Cuando un niño nace pequeño para

la edad gestacional…

HOSPITAL DE NIÑOS SANTÌSIMA TRINIDAD

¿Cómo definimos un Recién Nacido PEG?

PEG: Peso y/o Longitud de nacimiento < 2 desvíos estandar (SD) por debajo de la media para la edad gestacional y sexo.

Retraso de crecimiento intrauterino (RCIU):Retraso de crecimiento intrauterino (RCIU): disminución de la velocidad de crecimento durante el desarrollo fetal documentado al menos en dos evaluaciones.

El Retraso de Crecimiento Intrauterino (RCIU) es una entidad de gran relevancia en salud pública, fundamentalmente en los países en desarrollo, desde que se describió en 1989 la relación entre el bajo peso de nacimiento y alteraciones metabólicas asociadas a mayor riesgo cardiovascular en la edad adulta. Barker D y col. Growth in utero, blood pressure in childhood

and adult life, and mortality from cardiovascular disease. 1989 BMJ; 298: 564-7.

Se ha estimado que entre el 2.3-10% de los recién nacidos, son SGA.

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

I II

III IV

94.6 % 1.6 %(3.3 %)

1.5 %(7.7 %)

2.3 %

Peso

Talla

Normal

< -2DS

< -2DS

Normal

Karlberg J y Albertsson-Wikland K, Ped Res 38:733-739,1995

RETARDO DE CRECIMIENTO INTRAUTERINO (RCIU)RETARDO DE CRECIMIENTO INTRAUTERINO (RCIU)RETARDO DE CRECIMIENTO INTRAUTERINO (RCIU)RETARDO DE CRECIMIENTO INTRAUTERINO (RCIU)

Entre un 80-85 % de estos niños nacidos PEGEntre un 80-85 % de estos niños nacidos PEG hacen una hacen una recuperarecuperann deldel crecimiento crecimiento durante los primeros años de vidadurante los primeros años de vida..

PEG con recuperaciónPEG con recuperación PEG sin recuperación

Maternas

•Nutrición y salud

•Edad y talla

•Historia obstétrica

•Medicamentos y Tóxicos

•Etnia

Medio ambiente

•Condiciones sociales

•Tóxicos

•Altura

•Contaminación

Placentarias

•Insuficiencia

•Infartos

•Anormalidades Vasculares

Fetales

•Anormalidades Genéticas

•Malformaciones Congénitas

•Problemas Metabólicos

•Gestaciones Múltiples

¿Cúales son las causas de Retardo de crecimiento intrauterino?

Hipótesis de origen fetal de enfermedades metabólicas

Hipótesis del “Fenotipo Ahorrativo”: el feto expuesto a un déficit de nutrientes prioriza los mismos a favor de la supervivencia y desarrollo de órganos vitales, tales como el cerebro, a expensas del crecimiento corporal y desarrollo de otros órganos como el páncreas, hígado y músculo. Si bien esta reprogramación es beneficiosa durante la etapa fetal, cuando el niño se enfrenta a condiciones de nutrición adecuada o sobre-nutrición, ésta se vuelve en contra, llevándolo a desarrollar Insulinoresistencia (IR), Intolerancia a la glucosa y Diabetes tipo 2.

El crecimiento fetal normal depende de un medio ambiente intrauterino óptimo; particularmente en relación a la disponibilidad de oxígeno y nutrientes a través de la placenta.

Hipótesis de origen fetal de enfermedades metabólicas

Hipótesis de las “Células Madres”: En el tejido postnatal existen células madres, que a pesar de estar quiescentes, conservan su capacidad tisular de autorrenovación y regeneración. La malnutrición intrauterina puede reducir el

reservorio de células madres y eventualmente llevar en el adulto a un agotamiento temprano de la función de los órganos, especialmente cuando las demandas son mayores.

El periodo crítico corresponde a las etapas de proliferación y migración de células madres hacia el destino final en los tejidos. El páncreas, el endotelio, la placa de crecimiento y el cerebro, podrían tener un reservorio de células madres reducido, y no serian capaz de hacer frente a una demanda biológica aumentada, agotando por lo tanto, su potencial de regeneración y reparación.

Consecuencias

Los niños PEG tienen:

• 5 veces más probabilidad de morir durante el período neonatal

• 4 veces más probabilidad durante el período post neonatal

• 4,7 veces mas mortalidad infantil

Esta entidad es uno de los problemas sanitarios más graves de los países en desarrollo

RCIU: consecuencia a corto plazo

Aumento de la morbilidad y mortalidad perinatal

• Hipoxia: asfixia perinatal

• Hematologico: Policitemia

• Aspiracion de meconium

• Metabólico:

- Hipoglucemia

- Hipocalcemia

- Acidosis

• Hipotermia

• Neurológico: actividad, auditiva y visual

Alteraciones del Crecimiento Crecimiento reducido en la infancia (10-15%) Reducida talla final

Alteraciones Metabólicas Insulinorresistencia y diabetes tipo 2 Síndrome Metabólico . Riesgo cardiovascular

aumentado Problemas Psicosociales

Déficit atención. Baja performance intelectual y psicológica

Alteraciones óseasDisminución de DMO, osteoporosis.

RCIU: consecuencias a largo plazo

Los IGFs (IGF-I, IGF-II) son producidos por múltiples tejidos bajo el control de GH y otros factores reguladores.

Los IGFs actúan como reguladores endócrinos, parácrinos y autócrinos del crecimiento celular.

Factores de crecimiento insulino-símil (IGFs) en niños nacidos PEG

IGFs, Proteinas de unión y receptores

A. La biodisponibilidad y actividad del IGF-I son reguladas por IGFBPs.

C. Las acciones celulares del IGF-I son mediadas a través del receptor de IGF-I (receptor tirosina kinasa).

El receptor de IGF-II, manosa 6 fosfato, esta involucrado en el clearence de IGF-II, mas que en transducción de señal de IGFs. Endocrine Reviews 1999

IGFs y sus proteínas de unión

En circulación, el 75% de los IGFs está unido a la IGFBP-3 y a la ALS formando un complejo de 150-200 KDa.

Un 20-25 % de los IGFs está asociado a proteínas de bajo peso molecular (IGFBP-1).

Menos del 1% se encuentra en forma libre.

En los últimos años se ha destacado la importancia de IGF-I, IGF-II, Insulina y sus respectivos receptores en la regulación del crecimiento fetal y el tamaño del nacimiento.

El crecimiento postnatal está regulado principalmente por la GH, que estimula la producción local y sistémica de IGF. En el feto, sin embargo, esta hormona juega un rol nulo o escaso ya que el crecimiento es regulado directamente por los IGF.

DETERMINACIÓN DE IGFs EN SUERO

Los anticuerpos no detectan IGFs en presencia

de IGFBPs

Es necesario eliminar las IGFBPs del sueroDisociación del IGFs de las

IGFBPs.

Acidificación a PH 3

Separación de IGFs de IGFBPs.

Precipitación con etanol

Niveles de IGF-I varían ampliamente con la edad y el sexo

Concentración de IGFBP-3 depende de la edad

Niveles de IGF-I varían ampliamente con la edad y el sexo

Concentración de IGFBP-3 depende de la edad

Los niños SGA-sr mostraron valores séricos de IGF-I, IGFBP3 y ALS más bajos con respecto a los controles y a los SGA-cr (p< 0.01).

  AGA PEG CR PEG SR p

SDS IGF-I 0.53 (0.15) 0.55 (0.18) -0.16 (0.17) (a) 0.004

IGF-II (ng/ml) 465 (24) 404 (25) 372 (25) (b) 0.041

IGFBP-3 (ng/ml) 4259 (192) 4007 (232) 3310 (231) (b) 0.009

ALS (µg/dl) 562 (22) 632 (30) 508 (28) (c) 0.014

GHBP (pmol/L) 478.6 (1.1) 549.5 (1.1) 346.7 (1.1) (c) 0.038Valores medios (error estándar)

(a) Diferencias post-hoc entre AGA y SGA SR p=0.009; entre SGA SR y SGA CR p=0.013

(b) Diferencias post-hoc entre AGA y SGA SR p=0.043 en IGF-II y p=0.007 en IGFBP-3

(c) Diferencias post-hoc entre SGA p=0.011 en ALS y p=0.035 en GHBP

DENSIDAD MINERAL OSEA Y VARIABLES BIOQUIMICAS DEL SISTEMA IGF EN NIÑOS PEQUEÑOS PARA LA EDAD

GESTACIONAL Silvano Liliana1, Pérez Adriana2, Miras Mirta1, Muñoz Liliana1, Pretel Esteban2, Picotto Gabriela2, Martin

Silvia1, Elías Vanina2, Sobrero Gabriela1, De Grandis Susana3, Armelini Pedro3, Tolosa de Talamoni2.

Acciones de IGF-I IGF-I es un péptido anabólico que estimula el crecimiento del

esqueleto.

IGF-I estimula la función del osteoblasto maduro y la formación ósea. Puede disminuir la apoptosis de los osteoblastos.

Tiene un papel importante estimulando la síntesis de proteínas de la matriz ósea (colágeno tipo I).

CONTROL PEG CR PEG SR pZ Score DMO FEMORAL -0.26 [-3.6/1.4] -0.66 [-2.6/3.2] -1.73 [-3.8/0.3] (a) 0.010Z Score DMO LUMBAR -0.38 [-1.9/1.2] -0.38 [-1.9/1.5] -0.62 [-2.6/-0.2] (b) 0.006CALCIO 10.3 (0.8) [7.6/11.6] 10.2 (0.9)[7.7/11.3] 10.2 (0.6) [8.9/11.1] 0.927FOSFORO 5.2 (0.5) [4.2/6.7] 5.2 (0.6) [4.1/5.9] 5.0 (0.6) [4.0/5.9] 0.627PTH (pg/ml) 23.0 [19.0/26.9] 20.6 [12.7/28.6] 18.2 [13.0/23.5] 0.289Beta Crosslaps (ng/ml) 1.67 [1.49/1.85] 1.63 [1.41/2.54] 1.58 [1.40/1.76] 0.707Osteocalcina (ng/ml) 110.3 [98.7-121.8] 100.8 [86.6/115.0]] 103.7 [86.0/121.4] 0.888

(a) Diferencia post hoc entre PEG SR y control (p=0.044)(b) Diferencia post hoc entre PEG SR y control (p=0.038) y PEG SR con PEG CR (p=0.041)

La DMO de niños PEG-SR fue estadísticamente menor a la de niños PEG-CR y controles (p<0.01).

Caso clínico 1

Niña de 6 años de edad que consulta por pubarca precoz de 3-4 meses de evolución y sobrepeso desde los 3-4 años.

Antecedentes personales: Embarazo 38 semanas . RCIU diagnosticado por ecografía . Posible insuficiencia placentaria. Cesárea.

RNT/PEG 2050 grs -2.6 SDS Longitud: 45 cm -2.17 SDS

Apgar: 7-8 . Presentó hipoglucemia a las 24 hs. Internada en neonatología 7 días. Screening endocrino metabólico (-)

Alimentación: LM 2 meses. Fórmula desde el nacimiento. Buena recuperación pondoestatural en el 1er año. Presenta conducta hiperfágica. No respeta horarios. Preferencia por hidratos de carbono.

Buen desarrollo psicomotor. Cursa 1er grado. Muy inquieta. Atención dispersa. Escasa actividad física.

Antecedentes familiares: Hija única . Padres sanos.

Paciente MJ

Examen físico:

Peso: 25 Kg( Pc 90-97) Talla: 110cm (Pc 25) - 0.7 SDS

IMC: 20.6 Kg/m² (>Pc 97) P/T:130%

Distribución abdominal de la grasa. Pubarca grado II

PEG con crecimiento compensatorio

Obesidad

Pubarca precoz

Estudios complementarios:

Glucemia: 96 mg % Insulina: 8 uUI/ml HOMA: 1.89

Colesterol total: 150 mg%, Triglicéridos: 190 mg%

Pautas de alimentación. Derivación a nutricionista.

Aumentar actividad física.

Controles periódicos con pediatra de cabecera con la recomendación de seguimiento para prevención del desarrollo de un síndrome metabólico.

Síndrome metabólico

Fisiopatología

Caso clínico 2

Paciente de sexo masculino derivado por pediatra de cabecera por talla baja a los 2 años 5 meses. Siempre presentó crecimiento subnormal para la edad.

Antecedentes Personales:Embarazo 40 semanas. PN : 2240 gs -3.61 SDS Longitud: 46 cm -3.38 SDS PC 34 cm RNT/PEGAlimentación: LM exclusiva 6m . Fórmula maternizada hasta 1 año. Semisólidos 6 meses. Buena tolerancia. Desarrollo psicomotor: normal.

Antecedentes patológicos: Otitis a repetición.

Paciente PM

Considerando RNT/ PEG sin dismorfias ni patología

Se aguarda crecimiento compensatorio espontáneo a evaluar dentro de los primeros 3 a 4 años de edad.

Examen físico: 2 años 5 mesesTalla: 80 cm - 2,7 SDSPeso: 10, 2 Kg P/T: 95% IMC: 15 Kg/m² (Pc 35)Talla materna: 155 cm Pc 18 - 0.93 SDSTalla paterna: 164 cm Pc10 - 1.29 SDS 2 hermanos sanos 8 y 10 años , tallas en Pc10No presenta dismorfias. Talla baja armónica . No bocio.

Estudios complementarios:

Citológico completo, glucemia, función renal, hepática, metabolismo fosfo-cálcico, ionograma y proteinograma: normales Función tiroidea : TSH: 2,8 uU/ml T4libre: 0.92 ug/dlEO: 1 año 9 meses para EC : 2 años 6 mesesUrocultivo, coproparasitológico: (-) Ecografía renal : normalRx silla turca: normalAc IgA Antiendomisio, IgA Antigliadina y Antitransglutaminasa (-) Ig A sérica: normal

Evolución: A los 5 años 4 meses:Talla: 97 cm –2,9 SDSPeso: 14,5 kg P/T: 95% IMC: 15,4 Kg/m²Velocidad de crecimiento 4.5cm /año -2 SDS I: 1 añoEO: 3 años 9 meses para EC : 5 años 4 meses. Se reevalúa para enfermedad celíaca : AGA ,EMA, Antitransglutaminasa (-) Ig A sérica: normalTest TRH: TSH basal: 2.48 uU/ml 25 min: 14

60 min: 10 90 min: 8IGF1: 82 ng/ml (- 0.5 SDS) (VR 42-422)

A los 7 años:Talla : 104 cm -3.1 SDSPeso: 17,5 kg P/T: 99% IMC: 16,2 Kg/m²Velocidad de crecimiento: 4,5 cm /año - 2 SDSIGF1: 54.9 ng/ml (-1.11 SDS) (VR 42-422)

Dosaje Hormona de crecimiento bajo estímulo de arginina.Basal: 1 ng/ml30 min: 10 ng/ml60 min: 5 ng/ml90 min: 1.13 ng/ml

* Talla baja -3.3 SDS

* Velocidad de crecimiento subnormal que no le permite crecimiento de recuperación

* IGF1 en límite inferior

*Respuesta de GH a estímulo farmacológico suficiente

Se indica tratamiento con Hormona de Crecimiento

recombinante a 0,75 U/Kg.

A los 9 años:Talla: 117,2 cm - 2.4 SDSPeso: 19,5 Kg P/T: 91 % IMC: 14,2 Kg/m²V de crecimiento: 8.4 cm/año Pc > 99 + 4 SDS IGFI: 334 ng/ml (1.61 SDS) IGFBP3: 2643 ng/ml

Caso clínico 3

Paciente de sexo masculino de 12 años de edad derivado por pediatra de cabecera por talla baja con diagnóstico presuntivo de insuficiencia somatotrófica.Antecedentes perinatales: 37 semanas de edad gestacional, parto eutócico.PN: 1940 gs -2.6 SDS Longitud: 42,5 cm -3.28 SDS RNT/PEGAntecedentes patológicos: parálisis facial congénita, sepsis neonatal.Antecedentes familiares: Hijo único. Talla materna: 156, 5 cm Pc 17 - 0.9 SDS. Se desconoce talla paterna.

Paciente CJ

GH/Arginina (ng/ml):

0.46 - 0.32 - 0.47 - 0.26GH/Insulina ( ng/ml ): 0.28 - 0.42 - 0.6 - 2.19 – 2EO: 8 años para EC 12 añosRMN cerebral: glándula hipofisaria hipoplásica.

Examen físico: EC: 12 años

Talla 123,2 cm - 3.4 SDSPeso: 21 Kg P/T: 89 % IMC:12 Kg/m²Facie triangular, con leve asimetría, paladar alto, orejas deimplantación oblicua, alteración de la implantación dentaria,clinodactilia del 5º dedo bilateral, sindactilia entre 2º y 3º ortejos.Testes por 2-3 ml en escroto. VP G I de Tanner.

RNT/PEG con fallo en la recuperación postnatal

Fenotipo compatible con Síndrome de Silver Russel presuntivamente asociado a deficiencia de Hormona de Crecimiento.

A los 12.4 años:Talla: 125.7 cm -3.2 SDSPeso: 22,9 Kg P/T: 90 % IMC: 14.4 Kg/m²Velocidad de crecimiento: 7.7 cm/año Pc >99 +3.2 SDS en 0.3 añoFunción tiroidea normal. Testosterona: 97 ng/mlCurva TRH/TSH (uUI/ml): 2 – 13 – 10.5 – 7.5

Se solicita GH/Clonidina post priming (ng/ml):0.01 – 0.5 – 3.1 – 4.8 – 5.5 – 5.2 – 11

Inicia pubertad: Testes 4 ml

CARIOTIPO: 46 XY

Se solicita interconsulta a Servicio de Genética, para confirmar

diagnóstico presuntivo de Síndrome de Silver Russell.

PEG sin deficiencia de Hormona de Crecimiento

Diagnóstico clínico: Síndrome de Silver - Russell

• Trastorno congénito, la mayoría de las veces esporádico, aunque en algunas familias se ha demostrado un patrón hereditario AR ligado a traslocación en el brazo largo del Cr 17 y en otras, AD o incluso ligado al Cr X, todos con expresividad variable.

Diversos rearreglos cromosómicos incluyendo Cr 15 en anillo, deleción de la porción proximal del brazo largo del Cr 8 y disomía uniparental materna del Cr 7.

• Retraso de crecimiento pre y post natal.

• Características craneofaciales y somáticas particulares

(cara triangular con asimetría facial y corporal).

A los 13.6 años: Talla: 134,9 cm - 2.8 SDSPeso: 26,9 Kg P/T: 92 % IMC: 14.7 Kg/m²VC: 9.1 cm/año Pc 89 +1.3 SDS en 0.5 añoTestes 8 mlIGFI: 441 ng/ml (1.5 SDS) IGFBP3: 2747 ng/mlEO disociada: 10 años 6 meses para EC de 13 años

A los 14.4 años:Talla: 142,2 cm - 2.5 SDSPeso: 30,5 Kg P/T: 90 % IMC: 15.1 Kg/m²VC: 9.1 cm/año Pc 40 - 0.3 SDS en 0.8 añoTestes 10-12 ml VP G IV de Tanner

A los 15. 3 años: Talla: 146,3 cm - 2. 5 SDS Peso: 34 kg P/T: 92 % IMC: 15.8 Kg/m²VC: 4 cm/año Pc 2 -2.1 SDS en 1 añoTestes 12 ml.EO: 14 años para EC de 15.3 años.Predicción de talla adulta: 160,1 cm - 2.2 SDS

A los 16.6 años: Talla: 148 cm - 2.8 SDSPeso: 39.5 Kg P/T: 98% IMC: 18 Kg/m²VC: 1,5 cm/año Pc 9 - 1.3 SDS I: 1.2 añosTestes 15 ml VP G IV de Tanner

A los 19.8 años:Talla 149.3 cm -3.8 SDS Talla Final

Peso: 38,4 Kg P/T: 98% IMC: 17 Kg/m²

Testículos: 15 ml

Beneficios del Tratamiento con Hormona de Crecimiento en niños nacidos PEG

Boguszewski M et al. Acta Paediatr 1998;87:257–63.

Conclusiones

La incidencia de niños nacidos pequeños para edad gestacional es relativamente frecuente (3-10%).

Se ha establecido que diferentes enfermedades de la vida adulta están relacionadas al tamaño de nacimiento y particularmente al crecimiento posnatal temprano. Evidencias sugieren que algunas de las consecuencias metabólicas de la reprogramación fetal podrían ser atenuadas asegurándose una recuperación de crecimiento adecuada, y evitando sobretodo la ganancia de peso excesiva.

Consecuencias a corto plazo aumento de mortalidad neonatal e infantil

Consecuencias a largo plazo talla baja, síndrome metabólico, alteraciones cardiovasculares, etc

Conclusiones Caso clínico 1 *PEG con

crecimiento de recuperación, pubarca precoz, obesidad, déficit de atención.

Caso clínico 2 *PEG sin crecimiento de recuperación, IGFs bajos, pruebas de estímulo para GH normales.

Caso clínico 3 *PEG sin crecimiento de recuperación, puber, síndrome de Silver Rusell, IGFs normales, pruebas de estímulo para GH normales, talla final baja.

Muchos avances se han realizado desde 1989, donde se describió la relación entre el bajo peso de nacimiento y el desarrollo de enfermedades en la vida adulta, para prevenir consecuencias endocrina-metabólicas a largo plazo de esta condición, pero poco hemos logrado en la prevención de “uno de los problemas mas importantes en salud pública, el RCIU”.

Muchas gracias.Muchas gracias.