EVALUASI DIAGNOSTIK DAN TATALAKSANA

SINDROMA CUSHING

PENDAHULUAN

Sindroma Cushing merupakan gangguan multisistim akibat peningkatan

hormon kortisol yang berlebihan secara kronis. Upaya menegakkan

diagnosis dan diferensial diagnosis sindroma Cushing masih merupakan

tantangan sampai saat ini. Diagnosis stadium awal sindroma Cushing,

saat manifestasi klinis belum menonjol, bukanlah merupakan hal yang

mudah. Adanya hiperkortisolemia harus dipastikan sebelum dilakukan

evaluasi diagnostik lebih lanjut yaitu membedakan sindroma Cushing

tergantung Adrenocorticotropin hormone (ACTH dependen) dengan

sindroma Cushing tak tergantung ACTH (ACTH independen ).1

Penyebab utama sindroma Cushing adalah faktor eksogen yaitu

penggunaan preparat kortikosteroid. Penghentian penggunaan preparat

tersebut akan menurunkan sampai menghilangkan gejala.2 Dalam

makalah ini dikemukakan sindroma Cushing akibat faktor endogen.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

ACTH diproduksi oleh sel kortikotrop di hipofise anterior. Hormon

ini memegang peranan penting dalam mengendalikan produksi kortisol,

androgen adrenal dan aldosteron. ACTH dilepas ke dalam sinus venosus

petrosus sebagai respon terhadap rangsangan corticotropin-releasing

hormone (CRH) dari hipotalamus (Gambar 1). ACTH dilepaskan dengan

pola diurnal dan independen terhadap kadar kortisol yang beredar.

Puncak pelepasan terjadi beberapa saat sebelum bangun tidur dan

kadarnya menurun sepanjang hari. Kontrol pelepasan CRH dan ACTH

dilakukan oleh mekanisme umpan balik negatif pada tingkat hipotalamus

dan hipofise. Input neuronal pada tingkat hipotalamus juga dapat

merangsang pelepasan CRH.3,4 Meskipun pada penyakit Cushing sekresi

ACTH dalam jumlah besar, biasanya masih dijumpai respon umpan balik

negatif terhadap glukokortikoid dosis tinggi. Sebaliknya bila dijumpai

sumber ACTH ektopik yang berasal dari tumor ekstra kranial tidak

berespon umpan balik negatif dengan glukokortikoid dosis tinggi. Namun

demikian kadang dijumpai keadaan yang saling tumpang tindih.4

Gambar 1. Aksis Hipotalamus-hipofise-adrenal.

Sumber: Cushings disease: Clinical manifestations and diagnostic evaluation. Am Fam Physician 2000; 62 : 1119-27.

Sindroma Cushing disebabkan oleh sejumlah keadaan (Tabel 1).

Disamping itu, telah dilaporkan pula sejumlah kasus sindroma Cushing

akibat ekspresi pasangan reseptor G-protein aberan seperti gastric-

inhibitory-peptide-receptor (GIP), reseptor beta adrenergik, reseptor

vasopresin-1 dan reseptor LH/HCG. Penemuan ini membuka cakrawala

baru dalam penatalaksanaan sindroma Cushing yakni melalui mekanisme

inhibisi reseptor.

Fisiologi

Penyakit Cushing merupakan bentuk spesifik dan penyebab utama (80%)

dari sindroma Cushing. Penyakit ini terutama disebabkan oleh adenoma

hipofise, mikroadenoma (< 1 cm).2,4 Patogenesis terjadinya penyakit

Cushing belum diketahui secara pasti. Saat ini terdapat dua hipotesis

utama yakni teori hipotalamus dan teori hipofise.5

Dasar teori hipotalamus adalah penyakit Cushing disebabkan oleh

hiperplasia hipofise dan CRH ektopik. Teori hipofise menduga adanya

klon neoplastik pada kortikotrop yang memproduksi ACTH secara

berlebihan. Teori ini didukung oleh kenyataan dalam klinis yakni

membaiknya sejumlah pasien setelah dilakukan reseksi tumor hipofise.5

ENDOGEN EKSOGEN

ACTH dependen 85% Penggunaan ACTH

Penyakit Cushing

Sindroma ACTH ektopik

Sindroma CRH ektopik

ACTH independent 15%

Sering

Adenoma adrenal

Karsinoma adrenal

Jarang

Hiperplasia mikronoduler

Hiperplasia makronoduler

Amat jarang

Sindroma Mc-Cune Albright

Gastric inhibitory polypeptide

Tabel 1. Etiologi Sindroma Cushing

Sumber: Cushings syndrome. Student BMJ 2000;8:100-103

Keadaan fisiologis : Kehamilan

Stres

Chronic excessive exercise

Malnutrisi

Keadaan patologis : Sindroma Cushing

Diabetes Mellitus

Hipertiroid

Penyakit kronis yang berat

Resisten glukokortikoid

Keadaan psikologis : Anoreksia nervosa

Gangguan panik

Depresi melankolik

Gangguan obsesif kompulsif

Tabel 2. Etiologi Hiperkortisolisme

Sumber: Cushings syndrome. Student BMJ 2000;8:100-103

Sindroma McCune-Albright merupakan sindroma dengan kelainan berupa

displasia poliostotik fibrosa, pigmentasi kulit dan endokrinopati multipel.

Sindroma Cushing pada kelainan ini disebabkan oleh hiperfungsi otonom

kelenjar adrenal.2

Hiperplasia makronodular juga disebut sebagai primary

pigmented nodular adrenal dysplasia (PPNAD) disebabkan oleh adanya

autoantibodi yang merangsang pertumbuhan korteks adrenal. Separuh

dari kasus ini disebabkan oleh faktor genetik, disebut sindroma Carney.

Disamping sindroma Cushing, juga dikenal sindroma pseudo

Cushing yang dijumpai pada beberapa keadaan yakni gangguan depresi

mayor, alkoholisme dan obesitas. Timbulnya sindroma pseudo Cushing

pada keadaan-keadaan ini disebabkan oleh peningkatan sekresi CRH dari

hipotalamus. Pada alkoholisme, gangguan metabolisme kortisol akibat

gangguan fungsi hati juga diduga ikut berperan.2,6

MANIFESTASI KLINIS

Sindroma Cushing melukiskan suatu sindrom yang ditandai

dengan obesitas badan (truncal obesity), hipertensi, mudah lelah,

kelemahan, amenore, hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu, edema,

glukosuria, osteoporosis dan tumor basofilik hipofisis.

Tanda-tanda klinis sindroma Cushing Obesitas tipe sentral Buffalo hump Lapisan lemak di supraklavikula Ekstremitas kurus/lemah Pecah-pecah di kulit, tipis dan mudah memar Moonfaced Skin discoloration Osteoporosis (cenderung mudah fraktur) Emosi yang labil Hipertensi Edema Kelebihan berat badan Muscle wasting sampai kelemahan otot Mudah kelelahan (fatigue) Pada wanita bermanifestasi : virilism-masculinization,

hirsutism-facial/body hair, pembesaran klitoris, atrofi payudara, menstruasi yang tidak teratur, suara menjadi tinggi.

Moon face

Buffalo hump

Striae di abdomen

Kulit yang pecah, skin discoloration

Muscle weakness

Evaluasi diagnostik sindroma Cushing secara garis besar

dilakukan dalam 4 tahap.

Tahap 1: Uji pendahuluan (skrining).

Uji ini bertujuan untuk membuktikan adanya keadaan

hiperkortisolemia. Skrining pasien dapat dilakukan melalui

pemeriksaan kadar kortisol bebas dalam urin 24 jam, kadar

kortisol plasma pagi hari setelah pemberian 1 mg

deksametason secara peroral pada malam harinya atau

kadar kortisol bebas dalam air liur.

Gangguan fungsi ginjal sedang-berat (klirens kreatinin < 21

ml/jam) dilaporkan menyebabkan hasil negatif palsu kadar

kortisol bebas dalam urin. Hiperkortisolemia dijumpai pada

sejumlah keadaan (Tabel 2) dan dapat menyebabkan hasil

positif palsu.

Tahap 2: Uji untuk membedakan hiperkortisolemia akibat

sindroma Cushing dengan pseudo Cushing.

Uji ini dilakukan melalui pemeriksaan uji supresi deksametason

dosis rendah atau kombinasi antara uji ini dengan pemberian CRH.

Uji toleransi insulin juga dapat digunakan pada tahap ini oleh

karena 90% kasus sindroma Cushing kehilangan respon

hipoglikemia setelah pemberian insulin.

Tahap 3: Uji untuk menentukan penyebab sindroma Cushing

(ACTH dependen versus ACTH independen)

Kadar ACTH dan kortisol plasma tengah malam saat kadar kedua

hormon tersebut berada pada puncak terendah menurut sirkadian

fisiologis normal. Bila hasil pemeriksaan borderline dilakukan uji stimulasi CRH. Adanya penyakit adrenal primer dilakukan

konfirmasi dengan pencitraan CT/MRI abdomen.

Tahap 4: Uji untuk menentukan penyebab sindroma Cushing

dependen ACTH (ACTH hipofise versus ACTH ektopik)

Tahap akhir evaluasi diagnostik sindroma Cushing adalah

menentukan sumber ACTH, hipofise atau ektopik. Sekitar 80%

penyebab sindroma Cushing dependen ACTH adalah

mikroadenoma (< 1cm) pada hipofise.

Derajat hipersekresi ACTH dan ekskresi kortisol urin

umumnya lebih besar serta hipokalemia lebih sering dijumpai

pada ACTH ektopik. Meskipun demikian sejumlah uji

diperlukan untuk menegakkan diagnosis. Pemeriksaan yang

dilakukan adalah uji supresi deksametason dosis tinggi

(HDDST= high dose dexamethasone suppression tests),

kombinasi uji stimulasi CRH dengan MRI hipofise, skintigrafi

oktreotid dan inferior petrosal sinus sampling (IPSS).9 Telah

dilaporkan modifikasi HDDST dengan sensitivitas dan

spesifitas lebih tinggi (>90-100%) yaitu 8 mg deksametason

dosis tunggal pada pukul 11 malam atau 1 mg deksametason

intravena setiap 7 jam. Penilaian dilakukan dengan mengukur

kadar serum kortisol.

inferior petrosal sinus sampling (IPSS)

CT dan MRI.

Diagnosis sindroma Cushing dan penyebabnya

terutama tergantung pada pemeriksaan laboratorium.

Prosedur pencitraan hanya bermanfaat dalam menentukan

lokalisasi tumor. Pada pasien yang deksametason non

supresif, skintigrafi oktreotid harus dilakukan kemudian

dilanjutkan dengan pencitraan toraks dan abdomen (CT atau

MRI) sebagai konfirmasi hasil skintigrafi baik positif maupun

negatif. Pemeriksaan ini sebaiknya dilakukan sebelum

tindakan IPSS.

Pencitraan sela tursika baik CT maupun MRI tidak

mempunyai nilai diagnostik yang bermakna oleh karena

sekitar 10% populasi normal memberikan gambaran

adenoma (insidentaloma) pada hipofise. Hasil pencitraan sela

tursika tidak bisa dijadikan dasar keputusan tindakan

pembedahan.

Sejumlah pemeriksaan telah dilaporkan sebagai upaya untuk menentukan penyebab sindroma Cushing yaitu :

1. Uji stimulasi metirapon. Uji ini digunakan untuk membedakan penyakit Cushing dengan ACTH ektopik.

2. Uji stimulasi desmopresin. Uji ini untuk membedakan penyakit Cushing yang ringan dengan keadaan pseudo Cushing.

Pada keadaan tertentu perlu dipikirkan beberapa penyebab hiperplasia makronodular dan adenoma adrenal yang jarang ditemukan yaitu sindroma Cushing dependen gastric inhibitory polypeptide (GIP, kadar kortisol serum puasa rendah, meningkat cepat setelah makan), sindroma Cushing dependen vasopresin (hipotensi ortostatik), sindroma Cushing dependen beta adrenergik (peningkatan katekolamin) dan sindroma Cushing dependen LH/HCG (gambaran Cushingoid saat hamil atau menopause).

PENATALAKSANAAN

Tujuan ideal penatalaksanaan sindroma Cushing adalah :12

1. Memulihkan keadaan klinis dengan cara reduksi sekresi kortisol

sampai normal.

2. Eradikasi tumor penyebab

3. Menghindari ketergantungan permanen terhadap obat-obatan

4. Menghindari defisiensi hormon permanen .

Pada kenyataannya tujuan ideal tersebut sulit dicapai. Tindakan

reseksi atau ablasi yang dilakukan untuk mereduksi hiperkortisolemia

sering memberikan komplikasi berupa defisiensi endokrin permanen

maupun efek-efek merugikan lainnya.12

Penatalaksanaan sindroma Cushing meliputi tindakan

pembedahan transphenoidal, radiasi hipofise, adrenalektomi terbuka,

adrenalektomi laparoskopik dan preparat inhibitor enzim adrenal serta

adrenokortikolitik. Pemilihan dan penentuan bentuk penatalaksanaan

tergantung pada penyebab sindroma Cushing dan keadaan klinis pasien.

Penyakit Cushing.

Terapi pilihan utama adalah tindakan pembedahan

transphenoidal. Pada mikroadenoma dilakukan mikroadenektomi.

Bila pasien tidak mempunyai rencana untuk bereproduksi lagi maka

dilakukan hemihipofisektomi atau reseksi subtotal (80-90%).

Pilihan kedua ialah radiasi hipofise. Indikasi tindakan ini adalah pada

pasien yang masih mempunyai rencana untuk bereproduksi, tumor

hipofise tidak dapat ditemukan dan reseksi transphenoidal tidak berhasil,

radiasi hipofise merupakan terapi primer pada pasien dengan usia < 18

tahun. Manfaat maksimum biasanya tampak dalam 3-12 bulan setelah

terapi. Pemberian preparat penghambat enzim adrenal (ketokonazol dll)

dapat dilakukan sambil menunggu efek radiasi.12

Bila tindakan radiasi gagal mengendalikan hiperkortisolemia, dilakukan

adrenalektomi. Terdapat dua cara adrenalektomi yakni adrenalektomi

medikal dan adrenalektomi pembedahan. Adrenalektomi medikal

dilakukan melalui pemberian preparat mitotan yang bersifat

adrenokortikolitik.12 Tindakan adrenalektomi bedah dapat dilakukan

secara terbuka atau melalui tindakan laparoskopi.13 Bila hiperkortisolemia

belum berhasil dikendalikan, ditambahkan preparat inhibitor enzim

adrenal.12

Adrenalektomi unilateral laparoskopik merupakan terapi pilihan dalam

pengelolaan pasien adenoma adrenal. Pengendalian simtomatik

dilakukan melalui pemberian preparat penghambat ensim adrenal

(ketokonazol dll) dan penghambat reseptor glukokortikoid (mifepriston).

Sindroma ACTH dan CRH Ektopik.

Umumnya tumor non hipofise yang mensekresi baik ACTH maupun CRH

bersifat non resectable. Hiperkortisolemia dikendalikan dengan pemberian preparat inhibitor enzim adrenal atau tindakan adrenalektomi.12

Penyakit Primer Adrenal.

Prinsip terapi adalah adrenalektomi baik unilateral (adenoma) maupun

bilateral (mikronodular dan makronodular hiperplasia). Karsinoma adrenal

biasanya bersifat rekuren dan tidak berespon baik terhadap radiasi

maupun kemoterapi. Satu-satunya terapi paliatif karsinoma adrenal

adalah mitotan yang diberikan selama 5 6 tahun.12

Obat-obatan yang digunakan dalam penatalaksanaan sindroma Cushing

adalah mitotan, penghambat enzim adrenal dan penghambat inhibitor

glukokortikoid.

1. Mitotan.

Obat ini bersifat adrenokortikolitik melalui efek destruksi mitokondrial dan

nekrosis sel adrenokortikal. Dosis awal, 0,5 g pada saat berangkat tidur

kemudian dititrasi 0,5 g sampai dosis maksimal 2-3 g/hari selama 3-5

bulan kemudian dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan 1-2 g/hari sampai

9 bulan. Obat ini digunakan sebagai agen adrenalektomi medikal. Bila

pasien tak mampu mentoleransi dosis 1 g/hari, harus dipertimbangkan

adrenalektomi pembedahan. Obat ini bersifat toksik, tidak boleh diberikan

pada ibu hamil.14

2. Inhibitor enzim adrenal.

Yang termasuk dalam golongan ini adalah ketokonazol, aminoglutetimid,

metirapon dan etomidat. Takaran dosis sbb:14

Ketokonazol : 3 x 200-400 mg / hari / oral (kontra indikasi: hamil)

Aminoglutetimid : 2-3 x 250 mg/hari / oral

Metirapon : 3-4 x 500-750 mg/hari/ oral

Etomidat : 0,3 mg/Kg BB/jam / 10 jam / IV 15

3. Antagonis reseptor glukokortikoid.

Obat golongan ini adalah mifepriston. Dosis dititrasi mulai 6 mg/kg BB

sampai 25 mg/Kg BB selama 8 bulan kemudian diturunkan kembali

selama 10 bulan.16

PROGNOSIS

Penyakit dan sindroma Cushing umumnya dapat dikendalikan. Prognosis

buruk biasanya terdapat pada ACTH ektopik dan karsinoma adrenal.

Pasien sindroma Cushing yang tidak diobati akan berakhir fatal. Sebab

kematian umumnya berupa komplikasi kardiovaskuler, tromboemboli,

hipertensi dan infeksi bakteri terutama oportunis.12,17

RINGKASAN

Sindroma Cushing merupakan gangguan multisistim akibat peningkatan

hormon kortisol yang berlebihan. Etiologi disebabkan oleh faktor endogen

dan eksogen. Penyakit Cushing merupakan bentuk yang paling banyak

dari sindroma Cushing. Patogenesis penyakit Cushing belum diketahui

secara pasti. Evaluasi diagnostik dilakukan 4 tahap. Penatalaksanaan

sindroma Cushing meliputi pembedahan, radiasi hipofise, adrenalektomi

terbuka atau laparaskopik, preparat penghambat enzim adrenal dan

adrenokortikolitik.

MEN (Multiple Endocrin Neoplasia)

Terdapat tiga jenis sindroma MEN ialah:

1. MEN tipe I (= Sindroma Wermer)

2. MEN tipe II (= Sindroma Sipple)

3. MEN tipe III

Pertama kali, MEN dikemukakan oleh Wermer pada tahun 1954.

Tabel 1. Multiple Endocrine Neoplasma

Type Genetic Locus Gland affected

MEN I Chromosome 11 Parathuroid hyperplasia/ adenoma

Pancreatic islet cell hyperplasia/ adenoma/

carcinoma Pituitary Hyperplasia/ adenoma,

carcinoid, pheocromocytoma

MEN II

(IIA)

Chromosome

10

Medullary thyroid Ca, Pheochromocytoma

(billateral 50%), Parathyroid hyperplasia/

adenoma, cutaneous amyloidosis (rare)

MEN III

(II B)

Chromosome

10

Medullary thyroid Ca, Pheochromocytoma

(umumnya bilateral), Mucosal/GI neuromas,

Marfanoid features / thickended bumpy lips.

Mixed

syndro

mes

Combination lesions (MEN I,II,III)

Partial

syndro

mes

One or two features only (any of MEN I,II,III)

(Sumber: 9)

MEN tipe I

MEN tipe I ditandai oleh tumor dari paratiroid, pituitary (hipofisis), dan pankreas.

Tumor hipofisis yang paling sering dijumpai adalah adenoma kromofob jinak; tumor pankreas yang paling sering dijumpai adalah gastrinoma, dan lesi paratiroid yang paling umum adalah hiperparatiroidisme primer multiglandular.

MEN tipe II & III

MEN tipe II ditandai oleh karsinoma medularis tiroid, feokromositoma,

hiperparatiroidisme.

MEN tipe III ditandai oleh karsinoma medularis tiroid, feokromositoma, neuroma

mukosal multipel, dan habitus marfanoid.

Penatalaksanaan

Pembedahan merupakan terapi pilihan untuk ketiga neoplasia pada MEN tipe II.

Tumor hipofisis dilakukan hipofisektomi transfenoidal; neuroma mukosal dikelola

oleh karena faktor kosmetik.

Feokromositoma diberikan pengobatan secara medis atau pembedahan.

GAMBARAN KLINIK FEOKROMOSITOMA

Gejala klinis utama Feokromositoma dilandasi atas sekresi katekolamin

yang berlebihan atau komplikasi yang ditimbulkannya dengan ciri ciri

hipertensi yang dapat menetap atau paroksismal. Adanya hipertensi yang

berhubungan dengan sakit kepala, keringat berlebihan, palpitasi dan

takikardi merupakan gejala klasik atau trias feokromositoma.

Hipertensi terjadi dengan fluktuasi luas bahkan kadang kala terjadi

episode hipotensi (Hypertension alternating with Hypotension). Hipertensi

dapat terjadi akibat manuver fisik (olahraga), perubahan posisi postural

ataupun palpasi atau massage.

Sakit kepala dapat merupakan gejala utama kadang kala dirasa sangat

hebat dan berdenyut, disertai mual dan muntah terutama pada kasus

yang mengalami serangan (paroxismal hypertension), pada kasus

hipertensi menetap keluhannya tidaklah seberapa hebat.

Berkeringat, kerap kali disertai berdebar (palpitasi) disertai rasa cemas

(anxietas) dan rasa takut mati.

Gejala gejala hipermetabolisme ditandai dengan penurunan berat badan

namun pada mereka yang hanya mengalami hipertensi paroksismal dapat

tetap gemuk, penderita dapat mengalami konstipasi atau diarhea yang

berakibat hipokalemia dan hipo atau achlorhidria (Verner Morrison WDHH

atau WDHA syndrome)

Gejala terkait dengan katekolamin atau hipertensi (Manger WM)

Sakit kepala hebat (severe headache) Berkeringat banyak (generalized excessive sweating) Berdebar (palpitation /tachycardia) Anxietas disertai rasa takut mati dan panik (anxiety or nervousness and fear of impending death, panic)

Tremulousness Lemah (weakness, fatigue, prostration) Penurunan berat badan yang hebat (severe weight loss) Sesak nafas (dyspnea) Badan hangat dan tidak tahan panas (Warmth, heat intolerance) Gangguan penglihatan (Visual disturbances) Pusing (Dizziness or faintness) Konstipasi (constipation)

Paresthesia or pain in arms Bradycardia Grand mal seizures

Gejala akibat komplikasi

Gagal jantung Infark miokar CVA Enterokolitis iskemik ( megakolon) Azotemia Dissecting aneurysm Ensefalopati Shock

Nekrosis hemorhagik di dalam tumor

Gejala lainnya dapat terjadi umpamanya hematuria, nocturia dan

tenesmnus akibat adanya feokromositoma blader, atau dapat pula terjadi

bersama sama dengan penyakit lainnya seperti Cholelithiasis, Medullary

thyroid Ca, Hyperpara thyroidism, Cushing syndrome dsbnya.

Pada pemeriksaan fisik dapat dijumpai, tekanan darah sistolik dan

diastolik yang berfluktuasi lebar, tidak jarang mengalami hipotensi

(orthostatic) atau terjadi respon paradok dengan obat obat anti hipertensi,

selain itu hiperhidrosis, tachicardia, disertai denyutan jantung sangat kuat,

arrythmia, pucat, flushing, cyanosis, pupil melebar, kadang kadang

exophthalmos, kurus, tremor, kulit basah, dingin, pucat dan demam pada

pemeriksaan mata tidak jarang dijumpai retinopati hipertensif.

Gejala lainnya yang dapat dilihat terkait dengan masa tumor, atau

pendesakan atau metase tumor tersebut.

Manger WM dalam bukunya Pheochromocytoma yang diterbitkan Spring Verlag tahun 1977, yang dikutip Sabiston (1997) mengutip gejala gejala

klinik dari masing masing 37 dan 39 penderita feokromositoma

paroksismal dan persitent seperti dalam tabel 2 berikut ini (6).

Tabel 2. Gejala-gejala Feokromositoma

Symptomps Persentase (%)

Paroxyxsmal

(37 pats)

Persistent

(39 pats)

Headache (severe) 92 72

Excess Sweating (generalized) 65 69

Symptomps Persentase (%)

Paroxyxsmal

(37 pats)

Persistent

(39 pats)

Palpitation tachycardia 73 51

Anxiety or nervousness ( fear, impanding

death, panic)

60 28

Tremolousness 51 26

Pain in chest and or abdomen (epigastric)

and or lumbal / groin

48 28

Nausea vomiting 43 26

Weakness, fatigue, prostration 38 15

Weight loss (severe) 14 15

Dyspnea 11 18

Warm heat intolerance 13 15

Visual disturbances 3 21

Dizziness or faintness 11 13

Constipation 0 13

Symptomps Persentase (%)

Paroxyxsmal

(37 pats)

Persistent

(39 pats)

Paresthesias or pain in arms 11 0

Brady cardia (note by patients) 8 3

Grand mal 5 3

DIAGNOSIS.

Dengan melakukan anamnese yang cermat disertai dengan pemeriksaan

fisik yang teliti, diagnosis feokromositoma dapat ditegakkan secara klinis

pada kira-kira 95% kasus.

Adanya gejala klasik triad pada penderita hipertensi memperkuat dugaan

feokromositoma selanjutnya disusul pemeriksaan laboratorium untuk

konfirmasi diagnosis. Diagnose definitif ditegakkan melalui pemeriksaan

histopatologik.

Kecurigaan Feokromositoma hendaknya dibuat berdasarkan beberapa

gejala gejala klinik seperti tertera dalam tabel 3 berikut ini, dan ditindak

lanjuti dengan pemeriksaan pemeriksaan laboratorium.

Tabel 3. Indikasi skrining feokromositoma

1. Hipertensi menetap atau paroksismal yang disertai dengan :

Gejala gejala khas seperti disebutkan diatas, Retinopati grade 3 atau 4 tanpa penyebab yang jelas, Penurunan berat badan, Hiperglisemia, Hipermetabolisme (tanpa tanda tanda hipertiroidi), Kardiomiopati, Resisten dengan obat obatan anti hipertensi, Hipotensi ortostatik (tanpa obat anti hipertensi) Demam yang tidak jelas penyebabnya.

2. Tekanan darah yang labil

3. Munculnya gejala berulang feokromositoma ( tekanan darah tinggi)

4. Terjadinya hipertensi pada tindakan berikut:

Induksi anesthesia, Tindakan intubasi, Tindakan pembedahan, Angiografi, Parturition, Pengobatan dengan obat anti hipertensi dan Tindakan yang dapat mencetuskan gejala (penekanan tumor, perubahan posisi dsbnya)

5. Shock (circulatory shock) yang tidak dapat dijelaskan yang terjadi saat:

Tindakan anesthesia, Kehamilan, partus atau puerperium, Operasi atau post operasi dan Setelah terapi phenothiazine. 6. Riwayat keluarga yang menderita feokromositoma pada penderita

hipertensi

7. Hipertensi yang + beberapa penyakit lainnya atau komplikasi

tertentu (seperti diuraikan dalam gambaran klinik yang telah diuraikan)

8. Kelainan gambaran EKG yang temporer pada penderita hipertensi

9. Tekanan darah labil pada seorang wanita hamil atau tekanan darah

tinggi yang hebat (preeklamsia atau eklamsia).

10. Adanya kecurigaan masa supra renal pada pemeriksaan radiologi

Gambaran laboratorium dan EKG

Pada feokromositoma/ hiperkatekolemia terjadi hiperglisemia, hiper-

metabolisme dan peningkatan kadar FFA. Peningkatan kadar asam laktat

jarang dijumpai yang dapat terjadi akibat vasokonstriksi perifer luas,

hipovolemia dapat terjadi pada kebanyakan penderita akibat adanya

tekanan darah tinggi yang menetap dan dapat pula terjadi polisitemia

akibat meningkatnya sekresi erithropoietin pada beberapa kasus

feokromositoma.

Katekolemia memicu timbulnya iskemia banyak organ seperti pankreas,

hati dan jantung, sehingga dapat dimengerti dapat terjadi peningkatan

ensim pankreas, transaminase maupun CK MB (ensim jantung). Plasma

renin juga dapat meningkat oleh karena katekolamine menstimulir

reseptor 1 adrenergik ginjal atau melalui proses penyempitan arteria

renalis yang terjadi akibat langsung dari efek katekolamine atau

penekanan tumor yang berakibat pula meningkatnya kadar angiotensin II

dan aldosteron yang akan memberikan pengaruh terhadap hipertensi

yang terjadi.

Perubahan EKG dapat terjadi akibat iskemia berupa ST-T changes atau

aritmia, yang dapat terjadi sementara disaat adanya serangan, sedangkan

perubahan permanen terjadi sebagai akibat hipertensi menetap.

Pemeriksaan laboratorium

Katekolamine plasma dan urine maupun hasil metabolismenya kadarnya

hampir selalu (90% kasus) meningkat terutama pada kasus kasus dengan

tekanan darah tinggi menetap akibat feokromositoma.

Pemeriksaan laboratorium yang dikerjakan adalah pemeriksaan

katekolamin urin atau metabolitnya terutama metanefrin dan Vanilyl

Mandelic Acid (VMA).

Ekskresi metanefrin urin diatas 1,8mg/hari dapat diduga sebagai

feokromositoma (normal 1mg/hari). Kadar VMA urine kurang spesifik,

kadarnya dipengaruhi oleh obat-obat anti hipertensi, kopi, teh, vanilla.

Pada penderita feokromositoma diharapkan meningkat (normal 2-

8mg/hari). Oleh karena alasan diatas kadar VMA normal tidak

menyingkirkan diagnosis feokromositoma.

Pengukuran kadar plasma katekolamin sering dikerjakan untuk konfirmasi

diagnosis, kadar plasma katekolamin istirahat diatas 2000 pg/ml dapat

memastikan diagnosis feokromositoma, sedangkan kadar plasma

katekolamin diatas 950 pg/ml sangat mungkin diduga feokromositoma

(normal kurang dari 500 pg/ml). Clonidine Suppresion Test dapat

dikerjakan jika kadar katekolamin plasma meningkat tapi tidak diagnostik

(1000-2000 pg/ml) sedangkan penderita dengan kadar katekolamin

plasma dibawah 1000 pg/ml sebaiknya dilakukan glukagon stimulation

test. Pada Clonidine Suppresion Test. Clonidine adalah antagonis

imidasol reseptor (centrally acting imidazole receptor agonist), indikasinya

adalah kalau kadar katekolamine antara 1000 dan 2000 pg/ml.

3 jam setelah pemberian 0,3mg clonidine peroral pada penderita

hipertensi tanpa feokromositoma akan terjadi penekanan kadar plasma

katekolamin lebih dari 50% sehingga kadarnya kurang dari 500 pg/ml.

Sedangkan penderita dengan feokromositoma kadar plasma katekolamin

diatas 500 pg/ml, hal ini disebabkan oleh karena terjadi pengeluaran

katekolamine dari tempat penyimpanannya (cathecolamine storage)

secara autonom. Pada saat itu mungkin terjadi peningkatan tekanan

darah untuk itu hendaknya diantisipasi dengan mengentikan bloker

sebelum test dilakukan.

Glucagon Stimulation Test. Glukagon memprovokasi sekresi katekolamin,

Indikasinya kalau pada kecurigaan feokromositoma kadar katekolamin

dibawah 1000 pg/dl dan tekanan darah < 160/100 mmHg. Cara :

menyuntikkan glukagon 1 mg secara intravena, akan terjadi peningkatan

katekolamin plasma paling sedikit 3 kali nilai sebelum test atau kadarnya

diatas 2000 pg/ml dalam 1-3 menit setelah penyuntikan memastikan

diagnosis feokromositoma.

Beberapa data laboratorium yang dapat dijumpai pula pada kasus kasus

feokromositoma adalah : fasting hyperglicaemia (2/3 dari kasus hipertensi

menetap), glycosuria, impaired glucose tolerance, BMR, FFA, hypercholesterolemia, anemia or polycytaemia ,

hyperreninemia hiperaldosteronism, hypokalemia, serum glucagon, hypercalsemia, hypoinsulinemia (jarang hyperinsulinemia disertai

hypoglicaemia), hyperamylasaemia dan lactic acidosis, selanjutnya lihat

tabel 4 berikut ini.

Tabel 4. Gambaran laboratorium yang mungkin dijumpai pada

feokromositoma

Peningkatan kadar GD puasa (fasting hiperglicaemia) Glycosuria Gangguan toleransi glukose (impaired glucose tolerance) Increase BMR Increase FFA Hipercholesterolemia

Anemia or polycythemia Volume darah total atau plasma menurun (decrease of total blood volume or plasma)

Increase blood urea Hiper reninemia hiperaldosteronemia Hipokalemia Increase serum glucagon Hipercalcaemia

Hypoinsulinemia Hyperamilasemia Lactic acidosis Increase PTH like substances

PENGOBATAN

Penanganan feokromositoma sangat sulit, membutuhkan pengalamanan

dan ketelitian. Tindakan operasi adalah tindakan pilihan, kalau mungkin

dilaksanakan, diperlukan persiapan persiapan yang optimal sebelum

tindakan operasi dikerjakan. Untuk kasus yang inoperable, diusahakan

pengobatan konservatif.

Tatalaksana (evaluasi dan managemen) preoperatif

Beberapa keadaan seperti krisis hipertensi, hipertensi maligna, komplikasi

kardiovaskuler akut, komplikasi abdomen akut (akibat perdarahan akut

tumor feokromositoma) dapat terjadi dalam perawatannya hal ini

memerlukan tindakan segera baik medikamentosa maupun pembedahan.

Diabetes insipidus

Diabetes insipidus (DI) adalah kelainan akibat defisiensi kerja ADH (antidiuretic

hormone) dan ditandai dengan keluarnya

urin sangat banyak yang tidak mengalami

pemekatan.

Klasifikasi berdasar patogenesis dibagi 2: a. DI sentral / neurogenik

b. DI nefrogenik

DI neurogenik/sentral

DIS disebabkan oleh kegagalan penglepasan ADH yang secara fisiologis dapat merupakan kegagalan sintesis atau penyimpanan.

Kelainan ini terjadi akibat kerusakan nukleus supraoptik, paraventrikular dan filiformis hipotalamus yang mensintesis ADH. Selain itu, juga disebabkan gangguan pengangkutan ADH akibat kerusakan pada akson traktus supraoptikohipofisealis dan akson hipofisis posterior dimana ADH disimpan untuk sewaktu-waktu dilepaskan ke dalam sirkulasi jika dibutuhkan.

Sebab-sebab DI neurogenik Hipofisektomi partial atau komplit

Pembedahan untuk mengangkat tumor suprasellar

Idiopatik

Familial

Tumor dan kista (intra dan suprasellar)

Histiositosis

Granuloma

Infeksi

Interupsi aliran darah

Autoimun

DI nefrogenik

DIN secara fisiologis disebabkan oleh:

- kegagalan pembentukan dan

pemeliharaan gradient osmotik dalam

medula renalis.

- kegagalan utilisasi gradient pada

keadaan dimana ADH berada dalam

jumlah yang cukup dan berfungsi normal.

Sebab-sebab DI nefrogenik Penyakit ginjal kronis

Hipokalemia

Starvasi protein

Hiperkalsemia

Anemia sel sabit

Sindroma Sjgren

Obat: litium, fluorida, anestesi dengan metoksifluran, demeklosiklin, kolkisin

Defek kongenital

Familial

Gejala Klinis

Keluhan dan gejala utama diabetes insipidus adalah poliuria dan polidipsia.

Jumlah cairan yang diminum maupun produksi urin per 24 jam dapat mencapai

5-10 liter sehari.

Berat jenis urin biasanya sangat rendah antara 1,001-1,005 atau 50-200

mOsm/kgBB.

Diagnosis banding Prosedur Diabetes insipidus Polidipsia psikogenik

Osmolalitas plasma dan urin

Osmolaritas urin kurang dibandingkan plasma

Urin dan plasma mengalami dilusi

Tes dehidrasi / deprivasi air : bila osmolalitas serum < 295 mOsm/kg, tidak boleh diberikan cairan selama 12-18 jam

Berat jenis urin < 1,005 atau 200 mOsm/l

Peningkatan osmolalitas urin sampai di atas osmolalitas plasma

Pengukuran vasopressin serum setelah terdapat kesimpulan tes dehidrasi

Kadar vasopresin yang tinggi atau normal DI nefrogenik

Uji vasopresin 5 unit subkutan

Peningkatan osmolalitas urin > plasma (DI neurogenik) Kegagalan peningkatan osmolalitas urin (DI nefrogenik)

Penatalaksanaan Diabetes insipidus sentral: desmopresin atau

DDVAP (1-desamino-8-d-arginine vasopressin) asetat dosis 10 g 1-2 dosis dalam 24 jam.

Diuretika thiazid, menyebabkan natriuresis sementara, deplesi ringan cairan ekstrasel dan penurunan glomerular filtration rate/ GFR. Bisa diberikan pada DIS dan DIN.

Klorpropamid, meningkatkan efek ADH yang masih ada terhadap tubulus ginjal dan mungkin dapat meningkatkan penglepasan ADH dari hipofisis.

Klofibrat, seperti klorpropamid, klofibrat juga meningkatkan penglepasan ADH endogen.

Defisiensi hormon pertumbuhan (= growth

hormone)

Secara etiopatogenesis, defisiensi GH terjadi akibat gangguan terhadap poros hipotalamus-

hipofisis-GH-IGF 1. Defisiensi GH idiopatik

terjadi akibat defisiensi GH Releasing Hormone

(GHRH).

Pada tumor hipofisis dan agenesis hipofisis tidak terdapat produksi GH.

Defek/mutasi atau tidak adanya gen-gen tertentu dapat menyebabkan defisiensi GH.

Defisiensi GH kongenital

Pasien biasanya pendek, gemuk, muka dan suara imatur, pematangan tulang terlambat, lipolisis berkurang, terdapat

peningkatan kolesterol total/LDL dan hipoglikemia.

Defisiensi GH didapat

Biasanya keadaan ini bermula pada penghujung masa kanak-kanak atau pada masa pubertas, tersering akibat tumor pada hipotalamus-hipofisis, sehingga sering disertai defisiensi hormon-hormon tropik lainnya (gonadotropin, TSH), bahkan dapat disertai defisiensi hormon hipofisis posterior.

Tumor tersebut antara lain: kraniofaringioma, germinoma, glioma, histiositoma.

Irradiasi kronis terhadap hipotalamus-hipofisis dapat menyebabkan defisiensi GH.

Diagnosis defisiensi GH

Diagnosis ditegakkan berdasarkan gambaran klinis dan pemeriksaan

laboratorium.

Prinsip diagnosis laboratorium: kurangnya respon sekresi GH terhadap stimulus

provokatif (latihan jasmani, insulin), serta

rendahnya kadar IGF-1 dan IGFBP-3.

Pengobatan & Monitoring

Suntikan GH rekombinan satu kali dalam seminggu.

Untuk menilai keberhasilan terapi perlu dilakukan monitoring terhadap kecepatan

pertumbuhan, umur tulang, IGF-1, IGFBP-

3 dan alkali fosfatase.