Skenario 3Kok gemuk?

Ana, seorang gadis berusia 21 tahun sudah didiagnosa menderita Rheumatoid artritis sejak 5 tahun yang lalu. Sejak itu dia secara rutin mengkonsumsi obat – obatan yang diberikan dokter, antara lain analgetik, anti inflamasi golongan kortikosteroid.

Namun sejak 3 bulan terakhir ini dia mengeluh kenapa badannya terasa lebih gemuk dan setelah ditimbang ternyata ia berat badannya bertambah 3 kg. Selain itu ia merasa terutama bahu dan pipinya bertambah gemuk sehingga wajahnya berbentuk bulat. Di samping itu pada kulitnya mulai muncul striae. Karena takut akan menimbulkan komplikasi yang lebih hebat, dia mengkonsultasikan penyakitnya ke seorang dokter penyakit dalam.

STEP 1Striae : Garis-garis di perut yang sering disebut stretch mark (striae)  terjadi karena peregangan kulit dalam waktu singkat seperti pada kehamilan, kegemukan atau pemakainan obat steroid pada penderita asma sehingga kulit kehilangan elastisitasnya.  Striae biasanya diawali dengan garis kemarahan atau keunguan, lama kelamaan akan berubah menjadi warna putih.

STEP 21. Hubungan obat anti inflamasi golongan kortikosteroid dengan Rheumatoid Athritis?2. Hubungan obat anti inflamasi golongan kortikosteroid dengan kasus pada skenario?3. Penegakan diagnosis, etiologi, gejala klinis, penatalaksanaan, diagnosa banding?4. Mekanisme gejala dan komplikasi?

STEP 31. Kortikosteroid adalah obat yang meniru kortisol , suatu hormon yang diproduksi oleh

tubuh (Kelenjar adrenal). Fungsinya untuk mengurangi peradangan dan menekan sistem kekebalan tubuh. Obat kortikosteroid seperti kortison dan prednisone untuk mengobati gangguan autoimun seperti lupus dan rheumatoid arthritis. Tapi itu hanya beberapa dari banyak penggunaannya sebab kortikosteroid memiliki 2 efek utama, yaitu dalam metabolisme dan inflamasi.

2. Kortikosteroid adalah suatu kelompok hormon steroid yang dihasilkan di bagian korteks kelenjar adrenal sebagai tanggapan atas hormon adrenokortikotropik (ACTH) yang dilepaskan oleh kelenjar hipofisis, atau atas angiotensin II. Hormon ini berperan pada banyak sistem fisiologis pada tubuh, misalnya tanggapan terhadap stres, tanggapan sistem kekebalan tubuh, dan pengaturan inflamasi, metabolisme karbohidrat, pemecahan protein, kadar elektrolit darah, serta tingkah lakuSindrom cushing iatrogenik disebabkan oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik untuk alasan yang bervariasi.Sindrom Cushing iatrogenic dijumpai pada penderita arthritis rheumatoid, asma, limfoma, dan gangguan kulit umum yang menerima glukokortikoid sintetik sebagai agen anti inflamasi.

3. Penegakan DiagnosisUntuk menegakan diagnosis perlu dilakukan pemeriksaan laboratorium. Langkah pertama dalam penegakan diagnosis adalah menetapkan adanya kelebihan sekresi kortisol

Etiologi Sindrom cushing disebabkan oleh pemberian glukortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (spontan).

Gejala KlinisGejala sindrom cushing salah satunya adalah terjadi peningkatan berat badan yang cepat, terutama dari badan dan wajah dari anggota badan (obesitas sentral). Tanda umum lainnya adalah pertumbuhan bantalan lemak di sepanjang tulang leher dan di bagian belakang leher (punuk kerbau) dan wajah bulat sering disebut sebagai moon face. Gejala lain termasuk hiperhidrosis (keringat berlebihan), telangiectasia (pelebaran kapiler), penipisan kulit yang menyebabkan mudah memar dan kekeringan, khususnya tangan dan selaput lendir, ungu atau merah striae.

PenatalaksanaanPengobatan sindrom cushing tergantung ACTH tidak seragam, bergantung apakah sumber ACTH adalah hipofisis / ektopik.

a. Jika dijumpai tumor hipofisis. Sebaiknya diusahakan reseksi tumor tranfenoida.

b. Jika terdapat bukti hiperfungsi hipofisis namun tumor tidak dapat ditemukan maka sebagai gantinya dapat dilakukan radiasi kobait pada kelenjar hipofisis.

c. Kelebihan kortisol juga dapat ditanggulangi dengan adrenolektomi total dan diikuti pemberian kortisol dosis fisiologik.

d. Bila kelebihan kortisol disebabkan oleh neoplasma disusul kemoterapi pada penderita dengan karsinoma/ terapi pembedahan.

e. Digunakan obat dengan jenis metyropone, amino gluthemide yang bisa mensekresikan kortisol

Diagnosa Banding

PSEUDO-CUSHING’S SYNDROME

4. Mekanisme GejalaKelebihan glukokortikoid dapat menyebabkan keadan-keadaan 1. Metabolisme protein dan karbohidrat.2. Distribusi jaringan adiposa.3. Elektrolit4. Sistem kekebalan5. Sekresi lambung6. Fungsi otak7. Eritropoesis

KomplikasiKomplikasi yang dapat timbul adalah sindrom Nelson, disebabkan oleh pembesaran kelenjar hipofisis. Biasanya dengan pegmentasi kulit yang hebat bertahun-tahun setelah adrenalektomi total. Pengobatan alternatifnya dengan merusak hipofisis melalui berbagai cara. Penyembuhan kurang pasti tetapi lebih aman dan terhindar dari resiko sindrom Nelson.

STEP 4

1. Kortikosteroid berfungsi dalam proses glukoneogenesis di hati, lipolisis dan mobilisasi asam amino (sebagai subtract untuk glukoneogenesis). Serta menghambat/inhibisi ambilan glukosa diotot dan jaringan adipose. Sedangkan untuk efek anti-inflamasinya, efek tersebut terjadi melalui penekanan pembentukan berbagai mediator inflamasi (fosfolipase A, cyclooxiginase, degranulasi sel mast), menghambat fungsi makrofag dan bekerja dalam inflamasi akut maupun kronik.

Kortikosteroid mempengaruhi metabolisme karbohidrat, protein dan lemak; dan mempengaruhi juga fungsi sistem kardiovaskular, ginjal, otot lurik. sistem saraf dan organ lain. Korteks adrenal ber-fungsi homeostatik, artinya penting bagi organisme untuk dapat mempertahankan diri dalam menghadapi perubahan lingkungan. Dengan demikian, hewan tanpa korteks adrenal hanya dapat hidup apabila diberikan makanan yang cukup dan teratur, NaCI dalam jumlah cukup banyak dan ternperatur sekitarnya dipertahankan dalam batas-batas tertentu. Fungsi kortikosteroid penting untuk kelangsungan hidup organisme, Efek kortikosteroid kebanyakan berhubungan dengan besarnya dosis, makin besar dosis terapi makin besar efek yang didapat. Tetapi disamping itu juga ada keterkaitan kerja kortikosteroid dengan hormon-hormon lain. Peran kortikosteroid dalam kerjasama ini disebut permissive effects yaitu kortikosteroid diperlukan supaya terjadi suatu efek hormon lain.

Patofisiologi kortikosteroid-psikosis yang diinduksi masih kurang dipahami, meskipun secara umum diterima bahwa kelainan dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) akibat penggunaan steroid  kerja panjang dapat mengakibatkan gangguan mood. Sebagai contoh, sindrom yang melibatkan produksi kortisol yang berlebihan atau tidak memadai dapat memiliki manifestasi kejiwaan. Adalah contoh Sindrom Cushing terkait dengan kecemasan, euforia, depresi, dan psikosis, sedangkan penyakit Addison dapat menghasilkan kelelahan, energi rendah, nafsu makan menurun, dan gejala yang konsisten dengan gejala depresi neurovegetative.

Penggunaan steroid untuk waktu yang lama merupakan komplikasi yang berbahaya dan sering terjadi. Meskipun demikian penyakit yang sangat berbahaya obat ini dapat diteruskan, sedangkan pada keadaan yang ringan dosis obat harus segera dikurangi. Gangguan psikitrik ini dapat timbul dalam beberapa bentuk antara lain nervositas, insomnia, perubahan mood dan jiwa serta timbulnya tipe psikopati manik-depresif atau skizofrenik. Kecenderungan bunuh diri sering timbul. Beberapa penyelidik mengatakan bahwa timbulnya gejala-gejala ini disebabkan adanya gangguan keseimbangan elektrolit dalam otak sehingga mempengaruhi kepekaan otak. Gejala-gejala ini lebih sering timbul pada pasien yang sebelumnya pernah menderita psikosis atau bentuk  nervositas lain dan kelainan kepribadian. Gangguan jiwa akibat hormon ini dapat hilang segera atau dalam beberapa bulan setelah obat dihentikan

2. Penyebab paling sering dari sindrom cushing adalah iatrogenic dengan pemberian steroid untuk alasan yang bervariasi. Meskipun corak klinis membawa kemiripan terhadap mereka dengan tumor adrenal, pasien ini biasanya dibedakan dalam riwayat dasar dan studi laboratorium. Iatrogenic Cushing’s syndrome, diinduksikan dengan pemberian glukokortikoid atau steroid lain seperti megesterol yang mengikat reseptor glukokortikoid, dibedakan oleh penemuan fisik dari hiperfungsi adrenokortikal endogen. Perbedaan dapat dibuat, bagaimanapun, dengan mengukur kadar kortisol urine dalam keadaan basal; pada sindrom iatrogenik pada kadar ini merupakan rendah secara sekunder akibat penekanan dari aksis adrenal pituari. Keparahan dari iatrogenic Cushing’s syndrome terkait dengan dosis steroid total, steroid paruh hidup biologis, dan lama terapi. Juga, individu yang meminum glukokortikoid sore dan malam hari timbul sindrom cushing lebih siap dan dengan total dosis harian yang lebih rendah daripada pasien yang hanya mengambil dosis pagi saja.

Sindrom cushing dapat disebabkan oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksi hipotalamus-hipofisis-adrenal (spontan). Sindrom Cushing iatrogenic dijumpai pada penderita arthritis rheumatoid, asma, limfoma, dan gangguan kulit umum yang menerima glukokortikoid sintetik sebagai agen anti inflamasi. Pada cushing syndrome spontan, hiperfungsi korteks adrenal terjadi sebagai akibat rangsangan berlebihan oleh ACTH atau sebagai akibat patologi adrenal yang mengakibatkan produksi kortisol abnormal. Sindrom Cushing dapat dibagi menjadi dua jenis : (1) dependen ACTH dan (2) independen ACTH. Diantara jenis dependen ACTH, hiperfungsi korteks adrenal mungkin disebabkan oleh sekresi ACTH kelenjar hipofisis yang abnormal dan berlebihan. Karena tipe ini mula-mula dijelaskan oleh Harvey Cushing pada tahun 1932, maka keadaan ini disebut dengan penyakit Cushing. Pada 80% pasien ini ditemukan adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH. Pada 20% sisanya terdapat bukti-bukti histology hyperplasia hipofisis kortikotrop. Masih tidak jelas apakah hyperplasia timbul akibat gangguan pelepasan CRH oleh neurohipotalamus. Pada kasus lain didapatkan kelebihan sekresi ACTH, hilangnya irama sirkadian normal ACTH, dan berkurangnya sensitivitas system kontrol umpan balik ke tingkat kortisol dalam darah. ACTH juga dapat disekresi berlebihan pada pasien-pasien dengan neoplasma yang memiliki kapasitas untuk menyintesis dan melepaskan peptide mirip ACTH baik secara kimia maupun fisiologik. ACTH yang berlebihan dihasilkan dalam keadaan ini menyebabkan rangsangan yang berlebihan terhadap sekresi kortisol oleh korteks adrenal, dan disebabkan oleh penekanan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang tinggi pada penderita ini berasal dari neoplasma, bukan dari kelenjar hipofisisnya. Sejumlah besar neoplasma dapat menyebabkan sekresi ektopik ACTH. Neoplasma-neoplasma ini biasanya berkembang dari jaringan-jaringan yang berasal dari lapisan neuroektadermal selama perkembangan embrional. Karsinoma sel oat paru, karsinoid bronchus, timoma, dan tumor sel-sel pulau dipankreas, merupakan contoh-contoh yang paling sering ditemukan. Beberapa tumor ini mampu menyekresi CRH ektopik. Pada keadaan ini, CRH ektopik merangsang sekresi ACTH hipofisis, yang

menyebabkan terjadinya sekresi kortisol secara berlebihan oleh korteks adrenal. Jenis sindrom cushing yang disebabkan oleh sekresi ACTH yang berlebihan- hipofisis atau ektopik- seringkali disertai hiperpigmentasi. Hiperpigmentasi ini disebabkan oleh sekresi peptide yang berhubungan dengan ACTH dan kerusakan-kerusakan bagian-bagian ACTH yang memiliki aktivitas melanotropik. Pigmentasi terdapat pada kulit dan selaput lebdir. Hiperfungsi korteks adrenal dapat terjadi tanpa tergantung pada kontrol ACTH seperti pada tumor atau hyperplasia korteks adrenal nodular bilateral dengan kemampuannya untuk menyekresi kortisol secara autonomi dalam korteks adrenal. Tumor korteks adrenal yang akhirnya menjadi sindrom cushing dapat jinak (adenoma) atau ganas (karsinoma). Adenoma korteks adrenal dapat menyebabkan sindroma cushing yang berat, namun biasanya berkembang secara lambat, dan gejala dapat timbul bertahun-tahun selama diagnosis ditegakkan. Sebaliknya, karsinoma adrenokortikal berkembang cepat dan dapat menyebabkan metastasis serta kematian. Adanya sindroma cushing dapat ditentukan berdasarkan riwayat kesehatan dan pemeriksaan fisik yang telah dijelaskan diatas. Diagnosis umumnya ditegakkan berdasarkan kadar kortisol yang abnormal dalam plasma dan urine. Tes-tes spesifik dapat menentukan ada atau tidaknya irama sirkadian normal pelepasan kortisol dan mekanisme pengaturan umpan balik yang sensitive. Tidak adanya irama sirkadian dan berkurang atau hilangnya kepekaan system pengaturan umpan balik merupakan cirri sindrom cushing. Beberapa tindakan diagnostic dapat digunakan untuk menentukan sifat patologi dasar sindrom cushing dan membantu menentukan lesi yang mungkin dapat ditanggulangi dengan operasi. Penderita sindroma cushing dengan dependen ACTH memiliki kadar ACTH yang tinggi. Sebaliknya, sindroma Cushing dengan independen ATCH memiliki kadar kortisol yang tinggi namun dengan kadar ACTH yang rendah. Pemeriksaan fisiologik dapat membantu membedakan sindroma cushing hipofisis dengan sindrom cushing ektopik. Pada sindrom cushing ektopik, sekresi abnormal ACTH dan/atau kortisol biasanya tidak berubah pada perangsangan ataupun penekanan untuk menguji mekanisme kontrol umpan balik negative yang normal. Dua pemeriksaan misalnya, uji penekanan dengan deksametason dosis tinggi (8mg) dan uji perangsangan CRH. Pasien-pasien dengan sindrom ACTH ektopik atau penyakit korteks adrenal primer tidak mampun menekan kadar ACTH dan/atau kortisol pada pemberian deksametason dosis tinggi, dan tidak dapat meningkatkan kadarnya dengan pemberian CRH domba; keadaan ini khas untuk kebanyakan pasien sindrom cushing hipofisis yang dependen ACTH. Identifikasi sigat-sifat dan lokalisasi lesi yang menyebabkan sindrom cushing didasarkan pada pemeriksaan radiografik hipofisis dan lesi-lesi pada adrenal dan dengan pajanan nuklir kelenjar adrenal. CT Scan resolusi tinggi pada kelenjar hipofisis dapat menunjukkan daerha-daerah dengan penurunan atau peningkatan densitas yang konsisten dengan mikroadenoma pada sekitar 30% dari penderita-penderita ini. MRI dengan kontras gadolinium memberikan temuan positif pada mayoritas penderita. CT scan kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada pasien dengan sindrom Cushing dependen ACTH dan massa adrenal

pada pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal. Pemindaian inti kelenjar adrenal melibatkan pemberian kolesterol radioaktif secara intravena. Kolesterol yang tinggi diberil label I131 diambil dan dipekatkan oleh korteks adrenal. Bayangan kelenjar adrenal dapat diperoleh dengan teknik pemindaian dalam 3 sampai 7 hari setelah penyuntikkan. Kesan pada kelenjar adrenal yang normal, hyperplasia adrenal, atau adenoma atau karsinoma adrenal dapat diperoleh dengan teknik photoscanning adrenal. Pemeriksaan ini terutama berguna untuk membedakan massa adrenal jinak dengan yang ganas. Berbeda dengan massa yang ganas, massa adrenal yang jinak mengambil zat radioaktif. Tumor-tumor penghasil ACTH ektopik kadang-kadang dapat dilihat dengan oktreotid radioaktif.

3. Penegakan Diagnosa1. uji kadar kortisol plasma > 5 µg/dl pada sampel jam 8 pagi setelah pemberian

deksametason pada tengah malam.

2. uji urine 24 jam dengan kadar kortisol bebas > 100 µg/hari

3. supresi deksametason dosis rendah selama 2 hari, kegagalan menekan kortisol

plasma hingga < 5 µg/dl = sindrom cushing. Untuk mengetahui penyebab sindrom

cushing dilakukan uji deksametason 2 hari dosis tinggi dan uji ACTH plasma.

Diagnosis dapat dilakukan dengan mencari tanda-tanda klinis kelebihan steroid

dalam tubuh, ditunjang dengan pemeriksaan skrining, tes supresi deksametason

dan pengukuran kadar ACTH plasma. Dapat juga dilengkapi dengan pemeriksaan

CT scan. 

Penyakit ini biasanya dibedakan menurut etiologinya

Etiologi

Cushing digambarkan sebagai sindrom yang mempunyai karakteristik dengan obesitas trunkal, hipertensi, kelelahan, amenorrhea, hirsutism, striae abdomina, edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik pituary. Sebagai dari kehati-hatian; sindrom ini telah meningkat, diagnosis sindrom cushing telah diperlebar kedalam klasifikasi yang ditunjukkan dalam tabel 1. Dengan tanpa melihat etiologi, semua kasus dari sindrom Cushing sesuai menurut peningkatan produksi kortisol oleh adrenal. Dalam kebanyakan kasus, penyebabnya adalah bilateral adrenal hyperplasia karena hipersekresi dari ACTH pituary atau produksi ektopik ACTH oleh sumber non pituary.

Insiden dari hiperplasia tergantung pituary adalah tiga kali lebih besar pada wanita dibandingkan pria, dan lebih seringnya pada onset umur 30-40 tahunan. Kebanyakan bukti mengindikasikan bahwa defek primer adalah perkembangan De Novo dari adenoma pituary, tumor yang ditemukan pada > 90% pasien dengan hiperplasia adrenal tergantung-pituary.

Secara alternative, defek ini adakalanya terletak di hipotalamus atau pusat neural yang lebih tinggi, menyebabkan pelepasan CRH yang tidak diperlukan terhadap kadar kortisol yang bersirkulasi. Defek primer ini menimbulkan stimulasi berlebihan dari pituary, menghasilkan hiperplasia atau formasi tumor. Dalam beberapa seri pembedahan, kebanyakan individu dengan hipersekresi ACTH pituary ditemukan untuk mempunyai mikroadenoma (<10 mm dalam diameter; 50% 10 mm) atau hiperplasia difus dari sel kortikotropik yang dapat ditemukan. Secara tradisional, hanya individu yang mempunyai tumor pituary penghasil ACTH disebut sebagai penyakit Cushing, dimana sindrom Suching ditujukan untuk semua penyebab dari kelebihan kortisol : tumor eksogen ACTH, tumor adrenal, tumor mensekresi ACTH pituary, atau pengobatan glukortikoid yang berlebihan.

Sindrom ACTH ektopik disebabkan oleh tumor nonpituari yang disekresi baik ACTH dan atau CRH serta penyebab hiperplasia adrenal bilateral. Produksi ektopik dari CRH menghasilkan dalam klinis, biokimia, dan penampakan radiologis yang dapat dibedakan dari penyebab hipersekresi dari ACTH pituary. Tanda yang sering dan gejala dari sindrom Cushing dapat tidak ada atau minimal dengan produksi ACTH ektopik, dan alkalosis hipokalemik dengan manifestasi prominent. Kebanyakan dari kasus ini dikaitkan dengan sel kecil primitif tipe karsinoma bronkogenik atau dengan tumor karsinoid dari thymus, pankreas atau ovarium; karsinoma medulla tiroid; atau adenoma bronkhial.

Onset dari sindrom cushing dapat mendadak, terutama pada pasien dengan karsinoma paru, dan penampakkan ini timbul dalam bagiam pasien untuk menunjukkan manifestasi klasik. Dilain sisi, pasien dnegan tumor karsinoid atau feokromositoma mempunyai gejala klinis yang lebih lama dan biasanya biasanya menampakkan cushingoid yang tipikal. Sekresi ektopik ACTH ditemani dengan akumulasi fragment ACTH dalam plasma dan oleh kadar plasma yang meningkat dari molekul prekursor ACTH.

Karena tumor dapat memproduksikan jumlah besar ACTH, nilai steroid dasar biasanya sangat tinggi dan peningkatan pigmentasi kulit dapat hadir. Sekitar 20 hingga 25% pasien dengan sindrom Cushing mempunyai neoplasma adrenal. Tumor ini biasanya unilateral, dan sekitar setengahnya merupakan maligna. Adakalanya, pasien yang mempunyai corak biokimia dari kedua kelebihan ACTH pituary dan dari adenoma adrenal. Individu ini mempunyai nodular hyperplasia dari kedia kelenjar adrenal, seringkali menghasilkan stimulasi ACTH yang lama dalam ada atau tidaknya pituary adenoma. Dua tambahan entitas hiperplasia nodular: kerusakan familial dalam anak-anak atau dewasa muda (dinamakan displasia mikronodular terpigmentasi) dan respon kortisol abnormal terhadap penghambat lambung polipeptida atau luteinizing hormone, secara sekunder terhadap ekspressi ektopik reseptor dalam hormon ini di korteks adrenal.

Penyebab paling sering dari sindrom cushing adalah iatrogenic dengan pemberian steroid untuk alasan yang bervariasi. Meskipun corak klinis membawa kemiripan

terhadap mereka dengan tumor adrenal, pasien ini biasanya dibedakan dalam riwayat dasar dan studi laboratorium.

Gejala Klinis

Gejala sindrom cushing salah satunya adalah terjadi peningkatan berat badan yang cepat, terutama dari badan dan wajah dari anggota badan (obesitas sentral). Tanda umum lainnya adalah pertumbuhan bantalan lemak di sepanjang tulang leher dan di bagian belakang leher (punuk kerbau) dan wajah bulat sering disebut sebagai moon face. Gejala lain termasuk hiperhidrosis (keringat berlebihan), telangiectasia (pelebaran kapiler), penipisan kulit yang menyebabkan mudah memar dan kekeringan, khususnya tangan dan selaput lendir, ungu atau merah striae. Berat badan pada sindrom cushing akan meregangkan kulit yang tipis dan lemah hingga menyebabkan perdarahan pada pantat, lengan, kaki atau payudara. Selain itu, kelemahan otot proksimal (pinggul, bahu), dan hirsutisme (wajah laki-pola pertumbuhan rambut), kebotakan dan atau menyebabkan rambut menjadi sangat kering dan rapuh. Dalam kasus yang jarang terjadi, sindrom cushing dapat menyebabkan hiperkalsemia, yang dapat menyebabkan nekrosis kulit. Kelebihan kortisol juga dapat mempengaruhi sistem endokrin lainnya dan menyebabkan insomnia, menghambat aromatase, libido berkurang, impotensi, amenorea / oligomenore dan infertilitas akibat peningkatan di androgen

Pasien dengan sindrom cushing akan sering mengalami gangguan psikologis, mulai dari euforia ke psikosis. Depresi dan kecemasan juga umum. Perubahan kulit lainnya mencolok yang mungkin muncul dalam sindrom Cushing termasuk jerawat, kerentanan terhadap infeksi dermatofit dan malassezia dangkal, dan karakteristik keunguan, striae atrofi pada perut. Tanda-tanda lainnya termasuk poliuria, hipertensi persisten (karena peningkatan kortisol tentang efek vasoconstrictive epinefrin) dan resistensi insulin (terutama umum dalam produksi ACTH ektopik), menyebabkan hiperglikemia (gula darah tinggi) dan resistensi insulin yang dapat menyebabkan diabetes mellitus. Resistensi insulin ini disertai dengan perubahan kulit seperti nigricans acanthosis di ketiak dan di sekitar leher, serta tanda kulit di ketiak. Sindrom Cushing yang tidak diobati dapat menyebabkan penyakit jantung dan kematian meningkat. Sindrom Cushing karena kelebihan ACTH juga dapat mengakibatkan hiperpigmentasi, Hal ini disebabkan produksi hormon yang merangsang melanosit sebagai produk sampingan dari sintesis ACTH dan dari Pro-opiomelanocortin (POMC). Kortisol juga dapat menunjukkan aktivitas mineralcorticoid dalam konsentrasi tinggi, memperburuk hipertensi dan menyebabkan hipokalemia (umum di sekresi ACTH ektopik). Selanjutnya, gangguan pencernaan, infeksi oportunistik dan gangguan penyembuhan luka (kortisol adalah hormon stres, sehingga menekan respon imun dan inflamasi). Osteoporosis juga merupakan masalah dalam sindrom Cushing karena, sebagaimana disebutkan sebelumnya, membangkitkan respon stres kortisol seperti. Akibatnya, perawatan tulang (dan jaringan lainnya) menjadi sekunder untuk pemeliharaan respon stres. Selain itu, Cushing dapat menyebabkan sakit sendi, terutama di pinggul, bahu, dan punggung bawah.

Kadar kortikosteroid tinggi setiap waktu meningkatkan tekanan darah, melemahkan tulang (osteoporosis), dan mengurangi perlawanan terhadap infeksi.

Resiko terbentuknya batu ginjal dan diabetes meningkat, dan gangguan mental, termasuk depresi dan halusinasi, bisa terjadi. Wanita biasanya memiliki siklus menstruasi yang tidak teratur. Anak dengan sindrom cushing lambat tumbuh dan tetap pandek. Pada beberapa orang, kelenjar adrenal juga menghasilkan androgen dalam jumlah besar (testosteron dan hormon sejenisnya), menyebabkan moon face dan bulu rambut tubuh pada wanita dan kebotakan

Penatalaksanaan

1. Pada pemeriksaan laboratorium sederhana, didapati limfositofeni, jumlah netrofil antara 10.000 – 25.000/mm3. eosinofil 50/ mm3 hiperglekemi (Dm pada 10 % kasus) dan hipokalemia.

2. Pemeriksaan laboratorik diagnostik. Pemeriksaan kadar kortisol dan “overnight dexamethasone suppression test” yaitu memberikan 1 mg dexametason pada jam 11 malam, esok harinya diperiksa lagi kadar kortisol plasma. Pada keadaan normal kadar ini menurun. Pemerikaan 17 hidroksi kortikosteroid dalam urin 24 jam (hasil metabolisme kortisol), 17 ketosteroid dalam urin 24 jam.

3. Tes-tes khusus untuk membedakan hiperplasi-adenoma atau karsinoma :

a. Urinary deksametasone suppression test. Ukur kadar 17 hidroxikostikosteroid dalam urin 24 jam, kemudian diberikan dexametasone 4 X 0,5 mg selama 2 hari, periksa lagi kadar 17 hidroxi kortikosteroid bila tidak ada atau hanya sedikit menurun, mungkin ada kelainan. Berikan dexametasone 4 x 2 mg selama 2 hari, bila kadar 17 hidroxi kortikosteroid menurun berarti ada supresi-kelainan adrenal itu berupa hiperplasi, bila tidak ada supresi kemungkinan adenoma atau karsinoma.

b. Short oral metyrapone test. Metirapone menghambat pembentukan kortisol sampai pada 17 hidroxikortikosteroid. Pada hiperplasi, kadar 17 hidroxi kortikosteroid akan naik sampai 2 kali, pada adenoma dan karsinoma tidak terjadi kenaikan kadar 17 hidroxikortikosteroid dalam urine.

c. Pengukuran kadar ACTH plasma.

d. Test stimulasi ACTH, pada adenoma didapati kenaikan kadar sampai 2 – 3 kali, pada kasinoma tidak ada kenaikan

Terapi dilakukan berdasarkan etiologinya. Jika disebabkan oleh karena tumor adrenal, maka harus dilakukan tindakan operatif untuk pengangkatan tumor tersebut, hanya saja sisa kelenjar adrenal akan mengalami atrofi. Terapi substitusi kortikosteroid dibutuhkan selama berbulan-bulan dan diperlukan penghentian secara bertahap untuk mengembalikan fungsi adrenal ke normal. Tumor hipofisis harus diobati dengan radiasi eksternal, implantasi atau hipofisektomi transfenoidal. Adrenalektomi total merupakan pengobatan yang sering dilakukan tetapi bisa terjadi renjatan postoperasi, sepsis dan penyembuhan yang lambat. Pada pasien yang menjalani adrenalektomi total diperlukan kortikosteroid permanent. Ada 3 jenis obat yang digunakan untuk menekan sekresi kortisol karsinoma diantaranya metyrapone, amino gluthemide dan p-

DDD. Dapat digunakan untuk mengendalikan sindrom Cushing (dan untuk mengurangi resiko operasi) sebelum pengobatan radikal atau sebagai alternative jika tindakan bedah merupakan kontraindikasi.

Diagnosa Banding

PSEUDO-CUSHING’S SYNDROME

Masalah dalam mendiagnosa termasuk pasien dengan obesitas, alkoholism kronis, depressi, dan sakit akut dalam berbagai bentuk. Obesitas yang ekstrenm tidak biasa pada sindrom Cushing; lebih jauh, dengan obesitas eksogenous, adipost merata, tidak trunkal. Pada uji adrenokortikal, abnormalitas pada pasien dengan obesitas eksogen biasanya lebih rendah. Kadar ekskresi steroid urine basal pada pasien obese juga dapat normal atau sedikit meningkat, dan pola diurnal dalam darah dan kadar urine adalah normal. Pasien dengan alkoholism kronis dan mereka dengan depresi membagi abnormalitas yang sama dalam output steroid : secara pelan kortisol urine meningkat, irama sirkadian tumoul dari kadar kortisol, dan resistensi untuk menekan dengan menggunakan ujicoba deksamethason tengah malam. Sebaliknya pada subjek alkoholik, pasien depresi tidak mempunyai tanda dan gejala dari sindrom cushing. Diikuti dengan penghentian alkohol dan atau peningkatan dalam status emosional, biasanya ujicoba steroid kembali ke normal. Satu atau lebih dari tiga test telah digunakan untuk membedakan sindrom cushing dan sindrom pseudo Cushing. Kadar kortisol serum diikuti dengan uji standar deksamethason dosis rendah selama 2 hari mempunyai sensitivitas dan spesifitas sangat tinggi dan mempunyai nilai potong 210 nmol/L (7.5 µg/dL) digunakan. Pasien dengan penyakit akut seringkali mempunyai hasil yang abnormal dalam uji laboratorium dan gagal untuk mengeluarkan penekanan adrenal pituary sebagai respon terhadap deksamethason, sejak penekanan utama (seperti nyeri atau demam) mengganggu regulasi normal dari sekresi abnormal ACTH.

4. Mekanisme GejalaPenyebab cushing sindrom  adalah peninggian kadar glukokortikoid dalam darah yang menetap. Untuk lebih memahami manifestasi klinik sindrom chusing, kita perlu membahas akibat-akibat metabolik dari kelebihan glikokorikoid. Korteks adrenal mensintesis dan mensekresi empat jenis hormon:a. Glukokortikoid. Glukokortikoid fisiologis yang disekresi oleh adrenal manusia adalah kortisolb. Mineralokortikoid. Mineralokortikoid yang fisiologis yang diproduksi adalah aldosteron,c. Androgend. Estrogen

Kelebihan glukokortikoid dapat menyebabkan keadan-keadaan seperti dibawah ini:

1. Metabolisme protein dan karbohidrat.Glukokortikoid mempunyai efek katabolik dan antianabolik pada protein, menyebabkan menurunnya kemampuan sel-sel pembentk protein untuk

mensistesis protein, sebagai akibatnya terjadi kehilangan protein pada jaringan seperti kulit, otot, pembuluh darah, dan tulang. Secara klinis dapat ditemukan: Kulit mengalami atropi dan mudah rusak, luka- luka sembuh dengan lambat. Ruptura serabut-serabut elastis pada kulit menyebabkan tanda regang pada kulit berwarna ungu (striae). Otot-otot mengalami atropi dan menjadi lemah. Penipisan dinding pembuluh darah dan melemahnya jaringan penyokong vaskule menyebabkan mudah timbul luka memar. Matriks protein tulang menjadi rapuh dan menyebabkan osteoporosis, sehingga dapat dengan mudah terjadi fraktur patologis. Metabolisme karbohidrat dipengaruhi dengan merangsang glukoneogenesis dan menganggu kerja insulin pada sel-sel perifer, sebagai akibatnya penderita dapat mengalami hiperglikemia. Pada seseorang yang mempunyai kapasitas produksi insulin yang normal, maka efek dari glukokortikoid akan dilawan dengan meningkatkan sekresi insulin untuk meningkatkan toleransi glukosa. Sebaliknya penderita dengan kemampuan sekresi insulin yang menurun tidak mampu untuk mengkompensasi keadaan tersebut, dan menimbulkan manifestasi klinik DM. 2. Distribusi jaringan adiposa.Distribusi jaringan adiposa terakumulasi didaerah sentral tubuh Obesitas Wajah bulan (moon face). Memadatnya fossa supraklavikulare dan tonjolan servikodorsal (punguk bison), Obesitas trunkus dengan ekstremitas atas dan bawah yang kurus akibat atropi otot memberikan penampilan klasik perupa penampilan Chusingoid. 3. ElektrolitEfek minimal pada elektrolit serum. Kalau diberikan dalam kadar yang terlalu besar dapat menyebabkan retensi natrium dan pembuangan kalium. Menyebabkan edema, hipokalemia dan alkalosis metabolic

4. Sistem kekebalanAda dua respon utama sistem kekebalan; yang pertama adalah pembentukan antibody humoral oleh sel-sel plasma dan limfosit B akibat ransangan antigen yang lainnya tergantung pada reaksi-reaksi yang diperantarai oleh limfosit T yang tersensitasi.Glukokortikoid mengganggu pembentukan antibody humoral dan menghabat pusat-pusat germinal limpa dan jaringan limpoid pada respon primer terhadap anti gen. Gangguan respon imunologik dapat terjadi pada setiap tingkatan berikut ini: Proses pengenalan antigen awal oleh sel-sel sistem monosit makrofag. Induksi dan proleferasi limfosit imunokompeten. Produksi anti bodi. Reaksi peradangan. Menekan reaksi hipersensitifitas lambat. 5. Sekresi lambungSekeresi asam lambung dapat ditingkatkan sekresi asam hidroklorida dan pepsin dapat meningkat. Faktor-faktor protekitif mukosa dirubah oleh steroid dan faktor-faktor ini dapat mempermudah terjadinya tukak. 6. Fungsi otakPerubahan psikologik terjadi karena kelebihan kortikosteroid, hal ini ditandai dengan oleh ketidak stabilan emosional, euforia, insomnia, dan episode depresi singkat.

 7. EritropoesisInvolusi jaringan limfosit, rangsangan pelepasan neutrofil dan peningkatan eritropoiesis. Namun secara klinis efek farmakologis yang bermanfaat dari glukokortikoid adalah kemampuannya untuk menekan reaksi peradangan. Dalam hal ini glukokortikoid dapat menghambat hiperemia, ekstra vasasi sel, migrasi sel, dan permeabilitas kapiler, menghambat pelapasan kiniin yang bersifat pasoaktif dan menekan fagositosis. Efeknya pada sel mast; menghambat sintesis histamin dan menekan reaksi anafilaktik akut yang berlandaskan hipersensitivitas yang dperantarai anti bodi. Penekanan peradangan sangat deperlukan, akan tetapi terdapat efek anti inflamasi yang merugikan penderita. Pada infeksi akut tubuh mungkin tidak mampu melindungi diri sebagai layaknya sementara menerima dosis farmakologik.

Komplikasi

- Krisis Addisonia

- Efek yang merugikan pada aktivitas koreksi adrenal

- Patah tulang akibat osteoporosis

STEP 5

1. Apakah Cushing Syndrome dapat menyebabkan Diabetes Melitus?2. Gangguan hipo / hiper sekresi adrenal?3. Epidemiologi Cushing Syndrome?4. Pengaturan sekresi kelenjar adrenal?5. Bagaimana pemakaian dari obat kortikosteroid?