FARMACODINAMIE GENERALĂ

Cuprins Acțiune farmacodinamică Factorii care influențează acțiunea

farmacodinamică Factori care țin de medicament Factori care țin de organism Interacțiuni cu alte medicamente Alți factori

Acțiune farmacodinamică= rezultatul contactului medicament-

organism concretizat prin: modificarea unei funcţii fiziologice (în sens stimulator sau inhibitor) sau/şi diminuarea sau înlăturarea unei tulburări a unei funcţii fiziologice

EtapeCuplarea medicamentului cu substratul-

receptor si formarea complexului M-RAparitia efectului medicamentului

Cele două etape sunt posibile datorită următoarelor două proprietăţi farmacodinamice:

afinitatea pentru receptori;activitatea intrinsecă a medicamentelor.

Raportat la aceste proprietăţi, medicamentele se clasifică în: agonişti şi antagonişti.

Medicamentele agoniste au afinitate şi activitate intrinsecă, având efect propriu asupra receptorilor

Medicamentele antagoniste au numai afinitate, fără activitate intrinsecă, producând efecte de blocaj al receptorilor-antagonişti competitivi;-antagonişti necompetitivi;

ADRENALINA=AGONIST fiziologic al receptorilor adrenergici

DOBUTAMINA = AGONIST chimic al receptorilor adrenergici

Metoprolol = ANTAGONIST al receptorilor adrenergici

PARAMETRII DEFINITORII AI ACŢIUNII FARMACODINAMICESunt:sensul;selectivitatea;potenţa;eficacitatea maximă;latenţa;timpul efectului maxim;durata (timpul de înjumătăţire).

Sensul acţiunii farmacodinamice

Sensul stimulatorRezultă prin stimularea unei funcţii/deprimarea unei funcţii

antagoniste.ExempluTahicardie şi midriază produc adrenalina - stimulator al SNV

simpatic), dar şi atropina (blocant al SNV parasimpatic)

Autonomic Nervous System [Low, 360p].mp4

Sensul inhibitorApare prin inhibiţia unei funcţii sau prin stimularea excesivă a

funcţiei respective până la epuizarea ei. Ex. deprimarea tonusului SNC, inclusiv a centrului respirator

bulbar, apare prin deprimante SNC (narcotice, hipnotice), dar şi prin excitante SNC (cafeina, nicotina, stricnina, atropina), la doze mari supramaximale.

Unele medicamente pot produce stimularea unor funcţii şi inhibarea altor funcţii. Ex. morfina deprimă centrul tusei şi centrul respirator, dar stimulează centrul vomei.

Legea Arndt-Schulz: excitanţii slabi favorizează o acţiune, excitanţii medii stimulează, iar excitanţii puternici produc deprimarea funcţiei

Efecte bisensAceeaşi funcţie poate fi influenţată în ambele sensuri

(stimulator şi inhibitor) de acelaşi medicament, funcţie de doză şi teritoriu (efect bisens)

ExempleAdrenalina, în doze mici, produce vasodilataţie, prin

stimularea receptorilor beta2-adrenergici din vasele sanguine, iar în doze medii şi mari, produce vasoconstricţie, prin stimularea receptorilor alfa adrenergici din vase;

Selectivitatea= proprietatea unei substanţe medicamentoase de a influenţa un teritoriu cât mai limitat din

organism şi de a avea un număr cât mai limitat de acţiuni farmacodinamice.

Exemple Blocantele canalelor de calciu au mai multe efecte, întrucât canalele de calciu există în

membranele tuturor celulelor, iar ionul Ca2+ este mesagerul secund al infor maţiei la nivel celular. Astfel blocantele canalelor de calciu sunt utilizate în terapeutică drept antihipertensive, antiaritmice, antianginoase, dar există perspectiva de a fi utilizate şi pentru alte efecte.

În farmacologia modernă, au fost introduse serii noi de medicamente cu selectivitate pentru anumite subtipuri de substraturi receptoare. Astfel sunt:

Antihistaminicele H2 antiulceroase (ranitidina, famotidina); Beta2 – adrenomimeticele antiastmatice (salbutamol, fenoterol); Beta1 – adrenoliticele antihipertensive (atenolol, metoprolol); Antidepresive ISRS (inhibitoare selective ale recaptării serotoninei); Antiemetice antagonişti – 5-HT3 (ondansetron).

Potenţa =capacitatea unei substanţe de a avea activitate biologică. Se exprimă prin dozele eficace (DE). Cu cât DE sunt mai mici cu atât potenţa este mai mare. Pentru compararea potenţei se determină raportul dozelor echiactive (doze ce produc efect egal).

Potenţa relativă se exprimă prin raportul dozelor eficace 50% (DE50): Por = DE50A/ DE50B

Determinarea grafică a potenţei şi eficacităţii maxime, pe curba sigmoidă logaritm doză-efect: potenţa = proiecţia curbei pe abscisă; Eficacitatea maximă = proiecţia curbei pe ordonată.

  Potenţa este dependentă de: proprietăţile substanţei, în special de afinitatea pentru substrat, adică de nr. de receptori ocupaţi de

substanţă, organism.

Acţiunile farmacodinamice ale aceluiaşi medicament au potenţe diferite (apar la doze diferite). Exemple: acţiunea anticonvulsivantă ale fenobarbitalului are o potenţă mai mare decât acţiunea hipnotică

Eficacitatea maximă= capacitatea unei substanţe medicamentoase de a avea activitate biologică cu un anumit efect maxim posibil. Se exprimă prin efectul maxim (Ef max.). Pentru compararea eficacităţii maxime a substanţelor medicamentoase se determină raportul efectelor

maxime. Determinarea grafică a eficacităţii maxime se face utilizând curba sigmoidă log. doză-efect. Efectul maxim este dat de înălţimea curbei proiectată pe ordonată.

Ef. max. A > Ef. max. B, fiindcă A = agonist total, iar B = agonist parţial (fig. 4.2, b).

Eficacitatea maximă este dependentă de:•proprietăţile substanţei, în special de activitatea intrinsecă, adică de numărul de receptori pe care substanţa îi poate activa sau bloca);•organism.Atingerea eficacităţii maxime este limitată, la unele substanţe medicamentoase, de posibilitatea apariţiei efectelor

adverse la doze mari.

Latenţa (Timpul de debut al efectului)

Latenţa este timpul scurs de la administrarea substanţei medicamentoase până la apariţia efectului şi se exprimă prin formula:

L = A + T + D + Bunde: A = timpul de absorbţie, T = timpul de transport; D = timpul de distribuţie;

B = timpul de apariţie a efectelor biologice (A, T, D = timpi farmacocinetici, iar B = timp farmacodinamic).

În administrarea i.v., latenţa este mai mică: L = T + D + B, pentru că A = 0; Medicamentele legate de proteine plasmatice în procent mare au latenţa mai mare, pentru

că T este mai mare; Pentru substanţele ce acţionează prin metabolitul activ, latenţa este mai mare, pentru că

apare şi timpul de metabolizare (M): L = A + T + D + M + B; Medicamentele cu mecanism indirect de acţiune au latenţa mai mare, pentru că B este mai

mare. De ex. antidepresivele au latenţa de minimum două săptămâni deoarece acţionează prin inhibarea recaptării neuromediatorilor (NA şi/sau 5-HT), din fanta sinaptică;

Durata acţiunii farmacodinamice. Timpul de înjumătăţire (T 1/2)

Durata =intervalul de timp în care se menţine efectul. Factorii de care depinde durata de acţiune sunt foarte

numeroşi: calea de administrare, factori biofarmaceutici, factori farmacocinetici, factori farmacodinamici (afinitatea pentru substrat şi

tipul de legătură). Legătura covalentă între medicament şi substratul reactiv determină o durată lungă de acţiune şi chiar o acţiune ireversibilă.

Exemplu: antiulceroasele inhibitoare ale secreţiei gastrice, de tip omeprazol, se fixează ireversibil pe pompa de protoni;

Durata se exprimă printr-un parametru farmacocinetic: timpul de înjumătăţire în sânge (T 1/2)

Timpul de înjumătăţire, fiind variabil în funcţie de numeroşi factori, variază în limite mari, atât în grupele farmacodinamice, cât şi între specii, precum şi într-o populaţie.

Exemple de variabilitate marcată a T 1/2: Între speciile animale există diferenţe mari între T 1/2 şi nu se poate transpune T 1/2

de la animalele de laborator direct la om. În consecinţă, la om se fac studii speciale de farmacocinetică clinică (începând cu doze mici subeficace la animal şi crescând dozele treptat). La un voluntar se studiază o singură doză.

Vârsta este un factor deosebit de important, ce antrenează o variabilitate considerabilă (tabelul 4.1). La nou-născut şi sugar: penicilina G are T 1/2 = (3 – 6) × T 1/2 adult; cloramfenicolul are T 1/2 = (5 – 20) × T 1/2 adult;

La anurici: penicilina G are T 1/2 = 5 × T 1/2 normal; streptomicina are 30 × T 1/2 normal; tetraciclina are 10 × T 1/2 normal.

De aceea, în funcţie de gradul de insuficienţă renală (exprimat prin clearance-ul creatininei).

TIPURILE DE ACŢIUNE FARMACODINAMICĂ

După utilitatea terapeutică şi intensitate – Acţiune farmacodinamică principală; – Acţiune farmacodinamică secundară. Acţiunea farmacodinamică principală este cea utilizată în terapeutică şi în majoritatea cazurilor are

potenţă mai mare, manifestându-se la doze mai mici decât celelalte acţiuni. Acţiunile secundare sunt nedorite pentru că generează efecte adverse secundare. De ex. la atropină,

uscăciunea gurii şi midriaza cu tulburarea acomodării vederii pentru aproape.După modul de utilizare Acţiune farmacodinamică generală (sistemică), ce se manifestă după absorbţie; Acţiune locală (topică), la locul administrării. Ex. de acţiune locală (topică): acţiunea anestezică locală (procaina, lidocaina); acţiunea antiacidă

(carbonatul acid de sodiu, carbonatul de calciu etc.).După reversibilitate (durată) – Acţiune farmacodinamică reversibilă (cu durată limitată); – Acţiune farmacodinamică ireversibilă (cu durată nelimitată). Majoritatea acţiunilor farmacodinamice sunt reversibile. Acţiunile ireversibile sunt rare.

Exemple Acţiunile anticolinesterazicelor derivaţi organofosforici; acestea sunt

utilizate în glaucom, pentru reducerea tensiunii intraoculare, cu avantajul unei durate lungi de acţiune;

După mecanismul de acţiune Acţiunea farmacodinamică directă (pe receptori); Acţiunea farmacodinamică indirectă (asupra metabolismului substanţelor

fiziologic active). Ex. de acţiune farmacodinamică directă: adrenergicele (noradrenalină etc.)

pe receptorii adrenergici; colinergicele (acetilcolina etc.) pe receptorii colinergici.

Ex. de acţiune farmacodinamică indirectă: anticolinesterazicele (neostigmina etc.) asupra enzimei acetilcolinesteraza, enzimă ce metabolizează neuromediatorul acetilcolina; neurosimpatoliticele (reserpina etc.) asupra depozitelor neuromediatorului noradrenalină, epuizândule; antidepresivele inhibă transportorii activi presinaptici responsabili de recaptarea din fantă a neuromediatorilor.

După selectivitate-Acţiunea farmacodinamică selectivă (specifică), asupra unui sistem fiziologic, organ, receptor sau unui agent patogen-Acţiunea farmacodinamică neselectivă (nespecifică).

După sensul acţiunii– Stimulatoare şi inhibitoare, sau– Mimetică şi litică.Ex. acţiunile adrenomimetică şi adrenolitică.Medicamentele „mimetice” sunt agonişti ai receptorilor, iar medicamentele „litice” sunt

antagonişti ai receptorilor.

După criteriul farmacoterapeutic Acţiunea farmacodinamică etiotropă (cauzală); Acţiunea farmacodinamică fiziopatologică; Acţiunea farmacodinamică simptomatică; Acţiunea farmacodinamică de substituţie.

După criteriul farmacoterapeutic

Acţiunea farmacodinamică etiotropă (cauzală) combate cauza bolii. De ex. acţiunile antimicrobiană, antimicotică, antihelmintică.

Acţiunea farmacodinamică fiziopatologică se adresează mecanismului fizio-patogenic al bolii. De ex. acţiunea cardiotonică în insuficienţa cardiacă, acţiunea antihipertensivă în HTA etc.

Acţiunea simptomatică (patogenică) tratează un simptom al bolii, de fapt tot pe cale fiziopatogenică. De ex. acţiunea analgezică tratează durerea, acţiunea antipiretică tratează febra etc.

Acţiunea de substituţie este utilizată în deficitul unei substanţe endogene. De ex. vitamine, hormoni, enzime, neuromediatori.

FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ ACŢIUNEA FARMACODINAMICĂ

Influenţa este cantitativă, dar poate fi şi calitativă.

Sunt factori dependenţi de:medicament;organism;alte condiţii;asocierea medicamentelor.

FACTORII CE INFLUENŢEAZĂ ACŢIUNEA FARMACODINAMICĂ, DEPENDENŢI DE

MEDICAMENTSunt următorii: factori fizico-chimici:

structura chimică;coeficientul de partaj lipide – apă (L/A);factori farmacocinetici (profilul farmacocinetic):tip de distribuire;rata absorbţie/epurare;

factori farmacografici:doza;parametrii de securitate;ritmul administrării;concentraţia plasmatică;

factori farmacodinamici: locul acţiunii;mecanismul acţiunii.

Structura chimică. Relaţii structură chimică-efect Imprimă profilul farmacocinetic, farmacodinamic şi farmacotoxicologic, determinând

deci profilul farmacologic al medicamentelor. Toate aspectele chimice (referitoare la structura chimică) au influenţă:

nucleul;grupările funcţionale („farmacofore”): grupări accesorii şi distribuitoare.

Nucleul conferă afinitatea selectivă pentru un anumit substrat, imprimând tipul de acţiune farmacodinamică.

De ex. nucleul de beta-feniletilamină este specific şi semnificativ pentru receptorii adrenergici şi receptorii dopaminergici;

Grupările „farmacofore accesorii” influenţează profilul farmacodinamic, modificând afinitatea pentru substrat şi activitatea intrinsecă.

Exempleradicalul voluminos grefat la amina de pe nucleul beta-feniletilamină al

adrenomimeticelor imprimă afinitatea pentru receptorii adrenergici de tip 2 şi deci o acţiune antiastmatică bronhodilatatoare selectivă.

Grupările „farmacofore distribuitoare” influenţează profilul farmacocinetic, ( distribuţia în organism, prin modificarea coeficientului de partaj L/A).

Exemplegrupările –OH fenolice sau/şi alcoolice de pe nucleul beta-

feniletilamină al adrenomimeticelor determină scăderea coeficientului de partaj L/A, cu scăderea difuziunii prin bariera hemato-encefalică şi diminuarea efectului excitant SNC.

Relaţiile calitative structură chimică – acţiune farmacodinamică

stabilesc structurile chimice esenţiale pentru o acţiune farmacodinamică

În general, medicamentele cu structuri chimice asemănătoare (acelaşi nucleu) sau cu aceeaşi configuraţie sterică („cicluri potenţiale”) prezintă aceeaşi acţiune farmacodinamică

Particularităţi:structuri chimice diferite au acelaşi tip de acţiune

farmacodinamică;mici modificări, privind grupările funcţionale grefate pe

nucleu, imprimă mari schimbări în acţiunea farmacodinamică

Structuri chimice diferite, cu acelaşi tip de acţiune farmacodinamică

Posedă o calitate comună, cum ar fi :proprietate fizico-chimică comună;reglează acelaşi parametru fiziologic, în acelaşi sens,

acţionând însă mecanisme fiziologice de reglare, diferite.Ex.În grupa anestezicelor generale sunt structuri chimice

cu nuclee foarte diferite, dar care au aceeaşi proprietate fizică:coeficienţi de partiţie L/A foarte ridicaţi

Structuri chimice cu mici modificări chimice şi mari deosebiri farmacologicemodificări cantitative (potenţă, efect maxim, durată), SAU calitative (altă acţiune farmacodinamică)În grupa chimică a barbituricelor: derivaţii barbiturici au acţiune hipnotică, iar derivaţii tiobarbiturici

au acţiune anestezică generală;

Nucleul de benzodiazepină imprimă acţiune tranchilizantă; radicalul nitro pe nucleul de benzodiazepină conferă proprietate hipnotică, iar radicalul clor conferă acţiune anticonvulsivantă;

Factori farmacografici

Doza Este cantitatea de medicament ce produce un anumit efect biologic. Exprimarea în

terapeutică: g, mg, unităţi biologice, raportate la masa corporală globală, pe kg corp sau m2 de suprafaţă corporală

Tipuri de doză: După durata efectului:

doza/o dată; doza/24 ore; doza/o cură.

După intensitatea efectelor: doze eficace farmacodinamic; doze toxice; doze letale.

Influenţa dozei asupra acţiunii farmacologice

efectul biologic variază din punct de vedere cantitativ şi chiar calitativ.

Ex. adrenalina

Parametri de securitateIndicele terapeutic (IT) este factorul relativ de securitate şi se

calculează: IT = DL50/DE50Când IT > 10, atunci substanţele medicamentoase pot fi

utilizate în terapeutică, fără pericol, în dozele eficace medii.Când IT < 10, atunci substanţa medicamentoasă, de obicei,

nu se introduce în terapie; poate fi utilizată doar când nu există alte substanţe medicamentoase cu IT mai mare.

Factori farmacodinamici - mecanismul acţiunii.

Interacțiune mediator/medicament – receptor membranar/intracelular

Mediator –receptor membranaraction of epinephrine [Low, 360p].mp4

•Mediator – receptor intracelular

Chapter 47 Mechanism of Steroid Hormone Action 1 [SD, 480p].mp4

How Do Antidepressants Work [Low, 360p].mp4

Sinapsa neuronală. Interferența cu metabolismul neuromediatorilor