Curso - Psicologia

Disciplina: Psicofarmacologia

Resumo Aula 1 e 2- Introdução à Farmacologia e Princípios de Farmacologia

• Farmacocinética: estuda o que o organismo faz com o fármaco;

• Farmacodinâmica: descreve o que o fármaco faz no organismo;

Farmacocinética

• Propriedades: determinam a velocidade de início da ação, a intensidade do efeito e a

duração da ação do fármaco;

1) Absorção: desde o local de administração (absorção) permite o acesso do agente

terapêutico (seja direta ou indiretamente) no plasma;

2) Distribuição: fármaco pode, reversivelmente, sair da circulação sanguínea e

distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular;

3) Biotransformação: fármaco é metabolizado no fígado ou em outros tecidos;

4) Eliminação: fármaco e seus metabólitos são eliminados na urina, bile ou na fezes;

Vias de Administração de Fármacos

• Determinada pelas propriedades do fármaco:

- Ex: hidro ou lipossúvel

- Pelos objetivos terapêuticos ( Ex: necessidade de início rápido da ação, tratamento

longo, restrição de acesso a um local específico);

Principais vias: enteral, parenteral e tópica

Enteral

• Administração pela boca;

• Modo mais seguro;

• Econômico;

• Pode ser deglutido ou deixado sob a língua (sublingual)

Enteral: oral

- O carvão ativado é um material de carbono com uma porosidade bastante

desenvolvida, com capacidade de coletar seletivamente gases, líquidos ou impurezas

no interior dos seus poros.

- O carvão ativado adsorve a substância tóxica e diminui a quantidade disponível

para absorção pelo sistema digestivo. Os seus efeitos colaterais são mínimos;

- Prisão de ventre; diarreia; fezes negras e vômito quando consumido em excesso.

Desvantagem:

• Vias envolvidas na absorção são as mais complicadas;

• O baixo pH do estômago pode inativar o fármaco;

• Dois tipos de preparações orais: preparações revestidas (entéricas) e de liberação

prolongada;

Preparações revestidas (entérico):

• Resiste à ação dos líquidos e enzimas do estômago;

• Dissolve facilmente no intestino anterior (Ex: omeprazol);

• Fármacos com efeito irritante no estômago (Ex: ácido acetilsalícilico), podem ser

revestidos para serem dissolvidos somente no intestino delgado;

• Preserva o estômago;

Preparações de liberação prolongada:

• Revestimento especiais que controla a velocidade de liberação do fármaco;

• Melhora a adesão do paciente ao tratamento;

• Vantagem em relação à liberação imediata;

• Vantajosos para fármacos com meia-vida curta (Ex: morfina);

Enteral: Sublingual

• Vantagens:

• Absorção rápida;

• Biotransformação - fármaco é absorvido para a veia cava superior;

• Evita que o fármaco passe pelo ambiente agressivo do intestino e efeito de primeira

passagem;

Enteral: Sublingual

Efeito de Primeira Passagem:

• Fenômeno no qual a concentração da droga é significantemente reduzida pelo

fígado antes de atingir a circulação sistêmica

• Antes de atingir o resto do corpo, ela é carregada através da veia porta hepática para

o fígado.

• O fígado metaboliza muitas drogas;

• Pequena quantidade de droga ativa é lançada em direção ao resto do sistema

circulatório do corpo;

• Essa primeira passagem pelo fígado diminui significativamente a biodisponibilidade

da droga;

Parenteral:

• Introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica;

• Usada para fármacos pouco absorvidos do TGI;

• Paciente inconsciente, tratamento rápido;

• Maior controle da dose real de fármaco;

• Desvantagem: irreversível, pode causar dor, medo, lesões tissulares e infecções;

• Vias: intravascular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea;

Parenteral: intravenosa

• Mais comum;

• Fármacos que não absorvidos por via oral (Ex: atracúrio nome comercial: Tracrium);

• Administrado em bolus: aumentar rapidamente a sua concentração no sangue;

• Infusão: período prolongado resulta em diminuição do pico de concentração no

plasma;

• Desvantagens: não pode ser retirada, pode introduzir bactérias, precipitar

componentes do sangue;

Parenteral: intramuscular

• Em soluções aquosas (absorção rápida);

• Em preparações especializadas como o polietilenoglicol (aborção lenta);

• À medida que o veículo (polietilenoglicol) se difunde para fora do músculo, o

fármaco precipita no local da injeção;

• Ex: Haloperidol e o depósito de medroxiprogesterona)

Parenteral: subcutânea

• Absorção por difusão simples;

• Mais lenta que a intravenosa;

• Minimiza os riscos de hemólise ou trombose associados à injeção;

• Não deve ser usado com fármacos que causam irritação tissular;

• Ex: hastes simples contendo contraceptivo;

• Ex: etonogestrel (contraceptivo)

Parenteral: Outras

1) Inalação Oral:

- Via nasal ou oral fornece ampla superfície de membrana mucosa;

- Produz efeito rápido tanto como intravenosa;

- Fármacos que são gases (ex: anestésicos);

- Conveniente em pacientes com doença pulmonar (age no local)

- Ex: broncodilatador; costicosteroides;

2) Inalação Nasal:

- Incluem descongestionantes nasais como oximetazolina (Afrin);

3) Intraventricular:

- Barreira hematoencefálica retarda ou impede a entrada do fármaco;

- Introduzir o fármaco diretamente no líquido cerebroespinhal;

4) Tópica:

- Usada quando se deseja um efeito localizado do fármaco;

- Ex: clotrimazol (fungo)

5) Transdérmica:

- Aplicado à pele com efeito sistêmico;

- Adesivo cutâneo;

- A velocidade de absorção pode variar (lipossolubilidade do fármaco);

- Ex: adesivos de nicotina;

6) Retal:

- 50% da drenagem do reto não passam pela circulação porta-hepática;

- vantagem: evita destruição do fármaco por enzimas e pH baixo do estômago;

- Também útil em fármaco que provoca êmese;

- Usada para antieméticos;

- Via retal é errática e incompleta;

Absorção de Fármacos

• Transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente

sanguínea;

• A velocidade e a eficiência depende de dois fatores: Ambiente de absorção do

fármaco e da Carac. química e via de administração

• A via Intravenosa é completa!!

• Outra vias podem ser parciais;

Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI:

- Podem ser absorvidos por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou

endocitose;

1. Difusão Passiva:

- fármaco que se move da região mais concentrada para de menor concentração;

- não envolve transportador;

- fármacos hidrossolúveis e lipossolúveis;

2. Difusão Facilitada:

- fármacos entram por meio de proteínas transportadoras transmembrana;

- passam de área de alta para baixa de concentração;

- não requer energia;

- pode ser saturável e inibido por compostos que competem pelo transportador;

3. Transporte Ativo:

- envolve transportadores específicos dependente de energia;

- move gradiente contra a concentração;

- o processo envolve cinética de saturação;

- são sistemas seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras

substâncias;

4. Endocitose e exocitose:

- envolve transporte de fármacos grandes;

Endocitose: as moléculas do fármaco são engolfadas para dentro da célula;

Exocitose: é o inverso, no qual a célula armazena o fármaco em vesículas

intracelulares e expele para fora;

• Fatores que influenciam a absorção:

1. Efeito do pH:

- A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca;

- Fármacos ácidos (HA) liberam um próton (H+) causando a formação de um ânion

(A-):

HA H+ + A-

- Fármaco atravessa a membrana mais facilmente se ele não estiver ionizado;

2. Fluxo de sangue no local de absorção:

- Fluxo de sangue é maior no intestino do que no estômago;

3. Superfície disponível para absorção:

- Superfície rica em bordas no intestino que aumenta a absorção;

4. Tempo de contato com a superfície de absorção:

- Se uma fármaco se desloca muito rápido ao longo do TGI; (o que acontece?);

- Qualquer retardo do transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz

sua velocidade de absorção;

SN Parassimpático: acelera o esvaziamento gástrico;

SN Simpático: retarda ( sob efeito de stress; emoção)

- Presença de alimento no estômago;

5. Expressão da glicoproteína-P:

- Glicoproteína P é transportadora para vários fármacos;

- Expressa em todo o organismo e suas funções incluem:

Fígado: transporta fármaco para a bile visando à sua eliminação;

Rins: bombeia para a urina visando à excreção;

Placenta: transporta fármaco devolta para o sangue materno, reduz a exposição do

feto;

Intestino: transporta para o lúmen intestinal e reduz absorção;

Capilares do cérebro: bombeia fármacos devolta ao sangue, limitando seu acesso ao

cérebro;

Nas áreas de expressão elevada da proteína-P, o que acontece com a expressão dos

fármacos?

Biodisponibilidade

• Fração do fármaco que alcança a circulação sistêmica;

• Ex: 100mg de um fármaco forem administrados via oral e 70mg desse fármaco forem

absorvidos, a biodisponibilidade será de 0,7 ou 70%;

• Importante para calcular a dosagem do fármaco para vias de administração não IV;

Fatores que influenciam na Biodisponibilidade:

a) Biotransformação hepática de primeira passagem.

- Se o fármaco é metabolizado no fígado ou intestino a quantidade de fármaco

inalterado que chega na circulação sistêmica diminui;

- Ex: nitroglicerina administrada via sublingual.

b) Solubilidade do fármaco.

- Fármacos muito hidrofílicos ou hidrofóbicos são poucos adsorvidos;

- Para ser bem absorvido ele deve ser hidrofóbico, mas ter alguma solubilidade em

água;

- Por isso, muitos fármacos são ácidos ou bases fracas;

c)Instabilidade química.

- Alguns fármacos são instáveis no pH gástrico;

- Alguns são destruídos pelas enzimas gástricas;

d) Natureza da formulação do fármaco.

- A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não relacionados à sua

estrutura química – altera a velocidade

- Ex: tamanho, revestimento entérico.

Bioequivalência

• Duas preparações de fármacos relacionados são bioequivalentes se eles

apresentarem biodisponibilidade comparáveis;

• Tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática;

• Equivalência Terapêutica

• Dois medicamentos são terapeuticamente iguais se forem farmaceuticamente

equivalentes;

Equivalência Terapêutica

• Perfis clínicos e de segurança iguais;

• A eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica máxima;

• Do tempo necessário após administração para alcançar o pico de concentração;

• Dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser equivalentes

terapeuticamente;

Distribuição de Fármacos

Processo reversível no qual o fármaco passa:

Capilares sanguíneos - Interstício (líquido extracelular) - Células dos tecidos

Depende: fluxo sanguíneo, permeabilidade capilar e o grau de ligação do fármaco às

proteínas plasmáticas s e tissulares

Fluxo Sanguíneo:

Cérebro, fígado e rins = fluxo maior = duração da ação do fármaco menor

Tecido adiposo, pele e vísceras = fluxo menor

• Permeabilidade Capilar

- Determinada pela estrutura capilar e pela natureza química do fármaco;

- Endotélio no fígado, baço, são descontínuos diferente do cérebro;

- Levodopa ( precisa de transportador de aa neutros);

- Fármacos lipossolúveis entram mais fácil;

Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e tecidos

1. Ligação a proteínas plasmáticas:

- Ligação reversível às proteínas plasmáticas;

- A albumina plasmática é a principal proteína ligante e pode atuar como uma

reserva de fármaco;

- À medida que o fármaco livre diminui, devido excreção, o fármaco se dissocia da

proteína;

- Mantém a conc. constante total no plasma.

2. Ligação a proteínas dos tecidos:

- Numerosos fármacos acumulam mais nos tecidos do que no líquido extracelular;

- Isso ocorre por ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos;

- Reservatório tissular de fármaco pode prolongar sua ação ou causar toxicidade;

3. Hidrofobicidade:

- Fármacos hidrofóbicos se movem mais facilmente pelas membranas celulares;

- Fármacos hidrofílicos passam através de junções com fendas.

• Volume de distribuição

1. Distribuição no compartimento aquoso do organismo

Logo que entra no organismo;

Por qualquer via de administração;

Pode distribuir-se em três compartimentos distintos da água (lipídeos, proteínas ou

ácidos nucleicos) ou ser levado para dentro da célula;

a. Compartimento plasmático

Fármaco com massa molecular elevado ou ligado à proteínas plasmáticas;

Muito grande para se mover;

Assim, é aprisionado no compartimento plasmático (vascular);

Fármaco se distribui em um volume (o plasma) – cerca de 6% da massa corporal, em

uma pessoa com 70Kg, cerca de 4L de líquido. Ex: heparina

b. Líquido extracelular

Fármaco com baixa massa molecular, mas é hidrofílico

Move por fendas endoteliais, mas não pelas membranas

Esses fármacos se distribuem em volume: água plasmática+ água intersticial= líquido

extracelular

Líquido extracelular = 20% da massa corporal ou cerca de 14L em pessoa com 70Kg

Ex: antibióticos aminoglicosídeos

c. Água Corporal Total

Se uma fármaco baixa massa molecular e hidrofóbico;

Move-se pelas fendas e pelas membranas celulares

Nesse caso, o fármaco se distribui em volume cerca de 60% da massa corporal ou

42L em pessoa com 70Kg

Ex: etanol, corticosteróides e antipsicóticos

Volume de distribuição aparente

Raramente um fármaco se associa a único compartimento de água corporal;

Maioria se distribui em vários compartimentos:

- lipídeos (adipócitos e membranas celulares)

- proteínas (plasma e interior das células)

- ácidos nucleicos( núcleo das células)

Por isso o volume no qual o fármaco se distribui é denominado volume de

distribuição aparente (Vd);

Efeito de Vd na meia vida (t1/2) do fármaco

Se uma Vd é elevado, a maior parte do fármaco está no espaço extraplasmático e

indisponível para os órgãos excretores;

Portanto, qualquer fator que aumente o Vd pode levar a um aumento na meia-vida e

prolongar a duração de ação do fármaco;

Depuração dos Fármacos

• Três vias principais:

- Biotransformação hepática

- Eliminação na bile

- Eliminação na urina

• Depuração: quantia de fármaco depurada no organismo por unidade de tempo

• Os fármacos podem ser eliminados de acordo com:

Cinética de 1ªordem:

-Ocorre na maioria dos fármacos;

-Transformação metabólica do fármaco é catalisada por enzimas;

-Obedece à cinética de Michaelis-Menten

V= velocidade de biotransformação do fármaco= Vmáx[C] / Km +[C]

• Na maioria da situações clínicas a concentração do fármaco, é muito menor que a

constante Km:

V= velocidade de biotransformação do fármaco= Vmáx[C] / Km

• Assim, a V de biotranformação é diretamente proporcional à [C]

• Indica que fração constante do fármaco é metabolizada por unidade de tempo (cada

meia-vida, a concentração reduz para 50%);

Cinética de ordem 0:

• Poucos fármacos, as doses são muito grandes;

• Assim, a C é muito maior que Km

V= velocidade de biotransformação do fármaco= Vmáx[C]/[C]

• A enzima é saturada pela concentração elevada do fármaco e a velocidade de

metabolização permanece constante no tempo;

• Velocidade de eliminação é constante e não depende da [C] do fármaco

• Ex: ácido acetilsalícilico, etanol, fenitoína (epilepsia)

Reações da Biotransformação de fármaco

• Rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente;

• Fármacos lipossolúveis devem ser biotransformados no fígado primeiro;

• Para torná-los em substâncias mais polares (hidrofílicas);

• Esse processo ocorre em duas fases: FASE I e FASE II

Fase I:

• Reações de Fase I utilizando o sistema P450

• São reações catalizadas pelo sistema citocromo P450

• Torna o fármaco mais hidrossolúvel

• Especificidade

- Vários genes diferentes que codificam múltiplas enzimas diferentes;

- Essas enzimas modificam uma grande quantidade de substratos distintos;

• Variabilidade Genética:

- Enzimas exibem variabilidade genética entre os indivíduos e grupos raciais;

- Essas variações podem alterar a eficácia dos fármacos e o risco de efeitos adversos;

Ex: algumas pessoas não obtém benefício do analgésico codeína

• Indutores:

- Algumas enzimas são indutoras de outras enzimas;

- Xenobióticos também podem induzir a atividade de outras enzimas;

- (Fenobarbital, rifampicina e carbamazepina têm essa função indutora;

Consequências do aumento da Biotransformação:

1) < [C] do fármaco no plasma

2) < atividade do fármaco, se o metabólito é inativo

3) > atividade, se o metabólito é ativo

4) Redução do efeito terapêutico

Inibidores:

- Inibição da atividade das enzimas é uma fonte importante de interações de

fármacos que leva a efeitos adversos graves;

- Alguns fármacos são capazes de inibir reações de que eles não são substratos; (Ex:

cetoconazol):

• Fase II:

- Consiste de reações de conjugação;

• Mais importante meio de eliminação;

• Passa por três processos:

- filtração glomerular

- secreção tubular

- reabsorção tubular passiva

1. Filtração Glomerular

- Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais;

- A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem do fármaco pelos glomérulos;

- Variações na velocidade de filtração e ligação do fármaco às proteínas plasmáticas podem

afetar este processo;

2. Secreção Tubular

- Os fármacos que não foram transferidos para o filtrado glomerular saem pelas arteríolas

eferentes;

-Com ajuda de transportadores e gasto de energia;

-Prematuros/récem-nascidos têm esse mecanismo tubular incompletamente desenvolvido;

. Reabsorção Tubular Passiva

- Fármaco que se desloca em direção ao túbulo distal, sua concentração aumenta;

- Se um fármaco é neutro pode difundir-se e retornar à circulação sistêmica;

- A manipulação do pH urina pode aumentar a depuração do fármaco;

Regra Geral:

- Ácidos fracos podem ser eliminados (alcalinizando a urina);

- Bases fracas podem ser eliminadas (acidificando a urina);

- Fenobarbital (ácido fraco) + bicarbonato = alcaliniza a urina e mantém o fármaco

ionizado= Diminui sua reabsorção e aumento sua eliminação!!

Depuração por outras vias

• Incluem o intestino, a bile, os pulmões e o leite das lactantes;

• Nas fezes ocorre quando o fármaco é eliminado diretamente no intestino ou na bile;

• Pulmões estão envolvidos com eliminação de gases anestésicos;

• A eliminação de fármacos no leite maternos é relevante clinicamente como

potencial efeito nos bebês;

• Excreção: suor, saliva, lágrimas, pêlos, cabelo e pele (menor quantidade)

• Depuração corporal total ou sistêmica é a soma das depurações dos vários órgãos;

• Rins são o principal, seguido do fígado e bile;

• Paciente com insuficiência renal pode algumas vezes ser beneficiado pelo fármaco

que é excretado por essa via;

Situações clínicas que alteram a meia-vida do fármaco

• Ajustes na dosagem;

• Prever quais pacientes terão essa situação;

Aumento da meia-vida

- Diminuição do fluxo plasmático renal ou hepático;

- Diminuição na capacidade de extrair o fármaco do plasma;

- Diminuição da biotransformação;

Diminuição da meia-vida

- Aumento do fluxo sanguíneo hepático;

- Menor ligação às proteínas;

- Aumento da biotransformação;

Esquemas de Otimização das Dosagens

• Regime de dosificação contínua ou em intervalos de tempo;

• Depende de fatores do paciente e do fármaco;

• Obter maiores benefícios e menores efeitos adversos;

Regime de infusão contínua: concentração plasmática do fármaco após infusão IV

- A velocidade de entrada do fármaco é constante;

- Na maioria dos casos a eliminação é de 1ª ordem;

- A velocidade do fármaco que deixa o organismo aumenta proporcionalmente com

aumento da [C] do plasma;

Regime de doses fixas/intervalo de tempo fixo

- Mais conveniente;

- Contudo, doses fixas (IV e administração oral múltipla) resultam em flutuações

tempo-dependentes;

Administrações orais múltiplas

- A absorção dos fármacos pode ser lenta;

- Concentração do fármaco é influenciada tanto pela velocidade de absorção quanto

pela velocidade de eliminação do fármaco;

Dose de manutenção

- Fármacos mantêm a concentração de equilíbrio na janela terapêutica;

- Para isso, dependemos de duas velocidades (entrada/absorção e saída/depuração);

- São necessárias de 4 a 5 meias-vidas para atingir a conc. Sistêmica;

Dose de ataque

- Retardo na obtenção dos níveis plasmáticos desejados do fármaco;

- Dose de ataque (dose de carga) como dose única para alcançar com rapidez, o nível

plasmático desejado;

- Ex: lidocaína (contra arritmias);

- Dose de ajuste

Dose de ajuste

- A quantidade de fármaco é administrada para um “paciente médio”;

- Monitorar o fármaco e o resultado terapêutico;

- Fármacos com índices terapêuticos baixos ( conc. plasmática é medida e a dosagem

ajustada);

- Ex: digoxina e varfarina

Questões

1) Qual dos seguintes procedimentos resulta na duplicação da concentração de

equilíbrio de um fármaco?

a) Duplicar a velocidade de infusão

b) Manter a velocidade de infusão, mas duplicar a dose de ataque;

c) Duplicar a velocidade de infusão e duplicar a concentração do fármaco infundido;

d) Triplicar a velocidade de infusão

e) Quadruplicar a velocidade de infusão

2) O acréscimo de ácido glicurônico a uma fármaco:

a) Reduz sua hidrossolubilidade

b) Geralmente leva à inativação do fármaco

c) É um exemplo de reação de Fase I

d) Ocorre na mesma velocidade em adultos e neonatos

e) Envolve o citocromo P450

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