Psicofarmacologia de Anti-Depressivos

Depresso - vol. 21 - maio 1999

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IntroduoA descoberta no final da dcada de 50 de drogas antidepressivas

e sua utilizao na prtica clnica trouxe um avano importante notratamento e no entendimento de possveis mecanismos subjacentesaos transtornos depressivos.1,2 Tornou a depresso um problemamdico passvel de tratamento, semelhante a outras doenas como

Psicofarmacologia de antidepressivos

Ricardo Alberto Moreno1, Doris Hupfeld Moreno2 eMrcia Britto de Macedo Soares3

Rev Bras Psiquiatr

1. Coordenador do Grupo de Doenas Afetivas e Chefe da Coordenadoria de Atendimentos Especializados do Instituto dePsiquiatria do Hospital das Clnicas da FMUSP.2. Supervisora do Grupo de Doenas Afetivas do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da FMUSP.3. Ps-graduanda do Departamento de Psiquiatria da FMUSP e colaboradora do Grupo de Estudos de Doenas Afetivasdo Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da FMUSP.

ResumoO advento de medicamentos antidepressivos tornou a depresso um problema mdico, passvel de tratamento. Nasltimas cinco dcadas, a psicofarmacologia da depresso evoluiu muito e rapidamente. Os primeiros antidepressivos os antidepressivos tricclicos (ADTs) e os inibidores da monaminooxidase (IMAOs) foram descobertos atravs daobservao clnica. Os ADTs apresentavam boa eficcia devido sua ao, aumentando a disponibilidade de norepinefrinae serotonina. Seu uso foi limitado em funo do bloqueio de receptores de histamina, colinrgicos e alfa-adrenrgicosque acarretavam efeitos colaterais levando baixa tolerabilidade e risco de toxicidade. Da mesma forma, o uso dosIMAOs ficava comprometido em funo do risco da interao com tiramina e o risco de crises hipertensivas potencial-mente fatais. A nova gerao de antidepressivos constituda por medicamentos que agem em um nico neurotransmissor(como os inibidores seletivos de recaptao de serotonina ou de noradrenalina) ou em mltiplos neurotransmissores/receptores, como venlafaxina, bupropion, trazodona, nefazodona e mirtazapina, sem ter como alvo outros stios recep-tores cerebrais no relacionados com a depresso (tais como histamina e acetilcolina). Este artigo revisa a farmacologiados antidepressivos, particularmente quanto ao mecanismo de ao, farmacocintica, efeitos colaterais e interaesfarmacolgicas.

DescritoresPsicofarmacologia; antidepressivos; mecanismo de ao; efeitos colaterais; farmacocintica; interao farmacolgica

AbstractAntidepressant drugs turned depression into a treatable medical problem. In the last five decades, thepsychopharmacology of depression has evolved rapidly. Early antidepressants tricyclic antidepressants (TCAs) andmonoamine oxidase inhibitors (MAOIs) were discovered through clinical observation. The TCAs exhibited goodantidepressant efficacy due to the enhancement in serotonin and norepinephrine availability. Its use was limitedbecause of unwanted side effects and toxicity risk related to the blockade of histaminergic, cholinergic and alfa-adrenergic receptors. MAOIs can interact with tyramine to cause potentially lethal hypertension and present potentiallydangerous interactions with various medications and over-the-counter drugs. The new generation of antidepressantsincludes the single-receptor selective serotonin or norepinephrine inhibitors and the multiple-receptor-actingantidepressants, such as venlafaxine, bupropion, trazodone, nefazodone, and mirtazapine. They do not act on otherreceptor sites not related to depression (such as histamine or acetilcholine). This paper reviews the pharmacology ofantidepressants, including its mechanism of action, pharmacokinetics, side effects and drug-drug interactions.

KeywordsPsychopharmacology; antidepressants; mechanism of action; side effects; pharmacokinetics; drug interactions

o diabetes e a hipertenso arterial. At os anos 80 havia duas clas-ses de antidepressivos, os tricclicos (ADTs) e os inibidores demonoaminooxidase (IMAOs). Embora muito eficazes, apresen-tavam efeitos colaterais indesejveis causados pela inespecificidadede sua ao farmacolgica e eram potencialmente letais em casosde superdosagem.3 Nas ltimas duas dcadas surgiram novas clas-


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ses de antidepressivos a partir da pesquisa de molculas desprovi-das dos efeitos colaterais dos heterocclicos. Eles diferem dos cls-sicos ADTs e IMAOs, irreversveis pela seletividadefarmacolgica, modificando e atenuando os efeitos colaterais.2

Os antidepressivos no influenciam de forma acentuada o orga-nismo normal em seu estado basal, apenas corrigem condiesanmalas. Em indivduos normais no provocam efeitos estimu-lantes ou euforizantes como as anfetaminas. Aproximadamente70% dos pacientes com depresso se beneficiam com os ADTs,mas 30% a 40% falham na resposta ao primeiro ensaiofarmacolgico, necessitando outra classe de antidepressivos oumesmo eletroconvulsoterapia.4

Apesar dos avanos na pesquisa no dispomos de uma explica-o completa e adequada do funcionamento dos antidepressivos,e assim servimo-nos de hipteses para entender seu mecanismode ao. Antidepressivos com estruturas qumicas diferentes pos-suem em comum a capacidade de aumentar agudamente a dispo-nibilidade sinptica de um ou mais neurotransmissores, atravs daao em diversos receptores e enzimas especficos. Apesar de es-sencial, este efeito no explica a demora para se obter respostaclnica (de 2 a 4 semanas em mdia), sugerindo que a resoluodos sintomas da depresso requeira mudanas adaptativas naneurotransmisso.2 A principal teoria aceita para explicar tal de-mora a da subsensibilizao dos receptores ps-sinpticos. Oaumento dos nveis de neurotransmissores por inibio da MAOou bloqueio das bombas de recaptura de monoaminas resulta nes-ta subsensibilizao, cuja resoluo se correlaciona com o incioda melhora clnica.2

Sero discutidos aspectos farmacolgicos dos antidepressivosdisponveis no Brasil, mecanismos de ao propostos,farmacocintica, perfil de efeitos colaterais e interaesfarmacolgicas.

ClassificaoOs antidepressivos podem ser classificados de acordo com a

estrutura qumica ou as propriedades farmacolgicas. A estruturacclica (anis benznicos) caracteriza os antidepressivosheterocclicos (tricclicos e tetracclicos). Os ADTs se dividemem dois grandes grupos: as aminas tercirias (imipramina,amitriptilina, trimipramina e doxepina) e as aminas secundrias(desmetilimipramina, nortriptilina e protriptilina). Maprotilina eamoxapina so antidepressivos tetracclicos. As caractersticasfarmacolgicas da maprotilina se assemelham aos ADTs e ela serabordada dentro desta classe de antidepressivos.

Atualmente os antidepressivos, preferencialmente, so clas-sificados em funo da ao farmacolgica, mais til na pr-tica clnica porque os antidepressivos de nova gerao nocompartilham estruturas comuns. Atualmente podemos divi-di-los de acordo com o mecanismo de ao proposto, aumen-tando a eficincia sinptica da transmisso monoaminrgica(particularmente de neurnios noradrengicos e/ouserotonrgicos). Medicamentos antidepressivos produzem au-mento na concentrao de neurotransmissores na fendasinptica atravs da inibio do metabolismo, bloqueio derecaptura neuronal ou atuao em autoreceptores pr-sinpticos5 (tabela 1).

Tabela 1 - Classificao dos antidepressivos

Inibidores da monoaminoxidase (IMAO) No seletivos e Irreversveis

iproniazidaisocarboxazidatranilciprominafenelzina

Seletivos e Irreversveisclorgilina (MAO-A)

Seletivos e Reversveisbrofarominamoclobemidatoloxatonabefloxatona

Inibidores no seletivos de recaptura de monoaminas (ADTs) Inibio mista de recaptura de 5-HT/NE

imipraminadesipraminaclomipraminaamitriptilinanortriptilinadoxepinamaprotilina

Inibidores seletivos de recapturade serotonina (ISRS)fluoxetinaparoxetinasertralinacitalopramfluvoxamina

Inibidores seletivos de recaptura de 5-HT/NE (ISRSN)venlafaxinaduloxetina

Inibidores de recaptura de 5-HT e antagonistas ALFA-2 (IRSA)nefazodonatrazodona

Etimulantes da recaptura de 5-HT (ERS)tianeptina

Inibidores seletivos de recaptura de NE (ISRN)reboxetinaviloxazina

Inibidores seletivos de recaptura de DA (ISRD)amineptinabupropionminaprina

Antagonistas de alfa-2 adrenorreceptoresmianserinamirtazapina

5-HT: serotonina; NE: noradrenalina; DA: dopamina

Fonte: Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries JJ. Clinical handbook ofpsychotropic drugs. 9th ed. Toronto (Canada): Hogrefe & HuberPublishers; 1999.

Antidepressivos Inibidores da Monoaminooxidase (IMAOs) Mecanismo de ao O mecanismo de ao dos IMAOs foi pouco estudado e ainda

no est totalmente esclarecido.6 Sabe-se que a atividade da enzimamonoaminoxidase (MAO) est inibida. Os subtipos da MAO, Ae B, esto envolvidos no metabolismo de serotonina, noradrenalinae dopamina. Isocarboxazida, fenelzina e tranilcipromina soIMAOs no seletivos que se ligam de forma irreversvel s MAOs



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A e B (tabela 1). A reduo na atividade da MAO resulta emaumento na concentrao desses neurotransmissores nos locaisde armazenamento no sistema nervoso central (SNC) e no siste-ma nervoso simptico. O incremento na disponibilidade de um oumais neurotransmissores tem sido relacionado aoantidepressiva dos IMAOs. A inibio no seletiva dos IMAOsfenelzina, isocarboxazida e tranilcipromina resulta emsubsensibilizao de receptores a2- ou b-adrenrgicos e deserotonina. Possivelmente as mudanas nas caractersticas dosreceptores produzidas pela administrao crnica de IMAOs secorrelacionam melhor com a atividade antidepressiva do que oaumento na atividade do neurnio secundria ao aumento na con-centrao de neurotransmissores, e pode explicar a demora paraincio da ao teraputica.6

Mais recentemente foram desenvolvidos IMAOs seletivos daMAO-A e da MAO-B, alm de compostos reversveis, que con-tornam o problema das crises hipertensivas (tabela 1). Amoclobemida um antidepressivo inibidor seletivo da MAO-A ereversvel, que desamina 5-HT e NA, ao passo que inibidores se-letivos da MAO-B, como a selegilina, no possuem aoantidepressiva significativa.6

Farmacocintica Os IMAOs so bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, so-

frem biotransformao heptica rpida por oxidao e possivel-mente tm metablitos ativos. O incio de ao se d entre 7 a 10dias com doses apropriadas em alguns pacientes, mas pode levarde 4 a 8 semanas para atingir o efeito teraputico pleno. O pico deconcentrao plasmtica de 3 a 5 horas para isocarboxazida, 2 a4 para fenelzina e 1 a 3,5 para tranilcipromina. Em mdia sonecessrios 10 dias para que a atividade da MAO se recupere, jque em 5 a 10 dias os IMAOs irreversveis inibem as MAOs A eB de forma permanente. Elas voltam a ser produzidas em uma aduas semanas, mas nesta fase o paciente continua vulnervel aodesencadeamento de crises hipertensivas pelo aumento da con-centrao de aminas provenientes da dieta ou de medicamentosaminrgicos. A eficcia da fenelzina se correlaciona com a inibi-o de 80 % da MAO plaquetria, ao passo que o melhor preditorde resposta teraputica da tranilcipromina parece ser a rea sobrea curva cintica.6 A eliminao renal, inclusive dos metablitos.

A moclobemida inibe apenas a MAO A, por tempo menos pro-longado (aproximadamente 24 horas apenas) e de forma revers-vel. Conseqentemente, no necessrio aguardar duas semanasat que a MAO volte a ser produzida e outros antidepressivospossam ser prescritos.5,6

Efeitos colaterais Os efeitos colaterais descritos a seguir foram selecionados de

acordo com a relevncia clnica.6 Necessidade de ateno mdica Freqentes: hipotenso ortosttica grave (vertigens e tontu-

ras, especialmente ao levantar; podem ocorrer quedas); dividirou reduzir as doses quando necessrio.

Menos freqentes: diarria, edema nos ps e tornozelos (podeceder espontaneamente em semanas); caso persista, monitorareletrlitos para verificar a existncia da sndrome de secreo ina-dequada do hormnio antidiurtico; estimulao simptica(taquicardia e palpitao), menos freqentemente nervosismo e

excitao.Raros: hepatite, leucopenia, sndrome de Parkinson, sndrome

serotonrgica na combinao com medicamentos serotonrgicos(amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina; fluoxetina,sertralina, paroxetina ou trazodona). A sndrome pode se mani-festar por confuso mental, hipomania, inquietao, mioclonias,hiperreflexia, arrepios, calafrios, tremores, diarria, incoordenaoe febre. A melhora rpida com a retirada das substncias.

Necessidade de ateno mdica se persistiremMenos freqentes: efeito anticolinrgico, sndrome da secre-

o inadequada do hormnio antidiurtico (levando diminui-o na produo de urina); viso turva; estimulao do SNC(mioclonias durante o sono, inquietao ou agitao, dificulda-des no sono) mais freqente com tranilcipromina; disfuno se-xual (anorgasmia em homens e mulheres, alteraesejaculatrias, raramente impotncia masculina); sonolncia(mais freqente com fenelzina e isocarboxazida); cefalia levesem aumento da presso arterial; aumento de apetite e peso re-lacionado fissura por carboidratos; aumento da sudorese;hipotenso ortosttica; vertigens, tontura, cansao ou fraquezaleve; abalos musculares ou tremores.

Raros: anorexia; calafrios; constipao; boca seca. Interaes medicamentosas Na tabela 2 esto descritas as principais interaes entre IMAOs

e outros medicamentos.7 Pelo fato de os IMAOs inibirem a MAOde forma permanente, necessrio adotar dieta pobre em tiramina,aminocido precursor de catecolaminas, de modo a evitar umacrise hipertensiva potencialmente fatal.

Sintomas da crise hipertensiva Cefalia intensa, palpitaes, dor torcica intensa, dilatao

das pupilas, taquicardia ou bradicardia, aumento dafotossensibilidade, pode haver aumento da sudorese, febre ousensao de frio, pele viscosa, nusea ou vmitos, rigidez de nuca.Existem relatos de hemorragia intracraniana (algumas vezes fa-tal) em conseqncia das crises hipertensivas. Palpitao oucefalia freqente constituem sintomas prodrmicos da reaohipertensiva.

No anexo 1 encontra-se a lista de alimentos e medicamentosproibidos utilizada no Grupo de Doenas Afetivas do Instituto dePsiquiatria do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicinada Universidade de So Paulo (Gruda-IPQ HCFMUSP).8

Antidepressivos Tricclicos (ADTs) Mecanismo de ao O mecanismo de ao comum aos antidepressivos tricclicos

em nvel pr-sinptico o bloqueio de recaptura de monoaminas,principalmente norepinefrina (NE) e serotonina (5-HT), em me-nor proporo dopamina (DA). Aminas tercirias inibem prefe-rencialmente a recaptura de 5-HT e secundrias a de NE (tabela3). Atualmente se considera no haver diferenas significativasquanto seletividade do bloqueio de recaptura pr-sinptico.3 Aatividade ps-sinptica varia de acordo com o sistemaneurotransmissor envolvido e geralmente responsvel pelos efei-tos colaterais. Os ADTs bloqueiam receptores muscarnicos(colinrgicos), histaminrgicos de tipo 1, a2 e b-adrenrgicos,serotonrgicos diversos e mais raramente dopaminrgicos (tabe-

Ricardo Moreno, Doris Moreno e Mrcia Soares


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la 3). Essas aes no se correlacionam necessariamente com efeitoantidepressivo, mas com efeitos colaterais (tabela 4). O bloqueiodo receptor 5-HT1 contribuiria para o efeito teraputico.2

Contudo, esta ao aguda dos antidepressivos no sistema detransmisso monoaminrgica, por si s, no explicava a demorapara o incio da ao antidepressiva, observvel clinicamente apsduas semanas de uso. Estudos recentes das vias receptoras ps-sinpticas e de mensageiros secundrios, assim como da expres-so gentica, podem desempenhar papel importante na elucidaodas mudanas que ocorrem a longo prazo no funcionamento cere-bral resultante da utilizao crnica de antidepressivos.2

Embora o mecanismo de ao exato no tenha sido totalmenteelucidado, sabe-se que os ADTs promovem agudamente aumentona eficincia da transmisso monoaminrgica (e possivelmenteGABArgica), envolvendo os sistemas noradrenrgico eserotoninrgico atravs do aumento na concentrao sinptica denorepinefrina e serotonina por bloqueio de recaptura.3 Cronica-

mente os ADTs dessensibilizam receptores b1 adrenrgicos,serotonrgicos 5-HT2 e provavelmente 5-HT1A no sistema ner-voso central. Sistemas mensageiros secundrios esto envolvidosnessas mudanas.3 AMP cclico, clcio, diacilglicerol e fosfolpidesestimulam a fosforilao de quinases proteicas, possivelmenteenvolvidas na sntese de catecolaminas. Podem aumentar a liga-o de protena G a receptores subseqentementedessensibilizados, exercendo ao reguladora no receptor. Oshormnios (como estradiol e progesterona) so substncias tam-bm implicadas na alterao da sensibilidade ou no nmero dereceptores pelos ADTs, interferindo na capacidade de ligao daimipramina ao hipotlamo.3

A ao antienurtica do hidrocloridro de imipramina no estestabelecida. Acredita-se que esteja associada com o efeitoanticolinrgico da imipramina. O efeito antiobsessivo daclomipramina talvez se correlacione com a inibio da recapturade serotonina e conseqente subsensiblizao compensatria dos


Anticolinrgicos Histaminrgicos

boca seca sonolncia vista turva sedao aumento da presso ocular fadiga reteno urinria tontura taquicardia nusea constipao ganho de peso ganho de peso hipotenso confuso Potencializao de drogas

depressoras centrais disfunes sexuais

alfa-1 adrenrgicos 5-HT2 rgicos

hipotenso postural fadiga taquicardia reflexa tontura nariz entupido alteraes de sono tontura irritabilidade disfuno ertil e ejaculatria ganho de peso

Vertigens hipotensoTremores disfunes sexuais

Tabela 4 - Efeitos colaterais relacionados ao bloqueio dereceptoresDrogas Ach alfa-1 H1 5-HT1 5-HT2

Amitriptilina +++ +++ + +/- +Desipramina + + + 0 +/-Doxepina + +++ +++ +/- +Imipramina + + + 0 +Nortriptilina + + + +/- +Protriptilina +++ + + 0 +Trimipramina + + +++ 0 +Amoxapina + + + +/- +++Maprotilina + + + 0 +/-Trazodona 0 + +/- + +Fluoxetina 0 0 0 0 +/-Fluvoxamina 0 0 0 0 0Clomipramina + + + 0 +Bupropion 0 0 0 0 0

Receptores: Ach = colinrgicos; alfa 1 = alfa adrenrgicos;H = histamnicos tipo 1;5-HT1 = serotonrgicos tipo 1;5-HT2 = serotonrgicos tipo 2; 0 = sem efeito; +++ = efeito acentuado

Tabela 3 - Efeito dos antidepressivos no bloqueio de receptores

Tabela 2 Interaes medicamentosas - IMAOs

Medicamentos InteraoAnticolinrgicos Potencializao dos efeitosAntidepressivos A associao, quando indicada, deve respeitar algumas regras: incio simultneo e emprego de doses

menores. Risco menor: amitriptilina, nortriptilina. Risco considervel: imipramina, clomipramina,inibidores seletivos de recaptao de serotonina

Anti-hipertensivos Reserpina: excitao autonmica, agitao, hipertenso;Clonidina: hipertenso. Tiazdicos:potencializao de efeitos hipotensores. Guanetidina: inibio dos efeitos anti-hipertensivos

lcool Crises hipertensivas com bebidas ricas em tiramina ( ver lista de cuidados especiais)Agentes hipoglicemiantes Pode haver potencializao do efeito hipoglicemiante de insulina e hipoglicemiantes contendo

sulfoniluriaAminas simpatomimticas Hipertenso, agitao, febre, convulses, comaSuplementao diettica Cuidado com suplementaes que contenham tirosinaSuccinilcolina O uso de fenelzina pode levar a apnia prolongadaTriptofano Delirium, mioclonias, hipomania

Fontes:Ciraulo DA, Shader RI, Greenblatt DJ, Creelman W. Drug interaction in psychiatry. 2nd edition, Baltimore (Maryland), 1995.United states pharmacopeial. Dispensing information (USP-DI). Drug information for the health care professional. 19th edition. Massachussetts(USA): Micromedex Inc., 1999.


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subtipos de receptores serotonrgicos. No transtorno do pnico,os estudos sugerem prejuzo no funcionamento do sistema nervo-so autnomo, que causa liberao excessiva de norepinefrina dolocus ceruleus. Pensa-se que os ADTs diminuam a taxa de dispa-ro do locus ceruleus por regulao na funo de receptores a2 e b-adrenrgicos e no turnover de noradrenalina. A ao antinevrlgicados ADTs no est necessariamente relacionada melhora da de-presso. A analgesia pode ser mediada por mudanas na concen-trao central de monoaminas, particularmente serotonina, almdo efeito direto ou indireto dos ADTs nos sistemas opiidesendgenos. Na lcera pptica, os ADTs so eficazes na melhorada dor e ajudam na cicatrizao completa pela sua capacidade debloquear receptores H2 nas clulas parietais e pelo efeito sedativoe anticolinrgico. Na bulimia nervosa parece haver efeito inde-pendente da melhora da depresso. O mecanismo de ao envol-vido na incontinncia urinria pode incluir atividadeanticolinrgica, resultando no aumento da capacidade vesical,

estimulao direta beta-adrenrgica e atividade agonista alfa-adrenrgica, resultando em aumento do tnus esfincteriano e tam-bm por bloqueio central de recaptao.9

Outras aes dos ADTs incluem efeito anticolinrgico perifri-co e central devido potente e elevada afinidade de ligao porreceptores muscarnicos; efeito sedativo pela forte afinidade deligao por receptores histamina H1 e hipotenso ortosttica de-vida a bloqueio alfa-adrenrgico. Alm disto, os ADTs so agen-tes antiarrtmicos da classe 1A que, como a quinidina, em dosesteraputicas diminuem moderadamente a conduo intraventriculare em doses elevadas podem causar bloqueio grave de conduo earritmias ventriculares.9

Farmacocintica Os ADTs so bem absorvidos completamente pelo trato

gastrintestinal, metabolizados em grande parte (55% a 80%) peloefeito de primeira passagem, o pico plasmtico atingido maisrapidamente (1 a 3 horas) por aminas tercirias (como a

Anexo 1 - Lista de cuidados para pacientes tomando IMAOS:

Orientaes dietticas para pacientes tomando IMAOsCUIDADOS PARA PACIENTES TOMANDO PARNATE OU STELAPAR (No 1 ou No 2) OU NARDIL.So medicamentos para o tratamento de episdios depressivos e de ansiedade. Seu efeito teraputico depende da inibio de umaenzima chamada monoaminooxidase. A inibio desta enzima faz com que os pacientes que tomam estes medicamentos precisem tomaralguns cuidados em relaes a alimentao e a ingesto de outros medicamentos. Existe uma substancia chamada TIRAMINA, presenteem vrios alimentos, que provoca aumento sbito da presso arterial. A tiramina normalmente destruda no organismo pela enzimamonoaminooxidase e no causa problemas. Se algum que esta tomando PARNATE ,STELAPAR No 1 E No 2 ou NARDIL come algumalimento rico em TIRAMINA pode ter uma crise de presso alta. Para evitar que isto acontea, siga as orientaes abaixo relacionadas.Tomando estes cuidados, PARNATE e NARDIL so medicamentos seguros e eficazes.Alimentos:1. Queijos proibidos: Todos os queijos maturados ou envelhecidos. Comidas preparadas com estes queijos, tais como pizza, lasanha,fondue, etc. Queijos permitidos: Queijos processados: prato, minas, requeijo, ricota, queijo cremoso, mussarela, desde que sejam frescos. Todos os laticnios que tenham sido armazenados adequadamente (iogurte, creme de leite, sorvete).2. Carnes, Peixes e aves proibidas: Frios embutidos, defumados ou que sejam conservados fora da geladeira (salame, mortadela,pastrami, salsichas, paio, lingia, etc.). Carne de sol, carne seca (ingredientes da feijoada). Carnes, peixes e aves conservados de modoinadequado. Cuidado com fgado (de qualquer tipo de animal): para come-lo tenha certeza que fresco. Carnes, peixes e aves permitidas: Produtos industrializados ou empacotados desde que sejam frescos (salsicha para cachorro quente,frango).3. Frutas e vegetais proibidos: Fava e doce de casca de banana. Frutas e vegetaispermitidos: Banana e todos os demais.4. Bebidas alcolicas proibidas: Chope Bebidas alcolicas permitidas: Duas latas ou garrafas de cerveja (incluindo cerveja sem lcool) ou quatro clices de vinho tinto ou brancopor dia,. O vinho tinto pode causar dor de cabea no necessariamente relacionada com aumento de presso arterial.5. Comidas variadas proibidas: Extrato de levedura concentrada, chucrute, molho de soja (shoyu) e outros alimentos ou condimentos de soja. Comidas variadas permitidas: Outros tipos de levedura (por exemplo, de cerveja), leite de soja.Medicamentos proibidos:1. Antidepressivos como: Tryptanol , Tofranil , Anafranil , Prozac , Deprax , Aropax , Zoloft , Efexor , e outros. (exceto: Aurorix).2. Dolantina , cocana, inibidores do apetite, anfetaminas e outros estimulantes.3. Medicamentos para gripe, descongestionantes em comprimidos e em sprays para o nariz, xaropes para tosse e remdios para asma.4. Anestsicos locais com adrenalina.Medicamentos permitidos: Aspirina , AAS , Tylenol , Buferin , Novalgina , Dipirona , Rinosoro , Iodepol .Em caso de dvida, consulte seu mdico.

Os cuidados devem ser mantidos por 15 dias aps a interrupo do PARNATE ou do NARDIL. Isto porque a inibio da enzimamonoaminooxidase continua por duas semanas. Aps este perodo de tempo, a dieta estar liberada.

Se por algum descuido voc comer algum alimento proibido e no sentir nenhuma reao negativa, no se sinta liberado (a). A quantidadede TIRAMINA varia muito de amostra de alimento e, em outra ocasio, se voc comer o mesmo tipo de alimento, mas se seu contedo deTIRAMINA for elevado, isto poder provocar uma crise de presso alta.

Os sintomas de uma crise de presso alta so: dor de cabea forte, palpitaes, pulso acelerado, suor intenso, sensao de calor na face,tontura, sensao de desmaio, rigidez no pescoo, nusea, vmitos e ate convulses. Se estes sintomas ocorrerem contate seu mdico eprocure imediatamente um pronto socorro.

Fonte: Melo M, Moreno RA. Inibidores da monoaminooxidase (IMAOs): Qual a melhor dieta?. Boletim de Transtornos Afetivos e Alimenta-res 1998, 3:4-5.



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amitriptilina) do que com aminas secundrias (desipramina enortriptilina) que levam 4 a 8 horas para atingi-lo. So altamentelipoflicos, concentrando-se principalmente no miocrdio e emtecidos cerebrais, se ligam a protenas plasmticas e sofrem meta-bolismo primariamente heptico. Muitos ADTs apresentamfarmacocintica linear, isto , mudanas na dose levam a altera-o proporcional no nvel plasmtico. A vida mdia de elimina-o varia ( por exemplo, imipramina de 4 a 34 horas, amitriptilinade 10 a 46, clomipramina de 17 a 37 e nortriptilina de 13 a 88) e oestado de equilbrio atingido em cerca de 5 dias. Afarmacocintica pode variar entre os sexos e a concentrao podediminuir antes da menstruao.5

Durante a gestao possvel utilizar ADTs, evitando-se prefe-rencialmente no primeiro trimestre. Amitriptilina, clomipramina,desipramina e nortriptilina so antidepressivos que em estudos dereproduo em animais mostraram algum efeito adverso no feto ecom os quais no h estudos adequados e bem controlados emhumanos. Contudo, no h relatos de associao significativa en-tre ADTs e malformaes congnitas descritos at o momento,mesmo no primeiro trimestre.5,9 Os ADTs devem ser suspensosduas semanas antes do parto, a fim de evitar problemas cardacos,irritabilidade, desconforto respiratrio, espasmos musculares, con-vulses ou reteno urinria em neonatos.9

Mulheres lactantes podem tomar ADTs, preferencialmenteimipramina e amitriptilina, mas tambm nortriptilina eclomipramina. A maprotilina deve ser evitada pela sua meia-vida longa.9

Efeitos colateraisAnticolinrgicos: associados ao bloqueio muscarnico, so os

mais freqentes e sua intensidade declina com o passar do tempoou reduo do antidepressivo. So eles: boca seca (recomenda-seestimular higiene bucal freqente), viso turva (por dificuldadede acomodao visual), obstipao (em idosos h risco de leoparaltico) e reteno urinria.

Cardiovasculares: aumento da freqncia cardaca, achatamen-to da onda T, raramente prolongamento do intervalo PR e aumen-to do complexo QRS, dose-dependentes e observados em con-centraes plasmticas acima dos nveis teraputicos; hipotensopostural (idosos devem ser orientados e monitorados pelos riscosde quedas e nestes casos a nortriptilina estaria mais indicada);10 aspropriedades antiarrtmicas quinidina-smile dos ADTs favore-cem seu uso em pacientes com extrassstoles ventriculares.

Neurolgicos: tremores de mos, sedao (principalmenteamitriptilina e maprotilina), latncia para lembrar, mioclonias,parestesias, dificuldade para encontrar palavras e gagueira, agita-o e hiperestimulao paradoxal, estados confusionais podemocorrer em idosos, raramente convulses (doses elevadas, aumentorpido, principalmente com maprotilina e clomipramina), movi-mentos coreoatetides e acatisia. Os pacientes devem ser orienta-dos para no operar mquinas perigosas, dirigir veculos, casosonolentos, e evitar consumo de lcool.

Metablicos e endcrinos: aumento da secreo de prolactina,mas galactorria e amenorria secundria so raras. Outro efeitoraro a hiponatremia da sndrome de secreo inadequada dohormnio antidiurtico, descrita com amitriptilina e clomipramina.

Reaes cutneas: exantemas, urticria, eritema multiforme,

dermatite esfoliativa e fotossensibilidade; ocorrem em 2% a 4%dos pacientes nas duas primeiras semanas de tratamento.

Gastrintestinais: raramente ocorrem alteraes de funo he-ptica.

Outros efeitos colaterais no menos importantes se referem que-les que podem ser confundidos com a prpria sintomatologiadepressiva. Esto includos neste item: ganho de peso, associadoou no preferncia por carboidratos, principalmente comamitriptilina e imipramina; disfunes sexuais (reduo da libido,retardo ou inibio ejaculatria e inibio do orgasmo); alteraesdo sono (pesadelos, alucinaes hipnaggicas e hipnopmpicas).Aumento de ansiedade e sndrome tricclica precoce podemocorrer nos primeiros dias de tratamento, principalmente em pa-cientes com ataques de pnico, e melhoram com associao debenzodiazepnicos. Dificuldades de memria so mais comunsem idosos e no curso do tratamento profiltico. Os efeitos colateraisdos ADTs e sua relao com o bloqueio de receptores esto resu-midos na tabela 5.

Contra-indicaes: Os ADTs esto contra-indicados noglaucoma de ngulo fechado. Efeitos na conduo cardaca nor-malmente no apresentam significado clnico, mas os ADTsso contra-indicados em bloqueios de ramo esquerdo, bloqueioAV total, alteraes na conduo intracardaca e infarto agudodo miocrdio. O eletrocardiograma constitui um mtodo sen-svel e deve ser solicitado quando se suspeita de alteraes car-dacas e em pacientes acima de 50 anos.

Sndrome de abstinncia ou de descontinuao: Em um pe-queno grupo de pacientes a interrupo abrupta de ADTs, princi-palmente aps tratamento prolongado, acompanhada de umasndrome de abstinncia que ocorre nas primeiras 48 horas aps asuspenso do antidepressivo. Os sintomas podem estar relaciona-dos a um efeito rebote de hiperatividade colinrgica. Clinicamen-te a sndrome se caracteriza por sintomas de mal-estar geral, alte-raes gastrintestinais (nuseas, vmitos, diarria), ansiedade,irritabilidade, insnia, sonhos vvidos, movimentos parkinsonianosou acatisia. Podem ocorrer ataques de pnico, arritmias cardacas,delirium e menos freqentemente agitao. Recomenda-se a di-minuio gradativa da medicao ao longo de algumas semanas.O esquema seguido no Gruda-IPq HCFMUSP consiste na reti-rada imediata de 50 % da dose e de 25 % a cada dois dias dorestante.11

Intoxicao (superdosagem): Caracterizada por confuso, con-vulses, alteraes de concentrao, sonolncia grave, alargamentode pupilas, alterao da freqncia cardaca, febre, alucinaes,inquietao ou agitao, respirao curta ou difcil, cansao e fra-queza intensa e vmitos. O tratamento da intoxicao consiste emdiminuio da absoro (esvaziamento gstrico com lavagem),aumento da eliminao (administrao de pasta de carvo ativadoseguida de estimulao catrtica), e tratamento especfico dasintercorrncias cardiopulmonares.9

Interaes medicamentosas Interaes medicamentosas de significativa importncia entre

antidepressivos tricclicos e outros medicamentos comumente uti-lizados em idosos:7

Analgsicos: os ADTs possuem efeito antilgico, permitindoque doses menores de analgsicos sejam empregadas.



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Anestsicos: a administrao de halotano e pancurnio requercautela pelo efeito anticolinrgico dos ADTs; recomenda-se o usode relaxantes musculares sem efeitos vagolticos esimpatomimticos.

Agentes anticolinrgicos: a administrao conjunta de ADTs eantiparkinsonianos pode levar potencializao de efeitosatropnicos. Sintomas de sndrome anticolinrgica podem ocor-rer, tais como: ansiedade, agitao, desorientao, disartria, com-prometimento de memria, alucinaes, mioclonias, convulses,taquicardia, arritmias, midrase, elevao da temperatura corpo-ral, obstipao intestinal e reteno urinria.

Anticoagulantes: relatos de casos isolados sugerem cuidadosna interao entre anticoagulantes e antidepressivos tricclicos,especialmente no que se refere anlise do tempo de protrombinaem pacientes que recebem tratamentos combinados.

Anticonvulsivantes: a carbamazepina pode aumentar o meta-bolismo de imipramina, doxepina e amitriptilina, reduzindo em42% a 50 % os nveis plasmticos; ADTs reduzem o limiarconvulsgeno e podem comprometer o efeito de barbitricos; osnveis plasmticos da fenitona podem ser elevados pelaimipramina, mas no por nortriptilina ou amitriptilina.

Anti-hipertensivos: a guanetidina no deve ser utilizada empacientes que fizerem uso de antidepressivos bloqueadores derecaptao de norepinefrina; a clonidina tambm deve ser evita-da; metildopa e diurticos tiazdicos podem ser empregados, evi-tando hipotenso e hipocalemia; verapamil e diltiazem podeminibir a metabolizao de imipramina por interao no sistemacitocromo P450, podendo ser necessrio reduzir a dose doantidepressivo.

Bloqueadores histamnicos H2: a cimetidina pode inibir ametabolizao heptica de ADTs, elevando nveis sricos e riscode toxicidade; ela pode aumentar a biodisponibilidade deimipramina, porm no de nortriptilina; suspender a cimetidinado paciente em uso crnico de ADTs pode reduzir os nveis sricosteraputicos; sugere-se monitorao plasmtica ao introduzir eretirar cimetidina.

Levodopa: a associao pode ter efeito sinrgico nos sistemascolinrgicos e catecolaminrgicos, aumentando efeitos colaterais.

Quinidina: associao com desipramina pode aumentar os n-veis sricos e o risco de toxicidade.

Reserpina: a reserpina depleta agudamente monoaminas

intraneuronais; a associao pode levar a efeitos colaterais comodiarria, vasodilatao cutnea ou mesmo sintomas maniformes;recomenda-se cuidado nesta combinao.

Aminas simpatomimticas: a administrao de noradrenalinaou outras aminas simpatomimticas em pacientes recebendo ADTspode levar a efeito sinrgico, aumentando o tnus simptico.

Antidepressivos inibidores seletivos da recaptao deserotonina (ISRSs)

Os ISRSs, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina esertralina so o resultado de pesquisa racional para encontrar me-dicamentos to eficazes quanto os ADTs, mas com poucos pro-blemas de tolerabilidade e segurana. Os ISRSs inibem de formapotente e seletiva a recaptao de serotonina, resultando empotencializao da neurotransmisso serotonrgica. Embora com-partilhem o principal mecanismo de ao, os ISRS so estrutural-mente distintos com marcadas diferenas no perfilfarmacodinmico e farmacocintico. A potncia da inibio derecaptao da serotonina variada, assim como a seletividadepor noradrenalina e dopamina. Sertralina e paroxetina so os maispotentes inibidores de recaptao.12 A potncia relativa dasertralina em inibir a recaptao de dopamina a diferenciafarmacologicamente dos outros ISRSs. A afinidade porneuroreceptores, tais como sigmal, muscarnicos e 5-HT2c, tam-bm difere muito. Mais ainda, a inibio da sintetase xido-ntricapela paroxetina e possivelmente por outros ISRSs, pode ter efei-tos farmacodinmicos significativos. Citalopram e fluoxetina somisturas racmicas de diferentes formas quiral que possuem per-fis farmacodinmico e farmacocintico variados. Fluoxetina possuimetablito de ao prolongada e farmacologicamente ativo. OsISRSs tambm possuem perfis farmacocinticos variados, queincluem meia vida, farmacocintica linear versus no linear, efei-to da idade na sua depurao e no seu potencial de inibir isoenzimasmetabolizadoras de medicamentos do citocromo P450 (CYP).Estas diferenas farmacolgicas e farmacocinticas sustentam asdiferenas clnicas cada vez mais importantes dos ISRSs.12

Farmacocintica Embora todos os ISRSs apresentem o mesmo mecanismo de

ao, as diferenas entre as estruturas moleculares fazem comque os diferentes compostos apresentem perfis farmacocinticosdiversos (tabela 5). Todos os ISRSs apresentam alta ligao

Tabela 5 - Perfil farmacolgico de sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e citalopram

parmetro sertralina fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina CitalopramMeia-vida 26 h Fluoxetina: 5 d 10 h (agudo) 10 h (agudo) 33 h

Norfluoxetina:15 d 15,6 h ( crnico) 21 h ( crnico)Atividade metablitos Sem inibio de Inibio da recaptao Sem inibio de Sem inibio recaptao; Sem inibio

recaptao, leve e de isoenzimas recaptao, minima inibio isoenzimas recaptao, leve inibio de isoenzimas inibio isoenzimas desconhecida inibio isoenzimas

steady-state 7 dias 6-8 semanas 7 dias 7 dias 7-14(maior em idoso) (maior em idosos) (maior em idosos) (maior em idosos)

Inibio isoenzimasCYP2D6 Leve substancial Leve substancial LeveCYP1A2 Mnima mnima Substancial Mnima(?) LeveCYP3A3/4 Mnima leve Moderada ? ?CYP2C19 Mnima leve Substancial ? Mnima

Fonte: Goodnick PJ, Goldstein BJ. Selective serotonin reuptake inhibitors in affective disorders 1: Basic pharmacology . J Psychopharmacol1998; 12(3 suppl B): S3-S20.



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proteica (fluvoxamina e citalopram em menor grau). A fluoxetina a nica que apresenta metablito com atividade clnica signifi-cativa (inibio da recaptao de serotonina e inibio deisoenzimas do citocromo P 450) , a norfluoxetina. A meia-vidaprolongada da fluoxetina e da norfluoxetina e o tempo necessriopara se atingir o estado de equilbrio apresentam significado clni-co, como a maior latncia para o incio da ao antidepressiva.12As concentraes plamticas de sertralina e citalopram so pro-porcionais s doses administradas (farmacocintica linear), o queno ocorre com fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina, cujafarmacocintica no linear. Estes ISRSs diminuem seu metabo-lismo por ao inibitria dose-dependente das isoenzimas docitocromo P450 (CYP), o que significa que aumentos na doseadministrada de fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina levam aaumentos desproporcionais nos nveis plasmticos, meias-vidas epossivelmente efeitos colaterais.12 Os ISRSs so rapidamente ab-sorvidos, sofrem menos efeito do metabolismo de primeira passa-gem, se ligam fortemente a protenas plasmticas, todos (em me-nor proporo fluvoxamina) deslocam outras drogas da ligaoproteica, aumentando seu nvel plasmtico. Metabolizados pri-mariamente pelo fgado, todos os ISRSs afetam as enzimasmetabolizadoras do citocromo P-450 (em menor proporosertralina) e podem comprometer o metabolismo de outras drogasmetabolizadas por este sistema. Tem-se demonstrado quefluoxetina e paroxetina diminuem seu metabolismo com o tempo.O pico plasmtico da sertralina aumenta 30% quando o medica-mento ingerido com alimentos, pela diminuio do metabolis-mo de primeira passagem.

Efeitos colaterais Em funo de sua ao seletiva, apresentam perfil mais toler-

vel de efeitos colaterais, existindo tambm diferenas entre osprincipais efeitos colaterais dos diferentes ISRSs. De forma geral,os efeitos colaterais mais freqentemente relatados so:gastrintestinais (nuseas, vmitos, dor abdominal, diarria), psi-quitricos (agitao, ansiedade, insnia, ciclagem para mania,nervosismo), alteraes do sono, fadiga, efeitos neurolgicos (tre-mores, efeitos extrapiramidais), perda ou ganho de peso, disfunessexuais, reaes dermatolgicas.13

Gastrintestinais: os efeitos anticolinrgicos da paroxetina po-dem levar a maior incidncia de obstipao intestinal em detri-mento de diarria; por outro lado, alguns estudos sugerem maiorincidncia de diarria com a sertralina em relao fluoxetina, ecitalopram.13

Reaes dermatolgicas: mais freqentes com a fluoxetina.Freqentemente aparecem na forma de urticria, que pode estaracompanhada por febre, artralgia e eosinofilia.13

Efeitos psiquitricos: a fluoxetina parece estar mais relaciona-da ao aparecimento de efeitos colaterais como agitao, insnia,ansiedade, ciclagem para a mania e nervosismo. Entretanto, osoutros ISRSs podem apresentar os mesmos efeitos com o empre-go de doses mais elevadas.

Alteraes de peso: a sertralina est associada a uma discretaperda de peso no incio do tratamento; a fluoxetina parece sermais potente na inibio do apetite, com maior perda de peso noincio do tratamento; a paroxetina, ao contrrio, foi associada aganho de peso, o que tambm foi relatado com o citalopram.

Disfuno sexual: o uso de ISRSs foi associado principalmentea retardo ejaculatrio em homens e anorgasmia em mulheres; aparoxetina est associada a uma maior incidncia desses efeitoscolaterais, o que poderia ser explicado por sua potncia na inibi-o da recaptao de serotonina e sua mnima atividadedopaminrgica.

Sndrome serotonrgica: A seletividade de ao dos ISRSs, queexplica a reduo no perfil de efeitos colaterais, pode, por outrolado, aumentar o risco de interao com outras substncias queafetem a transmisso serotonrgica, levando ao aparecimento desintomas que so freqentemente descritos como sndromeserotonrgica. Os sintomas podem aparecer em casos de intoxica-o por ISRSs ou mesmo com o emprego de doses teraputicas desubstncias serotonrgicas associadas, como ADTs, IMAOs, ISRSse ltio. Tambm podem ocorrer na substituio entre substncias,quando no se observa perodo de wash-out adequado para a totaleliminao da substncia. Foram descritos: alteraes cognitivase comportamentais (confuso, hipomania, agitao), do sistemanervoso autnomo (diarria, febre, diaforese, efeitos na pressoarterial, nuseas e vmitos) e neuro-musculares (mioclonias,hiperreflexia, incoordenao e tremores).

Sintomas de retirada (descontinuao): Os sintomas que apa-recem na retirada dos ISRSs so clinicamente benignos, podemaparecer dentro de 1 a 10 dias aps a retirada da medicao (em-bora no caso da fluoxetina possam aparecer vrias semanas de-pois, em funo de seu perfil farmacocintico.), e persistir por at3 semanas. Os sintomas mais freqentes so tonturas, vertigens,ataxia, sintomas gastrintestinais (nuseas e vmitos), sintomasgripais, distrbios sensoriais (parestesias), alteraes de sono (in-snia, sonhos vvidos), e sintomas psquicos (irritabilidade, agita-o, ansiedade). Assim como acontece com outras substnciaspsicoativas, estes sintomas podem ser o resultado de alteraesadaptativas que mais freqentemente envolvem o ajustamento dereceptores para compensar a atividade farmacolgica da droga(efeito rebote). O aparecimento dos sintomas correlaciona-se coma queda nos nveis plasmticos dos ISRSs, o que explica sua mai-or incidncia na retirada de paroxetina e fluvoxamina do que du-rante a retirada de fluoxetina. Entretanto, a maior ocorrncia des-ses sintomas com a paroxetina pode ser explicada no apenas peloperfil farmacocintico, mas tambm por seus efeitosanticolinrgicos.13

Cuidados a considerar em casos especiais Uso na gestao e lactao: no h evidncias de teratogeni-

cidade em seres humanos. Foi relatada maior incidncia de partosprematuros com o uso de ISRSs no terceiro trimestre de gestao.Sintomas de abstinncia em neonatos, tais como tremores,irritabilidade, inquietao e nervosismo puderam ser observados(no caso da fluoxetina esto relacionados a nveis plasmticos defluoxetina e norfluoxetina). A fluoxetina e o citalopram so distri-budos para o leite materno em nveis teraputicos e seu uso emlactantes no recomendado. O lactente pode receber at 17% dadose materna de fluoxetina; com sertralina, paroxetina efluvoxamina as concentraes encontradas so muito pequenas.Entretanto, deve-se pesar individualmente a relao risco/benef-cio de seu uso.5,9 Para os demais ISRSs no h estudos conclusi-vos em humanos.



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Uso em hepatopatas: a reduo na metabolizao dos ISRSsem pacientes com comprometimento heptico pode implicar nanecessidade de usar doses mais baixas. Pacientes com cirrose he-ptica alcolica apresentam depurao reduzida de fluoxetina,sertralina e fluvoxamina.5

Interaes medicamentosas Assim como o perfil farmacocintico, o potencial para interaes

medicamentosas difere entre os vrios ISRSs. O principal meca-nismo das interaes medicamentosas dos ISRSs envolve a inibi-o de diferentes isoenzimas do citocromo P450: CYP2D6,CYP3A3/4, CYP1A2, CYP2C9/10 e CYP2C195 (tabela 6).

Alm dos ISRSs, outros compostos antidepressivos foram de-senvolvidos e estudados a partir da dcada de 1980. Osantidepressivos de nova gerao apresentam um perfil reduzidode efeitos colaterais e interaes medicamentosas, constituindoimportantes opes no tratamento de episdios depressivos. En-tre os antidepressivos de nova gerao, descritos a seguir, estoincludos: venlafaxina, nefazodona, trazodona, reboxetina,bupropion e mirtazapina.

Inibidor seletivo de recaptura de 5-HT/NE (ISRSN)Venlafaxina

Mecanismo de ao A venlafaxina e seu metablito ativo O-desmetilvenlafaxina

(ODV) so inibidores seletivos da recaptao de serotonina enoradrenalina (ISRSNs), e apresentam fraca atividade comoinibidores da recaptao de dopamina (clinicamente significa-tivo apenas com doses elevadas). A potncia da inibio derecaptura de serotonina algo superior de recaptura denoradrenalina, ocorrendo em doses inferiores. A venlafaxina eo ODV no apresentam afinidade por receptores adrenrgicosalfa-1, receptores muscarnicos ou histamnicos e tambm noinibem a monoamino-oxidase. Alteram a sensibilidade de re-ceptores beta-adrenrgicos aps dose nica, diferente de ou-tros antidepressivos que levam dessensibilizao desses re-ceptores aps doses repetidas.14, 15

Farmacocintica A venlafaxina rapidamente absorvida, sua biodisponibinidade

de 45%, e a ingesto com alimentos retarda, porm no compro-mete sua absoro. A liberao da venlafaxina da formulao deliberao prolongada (XR) controlada pela membrana eindepende do pH. Embora a absoro da formulao de liberaoprolongada ocorra em ritmo mais lento e em concentraesplasmticas inferiores, o total absorvido o mesmo. A ligaoproteica moderada (cerca de 30% para a venlafaxina e 40% parao ODV). A venlafaxina sofre metabolizao heptica com impor-tante efeito de primeira passagem. O ODV formado por 0-desmetilao pela isoenzima 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6).Estudos in vitro evidenciam o envolvimento do CYP3A4 nametabolizao da venlafaxina na N-desmetil-venlafaxina (menosativo que o ODV).

Efeitos colaterais Os efeitos colaterais mais freqentemente relatados com o uso

da venlafaxina so: nuseas, tonturas, sonolncia; com doses aci-ma de 225 mg/dia podem aparecer sintomas como hipertenso,sudorese abundante, tremores.14 A hipertenso aparece como re-

sultado da inibio da recaptao de noradrenalina, desenvolven-do-se em cerca de 3% dos pacientes que fazem uso de 100 mg/dia; 5% dos pacientes em uso de doses entre 101 e 200 mg/dia;7% dos pacientes em uso de doses entre 201 e 300 mg/dia; e13% dos pacientes em uso de doses acima de 300 mg/dia. Po-rm, em menos de 1% dos pacientes o tratamento deve ser in-terrompido por este motivo.9 A magnitude do aumento nos n-veis da presso arterial de 2 mm/Hg com doses de 225 mg/diae de 7,5 mm/Hg com doses de 375 mg/dia. O tratamento dahipertenso, quando necessrio, inclui o uso de drogasantidepressivas.14 Os efeitos colaterais na esfera sexual aparen-tam ser dose-dependentes e parece no haver desenvolvimentode tolerncia. Podem ser relatados diminuio da libido,anorgasmia, retardo ejaculatrio e impotncia.9

Cuidados a considerar em casos especiais No h estudos controlados em gestantes. Estudos com ratos e

coelhos empregando doses superiores s teraputicas em at 12vezes no evidenciaram efeitos teratognicos. No se sabe se avenlafaxina excretada no leite materno, porm no foram rela-tados problemas a este respeito. O uso em pacientes com doenascardiovasculaes e hipertenso deve ser bem avaliado, uma vezque a induo de elevao nos nveis da presso arterial ou ahipotenso postural podem agravar condies pr-existentes. Ometabolismo da venlafaxina est alterado em pacientes com com-prometimento heptico e deve-se considerar reduo nas dosesem at 50% no caso de comprometimento heptico grave ou mo-derado. A excreo da venlafaxina pode ser alterada em pacien-tes com comprometimento renal. Pacientes com comprometimen-to leve ou moderado devem receber 25% a 50% da dose. Pacien-tes em hemodilise devem receber 50% da dose, que deve seradministrada aps a sesso de dilise.

Interaes medicamentosas As interaes medicamentosas de significado clnico esto des-

critas na tabela 7.

Inibidores de recaptura de serotonina e antagonista alfa 2(IRSAs)Nefazodona

Mecanismo de ao A nefazodona, uma fenilpiperazina, embora estrutural e qui-

micamente relacionada trazodona, difere destafarmacologicamente. O mecanismo de ao da nefazodona se dpor meio da inibio da captao neuronal de serotonina enoradrenalina. antagonista de receptores 5-HT2 e de receptoresalfa-1 adrenrgicos.9 A administrao crnica de nefazodona leva dessensibilizao de receptores 5-HT2a, porm no de recepto-res beta-adrenrgicos, sugerindo que no iniba a captao denoradrenalina in vivo.14 Estudos in vitro no evidenciaram afini-dade significativa por receptores alfa-2 adrenrgicos, 5-HT1a,colinrgicos, dopaminrgicos, histamnicos, benzodiazepnicos,GABArgicos.14, 9 Promove subsensibilizao de receptores beta-adrenrgicos.5

Farmacocintica A nefazodona absorvida rapidamente; a ingesto com ali-

mentos retarda a absoro e reduz a biodisponibilidade emcerca de 20%. Sua biodisponibilidade ab- soluta baixa (20%



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Tabela 6 - Interaes farmacolgicas dos antidepressivos ISRS

Medicamento Exemplos Interao efeitosAnorexgenos Fenfluramina, dextro-fenfluramina, Aumento de efeitos serotonrgicos. Relato de casos de mania e psicoses na

fenteramina combinao.Antiarrtmicos Propafenona, flecainida Aumento do nvel plasmtico de antiarrtmicos devido a inibiodo metabolismoAntibiticos eritromicina Aumento do nvel plasmtico de citalopram devido a inibio dometabolismo

via CYP 3A4Anticonvulsivantes Barbitricos Inibio do metabolismo de barbitricos por fluoxetina;diminuio dos nveis

plasmticos de ISRS devido induo enzimticaCarbamazepina, fenitona Aumento no nvel plasmtico de carbamazepina ou fenitona por inibio do

metabolismo com fluoxetina e fluvoxamina; elevao no nvel de fenitona porsertralina. Diminuio nos nveis plasmticos de ISRS; vida mdia daparoxetina reduzida em 28%

Valproato, cido valprico, divalproex Aumento de nusea com fluvoxamina e carbamazepina. Aumento no nvel devalproato (> 50%) com fluoxetina. Valproato pode aumentar o nvel plasmticode fluoxetina

Anticoagulantes Warfarin Perda do controle anticoagulante com fluoxetina dados contraditrios.Aumento de 65 % no nvel plasmtico de warfarin com fluvoxamina e paroxetina;aumento de sangramento. Aumento da razo protrombina ou na resposta INRcom paroxetina e sertralina

Antidepressivos Amitriptilina, desipramina, Elevao do nvel plasmtico de tricclicos com fluoxetina, fluvoxamina e imipramina, trazodona paroxetina devido a liberao da frao ligada a protenas e por inibio do

metabolismo oxidativo; pode ocorrer com doses elevadas de sertralinaAumento no nvel de desipramina (aproximadamente 50 %) com citalopram

IMOAs irreversveis Clomipramina, trazodona Efeito aditivo em depresso resistente. Aumento do efeitos serotonrgicosFenelzina, tranilcipromina Casos relatados de sndrome hipermetablica (serotonrgica) e morte. Sugere-

se esperar 5 semanas na troca. Aumento no nvel de tranilcipromina (aproximadamente 15%) relatado com paroxetina

RIMA Moclobemida Efeito aditivo em depresso resistente; cuidado com a sndrome serotonrgicaISRD Bupropion Efeito aditivo em depresso resistente. Bupropion pode reverter as disfunes

sexuais dos ISRS. Casos de ansiedade, pnico, delirium e mioclonias tm sidorelatados com fluoxetina devido inibio do metabolismo do bupropion (viaCYP 3A4 e 2D6), competio pela ligao protica e efeito farmacolgico aditivo.

Antifngicos Cetoconazol, itraconazol Aumento no nvel de citalopram devida inibio metablica via CYP 3A4Antihistamnicos Terfenadina, astemizol Relato de casos de sintomas cardacos incluindo taquicardia sinusal intermiten

te, contrao atrial prematura, respirao curta e hipotenso ortosttica comfluvoxamina e fluoxetina; quedas devido inibio do metabolismo doantihistamnico levando a acmulo de compostos parentes e resultando emefeitos cardacos (loratidina, certirizina e fexofenadina so considerados seguros)

Antipsicticos Clorpromazina, flufenanzina, Aumento no nvel de neurolpticos (mais do que 100% relatado comhaloperidol, pimozide, clozapina, haloperidol e fluvoxamina ou fluoxetina) (2 a 7 vezes com clozapina e risperidona, olanzapina fluvoxamina, 76% com fluoxetina e 40 50% com paroxetina e sertralina); podem

piorar os efeitos extrapiramidais e a acatisia, especialmente se o antidepressivo adicionado logo no curso da medicao neurolptica. Pode ser til parasintomas negativos da esquizofrenia. Efeito somatrio em TOC

Ansiolticos BuspironaBenzodiazepnicos Alprazolam, diazepam, bromazepam Podem potencializar o efeito anti-obssessivo. O efeito ansioltico da buspirona

pode ser antagonizado. Aumento no nvel de buspirona (3 vezes) porfluvoxamina. Aumento no nvel de alprazolam, bromazepam e diazepam porfluvoxamina e fluoxetina devido a inibio do metabolismo; pequena diminuio(13%) na depurao de diazepam foi relatada com sertralina. Aumento desedao e prejuzo psicomotor e memria

Beta bloqueadores Propranolol, metoprolol Diminuio da frequncia cardaca e sncope (efeito aditivo) foi relatadoAumento de efeitos colaterais, letargia e bradicardia com fluoxetina efluvoxamina devido a diminuio do metabolismo de beta bloqueadores(aumento de 5 vezes no nvel de propranolol com fluvoxamina). Aumento nonvel de metoprolol (100%) com citalopram

Pindolol Aumento na concentrao de serotonina em stios ps sinpticos; aumento noincio na resposta teraputica. Aumento na vida mdia do pindolol (aproximadamente 28%) com fluoxetina; aumento no nvel plasmtico com paroxetinadevido inibio do metabolismo via CYP 2D6

Benztropina Aumento no nvel plasmtico de benztropina com paroxetinaCafena Aumento nos nveis de cafena com fluvoxamina devido a inibio do metabo

lismo via CYP 1A2; a vida mdia aumenta de 5 a 31 horas. Aumento donervosismo e insnia

Bloqueadores de Nifedipina, verapamil Aumento de efeitos colaterais (cefalia, rubor, edema) devido inibio nacanal de clcio depurao de bloqueadores de canal de clcio por fluoxetina

Diltiazen Bradicardia em combinao com fluvoxamina



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da dose oral) e varivel, em funo do elevado metabolismo.A nefazodona apresenta elevada distribuio tissular (volumede distribuio entre 0,22 e 0,87 l/kg) e ligao proteica (99%).A biotransformao heptica fornece trs metablitos ativosidentificados: a hidroxinefazodona (OH-NEF), que tem perfilfarmacolgico semelhante ao da nefazodona; a triazolodiona,com perfil similar, porm menor afinidade pelo receptor 5-HT2a; e a meta-clorofenilpiperazina (mCPP), semelhante nefazodona e tambm agonista de receptores serotonrgicos 5-HT2c. A meia-vida da nefazodona dose-dependente e varia

Cimetidina Inibio do metabolismo e aumento nos nveis de sertralina (aproximadamente 25%) eparoxetina (aproximadamente 50%)

Cisaprida Interao com fluoxetina, fluvoxamina e nefazodona; inibio do metabolismo decisaprida via CYP 3A4 resultando em aumento nos nveis da droga me com possvelefeito cardiovascular

Claritromicina Relato de caso de aumento nos nveis de fluoxetina com deliriumDepressores do SNC lcool, antihistamnicos Potencializao do efeito depressor do SNC; risco baixo.A taxa de absoo de

fluvoxamina aumenta com etanolHidrato de cloral Aumento de sedao e efeitos colaterais com fluoxetina devido inibio do metabolis

mo de hidrato de cloralCiclobenzaprina Aumento dos efeitos colaterais da ciclobenzaprina com fluoxetina devido a inibio do

metabolismociproheptadina Relato de reverso do efeito antidepressivo e antibulmico da fluoxetina e paroxetinaDigoxina Diminuio no nvel de digoxina em 185 relatada com paroxetinaDiidroergotamina Aumentodo efeito serotoninrgico com o uso intravenoso EVITE. Uso oral, retal ou

subcutneo pode ser feito com monitorizaoGinkgo biloba Possvel aumento de petquias e sangramentos devido a combinao do efeito anti-

hemostaseSuco de toronja Diminuio no metabolismo de fluvoxamina e sertralina resultando em aumento nos

nveis plasmticosInsulina Relato de aumento de sensibilidade insulinaLtio Aumento do efeito serotoninrgico. Relato de mudanas no nvel e na depurao de

ltio. Cuidado com fluoxetina e fluvoxamina; neurotoxicidade e convulses relatadas.Aumento do tremor e nusea relatados com sertralina e paroxetina. Efeitoantidepressivo aditivo em depresso resistente

L-triptofano Pode resultar em toxicidade central e perifrica; sndrome hipermetablica(serotonrgica)

IMAO - B L-deprenil (selegilina) Casos de sndrome serotonrgica, hipertenso e mania quando combinado com fluoxetinaNarcticos Codena, oxicodona, hidrocodona Diminuio do efeito analgsico com fluoxetina e paroxetina devido inibio do

metabolismo da substncia ativa morfina, aximorfona e hidromorfona, respectivamentePentazocina, tramdol Relatos de toxicidade excitatria (serotonrgica) com fluoxetina, e pentazocina; com

paroxetina, sertralina e tramadolDextrometorfan Relatadas alucinaes visuais com fluoxetinaMetadona Elevao no nvel de metadona de 10 a 100% com fluvoxaminaMorfina, fentanil Aumento de analgesia

Omeprazol Aumento no nvel de citalopram devido a inibio do metabolismo via CYP 2C19Prociclidina Aumento no nvel de prociclidina com paroxetina (aproximadamente 40%)Inibidor de protease Ritonavir Aumento no nvel de sertralina devido competio pelo metabolismo; aumento

moderado no nvel de fluoxetina e paroxetina. Efeitos colaterais cardacos e neurolgicos relatados com fluoxetina devido elevao no nvel de ritonavir (aumento de 19% AUC)

Fumo - tasbagismo Aumenta o metabolismo de sertralina em 25% via CYP 1A2Estimulantes Anfetamina, metilfenidato, Potencializao do efeito na depresso. Distimia e TOC, em pacientes com

pemoline comorbidade de transtorno de dficit de ateno e hiperatividadeSulfoniluria Glyburida, tolbutamida Aumento de hipoglicemia relatada em diabticos. Aumento no nvel de tolbutamidaAgentes antidiabetes devido reduo (at 16%) na depurao com sertralinaSumatriptan, Possvel aumento de efeitos serotonrgicos; exacerbao de enxaqueca relatado nazolmitriptan combinaoTacrina Aumento no nvel de tacrina com fluvoxamina; pico plasmtico aumenta at 5 vezes e

dimunio na depurao em 88% devido inibio do metabolismo via CYP 1A2Teofilina Aumento no nvel de teofilina com fluvoxamina devido diminuio do metabolismovia CYP 1A2Drogas tireoideanas Triiodotironina (T3-liotironina) Potencializao do efeito antidepressivo. Elevao srica de tirotropina (e reduo na

concentrao da tiroxina livre) relatados com sertralinaZolpidem Relato de alucinaes e delirium quando combinado com sertralina e paroxetina

Fonte: Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries JJ. Clinical handbook of psychotropic drugs. 9th ed. Toronto (Canada): Hogrefe & Huber Publishers; 1999.

de duas a quatro horas; os picos plasmticos so atingidos emcerca de uma hora e o estado de equilbrio em cinco dias (55%dos pacientes sofrem excreo renal e 20% a 30%, excreofecal).5,9

Efeitos colaterais Os efeitos colaterais de relevncia clnica mais freqentemente

relatados so: cefalia, boca seca, sonolncia, nuseas, obstipaointestinal e ataxia; tambm foram relatados turvao de viso,dispepsia, fraqueza e rash cutneo 9,16,17. Os efeitos cardiovascu-lares da nefazodona descritos em estudos realizados na fase ante-


Tabela 6 (continuao)


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rior comercializao incluem a queda nos nveis de presso arte-rial (5,1% dos pacientes), hipotenso postural (2,8% dos pacien-tes) e bradicardia (1,5% dos pacientes).17

Intoxicao: Os sintomas agudos da intoxicao pela nefazodonaincluem hipotenso, nuseas, vmitos e sonolncia excessiva. Otratamento consiste em medidas de suporte e tratamento sintom-tico. A lavagem gstrica pode ser til para reduzir a absoro danefazodona.

Cuidados a considerar em casos especiaisGestao e lactao: no h estudos controlados sobre o uso

da nefazodona em mulheres gestantes. Em estudos com animais,no se observou o desenvolvimento de malformaes atribu-veis nefazodona em coelhos e ratos expostos a doses cinco aseis vezes superiores s doses recomendadas.9 Orienta-se evitarseu uso no primeiro trimestre de gravidez. Tambm no co-nhecida a distribuio da nefazodona e seus metablitos no leitematerno. A Academia Americana de Pediatria classifica os IRSAscomo medicamentos em que seus efeitos na amamentao sodesconhecidos, mas podem ser relevantes.5

Uso em pacientes com doenas cardiovasculares, cere-brovasculares e em uso de drogas anti-hipertensivas: em funodos efeitos cardiovasculares da nefazodona, recomenda-se caute-la nestes pacientes.9

Uso em idosos: iniciar com doses menores; idosos podemlevar mais tempo para responder (at 12 semanas). Deve-semonitorar a ao no SNC e anticolinrgica, tendo cuidadocom a interao de outros medicamentos com ao semelhantedevido ao risco de efeito somatrio (confuso, desorienta-o, delirium). Idosos so mais sensveis a efeitosanticolinrgicos, ao risco de quedas por hipotenso e a preju-zo cognitivo.5

Interaes medicamentosas A nefazodona um inibidor in vitro do citocromo P450 3A4 e

a administrao de drogas metabolizadas por essa isoenzima re-quer cautela. fraco inibidor in vitro da isoenzima 2D6 e noaltera in vitro a isoenzima 1A2. As principais interaesmedicamentosas da nefazodona esto descritas na tabela 8.5Trazodona

Mecanismo de ao O mecanismo de ao postulado para a trazodona envolve a

inibio da recaptao de serotonina e noradrenalina.15 A longoprazo ocorre a dessensibilizao e diminuio no nmero de re-ceptores beta-adrenrgicos e 5-HT2A. Apresenta atividade anta-gonista de receptores alfa-1-adrenrgicos e anti-histamnicos, maisrelacionadas aos seus efeitos colaterais. O metablito ativo mCPP

tambm apresenta algum grau de atividade serotonrgica ps-sinptica.9,17

Farmacocintica A trazodona bem absorvida pelo trato gastrintestinal e se

ingerida s refeies, ou imediatamente aps , pode haver aumen-to na quantidade absorvida, reduo na concentrao mxima eaumento no tempo necessrio para atingir pico plasmtico. Emgeral os picos plasmticos so atingidos em duas horas. Apresen-ta alta ligao proteica (cerca de 90%) e sofre hidroxilao hep-tica. Sua meia-vida de 6 a 11 horas. A eliminao renal (75%,predominantemente como metablitos inativos) e biliar (20%).Seu metablito ativo o mCPP.9

Efeitos colaterais Os efeitos colaterais mais freqentes da trazodona so:

sedao, hipotenso ortosttica, tonturas, cefalia, nuseas,boca seca. Reaes alrgicas e irritao gstrica podem apa-recer. Alguns relatos de casos sugerem associao entre atrazodona e o aparecimento de arritmias em pacientes que japresentavam contraes ventriculares prematuras ou prolapsode vlvula mitral. A trazodona est associada ocorrncia depriapismo (ereo peniana prolongada na ausncia de est-mulo). Neste caso, deve-se suspend-la. Sugere-se avaliar como paciente a troca do antidepressivo caso perceba que a fre-qncia e a durao das erees est aumentando. O trata-mento do priapismo consiste na injeo intra-cavernosa desoluo de epinefrina (1 mcg/ml). Outras disfunes sexuaistambm podem aparecer.9,17

Intoxicao: Casos de intoxicao por trazodonafreqentemente se caracterizam por apresentar sedao,hipotenso, perda de coordenao muscular, nuseas e vmitos.O tratamento consiste na reduo da absoro com lavagem gs-trica e administrao de carvo ativado, na tentativa de aumentoda eliminao com diurese forada e na adoo de medidas demonitorizao cardaca e de suporte.17

Cuidados a considerar em casos especiais O uso da trazodona na gestao est contra-indicado; estu-

dos animais associam o uso de trazodona a malformaesfetais.9 A trazodona excretada no leite materno e o aleita-mento contra-indicado. Em pacientes com comprometimen-to heptico e/ou renal seu uso deve ser feito com cautela, emfuno de alteraes no metabolismo e excreo da droga.

Interaes medicamentosas As interaes medicamentosas clinicamente significativas en-

volvem substncias depressoras do SNC e IMAOs, e esto descri-tas na tabela 8.

Tabela 7 - Interaes farmacolgicas da venlafaxina

Medicamento Exemplo Interao efeitoAntidepressivo IMOA irreversvel Fenelzina EVITE; possibilidade de crises hipertensivas e serotonrgicas RIMA Moclobemida Aumento do efeito em NE e 5-HT; cuidado no h dados sobre a segurana da combinaoAntipsicticos Haloperidol Aumento no pico plasmtico e na AUC de haloperidol; sem alterao na vida mdiaCimetidina Aumento no nvel plasmtico de venlafaxina devido diminuio na depurao em 43%;

aumento no pico de concentrao em 60%IMAO - B Selegilina Relato de reao serotonrgicaInibidor de protease Ritonavir Diminuio moderada na depurao de venlafaxina

Fonte:Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries JJ. Clinical handbook of psychotropic drugs. 9th ed. Toronto (Canada): Hogrefe & Huber Publishers; 1999



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Inibidor seletivo de recaptao de norepinefrina (ISRN)Reboxetina

A reboxetina o primeiro composto comercializado de umanova classe de antidepressivos inibidores da recaptao denoradrenalina (IRNAs) , estruturalmente semelhantes viloxazina.18 Apresenta atividade seletiva sobre a recaptao denoradrenalina, com atividade antagonista alfa-2. No possui efei-tos significativos sobre receptores colinrgicos, histamnicos, alfa-1-adrenrgicos, ou na inibio da monoaminoxidase e seu efeitoantidepressivo foi descrito inicialmente na dcada de 1980.18,19

Farmacocintica A reboxetina absorvida pelo trato gastrintestinal, apresenta

alta ligao glicoprotena alfa-1 plasmtica. Atinge pico plas-mtico em 1,5 a 2,5 horas. Sofre metabolizao heptica porhidroxilao e oxidao principalmente. No interage comisoenzimas do sistema citocromo P450. Sua meia-vida de cercade 12 a 13 horas e a eliminao se d pela urina (76% na formainalterada e metablitos) e fezes (7% a 16%).18,20

Efeitos colateraisOs efeitos colaterais mais significativos da reboxetina so:

Tabela 8 - Interaes medicamentosas dos IRSA: nefazodona e trazodona

Medicamento Exemplo Interao efeitolcool Uso agudo ou de curta durao reduz metabolismo de primeira passagem de

antidepressivos e aumentam os nveis plasmticos; uso crnico induz metabolizaoenzimtica e diminuem seu nvel plasmtico

Anticolinrgicos Antiparkinsonianos e Aumentam o efeito anticolinrgico; aumento no risco de hipertermia, confuso,antihistaminicos reteno urinria, etc.

Anticonvulsivantes Carbamazepina, fenitona Aumento no nvel de carbamazepina ou fenitona devido inibio do metabolismocom trazodona; aumento no nvel de carbamazepina com nefazodona.

Carbamazepina, barbitricos, Diminuio no nvel de trazodona e nefazodona devido induo enzimticafenitona

Anticoagulante Warfarin Diminuio no tempo de protrombina com trazodonaAntidepressivo IMAO irreversvel Fenelzina, tranilcipromina Dose baixas de trazodona (25 a 50 mg) usadas no tratamento da insnia induzida

pelo antidepressivo RIMA Moclobemida Efeito antidepressivo aditivona depresso resistente; observar efitos serotongicos ISRD Bupropion Efeito aditivo na depresso resistente ISRS Fluoxetina, fluvoxamina, Elevao no nveis de IRSA (devido liberao da ligao protica e inibio do

paroxetina, sertralina metabolismo oxidativo); monitorizar nvel plasmtico e sinais de toxicidade. Ometablito da nefazodona (mCPP) aumenta 4 vezes com fluoxetina. Efeito aditivo nadepresso resistente

Antihistamnicos Terfenadina, astemizol Inibio do metabolismo de antihistamnicos (via CYP 3A4) levando a acmulo dasubstncia me e resultandop em efeitos adversos cardacos; potencializao doprolongamento QT (nveis elevados porm seguros de loratidina, certizina efexofenadina)

Antihipertensivos Betanidina, clonidina, Diminuio do efeito antihipertensivo devido inibio de receptores alfa-debrisoquina, metildopa, adrenrgicosguanetidina, reserpinaAcetazolamida, diurticos Aumento da hipotensotiazdicos

Antipsicticos Clorpromazina, haloperidol, Aumento no nvel de qualquer um. Potenciao do efeito hipotensor com trazodonaperfenazina

Ansiolticos Alprazolam, triazolam, Aumento no nvel de benzodiazepnico metabolizados por oxidao commidazolam nefazodona; triazolam em 500%, alprazolam em 34% e desmetildiazepam em 87%

Depressores do SNC Hipnticos, antihistamnicos, Aumento da sedao e depresso do SNCbenzodiazepnicos

Colestiramina Se dados em conjunto, diminuio na absoro do antidepressivoCisaprida Aumento no nvel de cisaprida com nefazodona devido inibio do metabolismo via

CYP 3A4, com possvel efeito colateral cardiovascularCiclosporina Aumento no nvel de ciclosporina com nefazodona (aproximadamente 70%) devido

inibio do CYP 3A4Digoxina Aumento no nvel de digoxina, com possvel toxicidade com trazodona e nefazodonaSuco de roronja Diminuio no metabolismo de nefazodona via 3A4Insulina Hipoglicemia relatada com nefazodonaLtio Efeito antidepressivo aditivoL-triptofano Efeito antidepressivo aditivo; monitorar efeitos serotonrgicosIMAO - B L-deprenil (Selegilina) Relato de reaes serotonrgicasInibidor de protease Ritonavir Aumento no nvel plasmtico de trazodona e nefazodona devido diminuio no

metabolismoSimvastatina Inibio do metabolismo da sinvastatina pela nefazodona (via 3A4); aumento no nvel

e efeitos adversos relato de miositis, rabdomiolisisSulfonilurias Tolbutamida Aumento de hipoglicemiaDrogas tireoideas Triiodotironina (T3-liotironina), Efeito aditivo antidepressivo em depresso resistente

L-tiroxina

Fonte: Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries JJ. Clinical handbook of psychotropic drugs. 9th ed. Toronto (Canada): Hogrefe & Huber Publishers; 1999.



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taquicardia, impotncia, hesitao ou reteno urinria, ins-nia, sudorese excessiva, obstipao intestinal, boca seca. Emgeral estes efeitos tm intensidade moderada, mesmo em do-ses acima de 8 mg/dia.21

Cuidados a considerar em casos especiais Quanto ao uso na gestao e lactao ainda no h dados. Em

pacientes cardiovasculares a reboxetina pode levar a um au-mento de freqncia cardaca e a um leve decrscimo na pres-so arterial. Deve ser usada com precauo. Em pacientesidosos no h estudos. Entretanto, pacientes com hipertrofiaprosttica podem sentir-se especialmente incomodados pelareteno urinria. A meia-vida prolongada requer ajuste dedoses, ainda sem diretrizes definidas. A extensa metabolizaoheptica sofrida pela reboxetina sugere a necessidade de ajus-tes de doses em pacientes hepatopatas, porm neste caso tam-bm no h condutas definidas.21

Interaes medicamentosasA ausncia de interao com as enzimas do citocromo P450

e a seletividade da ao conferem reboxetina baixo poten-cial de interaes medicamentosas.18 Embora ainda no exis-tam estudos definitivos sobre o assunto, os j realizados de-monstraram que a reboxetina no apresenta interaofarmacocintica com o lorazepam em indivduos saudveis etambm no se observou interao farmacodinmica (desem-penho psicomotor ou cognitivo) com o lcool em estudo du-plo-cego que incluiu nmero reduzido de pacientes.20

Inibidor seletivo de recaptura de dopamina (ISRD)Bupropion

Mecanismo de ao Embora no completamente conhecido, o mecanismo de ao

do bupropion se d atravs de sua atividade noradrenrgica edopaminrgica. O bupropion aumenta a liberao de noradrenalinacorprea15 e um fraco inibidor in vitro da captao neuronal denoradrenalina e de dopamina,9 porm de relevnciafarmacolgica.14 O hidroxibupropion seu metablito ativo.9 Obupropion no inibe a monoaminoxidase e tem pouca afinidadepelo sistema serotonrgico.9,14,15 Tambm no interage com recep-tores histamnicos e colinrgicos, levando a uma maiortolerabilidade.14,15

Farmacocintica O bupropion rapidamente absorvido pelo trato intestinal, po-

rm o metabolismo pr-sistmico elevado diminui suabiodisponibilidade. O bupropion e o hidroxibupropion apresen-tam alta ligao proteica (84% e 77%, respectivamente). Obupropion cruza rapidamente a barreira hematoenceflica e a pla-centa, sendo distribudo no leite materno. extensivamentemetabolizado (inclusive metabolizao pr-sistmica) e trs deseus metablitos apresentam alguma atividade, segundo estudosem animais: o hidroxibupropion (formado principalmente pelocitocromo P450 2B6), com potncia equivalente ao bupropion, otreoidrobupropion e o eritroidrobupropion, formados porhidroxilao e/ou reduo e que apresentam de 1/10 a 1/2 da po-tncia do bupropion. Sua meia-vida de distribuio de cerca de 3a 4 horas, a meia-vida de eliminao aps dose nica de 14horas e, no estado de equilbrio, de cerca de 21 horas (podendo

variar entre 12 e 30 horas). A meia-vida de eliminao dohidroxibupropion de cerca de 20 horas. Os picos plasmticosdo bupropion e do hidroxibupropion so de 1,5 e 3 horas, respec-tivamente, pasando para 3 e 6 horas usando a formulao de libe-rao prolongada. A eliminao renal de 1% na forma inalterada,acima de 60% como metablitos em 24 horas e acima de 80%em 96 horas; a eliminao fecal de 10%, principalmente naforma de metablitos.9

Efeitos colaterais O bupropion apresenta boa tolerabilidade. Entre os

antidepressivos de nova gerao, apresenta o menor potencial deinduo de efeitos colaterais e a menor incidncia dedescontinuao do tratamento por intolerncia.16 Os efeitoscolaterais mais freqentemente observados so agitao, ansie-dade, rash cutneo, diminuio do apetite, boca seca e obstipaointestinal. Entretanto, o aumento do risco de induo de convul-ses maior que o de outros antidepressivos, e mais freqentecom doses elevadas. A incidncia de convulses com a forma deliberao prolongada de 0,1% em doses at 300 mg/ dia e de0,4% em doses acima de 400 mg/ dia. Com o uso da forma deliberao imediata o risco passa para 0,4% com doses entre 300e 450 mg/dia, podendo aumentar at dez vezes em doses entre450 e 600 mg/dia.9 Para minimizar o risco de convulses reco-menda-se que cada dose do composto de liberao imediata noexceda 150 mg e do composto de liberao prolongada no ex-ceda 200 mg. Deve-se observar intervalo de 4 horas entre as do-ses do composto de liberao imediata e de 8 horas entre as to-madas do composto de liberao prolongada.

Intoxicao: Os efeitos clnicos da ingesto de doses elevadasde bupropion so: alucinaes, diminuio do nvel de conscin-cia, nuseas, vmitos, convulses (em 1/3 dos casos) e taquicardia,que pode evoluir para bradicardia e assistolia.9 O tratamento daintoxicao inclui medidas para diminuio da absoro. Paci-entes estuporosos ou comatosos devem ser entubados; em segui-da realizar lavagem gstrica e administrao de carvo ativado acada 6 horas se a ingesto ocorreu nas ltimas 12 horas. No serecomenda o xarope de ipeca para induzir vmitos pelo risco deconvulses. No caso de convulses, administrarbenzodiazepnicos por via endovenosa. fundamentalmonitorizar ECG e EEG por pelo menos 48 horas e equilbrioeletroltico e cido-bsico em pacientes com estado de malepiltico. Medidas gerais de suporte, como diurese forada, diliseou hemoperfuso no so indicados, pois o bupropion e seusmetablitos apresentam lenta difuso dos tecidos para o plasma.9

Cuidados a considerar em casos especiaisEstudos adequados e bem controlados em humanos ainda no

foram realizados, porm sabe-se que o bupropion passa rapida-mente placenta. Seu uso na gestao no recomendado.17 Obupropion distribudo para o leite materno, oferecendo riscopotencial (como convulses, por exemplo) para o lactente. Empacientes geritricos acima de 60 anos no h limitaes ao usode bupropion, mas alteraes metablicas relacionadas idadepodem causar intolerncia aos efeitos colaterais, e alteraes re-nais e hepticas podem exigir reduo nas doses prescritas. Empacientes com histria de traumatismo craniano, tumores cere-brais, quadros cerebrais orgnicos ou alteraes



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eletroencefalogrficas, o uso do bupropion no recomendadoem funo do risco de convulses.17 Em doentes renais ouhepatopatas a metabolizao e a excreo do bupropion podemestar alteradas. Sugere-se iniciar o tratamento com baixas doses emonitorar intensamente o paciente. Na anorexia e bulimia no recomendado pelo maior risco de convulses.9

Interaes medicamentosas As interaes medicamentosas clinicamente significativas es-

to descritas na tabela 9.

Antidepressivo noradrenrgico e especfico serotoninrgico(ANES)Mirtazapina

Mecanismo de ao A ao da mirtazapina se d atravs do aumento da atividade

noradrenrgica e serotonrgica central. A mirtazapina um anta-gonista de auto e hetero-receptores alfa-2 adrenrgicos pr-sinpticos e antagonista 5-HT2 e 5-HT3 ps-sinptico. Apresen-ta fraca afinidade pelos receptores 5-HT1a e 5-HT1b ps-sinpticos. Sua afinidade pelos receptores histamnicos H1 expli-ca o efeito sedativo. Apresenta fraca atividade por receptoresmuscarnicos e dopaminrgicos.15,22

Farmacocintica A mirtazapina bem absorvida pelo trato gastrintestinal, po-

rm devido ao metabolismo de primeira passagem suabiodisponibilidade de 50%. Apresenta alta ligao a protenasplasmticas (85%). Os picos plasmticos so atingidos em cercade duas horas e o estado de equilbrio em cinco dias, apresentan-do relao linear com a dose ingerida. A mirtazapina sofremetabolizao heptica, principalmente desmetilao ehidroxilao seguida de conjugao ao cido glucurnico. Seusmetablitos so ativos, encontrados em nveis baixos. A meia-vida de eliminao de 20 a 40 horas (mais longa em mulheresde todas as idades). Os metablitos so eliminados na urina (75%)e nas fezes (15%).9,22

Efeitos colaterais A mirtazapina apresenta boa tolerabilidade. Os efeitos colaterais

mais freqentemente relatados so: sedao excessiva, ganho depeso (principalmente com o uso de doses baixas), boca seca,edema, obstipao intestinal, dispnia. Em estudos clnicos reali-zados antes de seu lanamento observou-se a ocorrncia de 2 ca-sos (entre 2.796 pacientes) de agranulocitose reversvel e de umcaso de neutropenia grave tambm reversvel.22 Sugere-se que amirtazapina seja suspensa em pacientes que apresentarem febreou outros sinais de infeco e tiverem baixa contagem deleuccitos.9

Intoxicao: A mirtazapina apresenta alguma segurana emcasos de intoxicao (relato de ingesto de at 30 vezes a doserecomendada), sendo mais segura do que a imipramina.22 Os si-nais e sintomas presentes em casos de intoxicao por mirtazapinaincluem desorientao, tonturas, comprometimento de memria,taquicardia, sedao excessiva.9,22 O tratamento inclui medidasde suporte geral e monitorizao das funes vitais. Pode-se em-pregar medidas para reduzir a absoro, como induo de emesee lavagem gstrica seguida da administrao de carvo ativado.

Cuidados a considerar em casos especiais

Ainda no existem estudos controlados sobre o uso damirtazapina na gestao em humanos. Sugere-se evitar o uso nagestao. No se sabe se a mirtazapina distribuda para o leitematerno. A diminuio da eliminao da mirtazapina em idosos(40% entre homens e 10% entre mulheres) e a diminuio da fun-o renal podem exigir ajustes de dose. Recomenda-se iniciar com7,5mg ao dia e aumentar a dose para 15mg em uma a duas sema-nas dependendo da resposta e dos efeitos colaterais e monitorarsedao e efeito anticolinrgico.5 Foram observadas elevaes nastransaminases hepticas superiores a trs vezes o valor normal emindivduos sem comprometimento heptico sob uso de mirtazapina,sem o desenvolvimento de sinais e sintomas de alterao da funoheptica, que retornaram aos parmetros normais com a suspensoda droga. Pacientes com comprometimento da funo heptica apre-sentam diminuio de 30% da depurao aps ingesto de dosenica de 15mg.9

Interaes medicamentosas As principais interaes medicamentosas da mirtazapina esto

sintetizadas na tabela 10.

ConclusoO avano da pesquisa em psicofarmacologia de

antidepressivos vem oferecendo aos pacientes substncias com


Tabela 9 - Interaes medicamentosas do bupropion

Substncia Efeitolcool o uso concomitante de lcool ou a interrupo

abrupta em indivduos que fazem uso crnico podemaumentar o risco de convulses; o uso de lcooldeve ser evitado

Inibidores da Associao contra-indicada, pois pode potencializarMonoamino- os efeitos txicos do bupropion. Aps a suspensooxidase dos IMAO, deve-se manter intervalo de 14 dias

antes da introduo do bupropionRitonavir Interao no citocromo P450. Pode elevar as

concentraes plasmticas do bupropion, aumentando o risco de convulses. O uso deve ser feito comcautela at estudos mais consistentes

Medicaes Aumento do risco de convulsesque diminuemo limiar convulsgeno-ADTs, clozapina,fluoxetina, haloperidol, ltio,maprotilina, tioxantenos, trazodona


Tabela 10 - Interaes medicamentosas da mirtazapina

Substncia Efeitolcool Efeitos aditivos, uso concomitante no recomendadoDepressores Efeitos aditivos, uso concomitante no recomendadodo SNCIMAOs Uso contra-indicado, deve-se observar o intervalo

de 14 dias aps a sunspenso do IMAO paraintroduzir a mirtazapina, e 14 dias para a troca demirtazapina por IMAO

Anti- Pode haver aumento dos efeitos hipotensoreshipertensivos



SI 39Psicofarmacologia de antidepressivos

Tabela 11 - Efeito farmacolgico dos antidepressivos em neurotransmissores/receptoresBloqueio de Recaptura de NE Efeito Antidepressivo

Efeito colateral: tremores, taquicardia, sudorese, insnia, problemas de ereo e ejaculaoPotencializao do efeito pressrico de NE (por ex., aminas simpatomimticas)Interao com guanetidina (bloqueio do efeito antihipertensivo)

Bloqueio de Recaptura de 5HT Efeito antidepressivo e anti-obsessivoPode aumentar ou diminuir a ansiedade, dependendo da doseEfeitos colaterais: desconforto GI, nusea, dor de cabea, nervosismo, acatisia, efeitos colateraisSexuais, anorexiaPotencializao de drogas com propriedades serotonrgicas (por ex., L-triptofano); cuidado com asndrome serotonrgica

Bloqueio de Recaptura de DA Efeito antidepressivo e antiparkinsonianoEfeitos colaterais: ativao psicomotora, agravamento de psicoses

Bloqueio H1 Ao mais potente dos ADTsEfeitos colaterais: sedao, hipotenso postural, ganho de peso, fadiga, tontura, nuseaPotencializao de efeitos de outras drogas com ao no SNC

Bloqueio ACh Segunda ao mais importante dos ADTsEfeitos colaterais: boca seca, viso turva, constipao, reteno urinria, taquicadia, alterao doQRS, alterao de memria, aumento da presso ocular, ganho de peso, disfuno sexual, confusoPotencializao de efeitos de drogas com propriedade anticolinrgicas

Bloqueio 1 Efeitos colaterais: hipoteno postural, vertigens, tonteira, taquicardia reflexa, sedao, congestonasal, disfuno ertil e ejaculatriaPotencializao de ao antipertensiva via bloqueio 1 (por ex., prasozin)

Bloqueio 2 Estimulao do SNC, possvel diminuio de sintomas depressivosEfeitos colaterais: disfuno sexual, priapismoAntagonismo de antihipertensivos que atuam como estimulantes a2 (por ex., clonidina, metildopa)

Bloqueio 5HT1 Efeito antidepressivo, ansioltico e antiagressivoBloqueio 5HT2 Efeito ansioltico (5-HT2C), antidepressivo (5-HT2A), antipsictico, antienxaqueca, melhora do sono

Efeitos colaterais: hipotenso , problemas de ejaculao, sedao, ganho de peso (5-HT2C), irritabilidadeBloqueio D2 Efeito antipsictico

Efeitos colaterais: extrapiramidal (por ex., tremor, rigidez), alteraes endcrinas, disfuno sexual (masculino)Fonte: Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries JJ. Clinical handbook of psychotropic drugs. 9th ed. Toronto (Canada): Hogrefe & Huber Publishers; 1999.

Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Protriptilina Trimipramina Amoxapina MaprotilinaNE-Recaptura +++ +++ +++++ +++ +++ ++++ +++++ ++ ++++ ++++5-HT Recaptura +++ ++++ ++ ++ +++ ++ ++ + ++ +DA/Recaptura + + + + + + + + + +Bloqueio 5-HT1 ++ + + ++ + ++ + + ++ +-Bloqueio 5-HT2 +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++++ ++Bloqueio Ach +++ +++ ++ +++ +++ ++ +++ +++ ++ ++Bloqueio H1 ++++ +++ ++ +++++ +++ +++ +++ +++++ +++ ++++Bloqueio 1 +++ +++ ++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++Bloqueio 2 ++ + + + + + + + + +Bloqueio D2 + ++ + + + + + ++ ++ ++Seletivo NE>5-HT NE5-HT NE>5-HT NE>5-HT NE>5-HT NE>5-HT NE>5-HT NE>5-HT NE>5-HT

Trazodona Nefazodona Bupropion Venlafaxina Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Sertralina Paroxetina MirtazapinaNE Recaptura + ++ + ++ + ++ ++ ++ +++ +5-HT Recaptura ++ ++ +- +++ ++++ +++ ++++ ++++ +++++ +DA Recaptura +- + ++ + +- + + ++ + -Bloqueio 5-HT1 +++ +++ +- +- +- +- +- +- +- -Bloqueio 5-HT2 ++++ +++ +- +- + ++ + + +- ++++Bloqueio Ach - +- +- - - + +- ++ ++ ++Bloqueio H1 ++ +- + - ++ + - +- +- +++++Bloqueio 1 +++ +++ + - + + + ++ + ++Bloqueio 2 ++ ++ +- +- +- +- + + + +++Bloqueio D2 + ++ - - +- + ++ +- +- +Seletivo NE


SI 40 Ricardo Moreno, Doris Moreno e Mrcia Soares

Medicamentos Apresentaes (mg) Faixa teraputica

(mg/dia)

imipramina drgeas: 10, 25 150 300pamoato de imipramina cpsulas: 75, 150 150 300amitriptilina comprimidos: 25 150 300nortriptilina cpsulas: 10, 25, 50, 75 25 150clomipramina drgeas: 10, 25

comprimidos: 75ampolas (2ml): 25 150 300

maprotilina comprimidos: 25, 75ampolas: (5ml): 25 75 225

mianserina comprimidos: 30 30 90amineptina comprimidos: 100 100 200fluoxetina cpsulas: 20 20 60paroxetina cpsulas: 20 20 60citalopram comprimidos: 20 20 60sertralina comprimidos: 50 50 200fluvoxamina comprimidos: 100 50 - 300trazodona comprimidos: 100 150 - 300venlafaxina comprimidos: 37,5; 50, 75 75 - 375mirtazapina comprimidos: 30, 45 15 - 45tianeptina comprimidos: 12,5 12,5 - 50reboxetina comprimidos: 4 8 10nefazodona comprimidos: 100, 150 200 - 600

Tabela 13 - Antidepressivos disponveis no Brasil, faixa teraputica e apresentaes

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Psicofarmacologia de Anti-Depressivos