5/21/2018 curs 12e

1/41

SEXUALIZAREA

NORMAL I PATOLOGIC

Conf. dr. Cristina RUSU

5/21/2018 curs 12e

2/41

1. SEXUALIZAREA NORMAL

Mai multe etape - precis coordonate, reglate genetic i umoral.

Pot fi grupate n dou procese distincte i succesive: determinismul sexual= formarea gonadelor;

diferenierea sexual= formarea cilor genitale interne (CGI) i

organelor genitale externe (OGE).

DETERMINISMUL SEXUAL

DIFERENIEREA

SEXUAL

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

3/41

SEXUALIZAREA NORMAL

Organele genitale se dezvolt, la ambele sexe, dinstructuri iniiale ambivalente, bipoteniale(gonada primitiv; canale Wolf i Mller; sinus uro-genital)

la embrionul XX,sexualizarea este un proces spontani pasiv, fr intervenii hormonale majore;

la embrionul XY, sexualizarea este un proces activ,ceimplic numeroase molecule care comut programulstandard feminin al sexualizrii pe direcie masculin.

Planul embrionar de baz al sexualizrii lamamifere i om estennscut i spontan feminin

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

4/41

1.1. DETERMINISMUL SEXUAL

n momentul fecundrii SEX GENETIC: XX sau XY

Genele de sexualizare(pe crz.Sexuali, dar i pe autosomi)SEX GONADIC: testicule sauovare.

n prima faz din crestele

genitaleale mezonefrosului(spt. 3-6) gonade primitive=structuri nedifereniate,bipoteniale, identicela ambele

sexe;

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

5/41

DETERMINISMUL SEXUAL

Formare gonade primitive - controlat(SF1, WT1, .a.)

Din gonadele primitive se formeaz gonadele:

sub aciuneaunor gene (situate pe X i Y, autosomi) :SRY+SOX9 ( brbat) i WNT4+DAX1 (femeie)

AUTOSOMI

CROMOZOMUL Y

CROMOZOMUL X

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

6/41

a) FORMAREA TESTICULELOR

CROMOZOMUL X

CROMOZOMUL Y

DAX1

GONADA PRIMITIV

SOX9

TESTICUL

SRY

+

U.M.F IAI

Testiculule se formeaz rapid(spt.7-8) incep s produ

c

hormoni(testosteron ihormonul antimulerian); rol major - cromosomul Y:

prezen Y testicule;absena Y ovare;

efect dominantal Y gena SRY(Sex-determining Region on Y crs.)Yp11.3 formare testicule.

Gena SRY inhib DAX-1(gen situatpe X) activeaz SOX9 i DMRT1 formare tubi seminiferi.

Spermatogeneza estecontrolat de genele AZF(mutaia lor produceazoospermie)

5/21/2018 curs 12e

7/41

Ovarelese formeaz tardiv(spt.10-18) iNU produc

hormoni ! embrion XX - gena autosomal

WNT 4stimuleazgena DAX-1(de pe X) care va represa gena

SOX9 (implicatn formareatesticulelor) i va determinaformarea OVARELOR(foliculilor ovarieni).

Dezvoltarea normal aovarelor funcionareaambelor alele ale genei DAX1(n sdr. 45,X ovare

disgenetice).

b). FORMAREA OVARELOR

C

ROMZ.

XX

DAX1

GONADA PRIMITIV

SOX9

TESTICUL

OVARE

WNT4

+

U.M.F IAI

+

5/21/2018 curs 12e

8/41

1.2. DIFERENIERE SEXUAL: formare sex fenotipic (CGI i OGE)

Sexul gonadic sexul fenotipic:

a). Formarea cilor genitale interne(CGI) luna III,din canaleleWolff iMller(prezente att la embrionii XX ct i la cei XY).

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

9/41

Formarea cilor genitale interne

- Ci genitale interne (CGI) feminine se formeazdin canalul Muller, n mod spontan i pasiv:c.Wolff regreseaz,

c.Mller trompe uterine, uter, 1/3 sup. vagin

- Ci genitale interne (CGI) masculine seformeaz dinc. Wolf, n mod activprin aciunealocal a hormonilor testiculului fetal :

c. Wolff testosteron epididim, vase deferente ivezicule seminale;

c. Mller hormonul anti - mllerian regreseaz

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

10/41

DIFERENIEREA SEXUAL

b) Formarea organelor genitale externe(OGE) lunile IV-V

din sinusul uro-genital(SUG)

(structur ambivalent, prezent la ambele sexe) alctuit dintuberculul genital+ pliurile urogenitale+ pliurile labioscrotale

(TG) (pUG) (pLS).

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

11/41

Formarea organelor genitale externe (lunile IV-V)

OGE femininese formeazdin SUG

n mod spontan,

fr hormoni TG clitoris;

SUGrmne deschis;

pUG labiile mici; pLS labiile mari.

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

12/41

Formarea organelor genitale externe (lunile IV-V)

OGE masculine se formeaz prin aciunea

dihidro-testosteron(sintetizat din testosteron sub aciunea5-alfa-reductazei)ireceptor androgenic(codificat de o gen de pe Xq)

TGse alungete penisul,

pUGfuzioneaz uretra penian,

pLS se unesc scrotul.

U.M.F IAI

TESTICULFETAL

Testosteron

5R

Dihidro-testostern

+

Receptor

androgenic

masculinizareSinus uro-

genital

5/21/2018 curs 12e

13/41

DIFERENIEREA SEXUAL

c). Formarea identitii i comportamentului sexual.

pe baza configuraiei OGE la natere se declar sexul civil. La 2-3 ani (prin aciunea hormonilor sexualiasupra SNC) se

stabilete identitatea sexual-contientizareaapartenenei la un anumit sex.

La pubertate, hormonii sexuali caractere sexualesecundare (sexul pubertar)icomportamentul sexualspecific fiecrui sex (expresia public / social a identitiisexuale).

Comportamentului sexualprin aciunea hormonilorsexuali asupra unor structuri specifice SNC(hipotalamusulanterior i sistemul limbic) organizare neuronalcaracteristic fiecrui sex.

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

14/41

2. STRILE INTERSEXUALE

2.1. Anomaliile determinismului sexual(1%)

Produse de anomalii ale cromozolior sexuali saumutaii ale genelor implicate n formareagonadelor.

Forme clinice: disgenezii gonadiceXXYsauXO

disgenezie gonadic mixt(45,X/46,XY)

disgenezie gonadic pur(XX sau XY)absenagonadelor, datorit mutaiilor genelor implicate n acestproces

hermafroditism adevrat= prezenaT + Ov sauovotestis la acelai individ; produs frecvent prin dubl

fecundare zigotXX / XY

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

15/41

2.2 ANOMALII ALE DIFERENIERII SEXUALE(pseudohermafroditisme).

Pseudohermafroditisme(PH) = discordanantre sexul genetic i gonadic(normale i

concordante) i OGE ambigue. PH feminine(XX, ovare i diferite grade de

virilizare a OGE)85%(!!!) din strile intersexuale,

PH masculine(XY, testiculei OGE incompletmasculinizate)14%dintre strile intersexuale

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

16/41

2.2.1. PSEUDOHERMAFRODITISME FEMININE (PHF)-85%Femei (46,XX) , cu ovare bilaterale, grade variabile de

virilizare OGEexces de androgenin cursul vieii fetale(1). Hiperplazia congenital de suprarenal

cauza cea mai frecventde PH feminin;

anomalii n sinteza h. steroidieni CSR, frecvent deficit de21 hidroxilaz, care produc un exces de androgeni;

Varsaturi, sindrom de pierdere de sare

HIPOFIZ

ACTHCORTICOSUPRARENAL

COLESTEROL

PROGESTERON 17 OH-PROGESTERON ANDROSTENDION

deficit

21-HIDROXILAZA

11-DESOXI 11-DESOXI TESTOSTERONCORTICOSTERON CORTIZOL

ALDOSTERON CORTIZOL

U.M.F IAI

X XX

X

5/21/2018 curs 12e

17/41

PSEUDOHERMAFRODITISME FEMININE (PHF)Femei (46,XX) , cu ovare bilaterale, grade variabile de virilizare OGE

exces de androgenin cursul vieii fetale

(2). PF nonadrenalian deficit aromataza placentar( conversia

androgenilor n estrogeni) exces androgenivirilizarea embrionilor feminini;

tumori ovariene virilizante;

tumori suprarenaliene virilizante;

administrare compui androgenici(ex 17-alfa-19-nortestosteron) pentru prevenirea avorturilor.

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

18/41

2.2.2. PSEUDOHERMAFRODITISME MASCULINE (PHM)-14%Brbai(46,XY) , cu testicule bilaterale,

OGE incomplet masculinizate

datorit deficitului de sintez sau recepie aandrogenilor

(1) Anomaliile n sinteza hormonilorandrogeni (1/5)

Masculinizare incomplet: de la aspect masculin cuhipospadias pn la aspect feminin.

Regresia canalului Mller este normal

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

19/41

PSEUDOHERMAFRODITISMELE MASCULINE (PHM)-14%

Brbai(46,XY) , cu testicule bilaterale, OGEincomplet masculinizate datorit deficitului de sintez sau recepie aandrogenilor

(2) Anomalii n aciunea i recepiaandrogenilor (4/5)sinteza testosteron i AMH = normale

a). Deficiena 5 alpha reductazei 2(T DHT)

hipospadias perineoscrotalsever(sac vaginal),

b). Anomalii ale receptorului androgenic(AR)receptor nuclear, codificat de ogen pe Xq11

sindromul testicului feminizant(sindromul Morris)

c) Anomalii ale receptorului pentruhormon antimullerian (AMH):

sindromul persistenei ductelor Mller

brbai cu uter

TESTICUL FETAL

Testoseron Hormon

anti-mullerian5-alfa-red

Dihidrotestosteron(DHT)

Receptorandrogenic

DHT

ReceptorAMH

DHT + AR

masculinizareOGE

AMH + R

Regresiacanale Muller

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

20/41

Sindromul testicului feminizant (sindromul Morris)

Fenotip feminin normal (caractere sexualesecundare feminine normale),

reducerea /absena pilozitii axilare i pubiene(femeile manechin)

amenoree primar

vaginn deget de mnu, adesea rudimentar

46,XYTesticuli

localizai intraabdominal sau inghinal. Trompe, uter absente(AMH)

Mutaiile genei receptorului androgenic(Xq11)

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

21/41

2.3. CONDUITA PRACTIC

N TULBURRILE DE SEXUALIZARE

Depistareala natere este o urgen psihosocial.

Medicul neonatolog trebuie s recunoasc orice anomalie a

OGE;

Se recomand prinilor s nu stabileasc numelecopilului;

Esenial diagnostic corect, ct mai rapid posibil.

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

22/41

CONDUITA PRACTIC N TULBURRILE DE SEXUALIZARE1. Stabilirea sexului genetic:analiz cromozomial

(urgen)2. Etapele urmtoare:

studii imagistice(ecografie, CT, RMN)pentru adecela sau nu prezena structuri mulleriene;

biochimice(electrolii serici). hormonale(17-hidroxiprogesteron i steroizii

gonadali);

3. Diagnostic de etap

4. Decizie (informat i ferm) privindsexuln care va fideclarat i crescut copilul(rolul sexual).

Opiunea depinde de posibilitile de a realiza structurigenitale neambigue i funcionale sexual.

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

23/41

CONDUITA PRACTIC N TULBURRILE DE SEXUALIZARE

5. Alte explorripentru un diagnostic etiologiccorect.6. ngrijire continucorespunztoare:

reparare chirurgicalprecoce,

tratamente hormonalesunstitutive, susinere psihologic.

Diagnosticul i tratamentul implic o echipcomplet(pediatru, endocrinopediatru, genetician, chirurg piholog),

antrenatn diagnosticul i managementul strilor intersexuale.Din pcate exist eroride diagnostic sau diagnostice tardive.

n aceste cazuri nefericite, ideal ar fi ca s se fac o coreciepn la vrsta de 18 de luni(maximum 30 de luni).

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

24/41

GENETICA

BOLII CANCEROASE

Conf. dr. Cristina RUSU

5/21/2018 curs 12e

25/41

GENETICA BOLII CANCEROASE

CANCERUL= grup de boli (carcinoame; sarcoame; leucemiii limfoame) caracterizate prin proliferarea celularnecontrolat TUMOR (neoplasm): benign limitat la esutul de origine; malign invadeaz esuturile vecine i la distan (metastaze)

CAUZE: Facto r i de mediu(75%) alterri aparat genetic; Predispoziie genetic mutaii genice; Vrsta erori de replicare i de reparare a ADN

Cancerul este o boal genetic a celulelor somaticeproducerea de mutaii multiple, n gene care controleazproliferarea celular, repararea ADN, ciclul mitotic,apoptoza.

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

26/41

Genetica bolii canceroase

Formarea tumorii: ncepe cu o celul anormalmultiplicri succesive clon anormal, caracterizat prin: proliferare incontinu (imortalizare); absena apoptozei; capacitate de invazie i metastazare; neo-angiogenez.

Dup iniiere, cancerul evolueaz multistadialprinacumularea unor noi modificri genetice(mutaii saurepresie epigenetic) ale genelor ce repar ADN

U.M.F IAI

U M F IAI

5/21/2018 curs 12e

27/41

Cancerul este o boal genetic a celulelorsomatice producerea de mutaii multiple

U.M.F IAI

U M F IAI

5/21/2018 curs 12e

28/41

1. GENE IMPLICATE N CANCER.1.1. ONCOGENELE

Identificate iniial la retrovirusurilece produc tumori laanimale: oncogene virale(v-onc); ex.: gena src (Rous sarcoma virus); gena ras (Rat virus sarcoma).

Ulterior, descoperite n tumorile umane: oncogenecelulare: (c-onc);

Structura v-onc ~ c-onc; virusurile = vectori c-onc

Oncogenelesecven asemntoare cu a unor gene

normale ce controleaz creterea i diferenierea celulare =gene proliferative sau proto-oncogene;

Funcioneaz n anumite etape ale dezvoltrii apoisunt represate (blocate).

U.M.F IAI

U M F IAI

5/21/2018 curs 12e

29/41

OncogeneleFUNCIAPROTOONCOGENELOR:

codific diferite componente alecilor de semnalizare pentruproliferarea celular:

factori de cretere (ex.,PDGFB);

receptori factori de cretere(ex., EGFR, RET);

componente intracelulare(ex.,RAS,ABL);

proteine nucleare(factoritranscripie) (ex., MYC);

proteine de control a ciclului

celular(ex., MDM2).

U.M.F IAI

U M F IAI

5/21/2018 curs 12e

30/41

Oncogenele

ACTIVARE PROTOONCOGENE n celulele somatice:

mutaii punctiforme( cancerigeni ex., gena RAS);

translocaii cromozomiale(plasarea proto-onc n proximitatea altei

gene active) (ex., t(9q;22q) n Leucemia mieloid cronic;

inserii virale;

amplificare genic.

Activare oncogene = ctig de funcie ONCOGENELE AUEFECT DOMINANT LA NIVEL CELULAR o singur alelmutant (An)modific fenotipul celular

U.M.F IAI

U M F IAI

5/21/2018 curs 12e

31/41

1.2. GENELE SUPRESOARE ALE CRETERIITUMORALE (GSCT)

GSCT (receptori; proteine citoplasmatice / nucleare)inhib proliferareacelular (tumor-suppressor genes).

Mutaiile GSCT pierderea funciei de supresie proliferare celular necontrolat.

Au efecte RECESIVE (aa) la nivel celularTransformarea unei celule normale ntr-o celul tumoral

necesit2 mutaiiale GSCT (ipoteza 2 hits",Knudson, 1971):

prima mutaiepoate fi motenit (n cancerele erditare)sau dobndit postnatal (Na)stare heterozigot.

a dou mutaiepierderea heterozigozitii(loss ofheterozygosity - LOH) (aa).

U.M.F IAI

U M F IAI

5/21/2018 curs 12e

32/41

GSCT: ipoteza two hits

U.M.F IAI

canc erele ereditare

a doua mutaiesomatic

prima mutaie germinal

Tumori multiple,

Bilaterale,

Debut PRECOCE

gen normal

prima mutaie somatica doua mutaie somatic

Tumori unice,

unilaterale,

Debut TARDIV

cancerele spo radice

U M F IAI

5/21/2018 curs 12e

33/41

Genele supresoare ale creterii tumorale:1). gene gatekeeper,

2). genecaretaker.1).Genele gatekeeper

(portar): controleaz creterea

celular(inhibitori mitozsau activatori apoptoz);

mutaiile lor hiper-proliferare

ex.:

gena TP53 (50% din toatecancerele);

genele BRCA1i BRCA2-cancerele de sn;

gena APC(~70% dintrecancerele colorectale),

2). Genele caretaker

(ngrijitor): menin stabilitatea

genomulu i; mutaiile lor instabilitatea

genomic(IG): anomalii genice

anomalii cromozomiale

IG determin alte mutaii exacerbeaz capacitatea deproliferare celular.

U.M.F IAI

U M F IAI

5/21/2018 curs 12e

34/41

2. ANOMALII CITOGENETICE N CANCERE

a) Anomaliile numerice(aneuploidii): sunt frecvente dar nespecifice;

pierdereasau ctigulunor cromozomi,

datorit instabilitii genomice;

produc noi dezechilibre ale genelor(de pe aceti cromozomi)implicate n proliferarea celularimortalizarea clonei anormale;

b) Anomalii structurale

translocaii reciproce(n leucemii i limfoame) produc rearanjri

genice ce determin activarea unor oncogene; suntSPECIFICE pentru anumite neoplazii diagnostic; ex.:

t(9q;22q) pt leucemia mieloid cronic;

t(1q;19q) pt leucemia acut limfoblastic.

anomalii complexe cromozomi marker (n tumori solide)

U.M.F IAI

U M F IAI

5/21/2018 curs 12e

35/41

Exemplu: Leucemia mieloid cronic t(9q;22q)

Translocaia produceactivarea protooncogenei ABLprin fuziunea cu genaBCR

Gena hibridBCR-ABL produce o protein anormal LMC

Identificarea ei sinteza unuiinhibitor specific(Gleevec) moartea celulelor tumorale !!!

U.M.F IAI

Cromozomul

Philadelphia

U M F IAI

5/21/2018 curs 12e

36/41

3. EVOLUIA MULTISTADIAL A CANCERELOR

1) Cancerul se dezvolt dintr-o singur celul somaticmutaii succesive(hiperproliferare + instabilitategenomic) CLON.

2) Reactivarea telomerazei(oncogena MYC) mutaiigene reparareerori replicare (MMR) + aneuploidiiIMORTALIZAREA CELULELOR TUMORALE.

3) Noi mutaiin ADN nuclear i mitocondrial + modificriepigenetice (metilarea regiunilor promotor a GSCT inactivare) angiogenez + invazie i metastazareTUMOARE MALIGN

U.M.F IAI

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

37/41

Evoluia multistadial a cancerelor

U.M.F IAI

MODELUL EVOLUIEI MULTISTADIALE A CANCERULUI COLORECTAL

(Fearon i Vogelstein, 1990)

6-7 mutaiisuccesive

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

38/41

4. CANCERELE EREDITARE I FAMILIALE

a) CANCERELE EREDITARE Peste 50 de boli mendeliene se

asociaz cu forme specifice de cancer.

Majoritatea se transmit AD(riscrecuren 50%).

Produse de mutaii ale unor geneGSCTprin dou mutaii succesive

Caracteristici: Asociaz i alte modificri fenotipice

non-neoplazice diagnostic precoce. Debut precoce Specificitate tisular Expresivitate variabil

Este posibil testarea geneticarudelor gr I cu risc crescut de cancer

U.M.F IAI

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

39/41

Cancerele ereditare Forme mai frecvente:

cancerul de sn i ovar ereditar- circa 2-3% din CS; transmitere AD;- mutaii (1:500) n genaBRCA1(17q21) sau BRCA2;

polipoza adenomatoas familial(FAP)

- 1% din cancerele colorectale- mutaiigenaAPC(5q21)

cancerul colorectal nonpolipozic ereditar (HNPCC)(sdr.Lynch)

- 3-6% din cancerele colorectale;- mutaii alegenelor MMR erori de replicare a ADN;

sindromul Li-Fraumeni- sarcoame, cancer sn, .a n aceeai familie.- mutaii n genele P53(85%) sau CHEK2.

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

40/41

b) CANCERELE FAMILIALE

Frecvent sunt cancerele ginecologice saudigestive;

Se caracterizeaz prin agregarea familial, dar

fr transmitere mendelian importanaanamnezei familiale corecte.

Produse devariante aleliceale acelorai gene

(caretakers) implicate i n cancerele ereditare;

Risc de recuren: moderat

U.M.F IAI

5/21/2018 curs 12e

41/41

5. NOI PERSPECTIVE N DIAGNOSTICUL ITRATAMENTUL CANCERELOR

Descifrarea substratului molecular al unor cancere noimetode de:

depistare precoce a neoplaziilor maligne

ex., dozarea unor markeri moleculari cu specificitate de organ (antigenul

prostatic specificpsa, n cancerul de prostat sau antigene carbohidratn cancere digestive sau genitale.

evaluarea prognosticului i rspunsului la tratament

elaborarea unor metode de terapie specificbazate pe anticorpi

monoclonali contra proteinelor oncogene (ex., Gleevek; Herceptin;Avastin)

terapia genic: inactivarea oncogenelor (prin nucleotide antisens)sau inseria unor gene supresoare a creterii tumorale