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Les premiers raisonnements� James Black (Prix Nobel de Physiologie et de Médecine 1988),
cimétidine : analogues structuraux de l’histamine (récepteur H2). � Burimamide : faiblement actif.� Thiaburimamide plus efficace. Toxicité du groupement thiourée.� Cimétidine. (Tagamet®, 1976). Ulcères d’estomac
� 11 millions de patients traités lors des trois premières années de mise en service.
� 1986 : 1er médicament à atteindre le milliard de dollars de chiffres d’affaires.
�« The most fruitful basis for the discovery of a new drugis to start with an old drug »Sir James Black
La grippe
� Grippe espagnole, 1918-1919 : 30-40 millions de victimes.
� HxNy� La cible : la neuraminidase
O
O OOH
OH
OH O
OHOH
O
OH
ONH
Me
O
OH
OHOH
OH
O OH
O
H
H
Asp151
O
O
Glu277
O
O
OH
O
H
H OO
O
OH
OH
OH
O
OH
OH
O
OH
ONH
Me
O
OH
OHOH
OH
O
OH
Asp151
O
O
Glu277
O
O
OH
O
H
H OO
O
OH
OH
OH
O
OH
OH
O
OH
ONH
Me
O
OH
OHOH
OH
O
OH
Asp151
O
O
Glu277
O
O
OH
O
H
Glu277
O
O
OH
ONH
Me
O
OH
OHOH
OH
O
OH
OO
O
OH
OH
OH
O
OH
OH
OH
OH
+
ONH
Me
O
OH
OHOH
OH
OH
O OH
Acide sialique
Neuraminidase / ac. sialique
� Analogue de l’état de transition
� -OH dans une cavité sans contact avec les AcAm de cette cavité
ONH
Me
O
OH
OHOH
OH
OH
O OH
Acide sialique
ONH
Me
O
OH
OHOH
OH
O
OH
Dérivé de l'acide sialique
1983 : Relenza® (zanamivir), GlaxoSmithKline
� Faible franchissement de la barrière gastro-intestinale : biodisponibilité = 5%
O
N
NH
OHOH
H
O
O
OH
OH
Me
NH2
NHSites de fixationsur la neuraminidase
Roche, Tamiflu® (oseltamivir)
O
N
NH
OHOH
H
O
O
OH
OH
Me
NH2
NH
Relenza R
NH2
O
NH
O
O
OEt
Tamiflu R
� Masquage du carboxylate
� Action des estérases hépatiques
� Biodisponibilité : 75 %
� Gélule, suspension buvable
Rationalisation
�Conception rationnelle de médicaments (Rational Drug Design)� Isostérisme
� QSAR: Quantitative Structure-ActivityRelationships : � log P, � pKA, � paramètres stériques
(Bio)isostérisme� Langmuir 1919 � Sulfamide :
� premier bioisostère involontaire
� Isostérie :� Méthyle ↔ éthyle� Bromure ↔ chlorure� Alcool ↔ amine� Oxygène ↔ soufre� Phényle ↔ pyridinyle
� Analogies basées sur :� L’électronégativité� Taille� Lipophilie� …
NH2
S
NH2
O O
NH2
OHO
Sulfamide Acide p-aminobenzoïque
Les choses ne sont pas si simples
� Chemical Similarity and Biological Activities, Hugo Kubinyi, J. Braz. Chem. Soc., Vol. 13, No. 6, 717-726, 2002.
Règles des « 5 » de Lipinski� 5 sites H-D max.
� (OH / NH)� 10 (2 × 5) sites H-A max.
� (O / N)� M < 500 � lopP < 5
� (Coctanol > 105. Ceau )� En plus : 10 (2 × 5) liaisons
simples libres au maximum� Pas + de 5 cycles fusionnés
Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ . Experimental and computationalapproaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development
settings. Adv Drug Deliv Rev. 1996;23:3-25.
Vérification des règles de Lipinski
4
2
1
Cycles accolés
Bonne311Cholestérol
Bonne060Caféine
Bonne341Aspirine
Absor-ption
X-XH-AH-D
CH3
CH3
CH3
H
H
H
HCH
3
CH3
OH
Vérification des règles de Lipinski
6
1
Cycles accolés
Mau-vaise
33519Vancomycine
Bonne250Cocaïne
Absor-ption
X-XH-AH-D
Les exceptions : antibiotiques, fongicides, vitamines
(Pharmaco)Chimie computationnelle
�Fixation sur site actif (Docking)
�Synthèse sur mesure : Conception De novo
�Tout est basé sur les interactions intermoléculaires
Interactions intermoléculaires
� Zoom sur la molécule� Lister les interactions
� Electrostatiques� Van der Waals� Liaisons H� Effets orbitalaires
� Orientation du ligand� complémentarité de
surface� complémentarité des
interactions
X
-
N
H
O
N
H
O
M
+
Interactionionique
Liaisons hydrogène
Interactionhydrophobe
Interactiondonneur-accepteur
Répartition (en 2003)
�~ 55% : produits synthétiques�~ 40% : dérivés de produits naturels ou
de produits de synthèse issus de structures naturelles
�~ 5% : produits naturels
Les limites de la conception rationnelle
� DRX : images fixes � L’effet de moulage :
modifications conformationnelles non prévisibles
� Effet de solvant
� Variabilité du protéome, modification post-traductionnelle..
Problématique
� Etre efficace :� Trouver les cibles� Amener le principe actif à la cible� Adaptation de la dose au patient
� Aller vite :� Activation� Création de chimiothèques
� Développement durable� Chimie verte
Réponse à une alerte sociétaleEnjeux économiques
� Limiter l’usage de produits toxiques connus
� Connaître la toxicité des produits déjà employés (REACH : 1/3 des 100 000 produits utilisés)
��CMRCMR : substances canc: substances cancéérogrogèènes, nes, mutagmutagèènes et toxiquesnes et toxiques
��PBTPBT : substances persistantes, : substances persistantes, bioaccumulablesbioaccumulables et toxiqueset toxiques
Toxicité des sous-produits
� Impuretés tolérées : 1000 ppm → 15 ppm ou 10 mg / jour� Synthétiser les sous-produits
Chimie verte
� Limiter l’usage de produits toxiques (COV, Composés Organiques Volatiles)
� Economies :� d’énergie� de temps � d’atomes
� Recyclage
L’économie d’atomes
�1. Economie de solvant :
�2. Limitation du nombre d’étapes dans les synthèses :� Sélectivité : limitation des produits
parasites� Efficacité : moins d’énergie à fournir
� One-pot, cascade, réactions multicomposant
X.Bataille – ENCPB – 2007The development of an environmentally benign synthesis of sildenafil citrate (Viagra™) and its assessment by Green Chemistry metrics , Peter J. Dunn, Stephen Galvin and Kevin Hettenbach, GreenChem ., 2004, 6, 43–48.
The development of an environmentally benign synthesis of sildenafil citrate (Viagra™) and its assessment by Green Chemistry metric s, Peter J. Dunn,
Stephen Galvin and Kevin Hettenbach, GreenChem ., 2004, 6, 43–48.
Une chimie Une chimie plus splus sûûre, re,
moins toxique, moins toxique, plus efficaceplus efficace
L’activation micro-onde
� MAOS’s : Microwave Assisted OrganicSynthesis
� Gain de temps : facteur 50-100
http://www-ang.kfunigraz.ac.at/~kappeco/microgallery.htm
Utilisation des argiles� Chimie verte
� Pas de solvant (toxicité, inflammabilité, volatilité, rejet)
� Température ajustable� Séparation rapide en fin de
synthèse� L’argile régénérée peut être
recyclée de nombreuses fois
Chimie combinatoire
�Réactions efficaces, rapides = possibilitédu criblage à haut débit
�Chimiothèque
Application à la recherche de Principes Actifs
� Recherche d’une cible� Recherche d’un type de
molécule active� Recherche d’une voie de
synthèse de produits dérivés� Automatisation de la
synthèse� Automatisation de la
détection d’activité� Choix d’une molécule
candidat� Test précliniques
Hier / Demain
� Hier� Molécules naturelles� Hasard� Tests sur animaux
(100 millions / an)
� Aujourd’hui� Structures 3D� Criblage,
automatisation� Protéomique� Puces à ADN
Perspectives pédagogiques
� En cours :� Histoire de la chimie : ses victoires, ses défaites� Etudier des textes historiques� La chimie est indissociable de la technologie
� La découverte des sulfamides� De Lebon (~1790) à Domagk (~1930) : constitue un excellent
exemple de continuités dans les enchaînements des découvertes� Mise en évidence de l’attitude scientifique en chimie : comment des
découvertes fortuites se retrouvent analysées et réinvesties dans de nouvelles applications jusqu’alors inenvisageables
Perspectives pédagogiques : au labo
� Refaire des manips historiques : TP Mauvéine� TP Activation micro-ondes� TP Chimie combinatoire (R. Biginelli)
Un TP de chimie combinatoire
N
CH3
N O
H
H
C6H5
O
O
Et
E
R3 O
R2
H O
NH2
NH
R1
N
CH3
N S
H
H
C6H5
O
O
EtN
CH3
N O
H
H
C6H4(o-Cl)
O
O
Et
N
CH3
N O
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
C6H5
N
CH3
N O
H
H
O
O
Et
N
CH3
N O
H
H
O
O
Et
O
N
CH3
N N
H
H
C6H5
H
O
O
Et
N
CH3
N S
H
H
C6H4(o-Cl)
O
O
Et
N
CH3
N S
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
N
H3C-CO N N
H
H
C6H4(o-OH)
H
O
O
Et
Et-O
N
N S
H
H
O
O
O
Et
N
N S
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
Et-O
N
N O
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
Et-O
N
N O
H
H
C6H5
O
O
Et
Et-O
+
Z
1
2 3
4
5
6
7
8
91011
12
13
14
Perspectives pédagogiques
� Chimio-informatique :� TP Modélisation Moléculaire� TP Drug Design
� Logiciels de modélisation moléculaire :� Gratuits :
� Chemsketch de ACDLabs� Chime (MDLI) / Rastop
� Payants :� Spartan� Hyperchem
Structures 2D-3D : Chemsketch® de Advanced Chemistry Development (ACD/LABS)
http://www.acdlabs.com/download/chemsk.htmlchemsk50.exe : 8Mo ; chemsk8_.exe : 19 Mo ;
chemsk10_.exe: 27 Mo
Intégration des molécules dans une page Web : Plug’in MDL Chime®
� Exporter les molécules faites sous Chemsketchau format mol
� Manipulation dans un navigateur internet :� Rotation 3D� Projection 2D� Modes de
représentation� Mode « Sculpt » :
déformation et étude conformationelle
� De très nombreuses options
http://www.mdl.com/products/framework/chime/MDLChimeSP6.exe, 3 Mo
Structures des protéines au format pdb
� Protein Databank : http://www.rcsb.org/� Tuesday Oct 02, 2007 there are 46377 Structures
Perspectives pédagogiques : Lipinski
� TP « Lipinski » : vérifications des critères, mesures (modélisation) de logP, mod-mol, estimation d’activités pharmacologiques