Curs Nr.10II.CHIMIOTERAPICEII.4 SULFAMIDE ANTIBACTERIENE

Sulfamidele sunt chimioterapice care au actiune bacteriostatica asupra unui mare numar de germeni patogeni.Spectrul bacterian le face utilizabile atat intern:

– in infectiile sistemice si urinare – sulfamidele cu administrare orala si o absorbtie intestinala buna cat si sulfamidele administrate parenteral ,

– in infectiile intestinale - sulfamidele cu absorbtie redusa la acest nivel.dar si extern in infectii ale pielii si mucoaselor.Istoric La fel ca majoritatea chimioterapicelor descoperirea sulfamidelor a pornit de la studiul activitatii antimicrobiene a azocolorantilor .Sulfacrizoidina sau Prontozilul rosu a fost pt. prima data recomandat de Domak pt. studiul clinic , fiind primul medicament eficient in infectiile generalizate cu streptococ hemolitic

H2N N

NH2

N SO2NH2

PRONTOZIL ROSU In sinteza sulfacrizoidinei se porneste de la p-amino-benzensulfonamida ( sulfanilamida ) – substanta sintetizata de Gelmo in 1908 , dar neinvestigata din punct de vedere al activitatii antibacteriene

OBTINEREA PRONTOZILULUI ROSU

H2N N

NH2

N SO2NH2

PRONTOZIL ROSU

H2N SO2NH2 N SO2NH2HNO2/HCl

Cl-[N+

HClNH2

NH2

1

Studiul relatiilor structura chimica -actiune antibacteriana a evidentiat faptul ca prin schimbarea gruparii aminice se obtin compusi activi “in vivo” in timp ce prin schimbarea componenetei sulfonamidice , actiunea antibacteriana dispare.Acest lucru demonstreaza contrar celor crezute pana atunci , ca nu gruparea “ azo” este indispensabila ci gruparea “ amino benzensulfonamidica” este cea activa in molecula sulfacrizoidinei. J. Trefou , F. Nitti si D Bovet au demonstrat actiunea atat “in vivo” cat si “ in vitro “ a a sulfanilamidei . Aceiasi autori au presupus ca sulfacrizoidina, inactiva “in vitro” devine activa “ in vivo” ca urmare a scindarii reductive a gruparii “ azo” si eliberarii gruparii 4-amino-benzensulfonamidei – componenta activa . Fuller a confirmat acest fapt in 1937 , cand a izolat sulfanilamida din urina animalelor tratate cu prontozil rosu. Astfel sulfanilamida sau Prontozilul alb a fost prima sulfamida utilizata terapeutic Mai tarziu prin substituirea atomilor de hidrogen de la gruparea sulfonamidica sau de la azotul aminic au fost sintetizate un foarte mare numar de sulfamide . Utilizate mult timp in terapia antiinfectioasa , sulfamidele si-au redus mult utilitatea odata cu descoperirea antibioticelor .

STRUCTURA GENERALA , NOMENCLATURA

Majoritatea sulfamidelor sunt derivati ai sulfanilamidei cu diversi substituenti la N1 ( azotul sulfonamidic ) Sau la azotul aminic N4 si au urmatoarea formula generala

R4 R11HN SO2NH4

R4 = H – pentru toate sulfamidele active “ in vitro” si care se absorb usor din intestin.R1 = resturi acil sau de heterocicli pentaatomici ( tiazol , pirimidina , pirazina , piridazina ) divers substituiti

Nomenclatura

Denumirea se poate forma astfel :

- din sulfanilamido + denumirea heterociclului tiazol = sulfanilamido-tiazol- folosind prefixul sulfa + denumirea heterociclului ( sulfatiazol, sulfapiridina etc- pt. sulfamidele N1 acilate se mai utilizeaza sulfanilil + componenta amidica ( sulfanilil-acetamida , sulfanilil-carbamida , etc),-pt sulfamidele N1 Si N4 substituite – denumirea se mai poate forma prin precizarea restului acilant urmat de numele sulfamidei ( ftalil-sulfatiazolul, salazosulfapiridina etc)

Cei mai importanti reprezentanti ai sulfamidelor , clasificati in functie de natura substituentilor R1 si R4 sunt prezentati in tabelul de mai jos

2

1.SULFAMIDE ANTIBACTERIENE N1-ACILATE

R114 SO2NHH2N

1.1.R1= - CO-CH3 DCI - - Sulfacetaimida DENUMIRE CHIMICA - 4-amino – benzosulfonamido-N-acetil - Sulfanililacetamida

1.2.R1= - CO-NH2 DCI - Sulfacarbamida DENUMIRE CHIMICA –4-amino- benzen sulfonamido-N- (aminocarbonil) - Sulfanililureea ( Sulfauree) SINONIM - Uracyl,Urenil

1.3 R1 =

C

NH2

NH2

DCI - Sulfaguanidina DENUMIRE CHIMICA – 4-amino-benzensulfonamido- N –(amino- Imino-metil) - Sulfanililguanidina

2.SULFAMIDE N1- SUBSTITUITE CU HETEROCICLI PENTAATOMICI

R114 SO2NHH2N

-------------------------------------------------------------------------------------------------2.1.R1 = tiazol

N

S DCI - Sulfatiazol DENUMIRE CHIMICA – 2-[4-amino-benzensulfonamido]-tiazol - 2-sulfamido-tiazol

--------------------------------------------------------------------------------------------------

3

2.2.R2 = dimetilizoxazol

N

O

H3C CH3

DCI - Sulfafurazol DENUMIRE CHIMICA - 5-[4-amino –benzensulfonamido]-N1(3,4-di metil – izoxazol)

- Neoxazol----------------------------------------------------------------------------------------------------

2.3.R1= metilizoxazol

N

OCH3

DCI - Sulfametoxazol (FR X) DENUMIRE CHIMICA - 3-[4-amino-benzensulfonamido]n1-(5-metil Izoxazol)

- Gantranol----------------------------------------------------------------------------------------------------

2.4.R1= dimetiloxazol

N

O

CH3

CH3

DCI -Sulfamoxol DENUMIRE CHIMICA – 2-[4-amino-benzensulfonamido]-N1-(4,5 dimetil –oxazol) ----------------------------------------------------------------------------------------------------

2.5.R1= fenilpirazol

NN

C6H5 DCI - Sulfafenazol DENUMIRE CHIMICA - 5-[4-amino-benzensulfonamido-N1-(1-fenil-

pirazol)---------------------------------------------------------------------------------------------------

4

3.SULFAMIDE N1-SUBSTITUITE CU HETEROCICLI HEXAATOMICI

R114 SO2NHH2N

.

3.1.R1 = piridina

N

DCI - Sulfapiridina DENUMIRE CHIMICA - 2-[4amino-benzensulfonamido]-piridina

- 2-sulfanilamido-piridina------------------------------------------------------------------------------------------------- 3.2.R1 = pirimidina

N

N

DCI - Sulfadiazina DENUMIRE CHIMICA- 2-[4-amino-benzensulfonamido N1]-pirimidina

-2-sulfanilamido-pirimidina------------------------------------------------------------------------------------------------ 3.3.R1 = dimetilpirimidina

N

NCH3

CH3

DCI - Sulfadimidina DENUMIRE CHIMICA – 2-[4-amino-benzen-sulfonamido N1 ] -4,6-di metil pirimidina - 2-sulfanilamido-4,6-dimetil-pirimidina----------------------------------------------------------------------------------------------------3.4.R1 = metoxipirimidina

N

N

OCH3

DCI - Sulfametoxidiazina DENUMIRE CHIMICA – 2-[4-amino-benzen-sulfonamido-N1-]-5-metoxi- Pirimidina - 2- sulfanilamido-5-metoxi-pirimidina

5

----------------------------------------------------------------------------------------------------3.5.R1 = dimetoxi-pirimidina

N

N

OCH3H3CO

DCI - Sulfadoxina DENUMIRE CHIMICA - 6-[4-amino-benzen-sulfonamido-N1-]-4.5-dimetoxi- Pirimidina

- 6- sulfanilamido-4.5-dimetoxi-pirimidina----------------------------------------------------------------------------------------------------3.6.R1 = metoxi-pirazina

N

NH3CO

DCI - SulfametoxipirazinaDENUMIRE CHIMICA - 6-[4-amino-benzen-sulfonamido-N1-}-5-metox- pirazina -6- sulfanilamido-5-metoxi-pirazina----------------------------------------------------------------------------------------------------

4.SULFAMIDE N1 SI N4 SUBSTITUITE – ( NON-ABSORBABILE)

R114 SO2NHHNR4

------------------------------------------------------------------------------------------------4.1.R1 = ftaloil

CO

COOH

R4 = tiazol

N

S

DCI - Ftalilsulfatiazolul DENUMIRE CHIMICA – N4- ftaloil – N1-2 – sulfanilamido-tiazol

Sulfaguanidinile desi sunt non-absorbabile ele au fost incluse in categoria sulfamidelor N1-acilate , datorita structurii lor chimice , apartinand acestei clase.

6

--------------------------------------------------------------------------------------------------- 5.N4-AZODERIVATI SULFAMIDICI

R114 SO2NHNN

COOH

HO

-R1 = piridina

N

DCI - Salazosulfapiridina DENUMIRE CHIMICA - acid -4 – hidroxi-4’-(2-piridil –sulfamoil)-azobenzen- - 3 carboxilic - salicil azo-sulfapiridina - Sulfasalazina ; Salazopirina ---------------------------------------------------------------------------------------------------- Sulfamidele N4 acilate cu acizi dicarboxilici si salazoderivatii sulfamidici nu se absorb din intestin dupa administrare orala , gruparea carboxilica libera fiind total ionizata la pH-ul alcalin intestinal ( la nivelul colonului) .Din acest motiv ele sunt considerate promedicamente , din care sulfamida se elibereaza treptat prin hidroliza , sau sub actiunea azoreductazelor produse de bacteriile din colon ,conform schemei de mai jos de bioactivare a sulfamidelor , 1) Activarea ftalilsulfatiazolului

N

SSO2NHCO

COOH

HN

Ftalilsulfotiazol - promedicament

N

SSO2NHCO HN

COO - Na +

N

SSO2NHH2N

enzimepH alcalin

Sulfatiazol activ

7

Compusii N4 acilati realizeaza concentratii mari de sulfamida in intestin fiind utilizati in infectiile intestinale si pentru sterilizarea pre si postoperatorie , in interventii pe tractul digestiv .2) bioactivarea salazosulfatiazolului

Forma ionizata, nonabsorbabila din intestin

Na+-

pH alcalin

Salazosulfatiazolul - promedicament

HO

COO

NN

N

SSO2NH

N

SSO2NHHO

COO

NN

H

azoreductaze

HO

COO

NH2

H

N

SSO2NHHN2

Acid 5-aminosalicilic Sulfatiazol Salazoderivatii se utilizeaza in special in terapia colitei ulcerative . In clasa sulfamidelor intra si homosulfanilamida ( Mafenidum ) , care difera structural de celelalte sulfamide pin absenta grupei amino aromatice si prezenta unui radical aminometilenic in pozitia para a nucleului benzen sulfonamidic. Prezenta unei grupari amino alifatice confera compusului proprietatea de a forma saruri stabile , datorita bazicitatii acestui radical ( acetat , clorhidrat )Sarea cu sulfanilil-tioureea intra in produsul MARBADAL

SO2NH2H2N H2C

Mafedin

SO2NH2H3N H2C+

X-

X : Cl CH3COO --,

8

H2N SO2 N C NH2

S

+H3N H2C SO2NH2

Homosulfanilamida Sulfaniltioureea

MARBADAL

Modificarea structurala adusa homosulfanilamidei induce un mecanism de actiune diferit de al sulfamidelor cu amina aromatica si implicit un alt spectru bacterian, Homosulfanilamida fiiind singura sulfamida activa pe germeni anaerobi iar actiunea ei nu este redusa de prezenta sangelui serozitatilor sau puroiului din plagi.Se poate asocia cu derivati ai PABA ( anestezina , procaina , etc) fara ca acest lucru sa duca la antagonism – cum se va putea vedea ca se intampla la majoritatea sulfamidelor Indicatia majora este episomatic –local in tratamentul plagilor , dar si intracavitar ( intraperitoneal , intrasinusal ) sub forma de instilatii din pulberea sterila de Marbadal

RELATIA STRUCTURA CHIMICA – ACTIUNE IN SERIASULFAMIDELOR

Au fost analizate peste 15.000 de compusi sintetizati si selectate o categorie care raspunde cerintelor terapeutice propuse si care au permis rezumarea caracteristicilor structurale ce stau la baza lor astfel:- structura de baza 4-amino- benzensulfonamidica , prezenta in majoritatea compusilor este importanta dar nu indispensabila actiunii antibacteriene-inlocuirea nucleului benzenic prin heterociclii tiofen sau piridina scade actiunea iar derivatii de chinolina si naftalina sunt complet inactivi- introducerea altor substituenti pe nucleul benzenic sau schimbarea pozitiei grupei aminice ( la C2 sau C3) duce la scaderea pana la disparitia actiunii antibacteriene,-substituirea sau inlocuirea grupei aminice scade actiunea , ea poate fi acilata sau inlocuita cu substituenti cu azot ( azoderivati , -NO2 ; -NH-OH) care in organism sa poata elibera gruparea aminica .-gruparea aminica de la C4 este esentiala pt. actiunea bacteriostatica Studiile efectuate pe compusii sintetizati prin introducerea diversilor substituenti in molecula au condus la urmatoare concluzii referitoare la activitatea farmacologica a acestora.Astfel :- Substituentii R1 –acil si mai ales heterociclii aromatici influenteaza favorabil activitatea bacteriostatica ,- alti substituenti pe nucleele heterociclice influenteaza legarea sulfamidelor de proteinele plasmatice , fapt care poate influenta timpul de eliminare din organism, in timp ce prezenta unor substituenti precum metil ,etil , sau halogeni (in special clorul ) produc intarzierea eliminarii sulfamidei din organism.-introducerea unor substituenti R1 = alchil , cicloalchil , aril , scade activitatea antibacteriana pana la disparitie.

9

In ceea ce priveste timpul mediu de eliminare sau timpul de injumatatire ( T1/2) se cunosc urmatoarele:- acesta depinde mult de pozitia substituentilor pe nucleul heterociclic si variaza proportional cu numarul acestora

Timpul de injumatatire

- pt sulfamidele din grupa sulfamidelor N1-substituite cu heterocicli este - scurt (2-3 ore) pt . Sulfatiazol- ceea ce-l face utilizabil doar local , - mediu ( 8-20 ore) : Sulfafurazol Sulfametoxazol Sulfamoxol -pt. sulfamidele din grupa sulfamidelor N1 –substituite cu heterocicli hexaatomici - scurt Sulfadimidina - scurt / mediu Sulfadiazina (uz local ) - mediu Sulfapiridina - lung(36 ore ) Sulfametoxidiazina (46-67 ore) Sulfametoxipirazina - f.lung (120 ore) Sulfadoxina ( administrare 1/saptamana)T1/2 scurt = pana in 8 oreT1/2 mediu = intre 8- 20 oreT1/2 lung = intre 20-48-oreT1/2 f. lung = peste 48 ore Timpul de eliminare maxim s-a realizat la sulfadiazinele cu grupari metoxi in pozitia 5( vicinala grupei sulfonamidice ) pe nucleul pirimidinic sau pirazinic( Sulfadoxina si Sulfametoxipirazina)

METODE GENERALE DE OBTINERE A SULFAMIDELOR ANTIBACTERIENE

Materiile prime utilizate pt. sinteza celor mai importante sulfamide sunt -clorura acidului p-acetilamino-benzensulfonic(CAS)-sulfoclorura feniluretanilor-sulfoclorura acidului p-nitrobenzoic Sulfoclorurile reactioneaza cu amoniac sau cu amine heterociclice formand gruparea sulfonamidica substituita Etapa finala consta in formarea gruparii aminice aromatice –fie prin eliberarea ei printr-o reactie de hidroliza controlata in cazul utilizarii ca materie prima a CAS-ului , fie printr-o reactie de reducere ( care nu afecteaza gruparea sulfonamidica) a gruparii nitro la grupare aminica , in cazul utilizarii ca materie prima a sulfoclorurii 4- nitrobenzenului. Reactia de hidroliza din primul caz trebuie realizata cu precautie pt. a nu scinda si sulfonamida,

10

H3C 14CONH SO2Cl R1NH2

R114 SO2NHCONHH3C-CH3COOH

H2O/HO-

SO2NHH2N R1

clorura acidului 4-acetilamino benzensulfonic

14CONH SO2ClH5C2O R1NH2

R114 SO2NHCONHH5C2OH2O/HO-

SO2NHH2N R1

sulfoclorura feniluretanului

CO2C2H5OH

14 SO2ClO2NR1NH2

R114 SO2NH

SO2NHH2N R1

sulfoclorura nitrobenzenului

O2NH2

Sinteza unor sulfamide N1-acilate

Sinteza sulfacetamidei

Sinteza sulfamidelor N1-acilate cu rest carbamoil,tiocarbamoil sau guanil se face pornind de la CAS prin condensare cu cianamida sau cianamida calcica Atat sulfacetamida cat si ceilalti trei derivati sulfamidici pot fi folositi ca atare in terapeutica sau pot servi ca materie prima in sinteza altor sulfamide N1 substituite.

11

NH2SO4/HOSO2ClH3N+ SO2NH2]HSO4

-

SO2NHCOCH3H2N

( CH3CO)2O

H3N+ SO2NHCOCH3]HSO4-

NaOH(pH=7)

HCl(pH=4)

NaOH (pH=7)

H2N SO2NH2

H2N SO2N-COCH3 Na+

sulfacetamida sulfacetamida sodica

Sinteza unor sulfamide N1-substituite cu heterocicli pentaatomici

Sinteza sulfametoxazolului ( FRX)

1.O varianta de obtinere porneste de la sulfanilamida prin condensare cu 3-cloro-metil-izoxazol care la randul sau se obtine din aldehida metil-propargilica printr-o reactie de aminare urmata de ciclizarea compusului rezultat.

2.O a doua varianta consta in condensarea CAS cu 3-amino-5metil-izoxazolSinteza sulfametoxazolului

SO2NH2H2N NO

Cl

CH3N

OCH3

SO2NHH2N+

NO

Cl

CH3HC

O

C

C CH3

HC C

C CH3N

OH

H2NOH ciclizareN

OCH3

Cl2

A II-a varianta

SO2ClCH3CONH NO

CH3

H2N

+

NO

CH3

SO2NHCH3CONHH2O/HO-

NO

CH3

SO2NHH2N

Sulfametoxazol

12

PROPRIETATI FIZICO-CHIMICE

Majoritatea sulfamidelor se prezinta sub forma de pulberi cristaline sau microcristaline alb galbui , cu exceptia salazosulfamidelor care sunt colorate in rosu-brun. Sunt fotosensibile motiv pt. care se pastreaza in flacoane de culoare inchisa Gust amar. Sunt stabile pana la 150°, ceia ce permite sterilizarea prin caldura ( in etuva ) a pulberilor cu aplicabilitate locala, cu conditia de a se urmari sa nu intervina modificari ale culorii - indiciu ca substanta respectiva nu mai poate fi utilizata in terapie . Sunt putin solubile in apa , cea mai solubila fiind sulfanilamida si sulfacetamida. Prezinta caracter amfoter ca urmare a prezentei in molecula a gruparii amino aromatice si a gruparii sulfonamidice , cu caracter acid. Exceptie fac sulfamidele la care R= H ( caracterul acid fiind prea slab in aceasta situatie )si in cazul sulfaguanidinelor – din cauza restului guanil bazic care face insa posibila dizolvarea in acizi prin protonare . Sulfamidele N4 acilate ,nu se pot dizolva in acizi ,deoarece gruparea aminica este blocata .Acestea pot insa reactiona cu bazele formand saruri disodice. Dintre sarurile cu acizi cea mai stabila este mafenidul

MECANISM DE ACTIUNE

Mecanismul actiunii al sulfamidelor a fost explicat pt. prima data in 1940 prin teoria competitivitatii dintre sulfamida si PABA ( acidul para-amino-benzoic) in sinteza acidului folic. Acidul folic ( pteroil-glutamic) este redus in organism la acid folinic , care intra in compozitia unor enzime ce influenteaza sinteza acizilor nucleici si a proteinelor celulare.Practic acidul folinic participa la sinteza bazelor purinice si pirimidinice , iar lipsa cestuia duce la acumulare de precursori neciclizati ai bazelor azotate .Astfel carenta de acid folic perturba sinteza nucleotidelor , a acizilor nucleici , a proteinelor si alte reactii indispensabile multiplicarii celulare. Sulfamidele datorita similitudinii structurale cu PABA, intra in competitie cu acesta pt.aceiasi enzima –“dihidropteroat –sintetaza” –blocand-o si facand imposibila continuarea sintezei acidului folinic si deci perturbarea sintezei clulare si oprirea multiplicarii bacteriene ( efect bacteriostatic). O serie de substante cunoscute sub denumirea de potentatori ai activitatii sulfamidelor dintre care amintim trimetoprimul ( 2,4-diamino-5-(3’4’5’-trimetoxibenzil)-pirimidina), administrati concomitent cu acestea , intervin in lantul sintezei acidului folic impiedicand transformarea in acid tetrahidrofolic a acidului dihidrofolic preexistent in celula , prin blocarea dihidrofolatreductazei. Efectul obtinut prin aceasta asociere este unul bactericid. Efectul bacteriostatic al sulfamidelor este antagonizat de PAB eliberat de unele medicamente anestezice locale ( esteri ai PAB –ului : benzocaina , procaina ) , dar si de detrusiturile celulare ( sange ,puroi serozitati) Tot efect antagonizant pot avea si unele alimente care contin PAB – ouoleTrimetoprimul si derivatii similari sunt chimioterapice antibacteriene cu spectru asemanator sulfamidelor ( coci gram pozitivi si bacili gram negativi–in special

13

Enterobacteriaceae )Au o afinitate de cateva zeci de mii de ori mai mare pt. dihidrofolat reductaza bacteriana .La doze mari si terapii prelungite produc o serie de efecte secundare sanguine ( leucopenie, trombocitopenie, depresia hematopezei)Din acest motiv ,se prefera administrarea lor numai in asociere cu sulfamide in proportie de 5:1 ( 5 parti sulfamida si 1 parte potentator ) Deoarece timpul de injumatatire a derivatilor de 2,4 diamino-pirimidina este de peste 10 ore asocierile optime sunt cele cu sulfamide cu eliminare lenta(lunga si medie )Exemplu avem Biseptolul in care potentatorul –trimetoprim – este asociat cu sulfamida –sulfametoxazol – cu cu T1/2 mediu,intr-o proportie de 400mg trimetoprim si 80 mg.sulfametoxazol. Exista si medicamente( Fansidar ) in care potentatorul – pirimetamina - este asociat cu o sulfamida cu T1/2 foarte lung –sulfadoxina . Competitia intre sulfamide si PAB pt. dihidrofolat –sintetaza are loc la pH-ul fiziologic (pH =7) la care PAB este complet disociat .Forma activa a sulfamidei este deasemeni forma disociata . O serie de studii au demonstrat faptul ca unii heterocicli din structura sulfamidelor ca piridina si tiazolul , intra in constitutia unor coenzime importante , ceia ce conduce la concluzia ca acest tip de sulfamide ar putea interveni si la lte nivele ale reactiilor enzimatice din celula bacteriana , datorita similitudinilor structurale. In ceia ce priveste sensibilitatea bacteriana fata de sulfamide ,avem deaface cu urmatoarele situatii :-exista bacterii care utilizeaza acidul folic din mediu extern – acestea nu sunt sensibile la sulfamide,-aparitia rezistentei in timp a unor germeni la sulfamide ,se explica prin posibilitatea lor de a sintetiza PAB , dar si o serie de metaboliti care pot anula activitatea sulfamidelor.

RELATIA STRUCTURA CHIMICA –PROPRIETATI BIOFARMACEUTICE

Sulfamidele N1 –substituite , cu exceptia sulfaguanidinei , - se absorb din intestin dupa administrare orala ,- se elimina preponderent pe cale urinara,- difuzeaza rapid in tesuturi , din sange ,- ating concentratii apropiate in tesuturi- concentratiile sunt mici la nivelul oaselor si tesutului adipos Absorbtia , actiunea si eliminarea din organism depind de natura substituentului R1 de la N sulafamidic care influenteaza trei parametrii importantiLipofilia moleculei – dar si un anumit grad de hidrofilie fac ca penetrarea prin membrana celulara bacteriana sa fie optimaConstanta de disociere a sulfamidelor (pKa) la pH –u; fiziologic dependenta de natura lui R1 , are deasemenea un rol important in actiunea si penetrarea membranei celulare bacteriene a sulfamidelor. In biofaza exista un echilibru intre forma disociata si forma nedisociata .Daca forma activa este forma disociata , penetrarea prin membrane este asigurata de forma nedisociata prin caracterul sau lipofil/hidrofil adecvat.

14

Legarea de proteinele plasmatice influenteaza timpul de ramanere in organism al compusului , respectiv timpul de injumatatire descris in prima parte.S-a vazut ca prezenta grupei metoxi pe nucleul heterociclic in vecinatatea pozitiei de substitutie a sulfamidei , favorizeaza legarea compusului de proteinele plasmatice si prelungeste timpul de eliminare din organism.In functie de timpul de injumatatire sulfamidele cu utilitate terapeutica sistemica Se clasifica in :

1- sulfamide cu actiune de scurta durata ( ex. Sulfacetamida, sulfatiazolul,sulfadiamina)2- sulfamide sistemice semiretard – cu timp de eliminare mediu(sulfametoxazol ,

sulfamoxol etc.)3- Sulfamide sistemice cu actiune retard :

- au o absorbtie buna si rapida din tubul digestiv - se leaga in proportie de 98% de proteine plasmatice- au eliminare lenta din organism- se elibereaza treptat in tesuturi- au o proportie redusa de metabolizare hepatica- se transforma in proportie de 10% in N4-acetil-

derivati ,inactivi ,putin solubiliin urina ceia ce favorizeaza cristalizarea sulfamidelor in tubii renali-

In functie de timpul de eliminare : - sulfamide cu eliminare rapida : 2-8 ore - sulfamide cu eliminare medie : 8-20 ore - sulfamide cu eliminare lenta :24-48 de ore - sulfamide cu eliminare ultralenta: 2-3 zile pana la 5zile ( sulfadoxina )

DOZE DE ADMINISTRARE

-Compusii din prima grupa , cu eliminare rapida , se administreaza in doze mari si la intervale scurte pt. a mentine un constant nivelul plasmatic de substanta activa La aceasta categorie tratamentul incepe cu o doza de atac (2g) si se continua cu 0,5-1g la intervale de 6 ore pana la disparitia simptomelor bolii si inca 1-2 zile dupa aceea .- La copii doza administrata se calculeaza pe kg.corp ( 0,50mg/kg.corp)- Compusii dn grupa a-2,-a sulfamidele cu eliminarea medie , se prescriu in doza initiala de 2 grame si doza de intretinere de 1 g la interval de 12 ore.- Sulfamidele retard se administreaza de obicei in doza de 1g urmata de 0,5 grame/zi ( doza maxima nu trebuie sa depaseasca 2 grame)- Sulfamidele cu eliminare ultra lenta se administreaza in doze de 2 grame sau 2,5 grame /saptamana ( sulfadoxina utilizata in tratamentul malariei si leprei)- Doza administrata trebuie sa tina cont de gravitatea afectiunii ,de starea de sanatate a pacientului ,de varsta .-Pt a favoriza eliminarea din organism a derivatilor N4- acilati ( metaboliti ) care sunt mai putin solubili si pt. a preveni cristaluria, se recomanda administrarea de cantitati mari de lichide sau alcalinizarea urinii

15

SPECTRUL DE ACTIVITATE

Sulfamidele au efect bacteriostatic asupra unui mare numar de germeni gram pozitivi si gram negativi , fiind considerate chimioterapice cu spectru larg . Prin asociere cu potentatori se ajunge la efect bactericid.Sulfadoxina asociata cu pirimetamina este utilizata in tratamentul malarieiSulfamidele asociate cu trimetoprim ( Cotrimoxazolul)se prescriu in -dizenteria bacteriana data de Shigele- medicament de electie;-infectii urinare ,biliare sau chiar septicemii cauzate de E coli, Proteus;-in conjuctivita nou-nascutilor cauzata de gonococi;-in sancru moale cauzat de Haemophylus Ducray)- medicamente de electie;-in meningite date de meningococi , si care nu raspund la tratamentul cu antibiotice,deoarece strabat bine bariera hematoencefalica si se concentreaza in LCR;-in infectii ORL , bucofaringiene ,pulmonare;-in infectii localizate pe piele sau mucoase(genitala si oftalmica );

REACTII ADVERSE Initial sa constata o serie de reactii adverse ale sulfamidelor cum ar fi diureza crescuta si hipoglicemia , care ulterior au condus la obtinerea unor compusi diuretici si a sulfamidelor hipoglicemiante orale ( ADO) . , tocmai prin valorificarea acestor efecte adverse si prin modificari aduse structurii sulfamidelor. Efectele secundare care pot apare in timpul terapiei cu sulfamide sunt urmatoarele:-tulburari digestive usoare;-modificari tranzitorii ale tabloului sanguin( trombocitopenie, leucopenie ,cresterea transaminazelor etc);-tulburari usoare ale SNC (ameteli cefalee depresii tranzitorii);-tulburari renale ( risc de cristalurie);-efecte alergice ( eruptii cutanate , fotosensibilitate , dermatita exfoliativa );Recomandari:- administrarea de lichide in cantitati mari si de solutii alcalinizante ,pe tot parcursul administrarii sulfamidelor,pt. evitarea cristaluriei;- sa nu se expuna organismul la soare sau raze UV ,in timpul tratamentului;- sa se evite asocierea sulfamidelor cu antiseptice urinare - derivati de uree ( Metenamina , Nifurfolinul , Nifurtoinolul) care in organism se descompun in formaldehida, care se condenseaza cu sulfamida formand compusi azometinici insolubili in urina si toxici pt. organism.

CONTRAINDICATII- alergie si intoleranta la sulfamide- sarcina si alaptare- insuficienta hepatica sau renala- nou nascuti- prudenta la alcoolici- prudenta la varstnici

16

INTERACTIUNI- Sulfamidele cresc actiunea medicamentelor antidiabetice ,

diuretice , anticoagulante cumarinice antifolice ( anticanceroase imunosupresive)

- Nu se asociaza cu PAB , anestezice locale – derivati de PAB , alimente bogate in PAB, acid folic.

- Nu se asociaza cu antiseptice urinare care elibereaza formaldehida.

- Nu se asociaza cu antibiotice beta-lactamice (peniciline, cefalosporine ) sau cu rifampicina –risc de anulare reciproca a eficacitatii.

ADMINISTRARE- in infectii generalizate –sistemice – se administreaza

parenteral(i.m sau i.v)- in infectii intestinale – comprimate- in infectii ale pielii – unguente , creme , pudre , solutii- in infectii ale mucoaselor– solutii , supozitoare , ovule-

SPECIALITATI FARMACEUTICE

1. Specialitati de uz sistemic –

–Sulfafurazol – Neoxazol (Ro) - comprimate- Sulfafurazol(Ro)-comprimate

- Cotrimoxazol - Bactrim ( cp. si sirop) –Hoffmann La Roche - Berlocid (sirop) – Berlin Chemie - Biseptrim( comprimate) – Europharm - Epitrim ( sirop ) – E.I.P.I.C.O - Tagremin ( comprimate )- Ro - Sumetrolim ( coprimate si sirop )- Egis 2.Specialitati utilizate in infectii localizate la nivel intestinal

– Sulfasalazinum – Salazidin ( cp.) – Ro- Salazopyrin EN (cp.)– Pfizer- Sulfasalazin ( cp ) - KRKA-

3.Specialitati cu aplicabilitate locala

- Sulfadiazinum - Dermazin – unguent ( sulfadiazina argentica )

17