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Cura de la infeccin crnica por el VIH
Ricardo Sobhie DiazProfessor Associado e Livre Docente
Chefe do Laboratrio de RetrovirologiaDisciplina de Infectologia
Escola Paulista de MedicinaUniversidade Federal de So Paulo
eLaboratrio Centro de Genomas, So Paulo, Brasil
Los desafos del VIH / SIDA
Prevenir Tratar (precozmente)
Mitigar la inflamacin residual
Cura
Cura Funcional Cura esterilizante
Los desafos del VIH / SIDA
Prevenir Tratar (precozmente)
Mitigar la inflamacin residual
Cura
Cura Funcional Cura esterilizante
Cura esterilizante Cura funcional
Cura esterilizante Cura funcional
Modelo de las DIP
Cura esterilizante Cura funcional
Modelo de las DIP Modelo del Cancer
Cura esterilizante Cura funcional
Modelo de las DIP Modelo del Cancer
Caso del transplante MO
Wild type CCR5 CCR5 32
(85% prevalence) 1 32 allele (14% prevalence)
2 32 alleles (1% prevalence)
wt/wt wt/32 32/32
WT Homozygous Heterozygous 32 Homozygous
Resistant to HIV
Huang Y, et al. Nat Med. 1996;2:1240-1243.Michael NL, et al. Nat Med. 1997;3:1160-1162.Eugen-Olsen J, et al. AIDS. 1997;11:305-310.
(85% prevalence) 1 32 alelo(14% prevalence)
2 32 alelos(1% prevalence)
wt/wt wt/32 32/32
WT Homozygous Heterozygous 32 Homozygous
2.9% of CXCR4 using viruses before transplantation
El concepto est probado!
2.9% of CXCR4 using viruses before transplantation
Long-Term Reduction in Peripheral Blood HIV-1 Reservoirs Following Reduced-
Intensity Allogeneic Stem Cell Transplantation in Two HIV-Infected
IndividualsHenrich TJ, Hu Z, Li JZ, Sciaranghella G, Busch MP, Keating SM, Gallien S, Lin NH, Giguel FF, Lavoie L,
Ho VT, Armand P, Soiffer RJ, Sagar M, LaCasce AS, Kuritzkes DR
Your logo
DRK/3.14.14/NIAID
Patient A (4.3 years post-HSCT)
Sample Input Assay Result / Detection Limit
PBMC DNA 25 x 106 cells qPCR for LTR/Gag
Not Detected< 0.07 copies/106 cells
PeripheralCD4+ T Cells
150 x 106 cells Co-culture Not Detected< 0.01 IU/106 cells
3.3 log10 reduction of PBMC DNA after alloHSCT
PBMC DNA CD4+ T Cell Count
Henrich et al 7th IAS Conference, Kuala Lumpur 2013DRK/3.14.14/NIAID
Patient B (2.6 years post-HSCT)
Sample Input Assay Result / Detection Limit
PBMC DNA 50 x 106 cells qPCR for LTR/gag
Not Detected< 0.04 copies/106 cells
PeripheralCD4+ T Cells
150 x 106 cells Co-culture Not Detected< 0.01 IU/106 cells
Rectal Biopsies DNA from1.3 x 106 cells
qPCR for LTR/gag
Not Detected< 2 copies/106 cells
3.5 4 log10 reduction of PBMC DNA after alloHSCT
PBMC DNA CD4+ T Cell Count
Henrich et al 7th IAS Conference, Kuala Lumpur 2013DRK/3.14.14/NIAID
ATI: Patient A
HIV-1 DNA Copies/106 PBMC
DRK/3.14.14/NIAID
CSF VL detected
CSF VL detected
New K103N mutation 1 month after rebound (not present at failure)
CSF VL detected
ATI: Patient B
DRK/3.14.14/NIAID
ATI: Patient B
DRK/3.14.14/NIAID
CSF VL 269 copies/ml
ATI: Patient B
HIV-1 DNA Copies/106 PBMC 1100 318
DRK/3.14.14/NIAID
Cura esterilizante Cura funcional
Modelo de las DIP Modelo del Cancer
Controladores de eliteCaso del transplante MO
Definicin
Seropositivo para el VIH Carga viral indetectable sin tratamiento
antirretroviral Niveles de clulas T CD4 + estables Prevalencia del 1% en las clnicas * y del 2 al 3%
en donantes de sangre asintomticos ** Se consideran como cura funcional de la
infeccin por el VIH
*Madec et al 2005 (AIDS 19: 20012007); Lambotte et al 2005 (. CID 41: 10531056); Okulicz et al 2009 (J Infect Dis 200: 17141723)** Busch MP, CROI 2009.
El CD4 puede decaer en controladores de lite!
4/58 controladores (7%) desarrollaron sida
0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
Progresin de espesor ntima-media carotdea en adultos infectados por el VIH ocurre preferentemente en la bifurcacin carotdea y se
predice por inflamacin
Comparado con controles no infectados, los controladores de lite tuvieron una mayor progresin de la IMT en la cartida interna
HIV Negative Elite Controller
Internal Carotid
Hsue P et al . J Am Heart Assoc. 2012
0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
P=0.04
HIV Negative Elite Controller
Internal Carotid
Prog
ress
ion
(mm
/yea
r)
Controlar naturalmente una infeccin por el VIH en una situacin clnica buena, pero no
una condicin completamente benigna.
The VISCONTI patients
La curacin funcional del beb de Mississippi
Persaud D et al 21st CROI , March 2014
Vira
l loa
d
ART
1 2 30
< 2monthsBoston A
3 months
Boston B8 months
Mississippi child28 months
Timothy Brown
6 7
Visconti and SPARTAC
Limit of detection
G. Htter et al. NEJM 2009; D. Persaud et al. NEJM 2013; K. Luzuriaga et al. NEJM 2015; T. Henrich et al. JID 2013; T. Henrich et al. Ann Intern Med 2014; W. Sthr et al. Plos One 2013; L. Hocqueloux et al. AIDS 2010; A. Saez-Cirion et al. Plos Path 2013; Adapted from J. Cohen, Science 2015.
years
La remisin sostenida del TARV es rara pero alcanzable
ART comenz temprano en la infeccin
Cules son las clulas que el VIH infecta?
Linfcito T CD4 + de memoria Linfocito T CD4 + nave Macrfagos, monocitos, astrcitos y
microglia. * No infecta clulas permanentes (ex SNC, no
infecta las neuronas o los oligodendrocitos *)
*Hsiao-Nan et al,.1999, Brain Research, 823, 1-2, 27:24-32
http://www.sciencedirect.com/science/journal/00068993http://www.sciencedirect.com/science?_ob=PublicationURL&_tockey=
Por qu el tratamiento actual no erradica el virus?
La potencia del tratamiento es limitada
El virus / clula entran en latencia
El virus se aloja en santuarios
Por qu el tratamiento actual no erradica el virus?
La potencia del tratamiento es limitada
El virus / clula entran en latencia
El virus se aloja en santuarios
Maldarelli F, et al. PLoS Pathog. 2007; 3:e46; Palmer S, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:3879-3884.
Low-level Viremia
Por qu el tratamiento actual no erradica el virus?
La potencia del tratamiento es limitada
El virus / clula entran en latencia
El virus se aloja en santuarios
Y los medicamentos necesitan el sistema
inmune
Por que o tratamento atual no erradica o vrus?
A potncia do tratamento limitada
O virus/clula entramem latncia.
O virus se aloja emsanturios
TW Chun et al. J Infect Dis 2008; S. Yukl et al. J Infect Dis 2010; M. Churchill et al. Annals Neur 2010; C. Fletcher et al. PNAS 2014; M. Perreau et al. J Exp Med 2013
Quais so os santurios do HIV?
N=40.Anton PA, et al. AIDS. 2003;17:53-63.
HIV RNA Is Also Readily Detectable in Rectal Tissue During Suppressive HAART
1009080706050403020100
Patie
nts
Det
ecta
ble
(%)
Viral Load HIVCo-culture
HIV DNABlood
HIV DNARectal
HIV RNARectal
Plasma VL
Por qu el tratamiento actual no erradica el virus?
La potencia del tratamiento es limitada
El virus / clula entran en latencia
El virus se aloja en santuarios
Establecimiento de latencia
Interaccin entre el husped y el VIH. Algunos factores del husped (por ejemplo, NFkB y
NFAT, PTEFB) Factores epigenticos (HDAC y CpG metil transferasas) Algunos factores virales (Tat)
Siliciano and Greene 2011
Inhibidores de las deacetilases histnicas
Circ
ulat
ing
viru
s
Time
El VIH persiste durante la TAR
ART
HIV Reservoir, decay
Longitudinal measurements of the reservoir size indicate that this reservoir is extremely stable (half-life = 39-44 months in subjects who have initiated HAART during chronic infection).
Time to eliminate:105 cells: 54.8 years106 cells: 65.7 years107 cells: 76.7 years
0
200000
400000
600000
800000
1000000
1200000
0 500 1000
Linear scale
Time (months)
1
10
100
1000
10000
100000
1000000
0 200 400 600 800 1000
Log scale
Time (months)
Hay alguna salida?
Reduccin de la replicacin residual del VIH
Hay alguna salida?
Reduccin de la replicacin residual del VIH
Intensificacin deltratamiento
Hay alguna salida?
Reduccin de la replicacin residual del VIH
Intensificacin deltratamiento
Restriccin de la cantidad de clulas con infeccin latente
Hay alguna salida?
Reduccin de la replicacin residual del VIH
Intensificacin deltratamiento
Restriccin de la cantidad de clulas con infeccin latente
Tratamiento precoz
Persaud D et al 21st CROI , March 2014
Hay alguna salida?
Reduccin de la replicacin residual del VIH
Intensificacin deltratamiento
Restriccin de la cantidad de clulas con infeccin latente
Tratamiento precoz (Coninmunosupresin?)
Infeco aguda HAART9 pac com CsA por 8 semanas
29 pac controle
Hay alguna salida?
Reduccin de la replicacin residual del VIH
Intensificacin deltratamiento
Eliminacin de las clulas con infeccin latente
Restriccin de la cantidad de clulas con infeccin latente
Tratamiento precoz (Coninmunosupresin?)
Hay alguna salida?
Reduccin de la replicacin residual del VIH
Intensificacin deltratamiento
Eliminacin de las clulas con infeccin latente
Estmulo de la replicacin viral (purging)
Restriccin de la cantidad de clulas con infeccin latente
Tratamiento precoz (Coninmunosupresin?)
Inibidores das deacetilases histnicas
Vorinostat (SAHA) FDA para micosefungide e S Szary
Aumenta a transcrio do HIV in vitro e in vivo
Ativao dareplicao viral
Disrupting latency in vitro
G. Laird et al. J Clin Invest 2015; S. Reuse et al. Plos One 2009
Combinations of anti-latency drugs induce robust levels of HIV production in latently infected cells
Single latency reversing agent
HDAC classification
Class I, which includes HDAC1, -2, -3 and -8 Class II, which includes HDAC4, -5, -6, -7, -9 and -10 Class III, also known as the sirtuins and include
SIRT1-7 -> inhibited by Nicotinamide (B3) Class IV, which contains only HDAC11 has features
of both Class I & II.
https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC1https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC2https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC3https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC8https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC4https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC5https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC6https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC9https://en.wikipedia.org/wiki/HDAC10https://en.wikipedia.org/wiki/Sirtuinshttps://en.wikipedia.org/wiki/HDAC11
Purging HIV-1 from Latent Reservoirs
Nicotinamide(1 better than2!?)
Sadia et al, submitted
Cuando 1 es mejor que 2.
Cuando 1 es mejor que 2.
A veces ni siquiera conocemos el mecanismo
del purging
Aumento de la replicacin plasmtica del VIH Aumento del DNA epissomal Disminucin del DNA proviral
Virion
epissomal DNA
proviral DNA
Virion
epissomal DNA
proviral DNA
Virion
epissomal DNA
proviral DNA
Purging?
Hay alguna salida?
Reduccin de la replicacin residual del VIH
Intensificacin deltratamiento
Eliminacin de las clulas con infeccin latente
Estmulo de la replicacin viral (purging)
Restriccin de la cantidad de clulas con infeccin latente
Tratamiento precoz (Coninmunosupresin?) Retirada de la
latencia celular
auranofinFDA para la artritisreumatoide
Disminuye la relacin entre clulas T de memoria de larga vida (TCM) y clulas T de memoria transicional (TTM)
Acelera el "turnover linfocitario llevando las celdas T de memoria evolucionar hacia cels T de vida corta y morir
6 monos c SIVmacTDF / FTC + RAL + Auranofin o placebo
Auranofindisminuy los depsitos del VIH (vDNA) y cambia el fenotipo celular
Intensificacincon DRV
Dimensin del vDNA en el grupo auranofin y no en el placebo
Interrupcin deltratamiento
Retorno retardado y leve de la viremia slo en el auranofin
Hay alguna salida?
Reduccin de la replicacin residual del VIH
Intensificacin deltratamiento
Eliminacin de las clulas con infeccin latente
Estmulo de la replicacin viral (purging)
Restriccin de la cantidad de clulas con infeccin latente
Tratamiento precoz (Coninmunosupresin?)
Incremento de lainmunidad
Retirada de la latencia celular
Hay alguna salida?
Reduccin de la replicacin residual del VIH
Intensificacin deltratamiento
Eliminacin de las clulas con infeccin latente
Estmulo de la replicacin viral (purging)
Restriccin de la cantidad de clulas con infeccin latente
Tratamiento precoz (Coninmunosupresin?)
Incremento de lainmunidad
Vacuna teraputica
Retirada de la latencia celular
Viral Control After Vaccination with MVA.HIVconsv and Romidepsin
Mothe B, et al. 24th CROI; Seattle, WA; February 13-16, 2017. Abst. 119LB.
ART ARTMAP (monitored antir. pause)pVLpre
BCN 02n=15
BCN 01n=24
Acut
e/re
cent
HIV
-1
MVA24s
ChAd
MVA1 RMD1-2-3 MVA2
ExtensionBCN 01-RO 10 13
96
54301-4 17 30 31 34 42
54
VL post ARV Treatment Interruption
pre cART
pre cART
8/13 5/13106
105
104
103
102
101
100
2000
200
20
Grf1
000
444
Series 1
Series 2
Series 3
Plasma HIV-1 RNA (copies/ml)
Sheet1
Series 1Series 2Series 3
0
4
To resize chart data range, drag lower right corner of range.
Grf1
000
444
888
121212
161616
202020
242424
Series 1
Series 2
Series 3
Weeks OFF cART
Sheet1
Series 1Series 2Series 3
0
4
8
12
16
20
24
To resize chart data range, drag lower right corner of range.
Hay alguna salida?
Reduccin de la replicacin residual del VIH
Intensificacin deltratamiento
Eliminacin de las clulas con infeccin latente
Estmulo de la replicacin viral (purging)
Restriccin de la cantidad de clulas con infeccin latente
Tratamiento precoz (Coninmunosupresin?)
Incremento de lainmunidad
Vacuna teraputica
Disminucin del nmero de clulas sensibles al VIH
Retirada de la latencia celular
Hay alguna salida?
Reduccin de la replicacin residual del VIH
Intensificacin deltratamiento
Eliminacin de las clulas con infeccin latente
Estmulo de la replicacin viral (purging)
Restriccin de la cantidad de clulas con infeccin latente
Tratamiento precoz (Coninmunosupresin?)
Incremento de lainmunidad
Vacuna teraputica
Disminucin del nmero de clulas sensibles al VIH
Transplante de mdula
Retirada de la latencia celular
Hay alguna salida?
Reduccin de la replicacin residual del VIH
Intensificacin deltratamiento
Eliminacin de las clulas con infeccin latente
Estmulo de la replicacin viral (purging)
Restriccin de la cantidad de clulas con infeccin latente
Tratamiento precoz (Coninmunosupresin?)
Incremento de lainmunidad
Vacuna teraputica
Disminucin del nmero de clulas sensibles al VIH
Transplante de mdula
KnochoutCCR5
Retirada de la latencia celular
Multiple strategies are needed to overcome residual replication, virus latency , and presence of HIV in sanctuaries.
Decreasing HIV-1 replication
Treatment intensification
Eliminating latency
Stimulating HIV replication using HDAC inhibitor (purging)
Targeting reservoirs in sanctuaries
Turning long-lived central memory (TCM) into transitional memory (TTM) CD4+ T-cells
Maraviroc and/or Dolutegravir
Nicotinamide Gold Salt auranofin
Dendritic cell vaccine
Cura de la infeccin crnica por el VIHLos desafos del VIH / SIDALos desafos del VIH / SIDADianummer 4Dianummer 5Dianummer 6Dianummer 7Dianummer 8Dianummer 9Dianummer 10El concepto est probado!Dianummer 12Dianummer 13Patient A (4.3 years post-HSCT)Patient B (2.6 years post-HSCT)ATI: Patient AATI: Patient AATI: Patient AATI: Patient AATI: Patient BATI: Patient BATI: Patient BDianummer 23DefinicinEl CD4 puede decaer en controladores de lite!Progresin de espesor ntima-media carotdea en adultos infectados por el VIH ocurre preferentemente en la bifurcacin carotdea y se predice por inflamacinControlar naturalmente una infeccin por el VIH en una situacin clnica buena, pero no una condicin completamente benigna.Dianummer 28La curacin funcional del beb de Mississippi Dianummer 30Dianummer 31Cules son las clulas que el VIH infecta?Por qu el tratamiento actual no erradica el virus?Por qu el tratamiento actual no erradica el virus?Low-level Viremia