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Células madreadultas contra

fístulas porenfermedad de Crohn

AVANCESCLÍNICOS

Un ensayo clínico, liderado por especialistas de la Clínica y del ComplejoHospitalario de Navarra, se encuentra en fase de reclutamiento de pacientes

CUN n Un tratamiento con cé-lulas madre adultas mesen-quimales, procedentes del te-jido adiposo del propio pa-ciente, se ha comenzado a en-sayar en pacientes con fístu-las perianales y enterocutá-neas que surgen como com-plicación de la enfermedadde Crohn. Se trata de un en-sayo clínico fase l-fase ll cuyoprincipal objetivo reside encorroborar la seguridad deltratamiento, a la vez que sevalora su eficacia en la cura-ción de este tipo de fístulas.En el estudio participan co-mo investigadores principa-les especialistas de la ClínicaUniversidad de Navarra, losdoctores Ramón Angós (Apa-

rato Digestivo) y Jorge Bai-xauli (Cirugía General), y delComplejo Hospitalario deNavarra (red pública) los doc-tores Antonio Arín y CarlosJiménez (Aparato Digestivo).La investigación, que se pro-longará durante tres años,cuenta con financiación deuna beca FIS (Fondo de In-vestigaciones Sanitarias) delMinisterio de Sanidad.

Según estudios epidemioló-gicos, la prevalencia de la en-fermedad de Crohn en Espa-ña es de unos 50-100 afecta-dos por cada 100.000 habitan-tes, de los que entre un 20-yun 60% presentará apariciónde enfermedad fistulosa. Pe-se a que la incidencia de estaLos doctores Ramón Angós, Jorge Baixauli y Enrique J. Andreu.

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complicación es muy elevada,el tratamiento convencionalde curación de las fístulasmediante cirugía puede te-ner, en algunos casos, efectosadversos, especialmente enfístulas perianales (próximasal ano), o un abordaje quirúr-gico muy agresivo. De ahí laimportancia de buscar alter-nativas terapéuticas mínima-mente invasivas.

LA ENFERMEDAD Y LAS FÍSTU-LAS. La enfermedad de Crohnes una patología crónica queprovoca la inflamación del in-testino. Aunque de causa des-conocida, existen factores ge-néticos, ambientales, autoin-munes y de la flora intestinal

Comunicacióncon la piel

Célulasinflamatoriascon actividaddescontrolada

Provocanhinchazón

Esfínteranal

Ano

Recto

Con el tiempo, la inflamación de la mucosa del recto puede provocar conexiones anormales entre el intestino y otros órganos o el exterior.

FÍSTULA

Las bacterias intestinalesinfectan la zona provocando inflamación y pus.

Las células madremodulan la accióndel sistema inmune

La fístula puede llegar a cerrarse

6. Efecto antiinflamatorio

Ano

4. Se limpia la fístula

1. Al paciente se le hace una liposucción

3. Cultivo de las células madre

5. Inyección de 200 millones de células en la zona afectada

2. Se separan las células madre de la grasa

ENFERMEDAD DE CROHNEs una enfermedad en la que el sistema inmunológico del paciente atacaa las células del intestino, produciendo inflamación en sus capas internas.

ENSAYO CON CÉLULAS MADRESe ha iniciado en la Clínica Universidad de Navarra. Se espera conseguir mejores resultados que con los tratamientos biológicos con menores efectos secundarios. Es menos invasivo que la cirugía.

TRATAMIENTO DE FÍSTULAS PERIANALES

Antibióticos einmunosupresores

Suele ser el primerpaso en el tratamiento.

Cirugía

Se realiza si lostratamientos anterioresno funcionan.Es muy invasiva.

TRATAMIENTOSLas fístulas se tratanprincipalmente con:

Medicamentos biológicos

Tiene efectossecundarios,a veces, graves.

que influyen en su aparicióny desarrollo. Entre sus prin-cipales síntomas destacan eldolor abdominal, la pérdidade peso, las diarreas, la fiebrey a veces la hemorragia rec-tal. No obstante, cada pacien-te puede manifestar una clí-nica diferente con presenciade unos u otros síntomas deforma continua o intermiten-te. En resumen, “se trata deuna enfermedad intestinal in-flamatoria crónica, como loes también la colitis ulcero-sa”, describe el doctor Angós,especialista del Departamen-to de Digestivo de la Clínica.Sin embargo, “en el caso de laenfermedad de Crohn unacaracterística específica que

presenta respecto a la colitisulcerosa es que afecta a todaslas capas del intestino. De he-cho, la evolución hacia la apa-rición de fístulas es debido aesta particularidad”, añade elfacultativo.

Como se sabe, una fístulaconsiste en la aparición de untrayecto o conexión anormalentre órganos, que en el casode la enfermedad de Crohnse origina en el tubo digesti-vo. Suele asociarse a inflama-ción y propensión a infeccio-nes y secreciones purulentas.“Las fístulas en la enferme-dad de Crohn son trayectosque comunican de formaanormal un asa del intestino

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

En la selección de los pacientescandidatos para este ensayoclínico figuran, como principa-les criterios de inclusión, pade-cer enfermedad de Crohn conafectación fistulosa, bien fístu-las perianales complejas, recto-vaginales o enterocutáneas.Además, en el momento de suselección el paciente no deberáestar sometido a tratamientoinmunosupresor -a excepcióndel Imurel, único permitido pa-ra este estudio-, o biológico. Elresto de criterios quedan defi-nidos en el protocolo. PASA A LA PÁG. 22 >>

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con otros órganos”, precisa eldoctor Jorge Baixauli, espe-cialista en Cirugía General dela Clínica.

“La localización más fre-cuente de éstas fístulas es lazona perianal, incluyendo laafectación vaginal. Tambiénpuede formarse una fístulaentre el intestino y la piel, loque se conoce como fístulaenterocutánea, bien comouna evolución de la enferme-dad o bien como complica-ción de una intervención enla que se reseca (extirpa) untramo de intestino. En todoslos casos se produce una im-portante alteración de la cali-dad de vida de estos pacien-tes y, si bien existe posibili-dad de curación mediante ci-rugía, los efectos adversos deltratamiento quirúrgico pue-

las más importantes, apuntael doctor Angós.

En caso de que fallen todaslas terapias descritas es cuan-do se hace preciso un aborda-je quirúrgico. La necesidadde acudir a la cirugía “es laque introduce la posibilidadde este nuevo tratamientocon células madre adultas au-tólogas (obtenidas del orga-nismo del propio paciente)para intentar curar estas fís-tulas de un modo menos in-vasivo”, indica.

Investigaciones preceden-tes comprobaron que la apli-cación de este tipo de prepa-rados celulares autólogos “nodesarrollan tumores, no de-generan, ni producen efectosde rechazo ya que se obtienendel organismo del propio pa-ciente al que se le implantan”,explica el doctor Angós.

AVANCES CLÍNICOS

Las células que se im-plantan se extraen del tejido adiposo de los propios pacientes

El tratamiento se admi-nistra mediante cirugía ambulatoria mínima-mente invasiva

den ser importantes”, descri-be el especialista.

TRATAMIENTOS CONVENCIO-NALES. El primero de los tra-tamientos que se indica habi-tualmente para la enferme-dad de Crohn con evoluciónfistulosa, tanto perianal comoenterocutánea, son los anti-bióticos y fármacos inmuno-supresores.

Cuando este primer aborda-je no ofrece un buen resulta-do, los especialistas prescri-ben otros tratamientos. “Des-de hace una década se comer-cializan los fármacos biológi-cos, el infliximab y, más re-cientemente, el adalimumab,medicamentos efectivos perocon efectos secundarios”, de-talla el doctor Angós. El me-canismo de estos fármacosconsiste en bloquear una sus-

Diversas imágenes, en el Laboratorio GMP, de la preparación de las células madre adultas que se implantarán en el paciente.

tancia sanguínea, el TNF (desus siglas en inglés, Factor deNecrosis Tumoral), que actúaactivando diversos factoresque influyen en la inmunidad.Por ello, antes de adminis-trarlos es necesario descartarla presencia de enfermeda-des infecciosas como hepati-tis, VIH y tuberculosis, entre

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Regenerar y reparar

Según recuerda el doctor Bai-xauli, la idea inicial del trata-miento con células madreadultas surge del “intento deevitar la lesión inherente a to-do procedimiento quirúrgico,sobre todo en el contexto dela enfermedad de Crohn, enla que los mecanismos de ci-catrización suelen estar alte-rados y las posibilidades dereparación y por tanto de cu-ración se ven disminuidas”.Este hecho es de especial im-portancia en el caso de las fís-tulas perianales y rectovagi-nales, en las que la posible le-sión del músculo esfínter delano puede asociarse a un em-peoramiento de la continen-cia fecal. De los estudios pre-cedentes, se intuye que con elimplante de los preparadoscelulares “se podría conse-guir crear un ambiente propi-cio para la regeneración delpropio tejido. Es decir, esta-ríamos hablando de un trata-miento quirúrgico más rege-nerador que reparador, quetambién lo sería”, describe elcirujano.

SELECCIÓN DE PACIENTES. Elensayo como tal comienzacon la selección del pacientepara su inclusión en el estu-dio. A las dos semanas, el ci-rujano plástico le realiza unaliposucción con el objeto deobtener células madre del te-jido adiposo que después secultivarán en el Laboratoriode Terapia Celular de la Clí-

nica. Según describe el res-ponsable técnico del labora-torio, el doctor Enrique J. An-dreu, las células madre me-senquimales “presentan unaspropiedades inmunomodula-doras que nos interesan pararegular la inflamación alrede-dor de la fístula en la enfer-medad de Crohn, favorecien-do su cicatrización y el cierredel trayecto fistuloso”.

Una vez procesado el tejidograso, al cabo de 2-3 semanasde cultivo se obtiene la canti-dad necesaria de células me-senquimales. Es entoncescuando se procederá su ad-ministración en dosis inyec-tables de 200 millones de cé-lulas, muy superiores a lasimplantadas en estudios an-teriores.

IMPLANTE QUIRÚRGICO DE

LAS CÉLULAS. La administra-ción del tratamiento se prac-tica en el quirófano. En el ca-so más frecuente, el de las fís-tulas perianales, el protocolodescrito consiste en “localizarel trayecto de la fístula y sucomunicación en el interiordel ano, limpiar o desbridarsu contenido y cerrar dichacomunicación mediante unpunto de sutura. A continua-ción, a través del ano se in-yectarán, en la comunicaciónya cerrada, la mitad de la do-sis celular. La otra mitad seinyectará, a través de la fístu-la, en el conducto para conse-guir un efecto antiinflamato-rio. Se trata de una técnicaquirúrgica realmente senci-lla”, apunta el doctor JorgeBaixauli.

Tanto la liposucción como elimplante quirúrgico de las cé-lulas madre adultas se reali-zan de forma ambulatoriacon sedación profunda.

AVANCES CLÍNICOS

CÉLULAS MADRE ADULTAS, UN NUEVO HORIZONTE

El tratamiento con células ma-dre “abre un nuevo horizontea los pacientes con fístulascomplejas derivadas de la en-fermedad de Crohn (periana-les, recto-vaginales y entero-cutáneas) al proponer un tra-tamiento relativamente fácilde aplicar, seguro y sin reduc-ción de la función inmunitaria,al contrario que en el caso delas terapias inmunosupreso-ras o biológicas”, confirma eldoctor Baixauli.

Una de las características di-ferenciadoras de este nuevoestudio es la dosis de célulasque se implanta, entre 5 y 10veces superior a las hastaahora probadas en ensayos

previos. “Con esta nueva do-sis sería esperable un mayorefecto terapéutico sobre lafístula, sin modificar el perfilde seguridad que ya conoce-mos que ofrecen las célulasmadres autólogas derivadasde tejido adiposo, pudiendoincluso observarse, hipotéti-camente, una acción sobre laenfermedad no sólo a nivel lo-cal sino también sistémico,disminuyendo la actividad in-flamatoria en todas las zonasafectadas por la enfermedadde Crohn”, comenta el espe-cialista. Una cuestión que po-dría resultar importante en eltratamiento general de la en-fermedad.

El doctor Baixauli prepara en quirófano la inyección.

Estas células madretienen propiedadesinmunomoduladorasque pueden regular lainflamación y favorecerla cicatrización.

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