ヨ

ーロッパの学校やコミュニティで、特に若年成人、思春期未成年において、複数の集団発生及び局

地的な発生を起こした。これらの感染の大半は、virulent ST-11 complex に属する血清型 C 株が起因

菌である。血清型 C は 1970 年代に、サハラ砂漠以南のアフリカ及びブラジルにおいても大流行し

た。

血清型 W-135 は散発性疾患の起因菌であるが、大流行や流行病の原因となりうる。2000 年代に

は、サウジアラビアでメッカ巡礼者、及び巡礼者と密接な接触があった者に流行した。そのメッカ

巡礼感染に関連する二次感染が、北米、ヨーロッパ、アジアで確認された。アフリカ髄膜炎地帯に

おいては、2001 年及び 2002 年の流行期に、ブルキナファソで大流行が起こり、80%以上が血清型

W-135 によるものであった。推定 12,000 人の発病、1,400 人の死亡が記録されている。2002 年以降、

血清型 W-135 は髄膜炎地帯内外の国において確認されている。2003 年以降、南アフリカでは血清

型W-135は血清型Aに置き換わり、持続的に高い頻度で散発性疾患を引き起こし、最近ではトルコ、



アルゼンチン、ブラジルでも発生している。侵襲性血清型 W-135 はしばしば virulent ST-11 complex

株に関連している(11)(12)。

血清型 Y は、北米における風土病の起因菌である。古くから軍隊での肺炎や高齢者の感染と関連

していた。しかし、1990 年代半ば以降、血清型 Y は米国、イスラエルで発症頻度が増加し、特に髄

膜炎及び髄膜炎菌血症の臨床症状の変化を伴い思春期未成年、若年成人の間で増加した。血清型 Y

は、ラテンアメリカ（コロンビア、アルゼンチン）でも発生している(13)(14)。研究機関で確認さ

れた血清型 Y による IMD 症例は、過去数年に英国、ウェールズで増加した（2004 年の 28 人から

2009 年には 62 人と倍増）(15)。

日本では第二次世界大戦末期ごろから、年間 4,000 人を超える髄膜炎感染患者が報告された。予

防接種などの能動的な感染予防措置が実施されなかったにもかかわらず、髄膜炎菌性髄膜炎の発症

率は戦後激減し、1969 年以降は年間 100 人以下であった (16)。その後 1978 年以降、発症率は年間

30 人以下に減少し、1999 年の感染症法施行以降年間 8 人から 22 人が報告されている。日本では、

1999 年 4 月から 2004 年 12 月の間、髄膜炎菌性髄膜炎で 82 人の報告がある。患者の多くが 0 から 4

歳の乳児又は小児、次いで 15 から 19 歳で発症している (16)。

1.2.3 殺菌抗体に対する予防効果

が実施した試験で、補体

介在性殺菌抗体が IMD を予防、防御することが示された。Goldschneider らは、髄膜炎菌血清型 A、

B、 C が原因の加齢に関連する IMD 発症率は、血清殺菌抗体の年齢別の保有率と逆相関しているこ

とを示した(17)。年齢が高くなり、免疫を得るに従い、IMD の発症頻度は減少する。米国の軍隊入

隊者の血清型 C に対するヒト補体を用いた血清中殺菌抗体の測定により、防御レベルの特定が可能

となった。この分析から、軍事訓練キャンプ入隊時の殺菌抗体価 1:4 以上と血清型 C の髄膜炎菌性

疾患予防には、強い相関関係があることが結論づけられた。英国での血清型 C 結合体ワクチン導入

経験により、有効性のサロゲートマーカーとして、幼若ウサギ補体（市販の補体を購入）を用いた

血清殺菌活性測定法（SBA-BR）が確立された。抗体価 1:8 以上は予防予測可能な指標であり、抗体

価 1:8 未満は罹病予測可能な指標とされた(18)。

長年、防御殺菌抗体の欠損は全身性髄膜炎菌性疾患の単一かつ最も重要な宿主因子とされ、オプ

ソニン作用及び食細胞機能もまた、重要な生体制御と認識されていた。しかし、補体系に欠陥のあ

る患者は髄膜炎菌感染のリスクが高く、遺伝学的要因もまた、罹病性と転帰を決定づける要因であ

る。



1.2.4 髄膜炎菌血清型 C 結合体ワクチン - 英国、オランダ及びカナダにおける経験

結合体ワクチン技術を用いたワクチン接種プログラムの予防効果は、ワクチンによって誘導され

る血中循環抗体の直接作用、免疫記憶の誘導、集団免疫の間接的作用に帰することができる。集団

免疫の効果は、数学的モデリング及びリアルタイムな臨床経験により評価された (2)。

近年の英国における 1 価血清型 C 結合体ワクチンの経験において、ワクチン導入後に IMD 発症

率及び死亡率が減少したことから、髄膜炎菌性多糖類結合体ワクチンによる予防アプローチの有効

性が証明された (19)。

1992 年から 1997 年の間、血清型 C 疾患の発症率、特に年齢 10 歳から 19 歳における死亡率が増

加した。すべての年齢層における血清型 C 疾患の予測された致死率は、1999 年には 12.5%であり、

毎年少なくとも 150 人の死亡例に相当する。血清型 C 疾患の増加により、英国保健省は髄膜炎菌性

疾患の予防及び髄膜炎菌結合型Ｃワクチンの開発に集中した。

1999 年 11 月、髄膜炎菌結合型 C ワクチンが英国で導入された。最もリスクが高いとされた者か

ら順に、まず 15 歳から 17 歳の思春期未成年、続いて乳児に予防接種された。1 年以上にわたり展

開されたキャッチアップキャンペーンにより、18 歳以下の思春期未成年すべてにワクチンが投与さ

れた。

英国での髄膜炎菌結合型 C ワクチンの導入により、すべての対象年齢層の 80%以上がカバーされ

た。1991年から 2001年を比較すると、観察した対象年齢層における IMD血清型 Cの発症率は、86.7%

減少し、死亡者は 67 人から 5 人に減少した (19)。 Maiden らによると、成人における髄膜炎菌血清

型 C の鼻咽頭保菌者の有病率は 67%の減少を示した（予防接種プログラム導入前の 0.45%から導入

後は 0.15%に減少）(20)。ワクチンを接種しない集団免疫のエビデンスについては、Ramsey らが詳

述しており(21)、ワクチン接種しない集団の侵襲性髄膜炎菌 C 型疾患への発病率は、67%減少し

た。フォローアップデータによると、3 歳から 4 歳の小児及び 11 歳から 16 歳の思春期未成年群で

は、全体として接種 1 年後においてもワクチンの効果は 90%以上残存していることが示された。し

かし、Trotter らによると、抗体レベルはワクチン接種後急激に低下し、年代別で最も急速に低下し

たのは 1 歳未満の乳児であった (22)。結果的に、アジュバントを含む 1 価の C 結合体ワクチンを

前倒しスケジュールで 3 回接種した乳児における有効性は、1 歳までにごく僅かにまで減少してい

たことから、2 歳時には追加接種が必要になることが強調されている。

一方、5 ヵ月齢と 11 ヵ月齢での 2 回接種スケジュールでは、思春期未成年への 1 回接種で得ら

れたものと同様の持続的な有効性が示された。有効性は、集団免疫の形成にある程度寄与すること

が、感染撲滅のための幼児/思春期未成年予防接種プログラムを取り入れた国々で実証された。オラ



ンダでも予防接種プログラムを導入し、14 ヵ月齢から 18 歳に 1 価の血清型 C ワクチンを単回接種

した場合、ワクチン接種者だけでなく1歳未満の未接種乳児においても IMDの発症が減少した (23)。

そのため、乳児後期まで接種を延期することで、最小限のワクチン接種で持続的な有効性が得られ、

有意義な個人及び集団の健康面でのベネフィットが提供できる可能性がある。

2002 年以降カナダにおける IMD 血清型 C 発症頻度の急激な減少は、全州での髄膜炎菌 C 結合体

ワクチンの定期接種、追加接種などの導入によるものである。アルバータ州及びブリティッシュコ

ロンビア州は、2 ヵ月齢の乳児をはじめとした、髄膜炎菌血清型 C の予防接種プログラムを実施し

た。他の 8 州では、髄膜炎菌 C 型結合体ワクチンの定期接種を 12 ヵ月齢で始める。例外としてケ

ベック州では公的な予防接種プログラムに、1 価の血清型 C ワクチン又は同等のワクチン（A、C、

Ｙ及び W-135）の追加接種があり、思春期未成年に投与される (24)(25)。

1.2.5 現行の予防措置

1.2.5.1 抗菌剤による予防

抗菌剤による予防は、髄膜炎菌性疾患の二次的予防に有効である。髄膜炎菌性疾患の患者と濃厚

な接触のあった者は、その疾患にかかるリスクが高い。発症直後に投与される抗菌剤は、その環境

下にいる人々からの感染拡大を予防する第一の手段である。しかし、抗菌剤は大規模な流行を抑え

るものではない。 N. meningitidisの鼻咽頭保菌除去に有効な抗菌製剤は、リファンピシン（rifampicin）、

シプロフロキサシン（ciprofloxacin）、セフトリアゾン（ceftriaxone）である (5)。

1.2.5.2 ワクチン

抗菌剤が主な治療や予防手段であった時代においては、IMD の毒性、発症機構及び病態生理が明

らかになっても、全死亡率や発症後の死亡率を著しく改善することはなかった。髄膜炎菌性敗血症

の急激な発症や進行、及び開発途上国における髄膜炎菌性髄膜炎又は敗血症患者への治療の遅れや

限界を考慮すると、有効な予防戦略なしには大規模な発症抑制の達成は困難である。したがって髄

膜炎菌性疾患の予防には、予防戦略が最善の措置と考えられる。海外では、以下の二種類が開発さ

れている：

多糖体ワクチン

髄膜炎菌多糖体ワクチンは、軍隊入隊者への IMD 感染予防措置として 1960 年代に開発された。

血清型 A 及び血清型 C 多糖体、2 価（血清型 A と C を含む）及び 4 価（血清型 A、C、Y 及び W-135

を含む）多糖体ワクチンは、1970 年代から 1980 年代初期にかけて 2 歳以上の小児、思春期未成年、



成人を対象に世界中で承認された。血清型 A 及び C 多糖体ワクチンは 87%から 89%の成人に有効

であることが認められたが、抗体応答及び免疫維持期間の限界により若年小児への定期接種は推奨

されなかった。多糖体ワクチンは、若年層において免疫抗原性の低い T 細胞非依存性抗原である。

これらのワクチンは、免疫細胞の親和性成熟を刺激できない低親和性抗体を過度に誘導し、その

低い免疫応答性により追加接種時のブースター効果が得られにくい傾向がある(26)。

結合体ワクチン

多糖体抗原をキャリアタンパク質と結合することにより、T 細胞依存性免疫応答を誘発し、非結

合型多糖体抗原と比較して、より高い抗体価、強化した抗体親和性、より長い期間の免疫応答及び

免疫記憶をもたらす。血清型 C 結合体ワクチンは、T 細胞依存性免疫応答を導くことで多糖体ワク

チンの弱点をなくすために開発された。まず、1 価の髄膜炎菌血清型 C 結合体ワクチンが 3 種類開

発され、成人、思春期未成年、小児、乳児を対象に血清型 C 疾患予防のため、世界中で承認されて

いる。血清型 C 結合体ワクチンの導入後、カナダ(25) 、英国(20) (21) (27)(28)、スペイン(29)(30)、

オランダ(31)では、血清型C疾患が減少し、他の血清型による IMD感染予防のニーズが高くなった。

これらの髄膜炎菌性疾患パターンの変化は、他の血清型との結合技術に対する関心を促した。サノ

フィパスツール社では、その結合技術により、乳児、小児、思春期未成年、成人を対象に髄膜炎菌

性疾患予防を目的とする、初の 4 価（血清型 A、C、Y 及び W-135）髄膜炎菌結合体ワクチンを開

発した (32)(33)。

1.2.6 日本の現状

日本では髄膜炎菌ワクチンは未承認で販売されていないため、日本人は容易に髄膜炎菌ワクチン

の接種を受けることができない。髄膜炎菌性疾患の流行地域への渡航者は、1）医師が個人輸入し

た未承認ワクチンを、渡航前に接種してもらうか、2）渡航先での接種を選択することになる。流

行地域を旅行するワクチン未接種の日本人渡航者では、IMD を発症するリスクが高くなる。また、

補体欠損症などの免疫不全症患者においても、IMD を発症しやすい。よって、髄膜炎菌ワクチンに

よる免疫付与が予防措置の鍵となる。日本人の IMD 発症予防のため、この予防ワクチンが日本でも

容易に接種可能になることが重要である。



1.3 臨床開発計画の概略

1.3.1 海外における臨床開発及び試験成績

MCV4-DT の臨床開発にあたり、年に海外での第Ⅰ相 603-01 Stage 1 試験（[Module 5.3.5.2-2]）

が開始された。この用量漸増試験では、1 用量当たり各結合型多糖体が 1 µg、4 µg 又は 10 µg が使

用され、成人には 1 回（Stage I）、幼児（1 歳から 2 歳）には 2 ヵ月の間隔をあけて 2 回（Stage II）、

乳児には 2 ヵ月齢、4 ヵ月齢及び 6 ヵ月齢に 3 回（Stage III）、MCV4-DT を接種した。本試験中に

収集した免疫学的及び安全性情報に基づき、サノフィパスツール社は 18 歳から 55 歳の成人、11 歳

から 18 歳の思春期未成年及び 2 歳から 10 歳の小児を対象に、血清型 A、C、Y 及び W-135 による

IMD 予防のための能動免疫を評価するために 4 µg 用量の製剤を用いることに決定した。

MCV4-DT はサノフィパスツール社が製造する、世界で初めて承認された侵襲性髄膜炎菌性疾患

予防のための 4 価の（血清型 A、C、Y 及び W-135）髄膜炎菌結合体ワクチンである。MCV4-DT は

2005 年に米国で承認され、これまでに 48 か国（2013 年 9 月現在）で Menactra の販売名で承認され

ている。MCV4-DT は、血清型 A、C、Y 及び W-135 による IMD を予防する能動免疫を目的とし、

2 歳から 55 歳を対象に世界中で承認されている。

1.3.2 国内臨床開発計画

1.3.2.1 健康被験者（渡航者）

2010 年、厚生労働省は医薬品及びワクチンの中から、医療ニーズが高く日本に導入すべき製品と

して学会等から要望された薬剤の医療上の必要性を検討するため「医療上の必要性の高い未承認薬

適応外薬検討会議」を設立した。「日本渡航医学会」、「日本小児感染症学会」並びに「日本感染

症学会」は、日本での IMD 予防のワクチン承認を要望し、検討会議での検討を経て、厚生労働省

は 2010 年 5 月、サノフィ社に対し、N. meningitidis 血清型 A、C、Y 及び W-135 による侵襲性髄膜

炎菌性疾患を予防するため、MCV4-DT（2 歳から 55 歳を対象）の開発を要請した。

年月、サノフィ社はに関し、医薬品医

療機器総合機構（PMDA）と対面助言を行った。PMDA の助言により、サノフィ社は 2 歳から 55

歳の 200 人の日本人被験者を対象とする臨床試験を実施した。

年月、に関し PMDA と追加の対面助言を行った。PMDA の助言に

より、日本の試験及び選択した海外試験の結果を臨床データパッケージの中核データとして使用し

た。



1.3.2.2 エクリズマブ治療を受ける予定の PNH 患者

2010 年、発作性夜間血色素尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria 、PNH）患者の治療に適応

される、抗補体（C5）モノクローナル抗体エクリズマブ（ソリリス点滴静注 300 mg）が日本で承

認された。申請者のアレクシオンファーマ合同会社（以下、アレクシオン社）は、PNH 患者では、

エクリズマブにより髄膜炎菌に感染しやすくなるため、エクリズマブによる治療前に髄膜炎菌ワク

チンが必要であり、ワクチンを接種ができるようにすることを厚生労働省から要請された。そのた

めアレクシオン社は、20 歳以上のエクリズマブ投与前の PNH 患者に、MCV4-DT の安全性及び免疫

原性を評価する臨床試験（C10-005）を行った。サノフィ社が年月に行った PMDA 追加面談

で、C10-005試験のデータを日本のMCV4-DT試験の臨床データパッケージに組み入れるよう、PMDA

から要請された。

1.4 臨床データパッケージの概略

1.4.1 臨床データパッケージに用いた臨床試験の選択

海外で実施した臨床試験のうち、2 歳から 55 歳を適応とする米国、カナダ及びその他の国の承認

申請に使用した11試験の中から、以下の理由により4試験（603-01 Stage 1、 MTA14、 MTA02、 603-02）

を、日本での臨床データパッケージとして選択した。

• 主として免疫原性及び安全性が評価された第Ⅲ相試験及び第Ⅱ相試験（適切な第Ⅲ相試験が

ない場合）を選択

• 選択した 4 試験の免疫原性及び安全性プロファイルが他の海外試験と一致すること

• 単独接種によって実施された試験（日本では 2 歳から 55 歳の渡航者を MCV4-DT の適応と

しており、一般的に他のワクチンとの同時接種は想定されない）

• 投与量（抗原量）の妥当性（第Ⅰ相試験）

その結果、日本の 2 試験（SFY12080/MTA76、C10-005）及び海外の 4 試験（603-01 Stage 1、603-02、

MTA02、 MTA14）のデータから臨床データパッケージを構築した。2 歳から 55 歳の健康被験者を

対象としたこれらの試験成績（SFY12080/MTA76、 603-01 Stage 1、 603-02、 MTA02、 MTA14）

から、MCV4-DT を 1 回接種後の免疫原性及び安全性プロファイルを評価した。また、推奨する抗

原組成及び抗原量の妥当性を評価するために海外 603-01 Stage 1 試験を用いた。さらに、エクリズ

マブ投与前の PNH 患者 21 人を対象に行った、C10-005 試験（アレクシオン社実施試験）を、日本



人 PNH患者に対する MCV4-DTの 1回接種の安全性及び免疫原性評価を提示するためにパッケージ

に組み入れた。

1.4.2 2 歳から 55 歳の健康成人、思春期未成年及び小児を対象とした試験

1.4.2.1 日本人被験者を対象とした試験

SFY12080/MTA76 （以後 MTA76）試験は、MCV4-DT を 1 回接種時の免疫原性及び安全性を評価

するため 2 歳から 55 歳の健康被験者を対象に行った、第Ⅲ相、オープンラベル、単一群試験である

（安全性解析対象集団 200 名）。

1.4.2.2 海外被験者を対象とした試験

海外の第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験では、MCV4-DT の免疫原性及び安全性が、当時米国の標準治療で

あった、非結合型多糖体ワクチン（Menomune-A/C/Y/W-135、以下 MPSV4）に対する非劣性の基準

により検証された。なお、MPSV4 は本邦で未承認であることから、本 CTD では MCV4-DT のデー

タのみを免疫原性及び安全性の評価に用いている。

603-01 試験 Stage I は、米国で 18 歳から 55 歳の健康被験者を対象に行った、第Ⅰ相、ランダム化、

用量漸増試験である（MCV4-DT 安全性解析対象集団 30 名）。

MTA14 試験は、米国で MCV4-DT のロット間の一貫性、安全性及び免疫原性を評価するため、

18 歳から 55 歳の健康被験者を対象に行った第Ⅲ相、ランダム化、観察者盲検、比較、多施設共同

試験である（MCV4-DT 安全性解析対象集団 1582 名）。

MTA02 試験は、米国で MCV4-DT と MPSV4 の安全性及び免疫原性を評価するため、11 歳から

18 歳の健康な思春期未成年被験者を対象に行った、第Ⅱ相、ランダム化、観察者盲検、実薬対照、

比較、多施設共同試験である（MCV4-DT 安全性解析対象集団 440 名）。

603-02 試験は、米国で MCV4-DT と MPSV4 の安全性及び免疫原性を評価するため、2 歳から 10

歳の健康な小児被験者を対象に行った、第Ⅱ相、ランダム化、観察者盲検、実薬対照、比較、多施

設共同試験である（MCV4-DT 安全性解析対象集団 696 名）。



1.4.3 その他の試験

2 歳から 55 歳の健康被験者を対象に行った上記 5 試験の他に、次の試験が臨床データパッケージ

に組み入れられた。

1.4.3.1 エクリズマブ治療を受ける予定の日本人 PNH 患者を対象とした試験

C10-005 試験（アレクシオン社実施試験）は、 MCV4-DT の安全性及び免疫原性を評価するため、

20 歳以上の日本人 PNH 患者を対象に行った、第Ⅱ相、オープンラベル、非比較試験である。コホ

ート 1 は 20 歳から 55 歳、コホート 2 は 56 歳以上を対象とした。本試験の目的は、日本で MCV4-DT

を 1 回接種したエクリズマブ投与前の PNH 患者の抗体反応及び安全性プロファイルの評価である

（安全性解析対象集団 21 人）。

成人、思春期未成年、小児を対象に行った臨床試験の要約を、表 1 に示す。

表 1 - 臨床データパッケージに使用した臨床試験一覧

試験番号

実施国

試験の相

試験の目的接種方法対象年齢(歳)

安全性解析対

象集団（MCV4-DT接種群）

実施期間

添付資料番号

国内試験

SFY12080/ MTA76

日本

第Ⅲ相

MCV4-DT の免疫原性及び

安全性単回筋肉内接種(Day 0)

2 - 55 200 ～

5.3.5.2-1

C10-005

日本(アレ

クシオン

社)

第Ⅱ相

エクリズマブ投与前 PNH患者での MCV4-DTの安全

性及び免疫原性.

単回筋肉内接種(Day 0)

≥ 20 Cohort 1: 20-55 Cohort 2: ≥ 56

21 11

10

～

5.3.5.4-1

海外試験

603-01 Stage I

米国

第Ⅰ相

MCV4-DT の用量漸増と安

全性単回筋肉内接種(Day 0)

18 - 55 30* ～

5.3.5.2-2

MTA14

米国

第Ⅲ相

MCV4-DT のロット間の一

貫性

MCV4-DT と MPSV4 の安

全性の比較

単回筋肉内接種(Day 0)

18 -55 1582

～

5.3.5.1-1



試験番号

実施国

試験の相

試験の目的接種方法対象年齢(歳)

安全性解析対

象集団（MCV4-DT接種群）

実施期間

添付資料番号

MTA02

米国

第Ⅱ相


全性及び免疫原性の比較単回筋肉内接種(Day 0)

11 - 18 440

～

5.3.5.1-2

603-02

米国

第Ⅱ相


全性及び免疫原性の比較単回筋肉内接種(Day 0)

2 -10 696

～

5.3.5.1-3

* MCV4-DT 1 µg 又は 10 µg の 2 用量群を追加（1 群 30 名）

本申請の臨床データパッケージに組み入れられた、日本及び海外で実施した臨床試験は実施国の

GCP に準拠する。



2 生物薬剤学に関する概括評価

髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン（MCV4-DT）

は生物学的製剤であり、その製剤の特性（1 回接種用量中の抗原量が微量かつアジュバントの不使

用、接種経路が筋肉内注射）により、生物学的アベイラビリティに関する情報は該当しない。した

がって、本申請では 2.7.1 生物製剤学及び関連する分析法の概要は、作成していない。



3 臨床薬理に関する概括評価

髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン（MCV4-DT）

は生物学的製剤であり、その製剤の特性（1 回接種用量中の抗原量が微量かつアジュバントの不使

用、接種経路が筋肉内注射）により、薬物動態学に関連する情報は該当しない。

成人、思春期未成年及び小児を対象とした臨床試験において、MCV4-DT に対する免疫応答を検

討するために用いた主な測定法は、幼若ウサギ補体を用いた血清殺菌活性測定法（SBA-BR）であ

った。その他、MCV4-DT に対する抗体反応を検討するため、酵素免疫測定法（ELISA）による髄

膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する IgG／IgM の測定を行った。

他のワクチン製剤と同様に、MCV4-DT の薬力学プロファイルを免疫原性プロファイルによって

評価することから、免疫原性を検討した第Ⅰ相試験（603-01 試験 Stage 1）の成績（[Module 2.7.2.2]）

を示すことにより、申請対象集団（成人、思春期未成年及び小児）における推奨する抗原グループ、

抗原量及び接種間隔の妥当性を検討した。

以下にその概略を示す。

3.1 髄膜炎菌予防効果を評価する免疫学的サロゲートマーカーとしての血清殺菌抗体

補体介在性殺菌抗体が IMDを予防するということはウォルターリード陸軍研究所で実施された研

究で明らかにされた (17) (34)。Goldschneider らは血清型 A、B、C の髄膜炎菌に起因する IMD の年

齢別発症率が血清殺菌抗体の年齢別保有率と逆相関していることを明らかにした。年齢の上昇及び

免疫の獲得につれて、IMD の発症率は低下する。米陸軍新兵において血清型 C 群の髄膜炎菌に対す

る殺菌抗体価を測定することにより予防効果のレベルが確認された。この解析により、軍事訓練施

設への入所時に、1:4 以上の殺菌抗体価を有する場合は、血清型 C の髄膜炎菌性疾患の予防効果と

強い相関性があることが結論づけられた。更に、血清型 C 群に罹患したものの侵襲性疾患を発症し

なかった新兵の血清では、ほとんどの血清殺菌性抗体は血清型 C 群多糖体に吸着されていた。この

結果に基づいて、血清型 A 群及び C 群多糖体ワクチンの開発が促進され、実施した調査により侵襲

性疾患の予防に効果があると証明された。



3.1.1 測定原理

髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する抗体活性を血清殺菌試験法（SBA、Serum Bactericidal

Assay）により測定した。SBA は、髄膜炎菌血清型 A、C、Y 又は W-135 莢膜多糖体に対する免疫

学的応答を評価する目的で、幼若ウサギ補体又はヒト補体を補体源として標的細菌（髄膜炎菌）に

対する補体介在性血清殺菌抗体活性を in vitro で測定する方法である。細菌、補体及び段階希釈血清

をマイクロタイタープレート上でインキュベートし、寒天重層培地を血清／補体／細菌混合物に添

加して更にインキュベートする。ウェル中に生じた細菌コロニー数は、血清中の機能抗体の濃度に

反比例し、その抗体濃度は被験者の免疫応答に比例する。血清を加えていないコントロール補体の

ウェルに形成されたコロニー数の平均と較べて 50%以上の殺菌を示す血清希釈倍数の逆数を最終的

な抗体価とする。

3.1.2 SBA-BR の理論的根拠

免疫応答の相関指標である SBA は、測定時に内因性又は外因性補体源としてヒト血清を使用する

ものであった。実際のところ、ヒトの補体を使用する場合は、ヒト生体材料供給源の信頼性につい

て特性評価の程度、品質及び量が一定であるかどうかの問題がある。したがって、MPSV4 などの承

認済みの髄膜炎菌多糖体ワクチンの承認要件は、幼若ウサギ補体を用いた SBA-BR 抗体価のワクチ

ン接種前後の倍率に基づいている (35)。髄膜炎菌ワクチンの殺菌活性について検査施設間での比較

を容易にするために（検査施設間での精度・再現性を確保するために）、米国アトランタにある疾

病対策予防センター（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）により SBA-BR の標準法が

確立され、その方法を用いて複数の検査施設において比較試験が行われ、サノフィパスツール社も

この試験に参加した (36)。

1999 年に世界保健機関（WHO）は、ヒト血清中髄膜炎菌血清型 A 及び C 特異抗体の検査施設に

おける試験法について更に検討するための会議を開催した。その会議において、最適な試験法とし

てSBA-BRのCDC標準法の採用を含め血清殺菌活性測定法について幾つかの方法が推奨された (37)

(38)。WHO（の小委員会）は、幼若ウサギ補体を用いることにより予防効果が過大に評価されるの

を避けるために、ヒト補体を用いて得られる SBA 抗体価を参照して、予防効果に相関する抗体価の

閾値を決定するよう推奨した。SBA 実施経験のある検査施設 3 箇所が、これらの補体を用いて試験

された血清の一連のデータを解析することに同意した。WHO は 2000 年 11 月に 2 回目の会議を召

集し、比較試験の成績を評価するとともに、英国での血清型 C の髄膜炎菌結合型ワクチンの導入過

程で得られた情報を検討した。この会議において、独立の専門委員会は、血清型 C 結合型ワクチン

の開発での SBA-BR の使用に関する以下の推奨事項について、全会一致で決定した (39)。

• SBA-BR 抗体価 < 1:8 は、予防効果がないことを示す。



• SBA-BR抗体価 ≥ 1:128は、ヒトの補体を用いる試験法で確立された殺菌防御応答である ≥ 1:4

に相関する。

• 不明瞭な領域における SBA-BR 抗体価（1:8、1:16、1:32、1:64）は、ヒトの補体を用いて再

評価する。

これらの推奨事項が採用されて以来、英国では血清型 C 群による疾患はほとんど消失し、1 価 C

群結合型ワクチンが有効であることが示された。したがって、英国で有効性が確認された 1 価 C 群

結合型ワクチンの経験から、SBA-BR 抗体価による閾値 1:128 は予防効果を示す信頼性のある血清

学的指標であり(40) (41) 、閾値 1:8 は予防効果を予測できる血清学的指標である (42)ことが支持さ

れている。

3.1.3 サノフィパスツール社の SBA-BR 測定法

この測定法の詳細及びバリデーションについては[Module 2.7.2]に記載している。サノフィパスツ

ール社で実施している測定は、以下の髄膜炎菌多糖体ワクチンの免疫応答を評価するための最新の

要求事項及び推奨事項に従っている。

• サノフィパスツール社の SBA-BR は、WHO 生物学的試験法標準化専門委員会が規定した髄

膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する髄膜炎菌ワクチンを接種された健康成人被験者

における殺菌抗体産生の実証に関する要求事項（1976 年）に適合している (35) (43)。

• サノフィパスツール社の SBA-BR は、標準化パラメータを確立するために国際的に行われた

比較試験において CDC 標準法と良く相関しており、本 CTD に含まれるサノフィパスツール

社が実施した臨床試験では、標準品として使用した QC サンプルの CDC ドナー

R21654-3430107 の血清を引き続き標準品として使用している (36)。

• サノフィパスツール社の SBA-BR は、WHO ワクチン及び生物製剤部の専門委員会が最適な

方法として推奨する CDC 標準法に準拠して実施された (38) (39)。

3.1.4 HPA 社の SBA-BR 測定法

SBA-BR は、髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 莢膜多糖体に対する免疫応答を評価するため

の、幼若ウサギ補体を補体源として標的細菌に対する補体介在性血清殺菌抗体活性を in vitro で測定

する方法で、サノフィパスツール社と基本的測定原理は同様である。血清を加えていないコントロ

ール補体のウェルに形成されたコロニー数の平均と較べて 50%以上の殺菌を示す血清希釈倍数の逆

数を最終的な抗体価とする。本方法の定量下限（LLOQ）は 1:4 である。



測定は Manchester Medical Microbiology Partnership Health Protection Agency（HPA、Manchester、

英国）で実施された。MCV4-DT に含まれる髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する機能抗

体活性はすべて HPA 社の SOP 1069（Neisseria meningitidis serogroup A, C, Y and W-135 serum

bactericidal assay）に従って測定された。

3.2 第Ⅰ相用量漸増試験（603-01 試験 Stage 1）

603-01 試験 Stage 1 は、18～55 歳の健康成人 90 名を対象に実施された。結合型多糖体を 1 µg、4 µg

又は 10 µg 含有する MCV4-DT の 3 用量（1 用量につき 30 名）が用量漸増法で検討された。MCV4-DT

の 3 用量いずれも忍容性は良好であった。以下に、免疫原性成績を表 2 に要約する。

MCV4-DT の成人における免疫応答は、4 µg 製剤及び 10 µg製剤では 1 µg製剤に比べて高かった。

特定注射部位反応の発現率も 4 µg 製剤及び 10 µg 製剤では 1 µg 製剤に比べて高かったが、特定全

身反応の発現率は 1 µg から 10 µg に用量が増加しても差は見られなかった。603-01 試験 Stage1 で

得られた安全性及び免疫原性の結果から、成人、思春期未成年及び小児における更なる臨床評価は

4 µg 用量の製剤を用いることとした。



表 2 - Study 603-01, Stage I – 免疫原性: MCV4-DT 各用量の SBA-BR 及び IgG ELISA 抗体価

(Per-Protocol Population)

NDay0/NDay28 Proportion with SBA-BR ≥ 1:8

SBA-BR GMT (95% CI*)

IgG ELISA GMC (95% CI*)

Serogroup/Dosage Level

Day 0† Day 28‡ Day 0† Day 28‡ Day 0† Day 28‡ Serogroup A

1 µg 26/26 96.2 100.0 460.2

(223.0-949.7) 3054.9

(1872.9-4982.9) 3.4

(1.8-6.6) 19.4

(11.6-32.3)

4 µg 28/28 92.9 100.0 487.3

(231.2-1027.2) 6720.2

(4666.5-9677.7) 3.3

(2.3-4.8) 38.4

(22.2-66.4)

10 µg 27/27 100.0 100.0 525.3

(286.6-962.9) 10865.1

(7651.5-15428.2)3.1

(1.7-5.6) 56.4

(31.8-99.9)

Serogroup C

1 µg 26/26 42.3 88.5 20.9

(8.8-49.6) 540.0

(238.1-1224.7) 0.3

(0.2-0.5) 2.2

(1.2-4.1)

4 µg 28/28 35.7 100.0 16.4

(7.1-37.7) 1559.8

(799.9-3041.5) 0.4

(0.2-0.7) 5.5

(3.0-10.1)

10 µg 27/27 37.0 100.0 19.2

(8.0-45.8) 1755.6

(880.5-3500.4) 0.5

(0.3-0.9) 11.1

(5.5-22.5)

Serogroup Y

1 µg 26/26 42.3 84.6 9.4

(5.9-14.9) 95.5

(40.5-225.0) 0.6

(0.4-1.0) 2.8

(1.5-5.2)

4 µg 28/28 46.4 89.3 19.0

(8.8-41.2) 390.0

(143.3-1061.3) 1.3

(0.7-2.5) 6.8

(3.2-14.6)

10 µg 27/27 63.0 88.9 28.1

(12.9-61.6) 386.0

(145.2-1026.2) 1.0

(0.5-2.1) 7.7

(3.4-17.2)

Serogroup W-135

1 µg 26/26 30.8 88.5 13.6

(5.7-32.4) 498.5

(203.2-1223.2) 0.5

(0.3-0.9) 2.3

(1.0-5.3)

4 µg 28/28 53.6 85.7 10.0

(5.9-16.9) 608.9

(250.3-1480.9) 0.6

(0.3-1.0) 5.8

(2.9-11.7)

10 µg 27/27 29.6 100.0 9.8

(5.0-19.1) 1848.1

(1075.4-3176.2) 0.4

(0.2-0.7) 9.3

(4.8-18.1) * CI: Confidence Interval † Day 0: Baseline blood sample drawn prior to vaccination. ‡ Day 28: Blood sample drawn 28 days following vaccination. N: number of evaluable subjects GMT:Geometric Mean Titer GMC:Geometric Mean Concentration



4 有効性の概括評価

4.1 背景及び概観

表 1に示したように、本申請の臨床データパッケージは 2歳から 55歳の健康成人、思春期未成年、

小児を対象に免疫原性を評価した、1国内試験（MTA76）及び3海外試験（MTA14、MTA02及び 603-02）

の計 4 試験から成っている。第Ⅰ相 603-01 試験 Stage I は、本項には含まれていない（3.2 項参照）。

本項では、MCV4-DT 単回投与の免疫原性を検討するために成人、思春期未成年、小児に行ったこ

れら 4 試験（MTA76、 MTA14、 MTA02 及び 603-02）の免疫原性について以下に示す。また、日

本人エクリズマブ投与前 PNH 患者への試験（C10-005 アレクシオン社実施試験）についても示す

（4.2.2 項及び[Module 2.7.3.2.5]）。

4.1.1 免疫原性評価対象集団

MCV4-DTを 1回接種した試験では、主要な目的の解析は免疫原性解析対象集団について行った。

免疫原性解析対象集団の定義は、治験ワクチンが接種され、Day 0 及び接種後の治験実施計画書に

規定された日程に採血された被験者である。本項記載の 4 つの評価試験における免疫原性評価対象

集団は、成人 1675 名（日本人 194 名、海外 1481 名）、思春期未成年 427 名人（日本人 2 名、海外

425 名）及び小児 642 名（日本人 4 名、海外 638 名）であった。免疫原性解析対象集団の定義の詳

細は[Module 2.7.3.1.2]に示した。

本項では、MCV4-DT が接種された被験者を 3 つの年齢区分（成人、思春期未成年、小児）に分

けて試験成績を提示した。MTA76 試験成績は、各年齢区分（成人、思春期未成年、小児）に分類し、

各年齢区分に対応する海外試験（成人は MTA14 試験、思春期未成年は MTA02 試験、小児は 603-02

試験）と共に並べて示した。なお、MTA14 試験はロット間の一貫性を検討した試験であり、使用し

た 3 ロットはいずれも高い免疫原性を示し、同様の安全性プロファイルであることが確認されたた

め、3 ロットのデータは併合した。

4.1.2 免疫原性の評価方法

疾患の発症率が低い場合、有効性を検証するためのランダム化比較対照試験からは臨床的に意味

のあるデータは得られないことが知られている。このため、MCV4-DT の有効性は、SBA 抗体価を

サロゲートエンドポイントとした免疫原性パラメータを用いて評価した（3 項参照）。



MTA76 試験では、日本人被験者の MCV4-DT の免疫原性を評価するため、接種 28 日後の SBA-BR

抗体価が 1:128 以上の被験者の割合を主要パラメータとして用いた。

海外試験（成人を対象とした MTA14 試験、思春期未成年を対象とした MTA02 試験及び小児を

対象とした 603-02 試験）では、MCV4-DT に対する免疫応答が MPSV4 のそれより劣らないことを

示すため非劣性試験としてデザインされた。これらの比較臨床試験では、MCV4-DT と MPSV4 間の

非劣性を、いずれの血清型の SBA 抗体価がベースラインから 4 倍以上増加した被験者の割合によっ

て評価された。しかし、本 CTD では、MPSV4 は本邦で未承認であり、日本で MPSV4 に対する非

劣性は示されていないことから、MCV4-DT のみの免疫原性を評価した。全試験を通じ接種 28 日後

の血清抗体保有率（SBA-BR 抗体価が 1:128 以上の被験者の割合）を共通パラメータとして評価し

た。

主要な分析である SBA-BR 抗体価 1:128 以上の被験者の割合に加え、以下の分析を MCV4-DT の

免疫原性評価を裏付けるために行った：

• 各血清型の SBA-BR 抗体価が 0 日（ベースライン）から 28 日（接種後）に 4 倍以上上昇し

た被験者の割合

• 接種 28 日後の SBA-BR 抗体価の幾何平均抗体価 (GMT)

• SBA-BR 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合

4.1.3 試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性

個々の試験の被験者背景（免疫原性解析対象集団）の詳細は[Module 2.7.3.3]に示した。

国内臨床試験（MTA76）の免疫原性解析対象集団の被験者背景は、成人 194 名（男性 97 名、女

性 97 名）、思春期未成年 2 名（男性 2 名）及び小児 4 名（男性 2 名、女性 2 名）であった。平均年

齢は、成人 35.6 歳（18～55 歳）、思春期未成年 11.0 歳（11～11 歳）及び小児 4.3 歳（2～7 歳）で

あった。

海外臨床試験（MTA14）の免疫原性解析対象集団の被験者背景は、成人 1481 名（男性 532 名、

女性 949 名）で男性の割合が女性に比べて低かった（35.9%、64.1%）、平均年齢は、29.2 歳（18

～55 歳）であった。

海外臨床試験（MTA02）の免疫原性解析対象集団の被験者背景は、思春期未成年 425 名（男性

229 名、女性 196 名）で男性の割合が女性に比べてやや高かった（53.9%、46.1%）、平均年齢は、

14.2 歳（11～18 歳）であった。



海外臨床試験（603-02）の免疫原性解析対象集団の被験者背景は、小児 638 名（男性 334 名、女

性 304 名）で男性の割合が女性に比べてやや高かった（52.4%、47.6%）、平均年齢は、3.7 歳（2

～10 歳）であった。

4.2 免疫原性成績

ワクチン未接種集団では、ワクチンに対する免疫反応プロファイルが年齢によって異なることか

ら、MTA76 試験成績は、各年齢区分（成人、思春期未成年、小児）に分類し、各年齢区分に対応す

る海外試験（成人は MTA14 試験、思春期未成年は MTA02 試験、小児は 603-02 試験）成績と共に

示した。

4.2.1 2 歳から 55 歳の健康成人、思春期未成年及び小児における SBA-BR で測定した免疫反

応

成人

18歳から 55歳の健康成人の血清型 A、C、Y及びW-135に対する免疫原性について、2試験（MTA76

及び MTA14）の成績を表 3 に要約する。

日本人成人（MTA76 試験）での、MCV4-DT 接種 28 日後の血清型 A、C、Y 及び W-135 に対す

る SBA-BR 抗体価 1:128 以上の被験者の割合は、それぞれ 91.2%、80.2%、93.8%及び 89.1%であっ

た。また、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価 1:8 以上の被験者の割合は、それ

ぞれ 92.8%、87.0%、99.0%及び 96.4%であった。さらに、各血清型の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上

昇した被験者の割合は、それぞれ 77.7%、79.1%、72.8%及び 88.0%であった。血清型 A、C、Y 及

びW-135に対するGMT は、接種前に比べて大きく上昇しており、接種後のGMT は、それぞれ1202.6、

389.1、1244.4 及び 995.0 であった。

外国人成人（MTA14 試験）での、MCV4-DT 接種 28 日後の血清型 A、C、Y 及び W-135 に対す

る SBA-BR 抗体価 1:128 以上の被験者の割合は、それぞれ>99.9%、97.6%、98.5%及び 97.1%であっ

た。また、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価 1:8 以上の被験者の割合は、それ

ぞれ 100%、99.5%、99.1%及び 98.7%であった。さらに、各血清型の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上

昇した被験者の割合は、それぞれ 84.0%、86.1%、75.7%及び 88.6%であった。血清型 A、C、Y 及


3721.0、3015.3 及び 2340.4 であった。

上述した成人の試験成績から以下の結論が得られた。



• MCV4-DT 接種 28 日後の SBA-BR 抗体価 1:128 以上及び 1:8 以上の被験者の割合（抗体保有

率）、並びに SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合は、日本人及び外国人ともに

すべての血清型において高かった。

• 抗体価レベル（GMT）は、感染防御に必要なレベル（SBA-BR 抗体価 1:128 以上及び 1:8 以

上）を超えていた。

• 日本人成人における免疫原性プロファイルは外国人成人と矛盾しない結果であった。

• 海外試験（MTA14）の GMT 値は、国内試験の GMT より 1～3 段階希釈高かったが、これに

対する臨床的意味は不明である。

表 3 - 免疫原性成績 – 成人（免疫原性解析対象集団）

Japanese MTA76 (N=194)

Overseas MTA14

(N=1481) Serogroup A

≥ 1:128 on Day 28 177/194 (91.2%) 1479/1480 (>99.9%) 95% CIa (86.3% to 94.8%) (99.6% to 100.0%)

≥ 1:8 on Day 28 180/194 (92.8%) 1480/1480 (100%) 95% CIa (88.2% to 96.0%) (99.8% to 100.0%)

≥ 4-fold rise 150/193 (77.7%) 1243/1480 (84.0%) 95% CIa (71.2% to 83.4%) (82.0% to 85.8%)

GMT on Day 28 Number 194 1480 GMT 1202.6 7647.0 95% CIb 876.2 to 1650.6 7186.9 to 8136.5

Serogroup C

≥ 1:128 on Day 28 154/192 (80.2%) 1445/1480 (97.6%) 95% CIa (73.9% to 85.6%) (96.7% to 98.3%)

≥ 1:8 on Day 28 167/192 (87.0%) 1473/1480 (99.5%) 95% CIa (81.4% to 91.4%) (99.0% to 99.8%)






Overseas MTA14

(N=1481) Serogroup Y

≥ 1:128 on Day 28 180/192 (93.8%) 1458/1480 (98.5%) 95% CIa (89.3% to 96.7%) (97.8% to 99.1%)

≥ 1:8 on Day 28 190/192 (99.0%) 1466/1480 (99.1%) 95% CIa (96.3% to 99.9%) (98.4% to 99.5%)



Serogroup W-135

≥ 1:128 on Day 28 172/193 (89.1%) 1437/1480 (97.1%) 95% CIa (83.8% to 93.1%) (96.1% to 97.9%)

≥ 1:8 on Day 28 186/193 (96.4%) 1461/1480 (98.7%) 95% CIa (92.7% to 98.5%) (98.0% to 99.2%)



aestimated by Clopper-Pearson Exact method bCI for the GM is calculated based on an approximation to the normal distribution N: number of participants in immunogenicity analysis population Note: In SBA-BR assay method, LLOQ were 1:4 in Study MTA76 and 1:8 in Study MTA14 PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/imm_overview_im_t.sas

OUT=REPORT/OUTPUT/imm_overview_im_t_3_i.rtf (02OCT2012 - 15:45)

思春期未成年

健康思春期未成年の血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する免疫原性について、2 試験（MTA76 及

び MTA02）の成績を表 4 に要約する。

日本人思春期未成年（MTA76 試験）では、MCV4-DT 接種 28 日後、2 名の被験者ともに、すべて

の血清型に対する SBA-BR 抗体価は 1:128 以上及び 1:8 以上に達しており、また、血清型 Y に対す

る 1 名の抗体価（接種前 128、接種後 256）を除いて 4 倍以上に上昇していた。血清型 A、C、Y 及


2048.0、724.1 及び 8192.0 であった。



外国人思春期未成年（MTA02 試験）での、MCV4-DT 接種 28 日後の血清型 A、C、Y 及び W-135

に対する SBA-BR 抗体価 1:128 以上の被験者の割合は、それぞれ 99.8%、98.8%、99.5%及び 98.6%

であった。また、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価 1:8 以上の被験者の割合は、

それぞれ 100%、99.8%、100%及び 99.1%であった。さらに、各血清型の SBA-BR 抗体価が 4 倍以

上上昇した被験者の割合は、それぞれ 92.7%、91.7%、81.8%及び 96.7%であった。血清型 A、C、Y

及び W-135 に対する GMT は、接種前に比べて大きく上昇しており、接種後の GMT は、それぞれ

5483.2、1924.4、1322.3 及び 1407.2 であった。

上述した思春期未成年の試験成績から以下の結論が得られた。




• 日本人のデータは限定されるものの、日本人思春期未成年における免疫原性は外国人の結果

と異ならないことが期待できる。

表 4 - 免疫原性成績 – 思春期未成年（免疫原性解析対象集団）


Overseas MTA02 (N=425)

Serogroup A ≥ 1:128 on Day 28 2/2 (100%) 422/423 (99.8%)

95% CIa (15.8% to 100.0%) (98.7% to 100.0%) ≥ 1:8 on Day 28 2/2 (100%) 423/423 (100%)

95% CIa (15.8% to 100.0%) (99.1% to 100.0%) ≥ 4-fold rise 2/2 (100%) 392/423 (92.7%)

95% CIa (15.8% to 100.0%) (89.8% to 95.0%) GMT on Day 28

Number 2 423 GMT 2896.3 5483.2 95% CIb 35.4 to 236766.0 4920.1 to 6110.7

Serogroup C

≥ 1:128 on Day 28 2/2 (100%) 418/423 (98.8%) 95% CIa (15.8% to 100.0%) (97.3% to 99.6%)

≥ 1:8 on Day 28 2/2 (100%) 422/423 (99.8%) 95% CIa (15.8% to 100.0%) (98.7% to 100.0%)

≥ 4-fold rise 2/2 (100%) 388/423 (91.7%) 95% CIa (15.8% to 100.0%) (88.7% to 94.2%)






Serogroup Y

≥ 1:128 on Day 28 2/2 (100%) 421/423 (99.5%) 95% CIa (15.8% to 100.0%) (98.3% to 99.9%)

≥ 1:8 on Day 28 2/2 (100%) 423/423 (100%) 95% CIa (15.8% to 100.0%) (99.1% to 100.0%)



Serogroup W-135

≥ 1:128 on Day 28 2/2 (100%) 417/423 (98.6%) 95% CIa (15.8% to 100.0%) (96.9% to 99.5%)

≥ 1:8 on Day 28 2/2 (100%) 419/423 (99.1%) 95% CIa (15.8% to 100.0%) (97.6% to 99.7%)



aestimated by Clopper-Pearson Exact method bCI for the GM is calculated based on an approximation to the normal distribution N: number of participants in immunogenicity analysis population Note: In SBA-BR assay method, LLOQ was 1:4 in Study MTA76, 1:8 in Study MTA02 PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/imm_overview_im_t.sas


小児

2 歳から 10 歳の健康小児の血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する免疫原性について、2 試験（MTA76

及び 603-02）の成績を表 5 に要約する。



日本人小児（MTA76 試験）では、MCV4-DT 接種 28 日後、4 名の被験者ともに、すべての血清型

に対する SBA-BR 抗体価は 1:128 以上及び 1:8 以上に達しており、また、血清型 C に対する 1 名の

抗体価（接種前 128、接種後 256）を除いて 4 倍以上に上昇していた。血清型 A、C、Y 及び W-135

に対するGMT は、接種前に比べて大きく上昇しており、接種後のGMT は、それぞれ 16384.0、512.0、

3444.3 及び 9742.0 であった。

外国人小児（603-02 試験）での、MCV4-DT 接種 28 日後の血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する

SBA-BR 抗体価 1:128 以上の被験者の割合は、それぞれ 96.9%、81.4%、92.8%及び 90.9%であった。

また、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価 1:8 以上の被験者の割合は、それぞれ

99.5%、96.2%、98.3%及び 96.5%であった。さらに、各血清型の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇し

た被験者の割合は、それぞれ 87.7%、73.4%、56.6%及び 91.0%であった。血清型 A、C、Y 及び W-135

に対する GMT は、接種前に比べて大きく上昇しており、接種後の GMT は、それぞれ 1700.3、353.8、

636.7 及び 749.8 であった。

上述した小児の試験成績から以下の結論が得られた。




• 日本人のデータは限定されるものの、日本人小児における免疫原性は外国人の結果と異なら

ないことが期待できる。

表 5 - 免疫原性成績 – 小児（免疫原性解析対象集団）


Overseas 603-02

(N=638) Serogroup A

≥ 1:128 on Day 28 4/4 (100%) 617/637 (96.9%) 95% CIa (39.8% to 100.0%) (95.2% to 98.1%)

≥ 1:8 on Day 28 4/4 (100%) 634/637 (99.5%) 95% CIa (39.8% to 100.0%) (98.6% to 99.9%)






Overseas 603-02

(N=638) Serogroup C

≥ 1:128 on Day 28 4/4 (100%) 518/636 (81.4%) 95% CIa (39.8% to 100.0%) (78.2% to 84.4%)

≥ 1:8 on Day 28 4/4 (100%) 612/636 (96.2%) 95% CIa (39.8% to 100.0%) (94.4% to 97.6%)



Serogroup Y

≥ 1:128 on Day 28 4/4 (100%) 590/636 (92.8%) 95% CIa (39.8% to 100.0%) (90.5% to 94.7%)

≥ 1:8 on Day 28 4/4 (100%) 625/636 (98.3%) 95% CIa (39.8% to 100.0%) (96.9% to 99.1%)



Serogroup W-135

≥ 1:128 on Day 28 4/4 (100%) 578/636 (90.9%) 95% CIa (39.8% to 100.0%) (88.4% to 93.0%)

≥ 1:8 on Day 28 4/4 (100%) 614/636 (96.5%) 95% CIa (39.8% to 100.0%) (94.8% to 97.8%)



aestimated by Clopper-Pearson Exact method bCI for the GM is calculated based on an approximation to the normal distribution N: number of participants in immunogenicity analysis population Note: In SBA-BR assay method, LLOQ was 1:4 in Study MTA76, 1:8 in Study 603-02 PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/imm_overview_im_t.sas




結論

2歳から55歳までのすべての年齢におけるMCV4-DTの免疫原性成績から以下の結論が得られた。

• MCV4-DT 1 回接種により、2 歳から 55 歳までのすべての集団において、日本人及び外国人

ともに、殆どの被験者ですべての血清型（A、C、Y 及び W-135）に対する発症防御レベル

の抗体価が得られた。

• 2 歳から 55 歳までのすべての集団において、日本人及び外国人ともに、殆どの被験者で

MCV4-DT 接種 28 日後のすべての血清型（A、C、Y 及び W-135）に対する SBA-BR 抗体価

は 1:128 以上に達していた。




• 日本人及び外国人ともに、接種前の抗体価が一部の被験者で高かったにもかかわらず、殆ど

の成人及び思春期未成年において、SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇していた。また、小児に

おいても、多くの被験者で SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇していた。

• 2 歳から 55 歳までのすべての集団において、日本人及び外国人ともに、MCV4-DT 接種 28

日後の GMT は高かった。

4.2.2 エクリズマブ治療を受ける予定の PNH 患者における免疫原性 – C10-005（アレクシ

オン社実施試験）

MCV4-DT を 1 回接種 30 日後における SBA-BR 抗体価 1:128 以上であった被験者の割合は、コホ

ート 1（20 歳から 55 歳）及びコホート 2（56 歳以上）でそれぞれ、血清型 A（100% [11/11] 、 100%

[10/10]）、血清型 C（90.9% [10/11] 、 60.0% [6/10]）、血清型 Y（72.7% [8/11] 、 80.0% [8/10]）

及び血清型 W-135（72.7% [8/11] 、 80.0% [8/10]）であった。

PNH 患者における他の免疫原性結果は、[M2.7.3.2.5]に示した。

4.3 免疫原性成績のまとめ

• 2 歳から 55 歳までの 3 つの年齢区分（成人、思春期未成年及び小児）において、日本人及び

外国人ともに、MCV4-DT を 1 回筋肉内接種したとき、非常に良好な免疫応答が認められた。









• 日本人及び外国人ともに、殆どの成人及び思春期未成年において、SBA-BR 抗体価が 4 倍以

上上昇していた。また、小児においても、多くの被験者で SBA-BR 抗体価が 4 倍以上に上昇

していた。

• 2 歳から 55 歳までのすべての集団において、日本人及び外国人ともに、MCV4-DT 接種 28

日後の GMT は高かった。

• 海外試験において、SBA-BR 抗体価の結果は成人と思春期未成年で類似していたが、小児に

おける免疫反応のパターンは成人及び思春期未成年とは少し相違が見られた。GMT に基づ

く抗体応答の大きさは成人及び思春期未成年より低かった（国内試験では日本人小児の被験

者数が限定されていたため観察されなかった）。この結果は、年齢によって免疫系の相対的

成熟度が相違することから予測できることであるが、小児においても感染防御に必要な抗体

レベル（SBA-BR 抗体価は 1:128 以上）は超えていた。



5 安全性の概括評価

5.1 安全性評価方法の概略

表 1 に示したように、本申請の臨床データパッケージは2歳から 55歳の健康成人、思春期未成年、

小児を対象に安全性を評価した、1 国内試験（MTA76）及び 3 海外試験（MTA14、MTA02 及び 603-02）

の計 4 試験から成っている。第Ⅰ相 603-01 試験 Stage I は、本項には含まれていない（3.2 項参照）。

本項では、MCV4-DT 単回投与の安全性を検討するために成人、思春期未成年、小児に行ったこれ

ら 4 試験（MTA76, MTA14, MTA02 及び 603-02）の安全性成績について以下に示す。また、日本

人エクリズマブ投与前 PNH 患者に MCV4-DT を単回投与した試験（C10-005 アレクシオン社実施

試験）の安全性成績についても別途示す（5.3.4 項、5.3.5 項及び[Module 2.7.4.5]）。

MCV4-DT の安全性プロファイルを説明するにあたり、各臨床試験の安全性評価項目を以下に示

す。なお、特定注射部位反応及び特定全身反応とは、各試験において症例報告書（CRF）及び被験

者日誌に予め記載された事象を指す（表 6）。

• 接種後 30 分以内に発現した非特定有害事象（即時反応）

• 接種当日から接種 7 日後までに発現した、特定注射部位反応及び特定全身反応

• 接種当日から接種 28 日後までに発現した非特定有害事象

• 接種当日からフォローアップ期間終了までに発現した重篤な有害事象（SAEs）（MTA76 試

験では接種 28 日後まで、他の試験では 6 ヵ月後まで）

• 海外試験（MTA14, MTA02 及び 603-02a）において接種後 29 日から 6 ヵ月までに発現した

医学的に重要な非特定有害事象 a 603-02 試験の実施計画書では、接種後 29 日から 6 ヵ月までに発現した重篤な有害事象のみ収集する

ことが規定されたいたが、一部の医師により非重篤な有害事象も報告された。

非特定有害事象（接種後 29 日から 6 ヵ月までに発現した医学的に重要な非特定有害事象を含む）

及び重篤な有害事象は MedDRA (Version 15.0)で再コード化した。

本項では、MCV4-DT が接種された被験者を 3 つの年齢区分（成人、思春期未成年、小児）に分

けて試験成績を提示した。MTA76 試験成績は、各年齢区分（成人、思春期未成年、小児）に分類し、

各年齢区分に対応する海外試験（成人は MTA14 試験、思春期未成年は MTA02 試験、小児は 603-02

試験）と共に並べて示した。なお、MTA14 試験はロット間の一貫性を検討した試験であり、3 ロッ



トはいずれも高い免疫原性を示し、同様の安全性プロファイルであることが確認されたため、3 ロ

ットのデータは併合した。

各試験で用いた特定注射部位反応及び特定全身性反応を表 6 に示す。各試験の治験実施計画書で

規定された重症度基準は[Module 2.7.4.1]に示した。

表 6 - 各試験で用いた特定注射部位反応及び特定全身性反応

試験番号 MTA76 MTA14 MTA02 603-02 C10-005 (Alexion)

年齢 2-11 12-55 18-55 11-18 2-10 ≥ 20

特定注射部位反応（Injection site reaction）

疼痛（Pain） X X X X X X

紅斑（Redness / Erythema）

X X X X X X

腫脹（Swelling） X X X X X X

硬結（Induration） NA X X X NA

特定全身反応（Systemic reaction）

発熱（Fever） X X X X X X

頭痛（Headache） X X X X NA X

倦怠感（Malaise） X X X NA NA X

筋肉痛（Myalgia） X X NA NA NA X

疲労（Fatigue） NA X X NA NA

悪寒（Chills） NA X NA NA NA

関節痛（Arthralgia） NA X NA NA NA

食欲不振（Anorexia） NA X X X NA

嘔吐（Vomiting） NA X X X NA

下痢（Diarrhea） NA X X X NA

発作（Seizure） NA X NA NA NA

発疹（Rash） NA X X NA NA

蕁麻疹（Hives / Urticaria）

NA NA NA X NA

易刺激性（Fussiness） NA NA NA X NA

傾眠（Drowsiness） NA NA NA X NA

NA = not applicable



5.2 安全性評価対象集団

MCV4-DT の安全性プロファイルを説明するための安全性解析対象集団の定義は、治験ワクチン

が接種され、利用可能な安全性情報を有する被験者である。本項記載の主要 4 試験における安全性

解析対象集団は、成人 1776 名（日本人 194 名、海外 1582 名）、思春期未成年 442 名人（日本人 2

名、海外 440 名）及び小児 700 名（日本人 4 名、海外 696 名）であった。安全性解析対象集団の定

義の詳細は[Module 2.7.4.1]に示した。

5.2.1 試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性

個々の試験の被験者背景（安全性解析対象集団）の詳細は[Module 2.7.4.1.3]に示した。

国内臨床試験（MTA76）の安全性解析対象集団の被験者背景は、成人 194 名（男性 97 名、女性

97 名）、思春期未成年 2 名（男性 2 名）及び小児 4 名（男性 2 名、女性 2 名）であった。平均年齢

は、成人 35.6 歳（18～55 歳）、思春期未成年 11.0 歳（11～11 歳）及び小児 4.3 歳（2～7 歳）であ

った。

海外臨床試験（MTA14）の安全性解析対象集団の被験者背景は、成人 1582 名（男性 581 名、女

性 1001 名）で男性の割合が女性に比べて低かった（36.7%、63.3%）、平均年齢は、29.0 歳（18～

55 歳）であった。

海外臨床試験（MTA02）の安全性解析対象集団の被験者背景は、思春期未成年 440 名（男性 236

名、女性 204 名）で男性の割合が女性に比べてやや高かった（53.6%、46.4%）、平均年齢は、14.3

歳（11～18 歳）であった。

海外臨床試験（603-02）の安全性解析対象集団の被験者背景は、小児 696 名（男性 367 名、女性

329 名）で男性の割合が女性に比べてやや高かった（52.7%、47.3%）、平均年齢は、3.7 歳（2～10

歳）であった。

5.3 有害事象

本項では、2 歳から 55 歳の健康被験者を対象とした試験の安全性データを各年齢区分（成人、思

春期未成年、小児）に分類して提示した。



5.3.1 即時反応

日本人被験者（MTA76 試験）では即時反応は認められなかった。海外試験では、接種後少なくと

も１回の即時反応が認められた被験者は、成人 0.1%（2/1582 名）、思春期未成年 0.5%（2/440 名）

及び小児に 0.4%（3/696 名）であり、多くは注射部位反応及び血管迷走神経性の事象であった。ア

ナフィラキシーショックは認められなかった（[Module 2.7.4.2.1.1.1 表 8、表 9 及び表 10]）。

5.3.2 特定反応

5.3.2.1 特定注射部位反応

成人、思春期未成年、小児における MCV4-DT１回接種後の特定注射部位反応の結果を表 7 、表 8

及び表 9 に示す。

成人：

国内成人（MTA76 試験）では、63.4%（123/194 名）の被験者に特定注射部位反応が認められ、

その内訳は、紅斑 56.7%（110/194 名）、腫脹 32.0%（62/194 名）、疼痛 30.9%（60/194 名）であっ

た。発現した特定注射部位反応の多くは軽度（グレード 1）で、発現した特定注射部位反応の多く

は接種当日から接種 3 日後までに発現し、多くは 3 日以内に回復した。重度（グレード 3、>50 mm）

の紅斑と腫脹がそれぞれ１名に認められた。

海外成人（MTA14 試験）では、54.9%（859/1564 名）の被験者に特定注射部位反応が認められ、

その内訳は、疼痛 50.7%（793/1564 名）、硬結 16.4%（257/1564 名）、紅斑 12.7%（198/1564）、

腫脹 10.8%（169/1564 名）であった。発現した特定注射部位反応の多くは軽度（グレード 1）で、

接種当日から接種 3 日後までに発現し、3 日以内に回復した。

思春期未成年：

国内思春期未成年（MTA76 試験）では、対象となった被験者 2 名すべてに紅斑及び腫脹が認めら

れた。発現した特定注射部位反応はすべて接種後 3 日までに発現した。紅斑では１名が 3 日以内、

他の１名が 7 日以内に回復した。腫脹では１名が 3 日以内に回復したが、他の１名は 8 日以上であ

った。重度（グレード 3、>50 mm）の紅斑が１名に認められた。

海外思春期未成年（MTA02 試験）では、72.4%（317/438 名）の被験者に特定注射部位反応が認

められ、その内訳は疼痛 68.9%（302/438 名）、紅斑 12.1%（53/438 名）、腫脹 14.4%（63/438 名）



及び硬結 20.3%（89/438 名）であった。発現した特定注射部位反応の多くは軽度（グレード 1）で、

接種当日から接種 3 日後までに発現し、3 日以内に回復した。

小児：

国内小児（MTA76 試験）では、対象となった被験者 4 名に特定注射部位反応が認められ、疼痛、

紅斑及び腫脹がいずれも 3 名（75.0%）に認められた。重度（グレード 3）の反応はなく、発現した

特定注射部位反応はすべて接種 3 日後までに発現し、7 日以内に回復した。

海外小児（603-02 試験）では、58.8%（407/692 名）に特定注射部位反応が認められ、その内訳は

疼痛 48.1%（333/692 名）、紅斑 29.5%（204/692 名）、腫脹 20.5%（142/692 名）及び硬結 22.1%（153/692

名）であった。発現した特定注射部位反応の多くは軽度（グレード 1）で、接種当日から接種 3 日

後までに発現し、3 日以内に回復した。

上述した特定注射部位反応の試験成績から以下の結論が得られた。

• 多く認められた特定注射部位反応は疼痛及び紅斑であった。多くの特定注射部位反応は 3 日

以内に回復し、軽度で可逆的であった。

• 国内試験（MTA76）での思春期未成年と小児の被験者数は限定されるものの、日本人被験

者において予測される注射部位反応の安全性プロファイルは海外試験の結果と大きく異なら

ないものと考えられる。

表 7 - 特定注射部位反応 – 成人

Solicited reaction Maximum intensity


Overseas MTA14

(N=1582) Injection Site Reactions

Any Grade 123/194 (63.4%) 859/1564 (54.9%) Grade 3 2/194 (1.0%) 16/1564 (1.0%)

Pain Any Grade 60/194 (30.9%) 793/1564 (50.7%) Grade 3 0/194 2/1564 (0.1%)

Redness/erythema Any Grade 110/194 (56.7%) 198/1564 (12.7%) Grade 3 1/194 (0.5%) 9/1564 (0.6%)





Overseas MTA14

(N=1582) Swelling

Any Grade 62/194 (32.0%) 169/1564 (10.8%) Grade 3 1/194 (0.5%) 8/1564 (0.5%)

Induration Any Grade NA 257/1564 (16.4%) Grade 3 NA 7/1564 (0.4%) N = Number of safety analysis set NA = Not applicable Note: The numerator is the number of subjects experienced at least one corresponding solicited reaction.

The denominator is the number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the solicited reaction is available.

PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_injsol_s_t.sas OUT=REPORT/OUTPUT/ae_injsol_s_t_3_i.rtf (13FEB2013 - 21:18)

表 8 - 特定注射部位反応 – 思春期未成年




Injection Site Reactions Any Grade 2/2 (100%) 317/438 (72.4%) Grade 3 1/2 (50.0%) 5/438 (1.1%)

Pain Any Grade 0/2 302/438 (68.9%) Grade 3 0/2 1/438 (0.2%)

Redness/erythema Any Grade 2/2 (100%) 53/438 (12.1%) Grade 3 1/2 (50.0%) 1/438 (0.2%)

Swelling Any Grade 2/2 (100%) 63/438 (14.4%) Grade 3 0/2 3/438 (0.7%)









表 9 - 特定注射部位反応 – 小児



Overseas 603-02

(N=696) Injection Site Reactions

Any Grade 4/4 (100%) 407/692 (58.8%) Grade 3 0/4 35/692 (5.1%)

Pain Any Grade 3/4 (75.0%) 333/692 (48.1%) Grade 3 0/4 5/692 (0.7%)

Redness/erythema Any Grade 3/4 (75.0%) 204/692 (29.5%) Grade 3 0/4 30/692 (4.3%)

Swelling Any Grade 3/4 (75.0%) 142/692 (20.5%) Grade 3 0/4 8/692 (1.2%)






5.3.2.2 特定全身反応

成人、思春期未成年、小児における MCV4-DT１回接種後の特定全身反応の結果を表 10 、表 11 及

び表 12 に示す。

成人：

国内成人（MTA76 試験）では、34.5%（67/194 名）の被験者に特定全身反応が認められ、その内

訳は筋肉痛 24.7%（48/194 名）、倦怠感 15.5%（30/194 名）、頭痛 11.3%（22/194 名）及び発熱 1.5%

（3/194 名）であった。発現した特定全身反応の多くは接種 3 日後までに発現し、7 日以内に回復し

た。発現した特定全身反応の多くは軽度（グレード 1）であったが、3 名の被験者に 4 件の重度（グ

レード 3）の特定全身反応（倦怠感 3 件、筋肉痛 1 件）が認められた。

海外成人（MTA14 試験）では、60.2%（941/1564 名）の被験者に特定全身反応が認められ、多く

認められた反応は、頭痛 40.0%（626/1564 名）及び疲労 33.4%（523/1564 名）で、続いて倦怠感 22.3%

（349/1564 名）、関節痛 19.1%（299/1564 名）、下痢 17.1%（267/1564 名）、並びに食欲不振 11.4%

（179/1564 名）であった。発熱（腋下体温 ≥38.0°C）の頻度は少なかった（0.9%）。発現した特

定全身反応の多くは接種 3 日後までに発現し、7 日以内に回復した。発現した特定全身反応の多く

は軽度（グレード 1）であったが、重度（グレード 3）の特定全身反応が 3.1%（49/1564 名）に認め

られた。


国内思春期未成年（MTA76 試験）では、特定全身反応は認められなかった。

海外思春期未成年（MTA02 試験）では、57.2%（251/439 名）の被験者に特定全身反応が認めら

れ、最も多く認められた反応は、頭痛 44.9%（197/439 名）で、続いて、疲労 28.2%（124/439 名）、

食欲不振 12.3%（54/439 名）、並びに下痢 10.9%（48/439 名）であった。発熱（腋下体温 ≥38.0°C）

頻度は少なかった（3.4%）。発現した特定全身反応の多くは接種 3 日後までに発現し、7 日以内に

回復した。発現した特定全身反応の多くは軽度（グレード 1）であったが、重度（グレード 3）の

特定全身反応が 3.9%（17/439 名）に認められた。

小児：

国内小児（MTA76 試験）では、特定全身反応は認められなかった。



海外小児（603-02 試験）では、53.5%（371/693 名）の被験者に特定全身反応が認められ、最も多

く認められた反応は、易刺激性 35.2%（244/693 名）で、続いて、傾眠 26.0%（180/693 名）、食欲

不振 22.7%（157/693 名）、下痢 15.9%（110/693 名）、並びに発熱（腋下体温 ≥38.0°C）11.4%（77/674）

であった。発現した特定全身反応の多くは接種 3 日後までに発現し、7 日以内に回復した。発現し

た特定全身反応の多くは軽度（グレード 1）であったが、重度（グレード 3）の特定全身反応が 7.6%

（53/693 名）に認められた。

上述した特定全身反応の成績から以下の結論が得られた。

• 多く認められた特定全身反応は、頭痛、疲労、倦怠感、関節痛、下痢及び食欲不振であった。

多くの特定全身反応は軽度で可逆的であった。

• 小児を対象とした海外試験（603-02）において、重度の発熱が 6 名に認められているが、熱

性痙攣はなかった。

• 海外試験（MTA02 及び MTA14）で報告された発疹については、軽度で限局性の斑丘疹発疹

（maculo-papular）であり、多くは注射部位又は注射部位近くに認められた。それ以外の発

疹については発現部位に一定の傾向はなく顔面、頸部（首）、体幹部（胴体）及び下肢にみ

られた。認められた多くの発疹は接種後2日以内に回復しており、蕁麻疹の報告はなかった。


者において予測される全身反応の安全性プロファイルは海外試験の結果と大きく異ならない

ものと考えられる。

表 10 - 特定全身反応 – 成人



Overseas MTA14

(N=1582) Systemic Reactions

Any Grade 67/194 (34.5%) 941/1564 (60.2%) Grade 3 3/194 (1.5%) 49/1564 (3.1%)

Fever Any Grade 3/194 (1.5%) 14/1547 (0.9%) Grade 3 0/194 1/1547 (<0.1%)

Headache Any Grade 22/194 (11.3%) 626/1564 (40.0%) Grade 3 0/194 8/1564 (0.5%)





Overseas MTA14

(N=1582) Malaise

Any Grade 30/194 (15.5%) 349/1564 (22.3%) Grade 3 3/194 (1.5%) 8/1564 (0.5%)

Myalgia Any Grade 48/194 (24.7%) NA Grade 3 1/194 (0.5%) NA

Fatigue Any Grade NA 523/1564 (33.4%) Grade 3 NA 10/1564 (0.6%)

Chills Any Grade NA 114/1564 (7.3%) Grade 3 NA 2/1564 (0.1%)

Arthralgia Any Grade NA 299/1564 (19.1%) Grade 3 NA 7/1564 (0.4%)

Anorexia Any Grade NA 179/1564 (11.4%) Grade 3 NA 4/1564 (0.3%)

Vomiting Any Grade NA 27/1564 (1.7%) Grade 3 NA 1/1564 (<0.1%)

Diarrhea Any Grade NA 267/1564 (17.1%) Grade 3 NA 8/1564 (0.5%)

Seizures Any Grade NA 0/1564 Grade 3 NA 0/1564





Overseas MTA14

(N=1582) Rash

Any Grade NA 22/1564 (1.4%) Grade 3 NA 22/1564 (1.4%) N = Number of safety analysis set NA = Not applicable Note: The numerator is the number of subjects experienced at least one corresponding solicited reaction.


PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_syssol_s_t.sas OUT=REPORT/OUTPUT/ae_syssol_s_t_3_i.rtf (18JAN2013 - 17:10)

表 11 - 特定全身反応 – 思春期未成年




Systemic Reactions Any Grade 0/2 251/439 (57.2%) Grade 3 0/2 17/439 (3.9%)

Fever Any Grade 0/2 15/439 (3.4%) Grade 3 0/2 1/439 (0.2%)

Headache Any Grade 0/2 197/439 (44.9%) Grade 3 0/2 7/439 (1.6%)

Malaise Any Grade 0/2 NA Grade 3 0/2 NA

Myalgia Any Grade 0/2 NA Grade 3 0/2 NA

Fatigue Any Grade NA 124/439 (28.2%) Grade 3 NA 5/439 (1.1%)







Vomiting Any Grade NA 10/439 (2.3%) Grade 3 NA 1/439 (0.2%)

Diarrhea Any Grade NA 48/439 (10.9%) Grade 3 NA 0/439

Rash Any Grade NA 7/439 (1.6%) Grade 3 NA 7/439 (1.6%) N = Number of safety analysis set NA = Not applicable Note: The numerator is the number of subjects experienced at least one corresponding solicited reaction.



表 12 - 特定全身反応 – 小児



Overseas 603-02

(N=696) Systemic Reactions

Any Grade 0/4 371/693 (53.5%) Grade 3 0/4 53/693 (7.6%)

Fever Any Grade 0/4 77/674 (11.4%) Grade 3 0/4 6/674 (0.9%)

Headache Any Grade 0/4 NA Grade 3 0/4 NA





Overseas 603-02

(N=696) Malaise

Any Grade 0/4 NA Grade 3 0/4 NA

Myalgia Any Grade 0/4 NA Grade 3 0/4 NA


Vomiting Any Grade NA 41/693 (5.9%) Grade 3 NA 5/693 (0.7%)

Diarrhea Any Grade NA 110/693 (15.9%) Grade 3 NA 11/693 (1.6%)

Hives Any Grade NA 8/693 (1.2%) Grade 3 NA 8/693 (1.2%)

Fussiness Any Grade NA 244/693 (35.2%) Grade 3 NA 19/693 (2.7%)

Drowsiness Any Grade NA 180/693 (26.0%) Grade 3 NA 11/693 (1.6%) N = Number of safety analysis set NA = Not applicable Note: The numerator is the number of subjects experienced at least one corresponding solicited reaction.





5.3.3 非特定有害事象

5.3.3.1 接種当日から接種 28 日後までに報告された非特定有害事象

成人、思春期未成年、小児における MCV4-DT１回接種後、接種当日から接種 28 日後までに発現

した非特定有害事象の結果を以下に要約する。結果の詳細は[Module 2.7.4.2.1.1.4、表 17、18 及び 19]

に示した。

成人：

国内成人（MTA76 試験）では、20.1%（39/194 名、48 件）の被験者に非特定有害事象が認められ

た。最も多く認められた事象は鼻咽頭炎 7.7%（15/194 名）で、続いて頭痛 2.6%（5/194 名）、下痢

2.1%（4/194 名）、湿疹 1.0%（2/194 名）及び月経困難症 1.0%（2/194 名）であった。因果関係が

否定できない非特定有害事象は 3.1%（6/194 名）に認められた。その内訳は筋力低下が 2 件、注射

部位熱感、感覚鈍麻、下痢、湿疹及び関節痛が各 1 件であった。

海外成人（MTA14 試験）では、24.9%（385/1545 名、530 件）の被験者に非特定有害事象が認め

られた。最も多く認められた事象は月経困難症 3.6%（56/1545 名）で、続いて背部痛 2.1%（33/1545

名）、口腔咽頭痛 1.5%（23/1545 名）、鼻咽頭炎 1.0%（16/1545 名）、副鼻腔炎 1.0%（15/1545 名）

及び鼻閉 1.0%（15/1545 名）であった。因果関係が否定できない非特定有害事象は 2.5%（38/1545

名）に認められた（悪心 6 件、四肢痛 5 件、不眠症 3 件、浮動性めまい 3 件、背部痛 3 件、筋肉痛

3 件など）。


国内思春期未成年（MTA76 試験）では、2 名のうち 1 名に非特定有害事象（齲歯）が認められた

が、本事象は治験ワクチン接種との因果関係が否定された。

海外思春期未成年（MTA02 試験）では、37.5%（165/440 名、258 件）の被験者に非特定有害事象

が認められた。最も多く認められた事象は鼻咽頭炎 5.2%（23/440 名）で、続いて咳嗽 3.6%（16/440

名）、口腔咽頭痛 3.4%（15/440 名）、月経困難症 3.4%（15/440 名）及び鼻閉 2.7%（12/440 名）で

あった。因果関係が否定できない非特定有害事象は 7.7%（34/440 名）に認められた（鼻閉 7 件、悪

心 4 件、口腔咽頭痛 4 件、浮動性めまい 3 件、咳嗽 3 件など）。



小児：

国内小児（MTA76 試験）では、4 名のうち 1 名に非特定有害事象（中耳炎）が認められたが、本

事象は治験ワクチン接種との因果関係が否定された。

海外小児（603-02 試験）では、49.6%（344/694 名、621 件）の被験者に非特定有害事象が認めら

れた。最も多く認められた事象は咳嗽 7.9%（55/694 名）で、続いて上気道感染 7.5%（52/694 名）、

中耳炎 6.6%（46/694 名）、鼻咽頭炎 4.8%（33/694 名）鼻漏 4.0%（28/694 名）、鼻閉 3.6%（25/694

名）及び発熱 2.7%（19/694 名）であった。因果関係が否定できない非特定有害事象は 7.5%（52/694

名）（頭痛 7 件、鼻咽頭炎 6 件、鼻閉 4 件、ウイルス感染 3 件、結膜炎 3 件、注射部位そう痒感 3

件など）。

上述した非特定有害事象の成績から以下の結論が得られた。

• 報告された非特定有害事象は全般的に治験ワクチンとの因果関係はなく、医学的に軽症であ

った。

• 健康被験者を対象とするワクチンの臨床試験において一般的に予測されるように、3 年齢区

分（成人、思春期未成年及び小児）で認められた非特定有害事象の多くは、器官別大分類（SOC）

で「呼吸器、胸郭及び縦隔障害」及び「感染症及び寄生虫症」に属するものであった。


者において予測される全身反応の安全性プロファイルは海外試験の結果と大きく異ならない

ものと考えられる。

5.3.3.2 接種後 29 日から 6 ヵ月までに報告された医学的に重要な非特定有害事象

海外試験（MTA14, MTA02 及び 603-02）において、接種後 29 日から 6 ヵ月までに発現した医学

的に重要な非特定有害事象が評価されており、結果を以下に要約する。結果の詳細は[Module

2.7.4.2.1.1.5、表 44、46 及び 48]に示した。

成人：

海外成人（MTA14 試験）では、4.8%（71/1465 名）の被験者に重要な非特定有害事象が認められ

たが、発現率が 2%以上の事象（基本語）は認められなかった。また、発現した重要な非特定有害

事象はすべて治験ワクチン接種との因果関係が否定された。




海外思春期未成年（MTA02 試験）では、6.0%（26/436 名）の被験者に重要な非特定有害事象が

認められたが、発現率が 2%以上の事象（基本語）は認められなかった。また、治験ワクチン接種

との因果関係の否定できない事象は 1.1%（5/436 名）に認められた。

小児：

海外小児（603-02 試験 a）では、2.1%（14/665 名）の被験者に重要な非特定有害事象が認められ

た。発現率が 2%以上の事象（基本語）は認められなかった。また、発現した重要な非特定有害事

象はすべて治験ワクチン接種との因果関係が否定された。 a 603-02 試験の実施計画書では、接種後 29 日から 6 ヵ月までに発現した重篤な有害事象のみ収集することが規定

されたいたが、一部の医師により非重篤な有害事象も報告された。

5.3.4 死亡、重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象

5.3.4.1 死亡

日本人被験者を対象とした臨床試験（MTA76 及び C10-005）では死亡例は認められなかった。

外国人被験者では、MTA14試験においてMCV4-DTを接種した1名の被験者に死亡が認められた。

本被験者（被験者番号 2726）は、MCV4-DT 接種後 109 日に交通事故により死亡した。本事象は、

治験責任医師によりワクチン接種との因果関係を否定された（表 13）。

表 13 - 死亡例一覧

Study Subject Number

Sex / Age (yr)

Onset SAE (Preferred Term)

Relationship to Vaccination

Date of Last Vaccination

SAE Start Date

Days After Vaccination

Duration (Days)

MTA14 2726

Female / 25

Road traffic accident

Unrelated

10 July 2002

27 Oct 2002

109

1

5.3.4.2 重篤な有害事象

日本人健康被験者を対象とした試験（MTA76）では重篤な有害事象は認められなかった。



海外試験（MTA14、MTA02 及び 603-02）では、MCV4-DT を 1 回接種後 44 名の被験者に重篤な

有害事象は認められたが、いずれも治験責任医師によりワクチン接種との因果関係を否定された。

PNH 患者を対象とした C10-005 において、2 名の被験者で SAE（溶血及び貧血）が報告され、そ

のうち 1 件（溶血）は治験責任医師により MCV4-DT との関連性ありと判断された。その被験者は、

接種後 5 日に溶血性貧血が発現し、10 日間継続した。治験責任医師は本事象と MCV4-DT との関連

性ありと判断したが、本患者は PNH 患者であったことから、気道感染に起因する溶血が発現した可

能性もあると考える。治験依頼者は本事象と MCV4-DT との因果関係を否定した。

重篤な有害事象の詳細は[Module 2.7.4.2.1.3]に示した。

5.3.4.3 治験中止に至った有害事象

MTA14試験でMCV4-DT群 1名に治験中止に至った有害事象（交通事故による死亡）が見られた。

その他の試験（MTA76、MTA02、及び MTA76）では、治験中止に至った有害事象は発現しなかっ

た。

5.3.5 エクリズマブ治療を受ける予定の PNH 患者における安全性 –C10-005（アレクシオン

社実施試験）

アレクシオン社が実施した PNH 患者に MCV4-DT を使用した試験において、良好な忍容性が示さ

れた。ワクチン接種後 30 分以内の非特定全身性有害事象（即時反応）は認められず、ワクチン接種

後 7 日以内の特定反応の発現率についても、MCV4-DT を接種した過去の試験で見られた頻度の範

囲内であった（[Module 2.7.4.5.1]参照）。

5.4 市販後データ

臨床試験データに加えて、米国で最初に承認された 2005 年 1 月 14 日から 2012 年 1 月 13 日まで

の７年間の市販後調査及び 4600 万回分の出荷量があり、MCV4-DT の良好な安全性プロファイルは

十分に確立されている。

市販後調査については、[Module 2.7.4.6.1]に示し、詳細については、Periodic safety update report

（PSUR）及び 5-year report entitled “Review of 5 years of Post-Marketing Experience with MCV4-DT”

[Module 5.3.6-1]に示した。



一般的に医薬品の販売後に共通にみられる初期の有害事象報告数の増加後、疑わしい副作用の報

告される割合は安定して低くなっている (100,000 回分当たり 1～3 件の報告)。

市販後調査期間中に多く報告された有害事象は、注射部位反応及び一般的にワクチン接種で観察

される典型的な軽度の事象（例発熱、頭痛、疲労）であった。神経学的事象、特にギラン・バレ

ー症候群（GBS）及び失神が最も多く報告された重篤な有害事象である。また、血管迷走神経性失

神は、MCV4-DT を接種された思春期未成年が接種後に発現する事象であり、主にワクチン接種時

の痛みやストレスによるものである。

MCV4-DT を接種後に GBS がみられた報告を受けて、GBS に関するリスクをさらに検討するため

の大規模疫学研究が実施された (44)。その結果、MCV4-DT 接種後一定期間内（risk window：GBS

が発症すると予測される期間）では、GBS は観察されなかったが、本疫学研究におけるカルテ調査

が 100％に満たないことによる“見逃した” 症例の可能性を考慮しても、ワクチン接種による GBS

のリスクは、非常に小さいものと考えられた。それにもかかわらず、サノフィパスツール社はこの

稀な事象のリスクを最小化するため、GBS に関する記載を添付文書に残している。

以上、MCV4-DT のリスク・ベネフィットプロファイルは、添付文書に示された適応症に対して

好ましいものである。

5.5 安全性成績のまとめ

全般的に、MCV4-DT は 2 歳から 55 歳の被験者において良好な忍容性を示した：

• 日本人被験者（MTA76 試験）では即時反応は認められなかった。海外試験では、接種後少

なくとも１件の即時反応が認められた被験者は、成人0.1%、思春期未成年0.5%及び小児0.4%

であり、多くは注射部位反応及び血管迷走神経性の事象であった。アナフィラキシーショッ

クは認められなかった。

• ワクチン接種部位に少なくとも１件の特定注射部位反応が認められた被験者は、成人 54.9%

～ 63.4%、思春期未成年 72.4% ～ 100%及び小児 58.8% ～100%であり、疼痛及び紅斑が多

く認められた特定注射部位反応であった。重度の特定注射部位反応はすべての年齢層におい

て報告され、成人、思春期未成年及び小児被験者のそれぞれ、1.0 ～1.0%、 1.1 ～ 50.0%及

び 0 ～ 5.1%に認められた。ほとんどの特定注射部位反応は 3 日以内に回復し、その多くは

軽度で可逆的であった。

• 接種後少なくとも１件の特定全身反応が認められた被験者は、成人 34.5% ～ 60.2%、思春期

未成年 0% ～ 57.2%及び小児 0% ～53.5%であった。多く認められた特定全身反応は、頭痛、



疲労、倦怠感、関節痛、下痢及び食欲不振であった。多くの特定全身反応は軽度で可逆的で

あった。

• 成人、思春期未成年及び小児被験者の特定反応は、国内試験及び海外試験の各年齢区分で良

好な忍容性を示した。

• 接種後 28 日以内に少なくとも 1 件の非特定有害事象が認められた被験者は、成人 20.1% ～

24.9%、思春期未成年 37.5% ～ 50.0%及び小児 25.0% ～49.6%であった。報告された非特定

有害事象は全般的に治験ワクチンとの因果関係はなく、医学的に軽症であった。

• 成人、思春期未成年及び小児被験者の非特定有害事象は、国内試験及び海外試験の各年齢区

分で良好な忍容性を示した。

• 国内試験（MTA76）では、日本人被験者に SAE は認められず、海外試験（MTA02, MTA14

及び 603-02）でもワクチン接種と因果関係のある SAE は認められなかった。

なお、補完的な安全性情報として海外 3 試験（MTA02, MTA14 及び 603-02）から得られた安全性

情報を以下に示す：

• 海外試験において特定注射部位反応の発現率は MPSV4 接種者と比較し MCV4-DT 接種者に

より多く認められた（MTA02 総括報告書 [Module 5.3.5.1-2. Table 5.5]及び 603-02 総括報

告書 [Module 5.3.5.1-3. Table 5.17]）（[Module 2.7.6, 表 8, 9]参照）。これらの試験では MPSV4

は皮下接種、MCV4-DT は筋肉内接種されていたが、一般的に皮下接種は筋肉内接種よりも

高い局所反応が予測されている。しかし、この海外試験の結果では予測と反対に筋肉内接種

（MCV4-DT）において局所反応の発現率が高かった。この要因として、MCV4-DT がキャ

リアタンパクとしてジフテリアトキソイドを結合したワクチンであることによると考えられ

る。

• MTA02, MTA14 及び 603-02 試験において、4 種の髄膜炎菌血清型抗原（A、C、Y 及び W-135）

に対して、ワクチン接種前抗体価が高い（SBA-BR 抗体価 1:1024 以上）被験者での安全性

評価するため、少なくとも１件の重度の特定全身性反応が発現した被験者の割合を接種前抗

体価が 1: 1024 未満の被験者と比較検討された。その結果、すべての試験において、接種前

抗体価が高いことと重度な反応との間には、有意な関連は認められなかった（MTA14 総括

報告書 [Module 5.3.5.1-1. Table 5.36]、 MTA02 総括報告書 [Module 5.3.5.1-2. Table 5.22]

及び 603-02 総括報告書 [Module 5.3.5.1-3. Table 5.25]）。

以上、本 CTD に示したデータから、日本人及び外国人被験者において MCV4-DT 1 回接種は安全

で良好な忍容性を示すことが確認された。接種後 7 日以内に重度の全身性反応が数件報告されてい

るが、すべて可逆的であり、3 年齢区分（成人、思春期未成年及び小児）において MCV4-DT の優



れた安全性プロファイルが確認された。また、すべての年齢区分で認められた非特定有害事象の多

くは、健康被験者を対象とするワクチンの臨床試験において一般的に予測される器官別大分類（SOC）

で「呼吸器、胸郭及び縦隔障害」及び「感染症及び寄生虫症」に属するものであり、特に懸念され

るものではなかった。



6 ベネフィットとリスクに関する結論

6.1 リスク分析

6.1.1 2 歳から 55 歳の健康成人、思春期未成年及び小児

MCV4-DT の筋肉内接種は日本人及び外国人ともに良好な忍容性を示した。ワクチン接種後 30 分

以内の即時反応、ワクチン接種後 7 日以内の特定注射部位及び全身性反応の頻度、並びにワクチン

接種後 28 日以内の非特定有害事象は、ジフテリアトキソイド結合多糖体ワクチンで想定される当該

事象発現率の範囲内であった。

特定注射部位反応は軽度で短期間であり、忍容性は良好であった。特定注射部位反応と同様に、

特定全身性反応も軽度で短期間であり、良好な忍容性を示した。MCV4-DT 接種後に重度の発熱が

みられた被験者はごく少数で、概ね 2～3 日以内に回復した。

4 試験（MTA76、MTA14、 MTA02、 603-02）において、接種後 28 日以内に発現した非特定有害

事象についても特に臨床的に問題となるものは認められなかった。さらに、海外試験（ MTA14、 MTA02、

603-02）における 6 ヵ月間の追加安全性フォローアップ期間中についても、臨床的に問題となる有

害事象は発現しなかった。あらかじめ規定した重要な事象（新たに診断又は発現した熱性痙攣、特

発性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血、気管支喘息、インスリン依存性糖尿病、好中球減少症、

その他特定されない自己免疫疾患）に該当する事象はほとんど認められなかった。

結論として、MCV4-DT を 1 回接種した日本人及び外国人被験者において、安全性上の問題はな

く、その安全性プロファイルは評価したすべての年齢層において臨床的に許容できるものであった。

6.1.2 エクリズマブ治療を受ける予定の PNH 患者

C10-005 試験（アレクシオン社実施試験）では、20 歳以上の日本人 PNH 患者において MCV4-DT

は良好な忍容性を示した。接種後 30 分以内の非特定有害事象（即時反応）は認められなかった。接

種後 7 日以内の特定反応の発現頻度は、本ワクチンの過去の試験で認められたものと同じ範囲内で

あった。本試験では、56 歳以上の被験者を含めており、その安全性プロファイルは評価した年齢層

において臨床的に許容できるものであった。



全般的に、20 歳以上の PNH 患者に 1 回接種した安全性プロファイルは、報告された 18 歳から 55

歳の健康被験者のものと同程度であった。

6.2 ベネフィット分析


SBA-BR による抗体保有率（抗体価が 1:128 以上及び 1:8 以上）、SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇

した被験者の割合、及び GMT の成績から、MCV4-DT は国内及び海外の成人、思春期未成年及び小

児において、高い免疫原性が示された。


MCV4-DT を 1 回接種したエクリズマブ投与前の日本人 PNH 患者において、高い免疫応答が認め

られた。

6.3 結論


本申請の臨床データパッケージに含めた試験から得られた成績により、MCV4-DT の安全性及び

免疫原性が日本人及び外国人集団のいずれにおいても確認された。MCV4-DT の臨床的安全性プロ

ファイルは良好な忍容性を示し、また安全性データベースから、まれに起こる有害事象の兆候は検

知されなかった。高い免疫応答が得られる MCV4-DT 接種に関するベネフィットは、注射部位に短

期間（3 日以内）の局所反応を発現するリスクよりも重要である。

髄膜炎菌性疾患はすべての年齢層で発現することから、いくつかの予防接種政策機関の推奨する

髄膜炎菌予防接種に適合する製品によって、多大な公衆衛生のベネフィットを生じる可能性がある

(45)。

さらに MCV4-DT の安全性プロファイルは、７年間の市販後調査及び 4600 万回分超の出荷量があ

ることから、十分に確立され好ましいものである。

本 CTD の申請適応症に対して MCV4-DT のリスク・ベネフィットプロファイルは好ましいもので

ある。




PNH は、血球に存在する終末補体阻害因子 CD55 と CD59 が欠損しており、欠損した赤血球（PN

細胞）が補体を介した血球破壊に感受性を示し、慢性的溶血を起こす進行性で生命に関わる疾患で

ある。PNH 患者では補体介在性溶血により致死的な症状を含む複数の重篤な病態を伴う。エクリズ

マブはヒト終末補体タンパクC5に選択的に結合し、C5 の開裂によるC5a 及びC5b の産生を阻害し、

溶血及びそれに伴う臨床症状を有意に減少させる薬剤である。終末補体欠損は莢膜を有する細菌感

染、主として髄膜炎菌による感染率を増大させるため、エクリズマブによる治療が必要な患者では

IMD に対するワクチン接種が求められている。エクリズマブ投与前の日本人 PNH 患者に MCV4-DT

を 1 回接種した C10-005 試験（アレクシオン社実施試験）における安全性及び免疫原性結果から、

以下のことが結論づけられた。

SBA-BR 抗体価の GMT の結果は、一部の被験者で持続的に低用量のコルチコステロイド治療（21

名中 9 名が併用されていた）がされていたにも関わらず、すべての血清型に対して高い免疫応答が

導き出されていた。MCV4-DT を 1 回接種後 30 日後における SBA-BR 抗体価 1:128 以上又は SBA-BR

抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合は、2 つの年齢区分（20 歳から 55 歳及び 56 歳以上）で同

様にすべての血清型に対して高い免疫応答率が示された。また、これらの免疫原性プロファイルは、

国内及び米国で行われた健康成人での試験結果と類似していたことから、日本人 PNH 患者において

も、健康成人と同様に MCV4-DT 接種後血清型 A、C、Y 及び W-135 による IMD を防御できるとい

うベネフィットが期待できる。エクリズマブ治療中は終末補体系の機能が一時的に減弱されるが欠

損するわけではないので、血清型 A、C、Y 及び W-135 による IMD に対する免疫応答も減弱される

かどうかの予測は困難である。しかし、終末補体欠損者に対する MCV4-DT 接種は、US Advisory

Committee on Immunization Practices （ACIP）により推奨されおり、エクリズマブ治療中の患者に対

しても同様に適応されるべきである。さらに、日本人 PNH 患者において MCV4-DT は良好な忍容性

が示された。接種後 30 分以内の有害事象の報告はなく、接種後 7 日以内の特定反応の発現頻度は、

本ワクチンの過去の試験で認められたものと同じ範囲内であった。これらの結果から、MCV4-DT

はエクリズマブ治療中の成人及び高齢者のような接触性の IMDのリスクが高い患者において使用で

きると考えられる。



参考文献

1. Kirsch EA, Barton RP, Kitchen L, et al. Pathophysiology, treatment and outcome of meningococcemia:

a review and recent experience. Pediatr Inject Dis J 1996;15:967-979.

2. Pelton SI, Gilmet GP. Expanding Prevention of Invasive Meningococcal Disease. Expert Review of

Vaccines. 2009; 8(6):717-727.

3. Stephens DS. Conquering the meningococcus. FEMS Microbiol Rev 2007;31(1):3-14

4. Bilukha OO, Rosenstein N. Prevention and control of meningococcal disease. Recommendations of the

Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2005;54(RR-7):1-21.

5. Stephens DS, Greenwood B, Brandtzaeg P. Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria

meningitidis. Lancet. 2007;369(9580):2196-2210.

6. Teyssou R, Muros-Le Rouzic E. Meningitis epidemics in Africa: a brief overview. Vaccine 2007;25

Suppl 1:A3-A7

7. Moore PS, Reeves MW, Schwartz B, Gellin BG, Broome CV. Intercontinental spread of an epidemic

group A Neisseria meningitidis strain. Lancet 1989;2(8657):260-3

8. Zhu P, van der EA, Falush D, Brieske N, Morelli G, Linz B, et al. Fit genotypes and escape variants of

subgroup III Neisseria meningitidis during three pandemics of epidemic meningitis. Proc Natl Acad

Sci U S A 2001;98(9):5234-9

9. Vyse A, Wolter JM, Chen J, Ng T, Soriano-Gabarro M. Meningococcal disease in Asia: an

under-recognized public health burden. Epidemiol Infect. 2011;139(7):967-985.

10. Harrison LH, Trotter CL, Ramsay ME. Global epidemiology of meningococcal disease. Vaccine.

2009;27(Suppl. 2):B51-B63.

11. Centers for Disease Control and Prevention. Serogroup W-135 meningococcal disease among travelers

returning from Saudi Arabia--United States, 2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep

2000;49(16):345-346.



12. Mueller JE, Borrow R, Gessner BD. Meningococcal serogroup W135 in the African meningitis belt:

epidemiology, immunity and vaccines. Expert Rev Vaccines 2006;5(3):319-336.

13. Agudelo CI, Sanabria OM, Ovalle MV. Serogroup Y meningococcal disease, Colombia. Emerg Infect

Dis 2008;14(6):990-991.

14. Abad R, Agudelo CI, Brandileone MC, et al. Molecular characterization of invasive serogroup Y

Neisseria meningitidis strains isolated in the Latin American region. J Infect 2009;59(2):104-114.

15. Gray S, Campbell H, Marsh J. The epidemiology and surveillance of meningococcal disease in England

and Wales. Paper presented at: 17th International Pathogenic Neisseria Conference; 2010 Sep 11-16;

Banff, Alberta, Canada.

16. National Institute of Infectious Diseases and Ministry of Health Labour and Welfare. meningococcal

meningitis 1999~2004. Infectious Agents Surveillance Report. 2005;26(2):33-4. Available at:

http://idsc.nih.go.jp/iasr/26/300/tpc300.html

17. Goldschneider I, Gotschlich EC, Artenstein MS. Human immunity to the meningococcus I. The role of

humoral antibodies. J Exp Med. 1969;129:1307-1326.

18. Borrow, R., P. Balmer, E. Miller. 2005. Meningococcal surrogates of protection-serum bactericidal

antibody activity. Vaccine 23:2222-2227.

19. Balmer P, Borrow R, Miller E. Impact of meningococcal C conjugate vaccine in the UK. J Med

Microbiol. 2002; 51: 717-722.

20. Maiden MC, Stuart JM, UK Meningococcal Carriage Group. Carriage of serogroup C meningococci 1

year after meningococcal C conjugate polysaccharide vaccination. Lancet. 2002;359:1829-1831.

21. Ramsay ME, Andrews NJ, Trotter CL, Kaczmarski EB, Miller E. Herd immunity from meningococcal

serogroup C conjugate vaccination in England: database analysis. BMJ. 2003; 326: 365-366.

22. Trotter CL, Andrews NJ, Kaczmarski EB, Miller E, Ramsay ME. Effectiveness of meningococcal

serogroup C conjugate vaccine 4 years after introduction. Lancet. 2004;364(9431):365-367.

23. de Greeff SC, de Melker HE, Spanjaard L, Schouls LM, van DerEnde A. Protection from routine

vaccination at the age of 14 months with meningococcal serogroup C conjugate vaccine in the

Netherlands. Pediatr Infect Dis J. 2006;25(1):79-80.



24. National Advisory Committee on Immunization. Update on the invasive meningococcal disease and

meningococcal vaccine conjugate recommendations. Can Commun Dis Rep. 2009; 36 (ACS-3):1-40.

25. Bettinger JA, Scheifele DW, Le Saux N, et al. The impact of childhood meningococcal serogroup C

conjugate vaccine programs in Canada. Pediatr Infect Dis J. 2009; 28(3):220-4.

26. Poolman J, Borrow R. Hyporesponsiveness and its clinical implications after vaccination with

polysaccharide or glycoconjugate vaccines. Expert Rev. Vaccines 2011;10(3): 307-322.

27. Ramsay ME, Andrews N, Kaczmarski EB, Miller E. Efficacy of meningococcal serogroup C conjugate

vaccine in teenagers and toddlers in England. Lancet. 2001;357:195-196.

28. Bose A, Coen P, Tully J, Viner R, Booy R. Effectiveness of meningococcal C conjugate in teenagers in

England. Lancet. 2003;361:675-676.

29. Salleras L, Dominguez A, Cardenosa N. Impact of mass vaccination with polysaccharide conjugate

vaccine against serogroup C meningococcal disease in Spain. Vaccine. 2003;21:725-728.

30. Salleras L, Dominguez A, Cardenosa N. Dramatic decline of serogroup C meningococcal disease in

Catalonia (Spain) after a mass vaccination campaign with meningococcal C conjugated vaccine.

Vaccine. 2003;21:729-733.

31. de Greeff SC, de Melker HE, Spanjaard L, van den Hof S, Dankert J. [The first effect of the national

vaccination campaign against meningococcal C disease: a rapid and sharp decrease in the number of

patients]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:1132-1135. Dutch.

32. Keyserling HL, Pollard AJ, DeTora LM, Gilmet GP. Experience with MCV-4, a meningococcal,

diphtheria toxoid conjugate vaccine against serogroups A, C, Y and W-135. Expert Rev Vaccines

2006;5(4):445-459.

33. Trotter CL, McVernon J, Ramsay ME, et al. Optimising the use of conjugate vaccines to prevent

disease caused by Haemophilus influenzae type b, Neisseria meningitidis and Streptococcus

pneumoniae. Vaccine (2008) 26:4434-4445.

34. Goldschneider I, Gotschlich EC, Artenstein MS. Human immunity to the meningococcus II:

development of natural immunity. J Exp Med. 1969;129:1327-1348



35. World Health Organization Expert Committee on Biological Standardization: Twentyseventh Report.

WHO Tech Rep Ser. 1976;594:1-86.

36. Maslanka SE, Gheesling LL, Libutti DE, et al. Standardization and a multilaboratory comparison of

Neisseria meningitidis serogroup A and C serum bactericidal assays. The multilaboratory study group.

Clin Diagn Lab Immunol. 1997;4(2):156-167

37. World Health Organization. Standardization and validation of serological assays for the evaluation of

immune responses to Neisseria meningitidis serogroup A/C vaccines. Geneva. 1999

WHO/V&B/99.19:1-81.

38. Jodar L, Cartwright K, Feavers IM. Standardisation and validation of serological assays for the

evaluation of immune responses to Neisseria meningitidis serogroup A and C vaccines. Biologicals.

2000;28:193-197.

39. Jodar L, Stephens D, Feavers IM. Assay parameters and methods of data analysis for the comparison of

complement sources in the Neisseria meningitidis serogroup C serum bactericidal assay. Biologicals.

2002;30:323-329.

40. Borrow R, Andrews N, Goldblatt D, Miller E. Serological basis for use of meningococcal serogroup C

conjugate vaccines in the United Kingdom: reevaluation of correlates of protection. Infect Immun.

2001;69:1568-1573

41. Miller E, Salisbury D, Ramsay M. Planning, registration, and implementation of an immunisation

campaign against meningococcal serogroup C disease in the UK: a success story. Vaccine. 2002; 20

(Suppl 1): S58-S67.

42. Frasch CE, Borrow R and Donnelly J. Bactericidal antibody is the immunologic surrogate of protection

against meningococcal disease. Vaccine 275;2009 8112-16.

43. World Health Organization Expert Committee on Biological Standardization: Thirty-first report. WHO

Rep Ser. 1981:658:174-183

44. Velentgas P, Amato AA, Bohn RB, K. Chan A, Cochrane T and Funch DP et al. Risk of Guillain–Barré

syndrome after meningococcal conjugate vaccination. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2012.

Published online in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com) DOI: 10.1002/pds.3321



45. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and control of meningococcal disease and

Meningococcal disease and college students: recommendations of the Advisory Committee on

Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2000;49(No. RR-7):1-20.

Documents

CTD 第二部－臨床概要...SOP Standard operating procedure（標準操作手順書） WHO World Health Organization（世界保健機構） 2.5 臨床に関する概括評価