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Infección por VIH
Dra. Miriam E. Bruno
Infección por VIH en pediatría
• La infección por VIH en pediatría se relaciona principalmente con la transmisión perinatal
• La infección perinatal se produce durante el proceso de desarrollo del sistema inmune del niño
• El diagnóstico temprano es útil para determinar la infección primaria
• El tratamiento de los niños infectados se inicia en el contexto de la exposición previa a antirretrovirales
Casos notificados VIH/SIDA 1982 - 2005
SIDA
Casos notificados 30.498
13 - 24 años 3.382 (11,1%)
< 13 años 2.053 (6,7%)
Infectados con VIH
Casos notificados 32.411
13 - 24 años 4.692 (14,5%)
< 13 años 733 (2,3%)
Transfusión0%
UDI12%
HSH18%
Heterosexual63%
Perinatal1%
Ignorado6%
Epidemiología
2006
Casos nuevos de infección
Casos nuevos enfermos
Pirámide Poblacional de los casos notificados2006 - 2007
Fuente: Dirección de SIDA y Enfermedades de Transmisión Sexual Ministerio de Salud de la Nación
SIDA
Infectados
EpidemiologíaTasa de incidencia de infección por HIV en
transmisión vertical por 10.000 nacidos vivos
00,5
11,5
22,5
33,5
44,5
5
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
4.035 niños con VIH/SIDA notificados entre 1982 – 2007
Programa Nacional de lucha contra los RH, Sida y ETS
EpidemiologíaMenores de 13 años
Transmisión vertical94,7% de los infectados
Hemofilia0,3% de los enfermos
Transfusión1,1% de los infectados (último
2001)
Transmisión sexual0,3%
UDIs0,1%
Transmisión perinatal del VIHFactores de riesgo
•Momento intrauterina - intraparto - lactancia
•Factores virológicos genotipo y fenotipo e inmunológicos co-
receptores
•Factores maternos carga viral, CD4
•Factores obstétricos coriamnionitis, tipo de parto, ruptura de membranas
ovulares
•Factores neonatales prematurez, bajo peso al nacer
Factores de riesgo para la transmisión perinatal
Análisis univariado y multivariadoFactor de riesgo Análisis univariado
OD (95% CI) pAnálisis multivariado
OD (95% CI) p
InicialCD4 (c/100 cel de descenso)
Carga viral (c/log de aumento)
Act p 24 (c/log de descenso)
1.6 (1.2-2.2) 0.002
3.5 (1.9-6.5) <0.001
1.5 (1.1-2.0) 0.006
1.2 (0.9-1.7) 0.21
2.4 (1.2-4.7) 0.02
1.3 (0.9-1.7) 0.14
Cercano al partoCarga viral (c/log de aumento)
Act p 24 (c/log de descenso)
Corioamnionitis
4.1 (2.2-7.6) <0.001
1.5 (1.2-1.9) 0.003
3.9 (1.1-14.5) 0.04
3.4 (1.7-6.8) 0.001
1.3 (1.0-1.7) 0.08
4.4 (1.0-20.6) 0.06
Métodos diagnósticos en niños nacidos de madres con infección por VIH
1 mes 3 meses 6 meses
Ag p24-DA 15 - 20 % 85% 80 - 92%
PCR 40 - 50% 80 - 100% 90 - 100%
Cultivo 40 - 50% 80 - 100% 90 - 100%
Sensibilidad de métodos diagnósticos en niños nacidos de madres VIH (+)
Edad(semanas)
PCRcualitativa
PCRcuantitativa
DNA PCR
< 1 1/2 (50)* 1/2(50)* 1/2(50)*
1 - 3 6/9 (66.7) 5/9 (55.6) 2/9 (22.2)
4 - 6 25/26 (96.2) 25/26 (96.2) 25/26 (96.2)
> 7 95/95 (100) 95/95 (100) 95/95 (100)
Total 127/132 (96.2) 126/132 (95.5) 123/132 (93.2)
* Porcentage entre paréntesis22/152 no infectados con PCR cuantitativa
Cunningham C. y col. PIDJ 1999; 18:30
INFECCION POR VIHAlgorritmo diagnóstico en menores de 18 meses
Hijo de madre HIV (+) o ELISA (+) 0 - 1 mes
PCR
(Ag P24-D) (+) (-)
repetir en 15 - 30 días seguimiento clínico y repetir a los 2 meses (+) (+) (-)
repetir a los 4 - 6 meses Infectado
(-) No infectado
12 meses ELISA y WB/IFI
VIH en pediatría
Evolución
Progresión lenta
Progresión rápida
Progresión lenta a largo plazo
Infección por VIHEvolución rapidamente progresiva
Infecciones oportunistas – encefalopatía antes de los 18 meses
Fallecimiento antes de los 5 años
Carga viral elevada en el período neonatal Descenso brusco de CD4
15%
Infección por VIHEvolución lentamente progresiva
Largo período asintomático Infecciones oportunistas después de los 2 años
de vida Infecciones bacterianas recurrentes Escasa manifestación de encefalopatía
Carga viral baja en el período neonatal CD4 estables con descenso lento
75 - 80%
Asociación entre carga viral materna y progresión de la enfermedad en los
niños infectados. Meta-análisis
Progresión de enfermedad 178/574 niños (31%)Fallecieron 86 niños
1985-1990 28/70 40%1991-1996 140/398 35%1997-2001 10/100 10%
La carga viral materna y la del niño en los primeros 6 meses de vida se relacionaron, como predictores independientes, con la progresión a enfermedad
Infección por VIHEstudios complementarios iniciales
• Hemograma• Hepatograma• Uremia y sedimento
urinario• Glucemia• Perfil lipídico• Amilasemia• Proteinograma• Población linfocitaria• Carga viral
• VDRL• HBV Ags – antiHBVc• HCV• Toxoplasmosis• Chagas• CMV
Infección por VIH Carga viral
Consideraciones en la interpretación
– Métodos de cuantificación
– Infección perinatal con carga viral elevada y descenso lento en los primeros años
– Variaciones normales• < 2 años 0,7 log10
• > 2 años 0,5 log10
– Alteración por infecciones intercurrentes y vacunación
Carga viral en pediatría
Carga viral en pediatría
• Al nacimiento no predice progresión de enfermedad
• Enfemedad rapidamente progresiva– inicial > 400.000 copias/ml– > 24 meses > 100.000 copias/ml
• Enfermedad lentamente progresiva– inicial < 100.000 copias/ml– > 24 meses < 70.000 copias/ml
INFECCION POR HIVAsociación entre carga viral, CD4 y
mortalidad
Mofeson L y col. J Infect Dis 1997; 175:1029
Infección por VIHEvolución clínica
Linfadenopatías
Hepatomegalia
Esplenomegalia
Diarrea recurrente
Candidiasis oral recurrente o persistente
Infección por VIHEnfermedades oportunistas
Infecciones bacterianas severas Enfermedad neurológica Neumonía intersticial linfoidea/granumomatosa Neumonía por Pneumocystis jiroveci Tuberculosis generalizada Candidiasis diseminada CMV Cryptosporidiasis Herpes Toxoplasmosis Linfoma
Internación de niños hijos de madres HIV +
NO INFECTADOS 811
INFECTADOS 151
Hospitalizados 198 (24%) 100 (66%)
N° de internaciones 292 302
Ingresos/ 5 niños año
0,5 2,4
Diagnóstico de egreso
Fiebre y alteración del crecimientoNeumoníaDiarreaBronquiolitisCMVEvalución neurológica y hematológica
Estudio colaborativo europeo. PIDJ 1998
Compromiso pulmonar en pacientes Compromiso pulmonar en pacientes VIHVIH
AGUDOAGUDO
• Inf. bacterianasInf. bacterianas• Inf. viralesInf. virales• Pneumocistis jiroveciPneumocistis jiroveci• HiperreactividadHiperreactividad
CRONICOCRONICO
• TuberculosisTuberculosis• Pneumocistis jiroveciPneumocistis jiroveci• BronquiectasiasBronquiectasias• MicosisMicosis
Compromiso pulmonar en pacientes Compromiso pulmonar en pacientes VIHVIH
Infección por VIHDatos de laboratorio de sospecha
Proteinograma con hiper o
hipogamaglobulinemia
Anemia sin causa que la justifique
Trombocitopenia
Linfopenia
Hepatitis sin causa etiológica
Infección por VIHClasificación en menores de 13 años
Inmunoló-gico
N: Sinsignos nisíntomas
A: Signos ysíntomas
leves
B: Signos ysíntomas
moderados
C: Signos ysíntomasseveros
1: Sin supresión
N1 A1 B1 C1
2: Supresión moderada
N2 A2 B2 C2
3: Supresión severa
N3 A3 B3 C3
Menor de 6 meses con CD4 <1.900/mm3 y CD8 >850/mm3
con mayor riesgo de progresión rápida
Infección por VIHEsquema de vacunación
VACUNAS ASINTOMATICO SINTOMATICO CONVIVIENTE
BCG
POLIO SABIN
POLIO SALK
DPT + HIB
TRIPLE VIRAL
HEPATITIS B
HEPATITIS A
ANTINEUMOCOCICA
INFLUENZA
VARICELA
Infección por VIHEsquema de vacunación
VACUNAS ASINTOMATICO SINTOMATICO CONVIVIENTE
BCG NO* NO SI
POLIO SABIN NO NO NO
POLIO SALK SI SI SI
DPT + HIB SI SI SI
TRIPLE VIRAL SI SI SI
HEPATITIS B SI SI SI
HEPATITIS A SI SI SI
ANTINEUMOCOCICA SI SI NO
INFLUENZA SI SI SI
VARICELA N o A 1 y 2 NO SI
INMUNOGLOBULINA INDICACIONINESPECIFICA
IG0,5 mg/kg/ dosis IM
Exposición al sarampiónEn niños sintomáticos independientemente de la vacunación
Indicaciones de Inmunoglobulinas Infección por HIV
Indicaciones de Inmunoglobulinas Infección por HIV
I NMUNOGLOBULI NA ESPECI FI CA
I NDI CACI ON
IGT Heridas severas con riesgo de contaminaicón con C. tetani
IGIV - VZ 1 ml/kg
Exposición a infecciones por VZ
IGHB Hijo de madre HBs Ag reactiva Contacto con persona con infección aguda o crónica por HBV
Infección por VIHQuimioprofilaxis
Pneumocystis jiroveciProfilaxis primaria
Niños HIV + menores de 1 año de edad (comenzando al mes de vida)
Niños de 1 a 5 años de edad con CD4 < 15 % ó < de 500
cel/mm3
Niños de 6 a 12 años de edad con CD4 < 15 % ó < 200
cel/mm3
Profilaxis secundaria Niños que presentaron un episodio de neumonitis por P.
jiroveci.
¿Cuándo iniciar el ¿Cuándo iniciar el tratamiento tratamiento
antirretroviral?antirretroviral?
Consideraciones en el tratamiento antirretroviral
Objetivo
Suprimir la carga viral máxima y duradera Restaurar y/o preservar la función
inmunológica Mejorar la calidad de vida Reducción de la morbimortalidad relacionada
al VIH
Consideraciones para la indicación del tratamiento
antirretroviral
Presencia de síntomas
Riesgo de progresión de la enfermedad
- Basado en CD4%
- Basado en la Carga viral
Evaluar beneficios vs riesgos del tratamiento antirretroviral
Adherencia al tratamiento
Indicaciones de tratamiento
Menor de 2 años
Sintomático (Categoría C)
Compromiso inmunológico 2 – 4 años CD4 < 20% > 4 – 12 años CD4 < 15% > 13 años CD4 < 200/mm3
Considerar tratamiento
Con síntomas leves o moderados (Categorías A y B)
Compromiso inmunológico 2 – 4 años CD4 20 - 24% > 4 – 12 años CD4 15 - 24% > 13 años CD4 >200 - 350/mm3
Carga viral > 100.000 copias/ml
Diferir tratamiento
Asintomáticos (Categorías N)
Sin compromiso inmunológico 2 – 4 años CD4 > 25% > 4 – 12 años CD4 > 25% > 13 años CD4 > 350/mm3
Carga viral < 100.000 copias/ml
¿Con qué iniciar el tratamiento antirretroviral?
Esquemas recomendados para el inicio de tratamiento antirretroviral (2006)Basado en IP + nucleósidos Recomendado 2 INTR + Lopinavir/rtv. Alternativa 2 INTR + Nelfinavir
Basados en no nucleósido + nucleósidos Recomendado
> 3 años 2 INTR + Efavirenz < 3 años 2 INTR + Nevirapina
Alternativa > 3 años 2 INTR + Nevirapina
Factores a considerar para eléxito terapéutico
Adherencia
N° de dosisToxicidad
Farmacología
Metabolismo – absorciónInteracciones
Resistencia viral
Tratamiento antirretroviral de alta eficacia
Eventos clínicos adversos
• Anemia y/o neutropenia
• Acidosis láctica / esteatosis hepática
• Hiperglucemia / diabetes mellitus
• Alteración de la distribución adiposa
• Hiperlipidemia
• Osteopenia / osteoporosis
• Exantema
• Pancreatitis
• Neuropatía periférica
Transmisión perinatal de VIH
Pediatric AIDS Clinical trials GroupProtocolo 076 - AZT
Embarazo• 500 mg/d • inicio entre la 14ª y
34ª semana• hasta el parto
Intraparto• dosis inicial 2 mg/kg
EV en 1 h • mantenimiento 1
mg/kg/h
Neonato
• 2 ml/kg VO o 1.5 mg/kg EV cada 6 hs
• inicio en las primeras 8 - 12 hs
• 6 semanas
Transmisión perinatal de VIHMeta-análisis - 7.840 binomios madre-hijo
Tratamientoantirretroviral
Nº debinomios
Porcentaje detransmisión
Odds Radio(95% CI)
Tres períodos
Uno o dos
Ninguno
1424
845
5571
6.6
15.3
18.3
0.31 (0.25-0.38)
0.70 (0.57-0.86)
1.00
The International Perinatal HIV GroupN Engl J Med 1999
Relación entre la carga viral y el riesgo de transmisión perinatal
Meta-análisis - 1115 binomios madre-hijo
Carga viralCopias/ml
Sin tratamientocon AZTN=696
Con tratamientocon AZTN=419
< 1.000 5% 5%
1.000 - 9.999 15% 7%
> 10.000 37% 18%Contopoulos-loannidis DG. J Acquir Inmune Defic Syndr and Hum Retrovirol 1998;18:126
Ioannidis J y col. JID 2001Madres con < 50 copias/ml TV 8/834 (1%) con factores de riesgo
Reducción de la transmisión perinatal de VIH
36 sem 1 sem
Embarazo IP Neonato
CDC Thailandia (AZT)
CDC Costa de Marfil (AZT)
DITRAME (AZT)
PETRA (AZT+3TC) Rama A
PETRA (AZT+3TC) Rama B
PETRA (AZT+3TC) Rama C
HIVNET 012 (Nevirapina)
50%
37%
37%
39%
54%
52%
NS
Prevención de la transmisión perinatal
Esquemas largos vs cortos con AZT
28 sem 35 sem 3 d 6 sem
AZT 300 mg c/12 hs VO IP c/3 hs RN 2 mg/kg c/6hs
N=403
N=343
N=338
N=315
Lallemant M y col. NEJM 2000
10.5%
4.1%I.U. 1.8%
I.U. 5%
4.7%
8.6%
Prevención de la transmisión perinatal del VIH
Eficacia de esquemas antirretrovirales
Esquema antirretroviral
Nacimientos
Nº
Transmisión
perinatal
AZT + ITR/IPTres períodos
1651 3%
AZTTres períodos
1111 6%
AZTIP + neonato
152 8%
AZT neonatal (< 24hs)
73 14%
Ninguno 297 20%Peters y col. Pediatrics, mayo 2003
Prevención de la transmisión perinatal Prevención de la transmisión perinatal de VIHde VIH
AZT vs. esquemas combinadosAZT vs. esquemas combinados
Dabis F. y col. AIDS 2005
AZT a partir de la semana 32 + intraparto + + AZT 1 semana al RN
AZT351
AZT + NVP420
AZT + 3TC + NVP373
4,7%IC 95% 2,4 – 7,0
6,5%IC 95% 3,9 – 9.1
18%
Embarazada con trabajo de parto, sin tratamiento antirretroviral previo
Indicación:AZT EV o VO + 3TC cada 12 hs. + Nevirapina 1 dosisRN: AZT 6 semanas + 3TC 1 semana + Nevirapina 1 dosis
Alternativas• AZT EV o VO + Nevirapina 1 dosis
RN: AZT 6 semanas + Nevirapina 1 dosis• AZT EV o VO
RN: AZT 6 semanas
AZT 6 semanas + 3TC 1 semana + Nevirapina 1 dosis
Estudio precoz para diagnóstico de infección
Niños nacidos de madres sin tratamiento antirretroviral durante el
embarazo ni intraparto
Relación entre el tipo de parto y el riesgo de transmisión perinatal de HIV
Meta-análisis - 7.840 binomios madre-hijo
Modo departo
Tratamientocon AZT
Transmisiónperinatal
95% IC
Cesáreaelectiva
NO 10.4% * 7.8% - 12.9%
Otras formasde parto
NO 19% 17.9% - 20%
Cesáreaelectiva
SI 2% # 0.1% - 4%
Otras formasde parto
SI 7.3% 5.9% - 8.8%
* Disminución = 46%# Disminución = 73%
The International Perinatal HIV GroupN Engl J Med 1999; 340:077
Transmisión del VIH madre - hijoVía de parto
Registro italiano de infección VIH en niños
ARV 1985 – 1995
N = 2339
1996 – 1999
N = 963
Cesárea electiva
NO 10% 8,6%
Otra vía de parto
NO 18,5% 24,3%
Cesárea electiva
SI 5% 2,4%
Otra vía de parto
SI 15,3% 4,4%Arch Pediatr Adolsc Med 2002:915
Transmisión perinatal del VIHAnálisis de factores de riesgo con esquema de antirretrovirales de alta eficacia
Factor de riesgoN = 885
OR ajustado(IC 95%)
p
Carga viral (copias/ml)< 10001.000 – 9.999> 10.000
1.0012.1 (2.51 – 58.6)12.1 (2.31 – 63.1 )
0.0020.003
Modo de partoVaginalCesárea emergenteCesárea electiva
1.000.51 (0.12 – 2.18)0.33 (0.11 – 0.94)
0.370.04
Esquema antirretroviralNingunoMono o biterapiaCombinados (HAART)
1.000.56 (0.13 – 2.39)0.37 (0.09 – 1.56)
0.440.18
Estudio Colaborativo Europeo. CID Feb 200511 niños infectados
Efectos adversos en los niños no infectados
Efecto de los antirretrovirales en la evolución de los niños infectados
Efectos adversos relacionados con la exposición a drogas antirretrovirales
durante el embarazo
PACTG 219/076• 234 niños seguimiento 4.2 años• 2 niños manifestaciones oftalmológicas• 1 niño cardiomiopatía
PETRA• 1.754 niños seguimiento 4 años• 8 niños manifestacones de disfunción mitocondrial• 2 fallecidos
Gallo L y col. • Daño hepatobiliar transitorio en expuestos a tratamientos
combinados
Disfunción mitocondrial en niños con exposición perinatal a análogos de
nucleósidos
Análogo de nucleósidoAZT 4 pacientesAZT + 3TC 4 pacientes
ClínicaTrastornos visualesTrastornos de crecimientoConvulsionesMiopatía - cardiomiopatía
LaboratorioAcidosis lácticaAumento de transaminasas y enzimas pancreáticas
Tratamiento antirretroviral combinados Eventos clínicos adversos en el neonato
• Estudio colaborativo europeo• Estudio de cohorte suizo
– 3.920 binomios madres e hijos– Madres con tratamiento combinado vs madres sin
tratamiento: OR 2.6 (1.4 – 4.8) RNPT – Madres con tratamiento combinado previo al
embarazo presentaron el doble de riesgo que las que iniciaron el tratamiento en el embarazo
• PACTG 367– 1.150 binomios madre e hijos– Sin asociación con prematurez
Factores asociados a la transmisión Factores asociados a la transmisión perinatal de VIHperinatal de VIH
Odds Ratio IC 95%
Diagnóstico prenatalARV combinado PN + AZT IP y RN
Referencia
Diagnóstico prenatalAZT PN + IP y RN
0.8 0.5 – 1.4
Diagnóstico prenatalAZT IP y RN
1.8 1.3 – 3.1
Diagnóstico prenatalSin ARV
5.5 2.1 –14.6
Sin diagnóstico prenatalSin ARV
8.5 1.9 – 38.5
Peters y col. IAS Conference 2004