Część 1 WiodąCE konCEpCjE dotyCząCE starzEnia skóry · 4 Wiodące koncepcje dotyczące starzenia skóry Dzięki badaniom przeprowadzonym w tym sa-mym okresie udało się wyjaśnić

Przedmowa

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VII

Wstęp

Starzenie skóry – zagadnienia ogólne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IX

Część 1 WiodąCE konCEpCjE dotyCząCE starzEnia skóry

1. Mechanizmy i patofizjologia fotostarzenia i chronologicznego (endogennego) starzenia skóry J. Varani, PhD; T.H. Quan, PhD; G.J. Fisher, PhD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

2. Metaloproteinazy macierzy, włóknienie i regulacja przez transformujący czynnik wzrostu beta: nowe możliwości wygładzania zmarszczek Linda D. Rhein, PhD; Jose Martinez Santiago . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3. Starzenie a nabłonkowe nowotwory złośliwe skóry Stuart H. Yuspa, MD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

4. Rola angiogenezy i limfangiogenezy w uszkodzeniu skóry promieniowaniem UVB oraz w starzeniu skóry Kentaro Kajiya, PhD, Michael Detmar, MD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

5. Niedobór estrogenów przyspiesza naturalny proces starzenia skóry i stymuluje indukowane promieniowaniem UV fotostarzenie skóry myszy Genji Imokawa, PhD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

Część 2 aktualnE stratEgiE zapobiEgania i lECzEnia

6. Filtry przeciwsłoneczne: postępowanie profilaktyczne w fotouszkodzeniu i przedwczesnym starzeniu Linda D. Rhein, PhD, Anna Gripp, BS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

7. Działanie retinoidów i kwasu retinowego zmniejszające objawy starzenia skóry A.V. Rawlings, PhD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179

spis treści

8. Peelingi chemiczne, dermabrazja, toksyna botulinowa i wypełniacze w usuwaniu objawów starzenia twarzy Zoe Diana Draelos, MD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195

9. Mechanizm działania preparatów rozjaśniających skórę Johann W. Wiechers, PhD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207

10. Antyoksydanty w profilaktyce fotostarzenia Farrukh Afaq, Hasan Mukhtar, PhD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225

Część 3 skóra suCha starCza

11. Charakterystyka skóry suchej i możliwości terapeutyczne A.V. Rawlings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243

12. Podstawy techniczne narzędzi biofizycznych stosowanych w badaniach dotyczących starzenia skóry Razvigor Darlenski, Joachim W. Fluhr, MD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287

Część 4 innEtrEndy

13. Odżywianie a proces starzenia skóry Maeve Cosgrove, PhD, Gail Jenkins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313

14. Metody postępowania w starzeniu skóry, koncentrujące się na zmianach w DNA oraz na tkankowych układach naprawczych Shintaro Inoue, PhD, Yoshito Takahashi, PhD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325

15. Rola witamin w postępowaniu ze skórą starczą Rajarajeswari Sivalenka, Nava Dayan, PhD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357

16. Glikacja a stres oksydacyjny: rola w procesie starzenia skóry Linda D. Rhein, PhD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387

17. Czynniki wzrostu opóźniające objawy starzenia skóry Rahul C. Metha, PhD, Richard E. Fitzpatrick, MD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411

18. Hormony, metabolizm i starzenie się skóry Evgenia Makrantonaki, Christos C. Zouboulis, MD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427

Indeks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441

VI Spis treści

Przedmowa

Oddajemy w Państwa ręce tłumaczenie ame-rykańskiego wydania książki. pt. Starzenie skóry – aktualne strategie terapeutyczne, będącej zbio-rem najnowszych wiadomości dotyczących me-chanizmów i patofizjologii starzenia naturalnego oraz fotostarzenia skóry ze szczególnym uwzględ-nieniem roli metaloproteinaz macierzy, procesów włóknienia i regulacji przez TGF-β. Wiadomo, że niedobór estrogenów przyspiesza proces starze-nia skóry, a co ciekawe, fotostarzenie pod wzglę-dem patomechanizmu jest procesem przypomi-nającym pierwszy etap kancerogenezy.

W drugiej części omówiono aktualne strategie zapobiegania starzeniu i usuwaniu objawów starzenia przy pomocy filtrów przeciwsłonecz-nych, retinoidów, peelingów i antyoksydantów. Poruszono również problem skóry suchej oraz roli odżywiania, witamin i hormonów w procesie opóźniania objawów starzenia skóry.

Niektóre metody stosowane na kontynencie amerykańskim różnią się od przyjętych w euro-pie, w tym w Polsce, i to należy wziąć pod uwagę przy wyborze metody postępowania. Największą zaletą tej pozycji jest kompleksowe opracowanie patofizjologii procesów starzenia skóry w języku polskim.

Książka jest przeznaczona przede wszystkim dla dermatologów, gerontologów oraz całego kręgu zawodów związanych z kosmetyką i ko-smetologią. Niemniej jednak może być przydat-na do zrozumienia wielu mechanizmów związa-nych ze starzeniem skóry chirurgom plastycz-nym zajmującym się chirurgią estetyczną, chi-rurgom onkologicznym wykonującym zabiegi u osób w podeszłym wieku, dietetykom, endo-krynologom i wszystkim lekarzom zajmującym się zabiegami estetycznymi w zakresie swoich specjalności.

prof. dr hab. Waldemar PlacekKierownik Katedry i Kliniki Dermatologii Chorób

Przenoszonych Drogą Płciową i Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego

Przewodniczący Sekcji Dermatologii estetycznej Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego

4 Wiodące koncepcje dotyczące starzenia skóry

Dzięki badaniom przeprowadzonym w tym sa-mym okresie udało się wyjaśnić mechanizmy prowadzące do uszkodzenia tkanki łącznej w skórze zmienionej wskutek starzenia endo-gennego i fotostarzenia. Choć etiologia obu tych zaburzeń jest różna, mechanizmy patofizjolo-giczne są podobne.

W tym rozdziale podsumowano aktualny stan wiedzy dotyczącej mechanicznych procesów prowadzących do uszkodzenia tkanki w procesie

starzenia endogennego i fotostarzenia skóry. Należy zauważyć, że uszkodzenie skóry oraz jego kosmetyczne i medyczne konsekwencje wcale nie są nieuniknione. Przeciwnie, uszkodzeniom skóry można zapobiegać lub je opóźniać, a do-konujące się latami uszkodzenia są (przynaj-mniej częściowo) odwracalne. Leczenie uszko-dzeń skóry przynosi wiele korzyści – zarówno kosmetycznych, jak i medycznych.

Cechy histologiczne skóry starczej i uszkodzonej działaniem słońca

Na rycinie 1.1 porównano cechy histologiczne osłoniętej skóry młodej osoby dorosłej oraz zmiany, jakie zachodzą w wyniku naturalnego (endogennego) procesu starzenia. Skóra właściwa u młodej, zdrowej osoby zawiera grube, ułożone faliście i ciasno wiązki kolagenu. Komórki zrębu, mające płaski lub wydłużony kształt, są zatopio-ne w tkance łącznej i przylegają ciasno do włókien kolagenowych. Jądra komórkowe są zwykle duże, podłużne i jasno wybarwione. Natomiast w skó-rze starczej włókna kolagenowe są krótsze i cień-sze, większe są też przestrzenie pomiędzy wiąz-kami włókien. Wiązki ułożone są w sposób nie-uporządkowany, a splątane włókna biegną we wszystkich kierunkach. Komórki zatopione w macierzy kolagenowej są zaokrąglone, a wiele z nich sprawia wrażenie oddzielonych od otacza-jącego je kolagenu.

Obraz histologiczny skóry zniszczonej działa-niem promieni słonecznych jest inny niż w wy-padku zdrowej skóry lub skóry starczej. Na po-ziomie histologicznym cechą szczególnie charak-terystyczną dla skóry uszkodzonej działaniem słońca jest występowanie dużych ilości materia-łu elastotycznego, tj. zagęszczonego, ciemnonie-

bieskiego, bezpostaciowego materiału, obserwo-wanego w skrawkach barwionych hematoksyliną i eozyną (H + e).

Podczas gdy obecność materiału elastotyczne-go powoduje zanik innych cech histologicznych w skórze właściwej, w miejscach, w których jego ilość nie jest znacząco nadmierna, widoczna jest również silna fragmentacja kolagenu. Uszkodze-nie kolagenu w skórze zniszczonej działaniem słońca to skutek procesów wzbudzanych promie-niowaniem UV. Wskazuje ono, że w ciągu dzie-sięcioleci, w których następowało stopniowe pogłębianie się uszkodzeń spowodowanych działaniem słońca, zachodził także proces natu-ralnego starzenia skóry.

Istnieje wiele bezpośrednich biochemicznych dowodów potwierdzających większą degradację kolagenu zarówno w skórze starczej, jak i w skó-rze zniszczonej działaniem promieni słonecz-nych. Dane biochemiczne uzyskano, wykorzy-stując metody histochemiczne, które umożli-wiają odróżnienie prawidłowego kolagenu od kolagenu pofragmentowanego, uwzględniając to, że prawidłowy kolagen jest odporny na tra-wienie przez proteinazy serynowe, natomiast

1. Mechanizmy i patofizjologia fotostarzenia i chronologicznego (endogennego) starzenia skóry 5

kolagen pofragmentowany może rozpaść się na małe peptydy i pojedyncze aminokwasy [1]. Wykorzystaliśmy tę metodę, aby porównać wrażliwość na chymotrypsynę kolagenu w zdro-wej, młodej skórze i osłoniętej skórze starczej. W ten sam sposób porównano skórę uszkodzo-ną działaniem słońca i skórę osłoniętą. Oba porównania wykazały, że ilość pofragmentowa-nego kolagenu w uszkodzonej skórze jest prawie czterokrotnie wyższa niż w zdrowej skórze [2].

W tych samych badaniach wykazano, że w skó-rze osób w podeszłym wieku (80-letnich i star-szych) całkowita ilość kolagenu jest mniejsza o 20–30% niż w skórze osób między 18. a 29. rokiem życia, podczas gdy całkowita ilość kola-genu w skórze zniszczonej działaniem słońca i w skórze zakrytej (u tej samej osoby) nie różni się w sposób znaczący.

Chociaż badanie przeglądowe dotyczy głównie mechanizmów powodujących uszkodzenie tkan-

ryc.1.1. Cechy histologiczne młodej skóry, skóry starczej oraz skóry zniszczonej słońcem.

W skórze młodej dorosłej osoby (a) grube wiązki włókien kolagenowych są widoczne w obrębie całej skóry

właściwej, niemal aż do naskórka. Komórki zrębu zatopione w kolagenie mają wydłużony kształt i ściśle

przylegają do włókien kolagenowych (u dołu po lewej). W próbce skóry pobranej od osoby w podeszłym

wieku (b) zdrowe wiązki kolagenu zostały zastąpione cienkimi i krótkimi włóknami, ułożonymi w sposób

nieuporządkowany. W skórze właściwej jest więcej wolnej przestrzeni. Komórki zrębu są zaokrąglone lub

podłużne, a niektóre z nich otacza wolna przestrzeń. Naskórek skóry osoby młodej i osoby w podeszłym

wieku jest podobny. W skórze starczej jest on jednak cieńszy i dochodzi w nim do spłaszczenia sopli naskór-

kowych oraz sieci troczków. W skórze zniszczonej działaniem promieni słonecznych (C) widoczne są rozległe

uszkodzenia kolagenu (tak jak w skórze starczej), ale jest to trudne do wykazania ze względu na nagroma-

dzenie materiału elastotycznego. U góry przedstawiono skrawki (5 µm) barwione metodą H + E w powięk-

szeniu × 160, natomiast u dołu – w powiększeniu × 240.

a b C


ki łącznej (skóry), należy podkreślić, że chrono-logiczne starzenie skóry powoduje powstawanie charakterystycznych zmian również w naskórku. Dokładniej mówiąc, naskórek skóry starczej (chronionej przed słońcem) przypomina wpraw-dzie naskórek młodej, zdrowej skóry, ale jest cieńszy i charakteryzuje się spłaszczeniem sopli naskórkowych oraz sieci troczków (zob. ryc. 1.1). Z kolei naskórek skóry zniszczonej słońcem nie musi być wcale cieńszy niż w wypadku skóry zakrytej. W rzeczywistości często bywa grubszy. Główna różnica polega na tym, że naskórek uszkodzony działaniem promieniowania sło-necznego często charakteryzuje się atypią. Ob-serwuje się komórki naskórka o różnorodnych kształtach i rozmiarach, będących (przynajmniej częściowo) bezpośrednim skutkiem promienio-wania UV.

Histologiczne cechy skóry chronologicznie starczej i skóry uszkodzonej działaniem słońca są wyraźnie widoczne. Pytanie brzmi jednak: jaki jest związek tych zmian histologicznych z objawami klinicznymi procesu starzenia chro-nologicznego i fotostarzenia skóry? Wpraw- dzie dokładne powiązanie cech histologicznych z objawami nie jest możliwe, jesteśmy jednak przekonani, że obraz kliniczny skóry starczej i zniszczonej działaniem słońca (zwłaszcza występowanie drobnych i głębokich zmarszczek) jest skutkiem fragmentacji kolagenu oraz braku nowego kolagenu, który zastąpiłby uszkodzony materiał. W zdrowej skórze macierz kolagenowa stanowi grubą, jednolitą warstwę tkanki łącznej. Jeżeli dojdzie do fragmentacji tego materiału i jego nagromadzenia się w postaci złogów, po-wstaną obszary pozbawione kolagenu. Powsta-łe grudki i wolne przestrzenie mają bezpośred-ni związek z kształtem zmarszczek. Trudno

byłoby co prawda udowodnić, że ten proces zachodzi u ludzi, jednak fakt, że w uszkodzonej promieniowaniem UV skórze myszy po zasto-sowaniu retinoidów powstają nowe, grube wiązki kolagenu, co łączy się z wygładzeniem zmarszczek [3, 4], stanowi mocny dowód na istnienie związku między nieuszkodzoną tkan-ką łączną w górnej części skóry i jej gładką, pozbawioną zmarszczek powierzchnią w ocenie klinicznej. Objawy wynikające z procesu frag-mentacji kolagenu pogłębia uogólnione ścień-czenie skóry (głównie przy endogennym starzeniu skóry) oraz zwyrodnienie elastoidalne w wyniku fotostarzenia skóry.

Tworzenie się zmarszczek to nie jedyny skutek fragmentacji włókien kolagenowych i zaniku kolagenu. Proces ten ułatwia również powsta-wanie wynaczynień obserwowanych w skórze starczej i zniszczonej słońcem, ponieważ pofrag-mentowana substancja podporowa przestaje spełniać swoją funkcję wobec delikatnych na-czyń mikrokrążenia, co powoduje częste pękanie naczyń włosowatych. Wyniki najnowszych ba-dań (przegląd poniżej) sugerują, że uszkodzony kolagen przyczynia się również do nowotworze-nia naczyń krwionośnych i powstawania telean-giektazji, co często jest obserwowane w uszko-dzonej skórze, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku o naturalnie jasnej karnacji (skóra typu I i II). Zgromadzone dowody sugerują, że efekty uszkodzenie kolagenu w skórze nie dotyczą wyłącznie skóry właściwej. W szczególności nie ma żadnych danych wskazujących na to, że niektóre zmiany obserwowane w naskórku skóry starczej są skutkiem występowania uszko-dzonego kolagenu w obrębie leżącej poniżej tkanki łącznej, nie zaś uszkodzenia samych keratynocytów.


patofizjologia uszkodzenia skóry

Zmiany komórkowe i biochemiczne powo- dujące uszkodzenie tkanki łącznej w skórze starczej i w skórze poddanej działaniu promie-niowania UV. Badania wykazały, że w porówna-niu ze skórą osób młodych w skórze starczej znajduje się mniej fibroblastów i ograniczone

zostają możliwości wzrostu, a także zwiększa się produkcja metaloproteinaz (MMP) powodują-cych degradację macierzy kolagenowej oraz zmniejsza się wytwarzanie kolagenu i innych substancji tworzących macierz zewnątrzkomór-kową [5–10]. Podobne zmiany fibroblastów ob-

ryc.1.2. Prokolagen typu I i MMP w skórze pochodzącej od osób młodych i pacjentów w podeszłym wieku.

(a) Immunoreaktywność prokolagenu typu I w skórze młodej i starczej. Podczas gdy znaczna część dodatniej

reakcji zachodzi w obrębie skóry właściwej bezpośrednio pod naskórkiem, na zdjęciach pokazano różnice

barwienia wewnątrzkomórkowego fibroblastów zrębu. (b) Względna ekspresja MMP-1 (kolagenazy-1) i MMP-

9 (żelatynazy B) w skórze osób należących do tych samych grup wiekowych.

A. Prokolagen typu I

18–29 lat 80 lat i więcej

B. Zawartość MMPMMP-1MMP-9

lata18–29 80+

3

2

1

0

ilość

wzg

lędn

a


serwuje się w skórze osób młodych cierpiących na choroby powodujące przedwczesne starzenie, takie jak progeria lub zespół Wernera [11]. Nasze badania, publikowane w serii raportów w ciągu ostatnich dwóch dekad [12–17], wykazały, że związane z wiekiem zmiany zachodzące w fibro-blastach (tak doskonale udokumentowane w warunkach in vitro) zachodzą również in vivo. Krótko mówiąc, badania przeprowadzone przez nas w warunkach in vivo wykazały, że liczba fi-broblastów zrębu w skórze osób 80-letnich i starszych jest mniejsza niż w skórze osób w wieku 18–29 lat. W obrazie skóry młodej uzyskanym w mikroskopie świetlnym można dostrzec jasno wybarwione jądra komórek inter-stycjalnych o dużych rozmiarach i wrzecionowa-tym kształcie, natomiast w wypadku skóry starczej wiele komórek interstycjalnych ma niewielkie rozmiary, okrągły kształt i ciemną barwę. W transmisyjnym mikroskopie elektro-nowym w komórkach skóry starczej obserwuje się mniejszą siateczkę endoplazmatyczną (co sugeruje zmniejszoną syntezę białek). W skórze starczej zmniejsza się synteza prokolagenu typu I i III oraz innych składników macierzy pozako-mórkowej, wyższy jest także poziom MMP-1 (interstycjalnej kolagenazy) i MMP-9 (żelatyna-zy B) (zob. ryc. 1.2). Fakt, że niedobory (osła-biony wzrost, zmniejszona produkcja kolagenu i podwyższony poziom MMP) obserwowane w warunkach in vitro w komórkach pobranych

ze skóry starczej są podobne do niedoborów obserwowanych in vivo, sugeruje, że wewnętrzne, związane z wiekiem zmiany fizjologii fibrobla-stów mają istotny (mechaniczny) wpływ na stopniowe pogłębianie się uszkodzeń skóry starczej. Choć dane te mogą być prawdziwe, pozostałe informacje (omówione poniżej) suge-rują, że wewnętrzne, związane z wiekiem zmia-ny w fizjologii fibroblastów nie są jedynymi czynnikami odpowiedzialnymi za zmiany doty-czące produkcji kolagenu i jego degradacji, cha-rakterystycznymi dla skóry starczej.

Na zjawiska będące następstwem naturalnego procesu starzenia skóry nakładają się efekty fotostarzenia. Silna ekspozycja na promieniowa-nie UV powoduje gwałtowny i znaczący wzrost poziomu tych samych MMP [18, 19], których ilość stopniowo zwiększa się w wyniku natural-nego procesu starzenia skóry. Wskutek silnej ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe [20] dochodzi również do wyraźnego, choć tym-czasowego spadku syntezy kolagenu oraz utrzy-mującego się zmniejszenia produkcji kolagenu w zaawansowanym stadium fotouszkodzenia skóry [21, 22]. Dlatego właśnie, mimo braku etiologicznego powiązania starzenia endogen-nego skóry z jej uszkodzeniem spowodowanym działaniem promieni słonecznych, podstawowe mechanizmy patofizjologiczne (tzn. zmniejsze-nie syntezy kolagenu i nasilenie degradacji kola-genu) są podobne w wypadku obu procesów.

Molekularne podstawy różnicy w syntezie kolagenu i wytwarzaniu MMpw skórze starczej i uszkodzonej słońcem

Istotny wpływ na poziom homeostazy kolage-nu w skórze ludzkiej ma transformujący czyn-nik wzrostu beta. Liczne dowody wskazują na to, że głównym regulatorem homeostazy kola-

genu w obrębie tkanki łącznej jest transformu-jący czynnik wzrostu beta (TGF-β) [23–27]. Jest on głównym czynnikiem stymulującym produk-cję kolagenu w ludzkich fibroblastach skóry,


a jednocześnie ogranicza degradację kolagenu, hamując ekspresję MMP-1 [28–30]. Dlatego też zmiany w obrębie szlaków sygnalizacyjnych TGF-β mają istotny wpływ na homeostazę kola-genu w skórze człowieka.

U ssaków zidentyfikowano trzy izoformy TGF-β (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3) [31, 32]. Działanie TGF-β w komórce rozpoczyna się od związania z odpowiednim kompleksem recepto-rowym na powierzchni komórki, złożonym z receptora dla TGF-β typu I (TβRI) i receptora TGF-β typu II (TβRII). Związanie się z TGF-β stabilizuje tetrameryczny kompleks złożony z dwóch cząsteczek TβRI i TβRII. W tym kom-pleksie konstytutywna wewnętrzna aktywność kinazy serynowo-treoninowej w TβRII prowadzi do reakcji fosforylacji, uaktywniając w ten sposób kinazę serynowo-treoninową w TβRI, co z kolei powoduje fosforylację czynników transkrypcji Smad2 i Smad3. Aktywowane czynniki Smad2 lub Smad3 formują heteromeryczne kompleksy wspólnie z czynnikiem Smad4. Kompleksy zło-żone ze Smad2/4 lub Smad3/4 przemieszczają się do jądra komórkowego, gdzie wchodzą w in-terakcje z sekwencjami regulatorowymi DNA w regionach promotorowych właściwych genów docelowych. Kompleksy Smad3/4 wiążą się bezpośrednio ze swoistymi fragmentami DNA (tj. elementami reagującymi z czynnikami trans-krypcji Smad), a kompleksy Smad2/4 działają pośrednio na inne fragmenty DNA, łącząc się z innymi czynnikami transkrypcji, wiążącymi się z DNA. Wiązanie się kompleksów Smad do DNA reguluje transkrypcję genów reagujących na działanie TGF-β, takich jak geny kolagenu typu I lub MMP-1 [31, 32].

Szlak sygnalizacyjny transformującego czynnika wzrostu ulega upośledzeniu w skórze zmienionej wskutek endogennego i fotozależ-nego starzenia skóry ludzkiej. Ponieważ rozre-gulowanie homeostazy kolagenu następuje za-równo przy starzeniu endogennym, jak i przy

fotostarzeniu, postanowiono zbadać sygnalizację za pomocą TGF-β w obu tych stanach [33]. Dzię-ki wykorzystaniu metody laserowego pozyski-wania mikroskrawków (LCM) połączonej z ilo-ściową metodą PCR w czasie rzeczywistym (RT-PCR) wykazano (in vivo), że poziom mRNA dlaTβRII w skórze właściwej osób 80-letnich i starszych jest niższy o 59% niż w skórze wła-ściwej osób młodych (w wieku 20–30 lat). Po-dobną redukcję ekspresji genów dla TβRII obser-wowano w skórze uszkodzonej promieniowa-niem słonecznym w porównaniu ze skórą chro-nioną przed słońcem. Mówiąc dokładniej, w skórze przedramion uszkodzonej promienio-waniem UV, porównanej z zakrytą skórą z oko-licy biodra, stwierdzono 38-procentowe obniże-nie poziomu mRNA dla TβRII. W odróżnieniu od TβRII w warunkach in vivo ilość mRNA dla TβRI jest podobna w skórze młodej i starczej lub w skórze uszkodzonej promieniowaniem sło-necznym oraz chronionej przed słońcem.

Promieniowanie ultrafioletowe zakłóca funkcjonowanie szlaków TGF-β w ludzkiej skórze i wyhodowanych ludzkich fibrobla-stach. Aby zbadać regulację TβRII, chronioną przed słońcem skórę ludzką wystawiono na silne działanie promieniowania UV, co doprowadziło do znaczącego zmniejszenia ekspresji genu TβRII [34–36]. Promieniowanie w żaden sposób nie zakłóciło natomiast ekspresji genu TβRI. ekspo-zycja wyhodowanych ludzkich fibroblastów na promieniowanie UV spowodowała istotne obni-żenie poziomu mRNA dla TβRII i poziomu bia-łek, nie miała natomiast żadnego wpływu na ekspresję mRNA dla TβRI ani białka. Dane te wskazują, że promieniowanie UV bezpośrednio zmniejsza ekspresję TβRII zarówno w skórze ludzkiej in vivo, jak i w fibroblastach skóry w wa-runkach in vitro [34–36].

Jak już wspomniano, działanie TGF-β jest wynikiem związania się TGF-β z kompleksem receptorowym na powierzchni komórki. Obni-


żona ekspresja TβRII, będąca skutkiem ekspo-zycji na promieniowanie UV, osłabia wiązanie się TGF-β na powierzchni fibroblastów skórnych. Osłabienie wiązania TGF-β powoduje zmniejsze-nie reaktywności komórkowej na TGF-β. Ze względu na osłabienie wiązania się z receptorem, TGF-β nie jest w stanie stymulować fosforylacji swoich wewnątrzkomórkowych efektorów Smad2 i Smad3. Z tego powodu Smad2 i Smad3 nie przemieszczają się do jądra komórkowego i nie powodują zmiany przebiegu transkrypcji genów docelowych. Odczyny elektroforetycznej zmiany mobilności (eMSA), w których jako sondę wykorzystano element wiążący Smad3 (SBe), zlokalizowany w regionie promotorowym genu prokolagenu typu I (α1), wykazały, że ekspozycja fibroblastów skóry na promieniowa-nie UV w sposób zasadniczy redukuje wytwarza-nie kompleksu DNA-Smad indukowanego przez TGF-β. Zapobieganie zmniejszeniu ilości TβRII przez nadmierną ekspresję tego białka przywra-ca możliwość aktywacji Smad3 przez TGF-β i jednocześnie chroni przed hamującym działa-niem promieniowania UV na ekspresję genu prokolagenu typu I.

Zgodnie z powyższym opisem funkcją Smad2, Smad3 i Smad4 jest transdukcja sygnału TGF-β z powierzchni komórki do jądra komórkowego oraz regulacja transkrypcji genów docelowych TGF-β. Inaczej jest w wypadku Smad7, którego rolą jest zakłócanie indukowanej przez TGF-β aktywacji Smad2 i Smad3, a w konsekwencji blokowanie szlaku sygnalizacji TGF-β. Odkryli-śmy, że w skórze ludzkiej i w wyhodowanych fibroblastach skóry ludzkiej zachodzi konstytu-tywna ekspresja Smad2, Smad3 i Smad4, a pro-mieniowanie UV nie ma istotnego wpływu na poziom żadnej z tych trzech protein. Co więcej, udało nam się wykazać, że ekspozycja na pro-mieniowanie UV powoduje gwałtowne nasilenie ekspresji zarówno mRNA, jak i samego białka Smad7 w skórze (w warunkach in vivo) oraz

w wyhodowanych fibroblastach ludzkiej skóry [34, 35]. Ta indukcja Smad7 pod wpływem pro-mieniowania UV prowadzi do zahamowania in-dukowanej przez TGF-β ekspresji genu prokolagenu typu I. Przedstawione dane stanowią mocny dowód potwierdzający prawdziwość kon-cepcji, że blokowanie TβRII jest ważnym czynni-kiem mediatorowym powodującym redukcję syntezy prokolagenu w skórze zmienionej w wy-niku starzenia endogennego i fotostarzenia. Dane te sugerują ponadto, że pod wpływem promieniowania UV synteza prokolagenu typu I podlega dalszej regulacji na poziomie układu białek Smad, ze wzrostem aktywności głównych białek rodziny Smad o działaniu inhibitorowym, co jest dodatkowym bodźcem zmniejszającym syntezę kolagenu.

W regulowaniu homeostazy kolagenu biorą też udział białka rodziny CCN, współdziałają-ce z TGF-β. Coraz liczniejsze dowody wskazują, że oprócz szlaku TGF-β/Smad do zmian w ho-meostazie kolagenu w skórze starczej i uszko-dzonej działaniem promieni słonecznych przy-czyniają się również białka należące do rodziny białek CCN (CTGF/CYR61/NOV). Od pewnego czasu wiadomo, że istotną rolę w regulacji syn-tezy prokolagenu odgrywa czynnik wzrostu tkanki łącznej (CCN2/CTGF), należący do rodzi-ny białek CCN [37–40]. Czynnik CCN2 to poli-peptyd bogaty w cysteinę, a jego wytwarzanie jest gwałtownie indukowane przez TGF-β. Prawdopodobnie pełni on funkcję mediatora końcowego (ang. downstream mediator) dla TGF-β. Poziom CCN2 jest znacznie podwyższony w licznych zaburzeniach powodujących zwłók-nienie (płuc, nerek, a także skóry). Uważa się, że CCN2 łącznie z TGF-β stymulują nadmierne odkładanie się kolagenu, co jest charakterystycz-ną cechą zaburzeń powodujących zwłóknienie.

O ile roli CCN2 w patofizjologii chorób prze-biegających z włóknieniem poświęcono wiele uwagi, o tyle fizjologiczna rola CCN2 w regulacji


ekspresji kolagenu w zdrowej skórze dopiero niedawno stała się przedmiotem badań. Począt-kowo obecność CCN2 odkryto w skórze pacjen-tów cierpiących na choroby powodujące zwłók-nienie skóry, takie jak twardzina (scleroderma) [41, 42]. Później jednak odkryto, że obecność CCN2 oraz konstytutywną ekspresję tych białek stwierdzić można również w prawidłowej skórze ludzkiej w warunkach in vivo i w prawidłowych ludzkich fibroblastach skóry [43, 44]. W ludzkich fibroblastach skóry CCN2 pełni funkcję media-tora końcowego w szlaku TGF-β/Smad i jest niezbędny do optymalnego funkcjonowania procesów regulacji syntezy prokolagenu typu I zależnej od TGF-β [45]. Co ważne, ekspresja CCN2 jest słabsza w skórze starczej i skórze zniszczonej słońcem w warunkach in vivo. Po-nadto silna ekspozycja na promieniowanie UV osłabia ekspresję CCN2 w skórze ludzkiej w wa-runkach in vivo oraz w wyhodowanych fibrobla-stach skóry w warunkach in vitro. Dlatego zmiany ekspresji CCN2 są podobne do zmian obserwowanych w wypadku TβII. Podobieństwo to jest potwierdzeniem faktu, że sygnalizacja TGF-β stanowi główny mechanizm regulujący ekspresję CCN2. Niższy poziom CCN2 prawdo-podobnie przyczynia się do zakłócenia home-ostazy kolagenu, które obserwuje się w skórze starczej i zniszczonej słońcem.

Bogate w reszty cysteinowe białko 61 (CYR61/CCN1), kolejny członek rodziny CCN, pełni funkcję naturalnego mediatora homeostazy kolagenu [33, 46]. ekspresja CYR61 zachodzi przede wszystkim w komórkach skóry właściwej i jest znacząco podwyższona w fibroblastach skóry zmienionej wskutek starzenia chronolo-gicznego oraz fotostarzenia w warunkach in vivo. W wyhodowanych fibroblastach skórnych zwięk-szona ekspresja CYR61 znacząco zmniejsza ilość prokolagenu typu I, zwiększając zarazem ilość MMP-1. Co ciekawe, zwiększona ekspresja CYR61 prowadzi do „regulacji w dół” mRNA

TβRII oraz ilości białka, co powoduje ujemną regulację aktywności TGF-β i CCN2. Co więcej, podwyższone stężenie CYR61 indukuje aktyw-ność czynnika transkrypcji AP-1, którego zada-niem jest stymulacja ekspresji MMP-1 [33, 46]. Zwiększona ekspresja CYR61 w fibroblastach ludzkiej skóry działa przez różnorodne szlaki sygnalizacyjne, zmniejszając produkcję kolagenu i zwiększając fragmentację kolagenu zależną od MMP-1 w skórze zmienionej wskutek procesu starzenia endogennego i fotostarzenia w warunkach in vivo. Nasuwa się zatem wniosek, że równowaga między CCN1 i CCN2, kontrolująca ekspresję TβRII, jest najważniejszym regulato-rem homeostazy kolagenu w ludzkiej skórze. W młodej skórze chronionej przed słońcem stosunek CCN1 do CCN2 zapewnia równowagę między wytwarzaniem kolagenu a jego degrada-cją, umożliwiając zachowanie optymalnej struk-tury i funkcji skóry. W wyniku starzenia endo-gennego lub fotostarzenia poziom CCN1 zwięk-sza się w stosunku do CCN2, co prowadzi do zmniejszenia produkcji kolagenu oraz intensyw-nej fragmentacji kolagenu. Zaburzenie równo-wagi ma z kolei niekorzystny wpływ na struktu-rę i funkcję skóry zmienionej wskutek starzenia endogennego i fotostarzenia.

Uszkodzony kolagen jako wskaźnik niepra-widłowej funkcji fibroblastów. Wyniki wspo-mnianych badań zapewniają wgląd w mechani-zmy sygnalizacji międzykomórkowej, regulujące metabolizm kolagenu w fibroblastach. Wyniki innych badań umożliwiają poznanie biofizycz-nych przyczyn upośledzonej funkcji fibroblastów w skórze starczej i uszkodzonej działaniem słońca. Gdy fibroblasty hodowane są na sztywnej polistyrenowej płytce hodowlanej, początkowo wchodzą w interakcje z podłożem ze względu na obecność ładunku elektrostatycznego. Interakcje te są spowodowane występowaniem substancji anionowych na powierzchni komórki (np. kwasu hialuronowego i glikoprotein z resztami siarcza-


nowymi), które wiążą się z polistyrenem o ła-dunku kationowym. Interakcje elektrostatyczne mogą zostać wzmocnione przez wprowadzenie do podłoża dodatkowych cząsteczek o ładunku kationowym. Do tego celu często stosuje się małe syntetyczne aminy, takie jak dietyloaminoetanol (DeAe) i trimetyloamina (TMA), a także łańcu-chy aminokwasów kationowych, takich jak poli-lizyna, polihistydyna lub poliarginina [47, 48].

Przyleganie komórki do podłoża jest począt-kowo skutkiem interakcji elektrostatycznych, jednak migracja komórek oraz kolejne procesy, w których komórki biorą udział, są skutkiem interakcji poprzez komórkowe receptory dla integryny z cząsteczkami macierzy zewnątrzko-mórkowej, adsorbowanymi na podłożu. Jeżeli stosuje się medium hodowlane zawierające osocze, na powierzchni odkładają się składniki macierzy, takie jak witronektyna i fibronektyna. Nawet jeśli w medium hodowlanym nie ma oso-cza, przylegająca komórka sama wydziela skład-niki macierzy, do której przylega. W wypadku fibroblastów głównymi wydzielanymi substan-cjami są kolagen i fibronektyna. Za przyleganie fibroblastów do kolagenu w głównej mierze od-powiada wiązanie się integryny α1β1 i α2β2 z odpowiednimi sekwencjami aminokwasów w cząsteczce kolagenu [49, 50]. Różne integryny wchodzą w interakcje z różnymi rodzajami ko-mórek i różnymi składnikami macierzy. Po związaniu się komórki w miejscu adhezji nastę-puje aktywacja kinaz proteinowych (tj. kinazy ogniskowo-adhezyjnej oraz kinazy związanej z integrynami) [51–53]. Fosforylacja białek cy-tozolu przez te kinazy umożliwia włączanie białek w powstające miejsce adhezji, a to z kolei prowadzi do wytworzenia miejsca zakotwiczenia dla aktyny znajdującej się w cytozolu [54, 55]. Aktyna ulega polimeryzacji, tworząc cytoszkielet aktynowy. Miozyna reaguje z aktyną, kompleks aktyna-miozyna tworzy aparat kurczliwy komór-ki. W wyniku skrócenia aktynowo-miozynowego

kurczliwego aparatu komórkowego komórka przykleja się do sztywnego podłoża i generuje mechaniczną siłę, powodując wydłużenie komór-ki [56–58]. Interakcja między pojedynczą czą-steczką receptora dla integryny a jej pokrewną sekwencją aminokwasów w macierzy wytwarza dodatkową siłę, która biorąc pod uwagę masę komórki, jest niewielka. Siła wiążąca komórkę do podłoża zostaje jednak zwiększona z powodu znacznego skupienia receptorów adhezyjnych w miejscu wiązania.

Gdy zmienia się kształt fibroblastów i struk-tura ich cytoszkieletu, sygnały powstające w wy-niku interakcji czynników rozpuszczalnych z ich receptorami znajdującymi się na powierzchni, a także sygnały generowane przez same recep-tory adhezyjne są przekazywane do jądra komór-kowego przez szlaki kinaz proteinowych akty-wowanych mitogenami [59–62] i szlak transfor-mującego czynnika wzrostu beta [63]. Trans-krypcja genów interstycjalnego kolagenu (oraz innych) zachodzi równolegle z represją genów dla MMP degradujących macierz [44, 62, 64–65]. Te same aktywowane mitogenami kinazy, które powodują zmiany w produkcji kolagenu i MMP, mogą stymulować zarówno proliferację, jak i ruchliwość komórek [66].

Liczne dane z badań w warunkach in vitro pozwoliły w sposób przekonujący wykazać ist-nienie związku między sztywnością podłoża, siłami mechanicznymi wywieranymi na związa-ną komórkę i funkcją komórki [54, 58, 67]. Gdy komórka zostanie umieszczona na odkształcal-nym podłożu, ale utrzymuje się ją w warunkach dużej sztywności, zachowuje się tak, jak w opi-sanym wypadku z użyciem materiału wykona-nego z polistyrenu. Jeśli jednak umożliwi się odkształcanie podłoża, nacisk mechaniczny wywierany na komórkę będzie mniejszy. W wa-runkach, w których nacisk wywierany na komór-kę słabnie, ogniskowe miejsca adhezji rozluźnia-ją się, a filamenty aktynowe depolimeryzują.


Kontakt z podłożem zostaje osłabiony. Komórka zmienia swój kształt z płaskiego na bardziej kulisty. W końcu siła przytrzymująca komórkę do podłoża staje się na tyle mała, że komórka może się odłączyć. W wyniku osłabienia działa-nia sił mechanicznych dochodzi do zmiany transkrypcji genów. Obserwuje się osłabienie syntezy kolagenu i nasilenie wytwarzania MMP degradujących macierz [44, 62, 65]. Badania przeprowadzone w przeszłości wykazały, że re-dukcja syntezy kolagenu na skutek osłabienia naprężenia mechanicznego odzwierciedla: 1) zmniejszenie transkrypcji genów interstycjalne-go kolagenu, 2) wpływ enzymów biorących udział w posttranslacyjnych procesach przetwarzania peptydów prokolagenu, 3) nasilone wytwarzanie MMP degradujących kolagen. Wykazano rów-nież, że zmiana siły naprężenia mechanicznego powoduje zmianę licznych szlaków sygnalizacyj-nych regulujących ekspresję genów macierzy zewnątrzkomórkowej [68–70].

Trójwymiarową macierz kolagenową tworzącą tkankę łączną skóry można porównać ze sztyw-nym, ale możliwym do odkształcenia rusztowa-niem (przypomina ona w dużym stopniu trójwy-miarowy stalowy szkielet budynku). Zatopione w niej interstycjalne fibroblasty połączone są z wieloma punktami tej struktury. Opierając się na omówionych wyżej danych pochodzących z badań w warunkach in vitro, postawiliśmy py-tanie, czy fragmentacja spolimeryzowanego kolagenu typu I mogłaby zachodzić in vitro w warunkach powodujących zmianę sztywności struktury kolagenu bez doprowadzania do roz-puszczenia spolimeryzowanego kolagenu. Czy gdyby okazało się to możliwe, doprowadziłoby do zmian naprężeń mechanicznych w powiąza-nych fibroblastach? Jeśli tak – jaki miałoby to wpływ na funkcję biologiczną? Aby znaleźć od-powiedzi na te pytania, przeprowadzono wiele badań, podczas których hodowle komórkowe (na bazie trójwymiarowej kratownicy) ze spolimery-

zowanym kolagenem typu I poddano działaniu MMP-1 (kolagenazy-1) lub zachowano jako próbkę kontrolną [2, 13, 71–73]. Następnie do kratownic z nieuszkodzonym lub pofragmento-wanym enzymatycznie kolagenem dodano zdrowe ludzkie fibroblasty pochodzące ze skóry. Fibroblasty dobrze wiązały się z obydwoma ty-pami podłoża, ale rozprzestrzeniały się o wiele bardziej wydajnie na kolagenie o prawidłowej, niezmienionej strukturze. Na prawidłowym kolagenie doszło do ekspresji fenotypu fibrobla-stów, cechującego się aktywną syntezą kolagenu i innych składników macierzy zewnątrzkomór-kowej oraz supresją MMP odpowiedzialnych za degradację kolagenu. Natomiast macierz kolage-nowa pofragmentowana wskutek ekspozycji na MMP-1 (główny enzym odpowiedzialny za de-gradację kolagenu w skórze) [74, 75] po dodaniu związanych komórek uległa destrukcji. Jedno-cześnie naprężenia działające na komórki zmniejszały się (tak jak w poprzednim wypadku), ogniskowe miejsca adhezji się rozluźniały, a cy-toszkielet aktynowy ulegał depolimeryzacji. Fi-broblasty traciły swoje cechy morfologiczne będące skutkiem działających naprężeń mecha-nicznych i przyjmowały kształt kulisty. Inaczej niż w wypadku macierzy z prawidłowym kolage-nem, synteza kolagenu w komórkach zatopio-nych w pofragmentowanej macierzy zmniejszy-ła się (o ponad 80%), a poziom MMP się podwyż-szył. Na podstawie wyników tych badań stwier-dziliśmy, że pod wpływem uszkodzonego podłoża i związanego z nim mniejszego naprę-żenia mechanicznego komórki przestawiały się z fenotypu syntetyzującego na degradujący (zob. ryc. 1.3).

Czy obserwacje poczynione w warunkach in vivo będą podobne do tych w warunkach in vitro? Czy możliwe jest wykazanie zmniejszenia naprę-żeń mechanicznych wywieranych na fibroblasty w uszkodzonej skórze, które mogłyby odpowia-dać za zmniejszenie produkcji kolagenu? Choć


oczywiście trudno jest dowieść istnienia związku przyczynowo skutkowego w badaniach klinicz-nych, możliwe jest określenie, czy podobieństwa fenotypowe zjawisk obserwowanych w warun-

kach in vitro uda się wykazać w warunkach in vivo. Na rycinie 1.4 przedstawiono obrazy po-chodzące z mikroskopu świetlnego, elektrono-wego i konfokalnego fluorescencyjnego, prezen-

ryc.1.3. Fragmentacja kolagenu, utrata naprężenia mechanicznego i spadek syntezy kolagenu.

u góry po lewej: Rycina przedstawia prawidłowy i częściowo pofragmentowany kolagen typu I w modelu

uszkodzenia włókien kolagenowych w wyniku działania kolagenaz w warunkach in vitro (tj. w studzienkach

24-studzienkowej płytki hodowlanej). Tuż poniżej zamieszczono obrazy z elektronowego mikroskopu skanin-

gowego przedstawiające (a) prawidłowy kolagen typu I oraz (b) ten sam substrat po ekspozycji (1–18 godzin)

na MMP-1. Widoczna jest fragmentacja włókien kolagenowych, w wyniku której kępki kolagenu skupiają się

w pewnych obszarach, podczas gdy inne miejsca są go pozbawione. ugórypoprawej: Fibroblasty w obrazie

z elektronowego mikroskopu skaningowego na prawidłowym i pofragmentowanym kolagenie. Fibroblasty na

zdjęciu A (na prawidłowym kolagenie) są wydłużone. W konfokalnej mikroskopii immunofluorescencyjnej

można dostrzec wyraźne, ogniskowe miejsca adhezji, z włóknami aktynowymi odpowiadającymi za utrzymy-

wanie odpowiedniego naprężenia, wychodzącymi promieniście z ogniskowych miejsc adhezji. Fibroblast na

zdjęciu B (na pofragmentowanym kolagenie) nie ma ani wyraźnych włókien odpowiadających za naprężenia,

ani filamentów aktynowych. udołupo lewej: Wiązanie się i rozprzestrzenianie fibroblastów skóry na prawi-

dłowym i pofragmentowanym kolagenie. Wiązanie jest równie silne w wypadku obu podłoży, ale na pofrag-

mentowanym kolagenie proces rozprzestrzeniania się komórek jest wolniejszy i zachodzi na mniejszą skalę.

udołupoprawej: W wypadku pofragmentowanych włókien kolagenowych wytwarzanie prokolagenu typu I

w fibroblastach skóry jest mniejsze prawie o 80%.

Fragmentacja kolagenu, naprężenie mechaniczne i synteza prokolagenu

+ bufor + ludzka skóra + MMP

Rozprzestrzenianie się fibroblastów jest hamowane, gdy znajdują się one na częściowo zdegradowanym kolagenie

kolagen poddany działaniu MMP-1prawidłowy kolagen

% z

wią

zane

% ro

zprz

estr

zeni

one

prawidłowykolagen

częściowo strawionykolagen

p < 0,01

godziny godziny

ng p

roko

lage

nu ty

pu I

100

80

60

00 1 2 3 4 0 1 2 3 4

80

60

40

20

0

A B A B

300

250

200

150

100

50

0


ryc.1.4.Wygląd komórek skóry właściwej (w zdrowej i uszkodzonej skórze) w mikroskopie świetlnym, trans-

misyjnym mikroskopie elektronowym i konfokalnym mikroskopie fluorescencyjnym.

ugóry:Wygląd fibroblastów skóry właściwej w kontakcie z kolagenem w zdrowej skórze osłoniętej z okolicy

bioder oraz fibroblastów skóry właściwej w otoczeniu uszkodzonego kolagenu i/lub bezpostaciowego mate-

riału w uszkodzonej promieniowaniem UV skórze z przedramienia. Komórki w zdrowej skórze mają spłasz-

czony i/lub rozciągnięty kształt i są zatopione w kolagenie. Komórka w skórze uszkodzonej jest wydłużona

lub zapadnięta, w kontakcie z materiałem bezpostaciowym. pośrodku:Wygląd ultrastrukturalny fibroblastów

skóry właściwej w osłoniętej zdrowej skórze z okolicy bioder i w uszkodzonej działaniem promieni słonecznych

skóry przedramion. Większość powierzchni komórki w skórze zdrowej jest w kontakcie z kolagenem i posiada

liczne wypustki komórkowe. Komórka w uszkodzonej skórze jest wydłużona i/lub zapadnięta i ma kontakt

z materiałem bezpostaciowym. Widoczne są jedynie niewielkie ilości kolagenu. u dołu: Ekspresja białek

miejsca adhezji w skrawkach zdrowej osłoniętej skóry z okolicy bioder i zniszczonej słońcem skóry z przedra-

mienia. Skrawki tkankowe wybarwiono za pomocą przeciwciał przeciw winkulinie. Po wybarwieniu komórki

zbadano pod konfokalnym mikroskopem fluorescencyjnym. Komórki w zdrowej skórze zidentyfikowano na

podstawie wybarwionych na niebiesko (DAPI) jąder. Fluorescencja punktowa oznacza winkulinę na obrzeżu

komórki. Widoczne jest wybarwienie w pewnej odległości od jądra komórkowego, a w wielu obszarach zielo-

ne wybarwienie wydaje się w apozycji do włókienek kolagenowych. W uszkodzonej skórze widoczne są dobrze

wybarwione jądra komórkowe.

zdrowa uszkodzona


tujące komórki zrębu w zdrowej skórze człowie-ka i w skórze poważnie uszkodzonej działaniem promieni słonecznych. Wyraźnie widać na nich różnicę w wyglądzie cytologicznym pomiędzy komórkami znajdującymi się w zdrowej macierzy i komórkami skóry poważnie uszkodzonej.

Na podstawie powyższych danych nie można stwierdzić, że spadek naprężenia mechanicznego odpowiada za zatrzymanie syntezy kolagenu (i jednoczesne zwiększenie ilości MMP) w skórze uszkodzonej działaniem promieni słonecznych. Dane te stanowią jednak wyraźny, choć pośredni, dowód osłabienia naprężeń mechanicznych w warunkach in vivo. Można zatem domniemy-wać, że brak naprężenia mechanicznego prowadzi do upośledzenia funkcji biologicznej in vivo w takim samym stopniu jak w warunkach in vitro.

Powyższe badania dostarczają dowodów po-twierdzających, że uszkodzenie tkanki łącznej może mieć znaczący wpływ na funkcję zatopio-nych w niej fibroblastów. Czy jednak sposób, w jaki fibroblasty reagują na interakcję z pofrag-mentowanym kolagenem, jest typowy wyłącznie dla tych komórek? Wyniki ostatnich badań każą na tak postawione pytanie odpowiedzieć prze-cząco. Stan tkanki łącznej ma również wpływ na inne rodzaje komórek skóry, zwłaszcza keraty-nocyty i komórki śródbłonka (endotelium). Bada-nia, które niedawno przeprowadziliśmy, wykaza-ły, że choć na natywnej postaci kolagenu typu I komórki śródbłonka tworzą pojedynczą war-stwę komórkową, po umieszczeniu w kolagenie pofragmentowanym przez MMP-1 komórki te zareagują procesem waskulogenezy, tworząc trójwymiarową sieć naczyń [76]. Wydaje się, że warunkiem powstania kanałów naczyniowych jest zarówno fragmentacja kolagenu per se, jak i osłabienie naprężenia mechanicznego. Po umieszczeniu na pofragmentowanej błonie kola-genowej komórki śródbłonka nie tworzyły kana-łów. Do powstania kanałów nie doszło również wtedy, gdy komórki umieszczano na polimero-

wych kratownicach kolagenowych, w których sztywność zmniejszano mechanicznie (tj. w wol-nym, pływającym żelu). Nadmierne uszkodzenie kolagenu jest charakterystyczne dla procesów fizjologicznych, w których istotne znaczenie ma powstawanie nowych naczyń (naciekanie nowo-tworów, gojenie się ran, stan zapalny itp.), co może sugerować, że niszczenie tkanki łącznej samo w sobie jest czynnikiem indukującym po-wstawanie naczyń krwionośnych.

Wpływ uszkodzenia na macierz tkanki łącznej może dotyczyć też komórek zlokalizowanych poza skórą właściwą. W warunkach homeostazy keratynocyty znajdujące się w naskórku od po-łożonej pod nimi tkanki łącznej oddziela błona podstawna. Jest ona jednak cienkim, elastycz-nym płaszczem, ściśle związanym z leżącą poni-żej macierzą za pomocą wyspecjalizowanych włókienek kolagenowych. Można zatem założyć, że zmiany w naprężeniu mechanicznym w poło-żonej poniżej tkance łącznej mogą wpływać na komórki leżące nad nią. W badaniach in vitro uzyskano na to bezpośrednie dowody. Długo-trwałe rozciąganie keratynocytów związane jest – podobnie jak w wypadku fibroblastów – ze zwiększoną proliferacją i syntezą białek [77, 78]. Keratynocyty, tak jak inne komórki, ustawiają się zgodnie z kierunkiem działania naprężeń mechanicznych. Powtarzające się cyklicznie naprężenia mechaniczne powodują osłabienie proliferacji i pobudzają ekspresję określonych cech związanych ze stanem zróżnicowania ko-mórki [79]. Nie wiadomo wciąż, czy samo uszko-dzenie tkanki łącznej prowadzi do tego rodzaju zmiany funkcji i zachowania keratynocytów, ale na podstawie powyższego wywodu można przy-jąć takie założenie. Możemy przyjąć hipotezę, że nadmierne uszkodzenie kolagenu w macierzy skóry właściwej skóry starczej mogłoby przyczy-niać się do zaburzenia prawidłowej funkcji kera-tynocytów i być może do opóźnionego gojenia się ran.

Aacetylotransferaza acylo-CoA:cholesterol (ACAT) 190– chloramfenikolu 335– lecytyno-cholesterolowa (LCAT) 190– retinolo-acylowa (ARAT) 185–186, 190adapalen 181, 189adipocyt 27 agonista 49, 53, 57, 400 agrekan 33 akroleina 388 aktyna 12–14, 54 aldehyd-3-fosfoglicerynowy 362amadoryna patrz pirydoksamina amiloryd 49, 54 anagen 70, 79angiogeneza XI, 32, 36, 79–87, 186–188, 342, 367,197, 412, 414antagonista PPAR 53– Ras 49, 54– TGF-b 31, 50–51 antocyjan 230antyfibrotyczny lek 42, 49, 52–54, 57 antyoksydanty XIX, XXII, 52, 121, 214, 225–239, 331,

345, 361, 364, 366, 372–376, 380–381, 400, 403, 411, 422, 431, 434–435

apigenina 435apoptoza 54, 68, 83, 116, 119, 123, 226, 232, 329, 331,

334, 336, 361, 371, 379, 395–396, 431–433 arbutyna 213–215 askorbylo-6-palmitynian 234 awobenzon patrz filtr przeciwsłoneczny – awobenzonazjatykozyd 49, 52

Bbenzoesan alkilowy 152– fenetylu 145– fenyloetylowy 155 benzofenon 147, 152–153, 155 benzotiazyna 211

białko aktywatorowe 1 (AP-1) 11, 28–31, 38, 43, 47, 69, 72–73, 124, 226, 228–229, 231, 431–433

– CCN 10–11, 31– Cdsn 252, 255, 262, 264, 272– c-Fos 28, 30, 38, 124, 226, 227, 229, 231–232, 433– c-Jun 28, 30, 38, 47, 124, 226–227, 231, 431–433– p53 68, 71–76, 122–124, 319– sonic hedgehog 67–71– sygnalizacyjne agouti (ASP) 212– – SMAD 10, 29, 31, 38, 49, 51–57, 430– transformujące SHC 327– WNT (kolczystokomórkowe) 69 biglikan 50, 180Birt-Hogg-Dubé zespół 68–69blaszkowate ciałko (LB) 250–252, 287 blizna pooparzeniowa 52– potrądzikowa 202– słoneczna (fiboza) 24, 35–36, 48, 57 bliznowacenie 24, 36, 38, 30–41, 48, 50–51, 53–54, 197,

200, 202, 412 Blooma zespół 334błona filtracyjna naczyń włosowatych 26– kolagenowa 16– komórkowa XXI, 29–30, 124, 232, 234, 343, 362,

372–374, 387, 395, 432, 434– lipidowa 248, 395, 431– podstawna XIV, 16, 23, 26–28, 32, 34–35, 119, 344,

347, 358, 390, 393, 397– śluzowa 153, 199botoks patrz toksyna botulinowa Bowena choroba (BD) 66brodawczak dysplastyczny 73– kolczystokomórkowy 72–73bromek N-fenacylotiazolu (PTB) 400–401butadien 146

Cceramidy 29–30, 243, 246–248, 250, 255, 262, 265, 267,

270–271, 273, 275–279, 290, 332, 339, 365

Indeks

442 Indeks

chelatacja 43–44, 46, 214, 272 chemodenerwacja 202–203 chemokina 290chłoniak skóry z limfocytów T (CTCL) 66chondroityno-4-siarczan 50, 179–180 choroba Bowena (BD) 66chromofor tkankowy 120–121, 146–147, 297, 330, 335,

402ciałko blaszkowate (LB) 250–252, 287 Cockayne’a zespół 327, 336Cowden zespół 68–69cyjanidyna 230cyklocysdopachinonoimina 211cyklooksygenaza 124, 216, 319, 435cynk 32–33, 44–45, 142–143, 150–152, 154, 157–158,

182, 212, 361, 377–379cysteinylodopa 211 cysteinylodopachinon 211 cytokiny XV–XVI, XVII–XIX, 28–32, 36, 38, 42, 48, 56,

125, 127–128, 213, 216, 228, 290, 331–332, 380, 396, 412–415, 417–419, 421, 429–430, 432, 434

czerniak (MM) 66–68, 117, 123, 128–134, 136–139, 166, 214, 217–218, 227, 235, 388, 418

czynnik mikrośrodowiskowy 65, 74– środowiskowy XII, 23–24, 65–66, 287–289, 293, 297,

302–303, 313, 325–328, 331, 334, 337–338, 357, 359–360, 376, 387, 417, 422, 427

– transkrypcji 9–11, 28–31, 35, 45, 47, 54, 68–71, 122, 182, 184, 191, 232, 329, 345, 378, 380, 431–433

– wzrostu alfa (TGF-α) 72, 421– – beta (TGF-b) XXII, 8–12, 23, 25, 27–31, 33, 35–63,

72–76, 124–125, 228, 343, 412–415, 418, 421, 430, 432–433

– – fibroblastów 23, 81, 212, 327, 414– – hepatocytów 86, 414– – insulinopodobny I (IGF-I) 429– – śródbłonka naczyniowego (VEGF) 29, 31, 81–86,

188, 340, 404, 413–414, 418, 432–433

Ddaidzenina 232 decylopoliglukoza 152 dekarboksylaza ornityny 73 dekspantenol 363–364delfinidyna 230deoksyglukozon 393, 398, 401 dermabrazja IX, XIX, XXII, 195–203, 411

desaturacja 388 desmosom 249, 252, 257, 268, 290 dialdehyd malonowy 388diaminofenazon 400dietyloaminoetanol (DEAE) 12dihydroksyindol (DHI) 210, 214L-DOPA 210dimer cyklobutanu 122– glioksalo-lizynowy (GOLD) 389–391, 393– metyloglioksalo-lizynowy (MOLD) 389–392– peptydowy 402– pirymidyny 120–122, 226, 232, 329, 361, 387– tymidynowy 128 dimetikon 153–154– kopoliol 154dimetyloaminometanol (DMAE) 363dimetylaminopirydoksamina 401 dimetylowy tlenek siarki 219dipolihydroksystearynian glikolu polietylenowego 153 ditlenek tytanu patrz filtr przeciwsłoneczny – ditlenek

tytanuDNA mitochondrialne (mtDNA) 117, 123–124, 336, 376– polimeraza 335–336, 378dobra praktyka laboratoryjna (GLP) 300dopachinon 210–211, 214 dopachrom 210Dopplera metoda– – laserowa ocena prędkości wiązki (LDV) 287, 299–301,

303 – – laserowe obrazowanie (LDI) 287, 299 d–pantenol patrz dekspantenol

Eelastoza XI–XVI, 34, 57, 116–117, 119, 124, 180, 330,

388, 391–392, 398, 422– posłoneczna (słoneczna) XIII, XV, 119, 330, 388,

391–392, 398 elastyna XIV–XVI, 23–25, 33–35, 47, 52, 80–81, 83, 93,

116, 119–120, 225, 231, 234, 357–360, 380, 388, 398, 412, 422, 432

elektroforetyczna zmiana mobilności (EMSA) 10, 231– odczyn 10, 231emulsja o/w (olej w wodzie) 149, 152–153, 267, 364– w/o (woda w oleju) 149, 152–153 endonukleaza 67, 336 epigallokatechina (EGC) 228, 435 epikatechina (EC) 228, 321

Indeks 443

ester forbolu 42, 128– glukozy 230– octowy 374– retinylowy 186, 189–192, 339, 367– tokoferolu 235 estradiol 49, 55–56, 96, 106, 430, 433–444estriol 55estrogeny XVII, XIX, XXII, 24, 55–56, 89, 91–111, 179,

212, 290, 304, 359, 429–431, 433–434 estron 55estryfikacja 186, 257 etanoloamina 341etyloheksylometoksycynamonian 152–153, 158eumelanina 209–212

Ffagocytoza 37, 412 fale Hertza 141– radiowe 141– świetlne 141, 297fenotyp XIV, 13–14, 17, 31, 36, 38, 41, 44, 57, 67, 69–72,

120, 129, 191, 265, 325, 327–328, 331–332, 338, 346, 417, 431

feomelanina 209–212 fiboza patrz blizna słoneczna fibroblast 7–16, 23, 27, 30–39, 41–42, 44, 46, 49, 51–54,

57, 81, 93, 104–106, 108–109, 119, 123, 179, 191, 212, 228–230, 327, 331–332, 335–337, 340–343, 358–359, 365–366, 369, 377–380, 388, 395–398, 402, 412, 414–415, 418–421, 435

fibrogeneza 23–24, 31, 41, 49–50, 54, 56 fibronektyna 12, 33–34, 36, 38, 40, 51–52, 54, 397–398,

412, 430 fibrylina XIV, 25, 55, 80, 179, 190–191 filagryna 189, 244, 246, 257, 259–262, 266, 275–276,

289filtr przeciwsłoneczny (słoneczny) XVIII–XX, XXII, 126,

135–137, 142–152, 155–162, 196, 379–380, 415– awobenzon 135, 142–143, 145, 147, 155, 157–158,

161– cynoksat 143– dioksybenzon 143– ditlenek tytanu 143, 151, 158– ensulizol 143– homosalat 143, 146, 155–156, 158, 160, 162– kwas paraaminobenzoesowy (PABA) 143– meksoryl SX 143

– merodymat 143– oksybenzon 143, 145, 156, 158, 162– oktisalat 143, 155–156– oktokrylen 135, 143, 155– oktynoksat 143, 145, 156, 161– padymat O 143, 146, 162– salicylan trolaminy 143, 196– sulisobenzon 143– tlenek cynku 142–143, 150–152, 157–158, 379fitoen 317fitofluen 317fitosfingozyna 247, 265, 267, 270, 277fluoresceina, izotiocyjanian 93fosfatydylocholina 54fosforan magnezowo-askorbylowy 215, 234, 366– sodowo-askorbylowy 366 – askorbylu, sól magnezowa (MAP) 215, 431, 433fotoadaptacja 127–128, 400 fotokancerogeneza 116, 121, 123, 126, 129, 316, 374,

387, 399fotoprotekcja XIX, 154, 236, 365, 374, 380, 400–401fotostarzenie X, XIV, XVII, XIX–XXII, 3–21, 24–25, 28,

30 34–35, 44, 46–47, 55–57, 75, 80–81, 84, 89, 99, 102, 106, 109, 118–120, 123–125, 131, 136, 139–140, 179, 186, 191, 225, 227–237, 239, 288–290, 293, 315–317, 328, 330–331, 334, 338, 341, 347, 360, 369, 376–377, 387–388, 390, 393, 399, 402–403, 405, 411, 417

fototoksyczność 124, 164 fotouszkodzenie X, 8, 36, 48, 53, 56–57, 79–83, 85–86,

115–167, 179–180, 188–189, 225, 235, 295, 320, 339, 359–360, 369, 371, 374, 387–388, 402, 405, 411, 415–417, 434

fotowzbudzenie 387, 400, 402 furyna 255

Ggalusan epigallokatechiny (EGCG) 228–230, 435– epikatechiny (ECG) 228– propylu 235genisteina 27, 232–233, 435 glicerol 261, 267–268, 270–271, 278 glicyryzyna 49glikacja XXII, 330, 340, 387–409 – zaawansowana, końcowy produkt (AGE) 330, 340, 346,

389–404 glikol butylenowy 154

444 Indeks

– polietylenowy, dipolihydroksystearynian 153– propylenowy, monostearynian 151 glikozaminoglikany (GAG) XVII, XX, 25, 125, 179,

190–191, 341, 343, 359, 412 glioksal 388, 390, 393, 398, 401 glukokortykosteroidy 50 glukonolakton 340 glukoza 230, 389, 391, 393, 398–399 glukozepan 393, 401 glukozo-6-fosforan 362glukozon 393glutation 54, 211, 226, 232, 314, 345, 361, 374, 377–

378, 381 glutationodopa 211gospodarka białkowa 430– fosforowo-wapniowa 327– hormonalna 387– wapniowa XVII– witaminy D 371 granat 226, 230–232

Hhalofuginon 49, 54 heksatrien 146 helikaza 67, 327 heparyna 82heterodimer 183–184, 371, 433 hialuronidaza (HYAL) 342–343 histologiczna cecha X–XI, XIV, 4, 6, 137 – zmiana XII, 6, 117–118, 288, 330, 364homeostaza XVII, 8–11, 16, 24, 36, 38, 79, 96, 287, 290-

291, 325–327, 331, 333–334, 340, 412, 427, 429 homodimer 183–184homosalat patrz filtr przeciwsłoneczny – homosalathormony XX, XXIII, 52–55, 68–69, 79, 179, 182, 184,

209, 211–213, 215, 275, 290, 361–362, 367, 371, 377, 411, 418–419, 427–439

– adrenokortykotropowy (ACTH), 212– polipeptydowy 52– steroidowy 362, 371– stymulujący melanocyty (MSH) 68–69, 127, 212, 215– tarczycy XX, 275, 377– wzrostu 418–419, 429 hydrochinon 198, 213–215 hydroksykwasy XX, 200, 247–248, 270–271, 276, 279,

340– alfa (AHA) XX, 340

– beta 200, 270hydroksylacja 210, 341, 370 hydroksylaza 185, 191, 365– kwasu retinowego 191hydroksypanduratyna A 30, 43hydroksysfingozyna 247, 265 hydrożel 204–205

Iimidazolon 389 imikwimod 76immunosupresja XVI, XVIII, XXI, 67, 116–117, 120–121,

126–127, 227, 234–235, 359, 363–364, 435 indolochinon 210inhibitor AGE 399–401– ALK5 49, 52–53– angiogenezy 82–83, 85, 397– elastazy 104, 380, 435– glikacji 391, 398, 400, 402– kaspazy 396– MMP 38, 42–47, 57, 344 insulina 30, 52, 203 integryna 12, 69, 74, 390, 397 interferon 54interleukina 30, 81, 124–126, 213, 228, 361, 371, 414,

429, 433inwolukryna 189, 257–258, 266, 275–276, 289izopropyl– lanolinian 153– mirystynian 151 izotiocyjanian fluoresceiny 93– tetrametylorodaminy (TRITC) 258–259, 269izotretinoina patrz kwas 13-cis-retinowy

Kkalikreina 252–254, 290 kamfora 147 karboksyetylolizyna 399 karboksylan 44karboksymetyloceluloza, sól sodowa 151karboksymetylolizyna (CML) 121, 389–393, 398 399karnauba 153 karnozyna 346, 400, 431 karoten – alfa 317 – beta 317, 435karotenoidy 227, 233, 317–318, 320, 367, 381, 435

Indeks 445

katabolizm 23katepsyna 253, 255–256, 262, 273, 340 keratyna 154, 261, 266, 357, 359 keratynocyty XI–XII, XVI–XVII, 6, 16, 27, 30–32, 34–35,

37–39, 42, 49, 52, 55, 72–74, 82, 117, 119, 123–128, 183, 185–186, 191, 216, 218, 229, 232, 235, 252, 271, 275–276, 319, 330–332, 339–340, 342–343, 357–359, 361, 369–372, 377, 379–380, 412, 414, 418, 420–421

kinaza białkowa 70, 72, 212, 327, 372, 432–433– c-Jun (JNK) 29–30, 230, 371–372, 431–432– kazeiny 70– ogniskowo-adhezyjna 12– p38 30, 432– proteinowa (MAPK) 12, 30, 212, 228, 230, 431, 433– serynowo-treoninowa 9, 29, 31, 70– tyrozynowa 73, 212, 228, 232, 344 koenzym XXI, 340, 362, 376–377 kolagenaza 7–8, 13–14, 28–29, 31–34, 42–43, 47, 93,

103–104, 106–109, 124, 226, 228–229, 331, 341, 358, 360, 369, 377–378, 380, 387, 431

kolorymetria reflektancyjna trójbodźcowa 297 komórka Langerhansa XVI–XVII, 117, 125, 357–359– macierzysta XVII, 69, 128–129, 359, 419–420, 422– Merkla 357–359końcowy produkt zaawansowanej glikacji (AGE) 330,

340, 346, 389–404 kopolimer 150, 155korneocyty XX, 27, 197, 199, 201, 243–247, 251–252,

254–259, 262–263, 265–269, 276, 279, 289, 293, 331–332, 339

korneodesmoliza 244, 253, 257, 267, 270, 279korneodesmosom 243–246, 252–256, 262–263, 267–

268, 270, 272–273 kryptoksantyna 317 ksantofil 317 kurkumina 346, 435kwas all-trans-retinowy (tretinoina) 35, 46–47, 181,

183–189, 367, 369– askorbinowy patrz witamina C– 13-cis-retinowy (izotretinoina) 181, 189, 367–369– dehydroaskorbinowy 365– dokozaheksaenowy (DHA) 318–319– eikozapentaenowy (EPA) 318–319– elagowy 230– farnezylotiosalicylowy 49, 54– galusowy 230

– glikolowy 196–200, 270–272, 340– hialuronowy (HA) 11, 25, 96, 204–206, 261, 339–343,

414– hydroksamowy 43–44, 46– hydroksymasłowy 362– hydroksyretinowy 185– izostearynowy 151– 2-karboksy-5,6-dihydroksyindolowy (DHICA) 210–

211, 214– karboksylowy (PCA) 44, 211, 267– kojowy 213–215, 219– laktobionowy 340– linolenowy (LNA) 216–217– linolowy (LA) 216–217, 249–250, 270, 276–277, 315,

318, 321– mewalonowy (MA, mewalonolakton) 340– mlekowy 200, 204–205, 262, 270, 272–273, 276–278,

340, 362– nikotynowy patrz witamina B3

– oktadekadienowy (ODA) 214–216– oleinowy (OA) 217, 249–250, 319– omega–3 318–319– omega–6 315, 319– pantotenowy patrz witamina B5

– petroselinowy 275–276– retinowy (RA) XIX–XXI, 47, 179, 181–183, 185–193,

275, 339–340, 343, 367–369, 371, 420– salicylowy 152, 196–200, 267, 270, 272– stearynowy 151, 249–250, 271– tłuszczowy (EFA) 46, 190, 215–216, 246–250, 257,

261, 265, 267, 270, 273, 278, 295, 314–319, 330, 339, 362, 372, 377, 393, 434

– trichlorooctowy 196, 200– urokainowy (UCA) 126, 262, 295 kwercetyna 46, 54

Llaminina XVII, 33–34, 74, 390, 398 lanolinian izopropylu 153laserowa ocena prędkości wiązki metodą Dopplera (LDV)

287, 299–301, 303 laserowe obrazowanie metodą Dopplera (LDI) 287, 299– pozyskiwanie mikroskrawków (LCM) 9 lecytyna sojowa 152 leukodopachrom 210ligand 49–51, 53–54, 70, 72–73, 182–184, 232, 275,

279, 395–396, 399–400, 402

446 Indeks

likopen 317–318, 435 limfangiogeneza 83, 85limfatyczne naczynie 79–81, 83–85, 342 lipid powierzchniowy skóry 430 lipidy, peroksydacja XXI, 106, 120–121, 226–227, 229,

231–235, 314, 318, 320, 372–374, 379–380, 388, 395, 401

lipogeneza 278, 430 lipooksygenaza 319 lizozym XIII–XIV, 397, 400 luteina 233, 317–318

Łłuszczenie skóry 267, 279 łuszczyca 66, 127, 131, 314, 369, 371, 377–378, 431

Mmacierz kolagenowa 6, 13– skóry 23, 421– zewnątrzkomórkowa (ECM) 7, 25, 31–32, 34–38,

41–42, 45, 47, 52–55, 191, 331–333, 338, 341–344, 387–388, 390, 395, 397, 413

makrofag 32–34, 37–40, 56, 330, 395, 414, 430 malondialdehydolizyna 389mannozo-6-fosforan 49, 51 mastocyt XVII, 212 matrylizyna 33melanina XI, XVII, 117, 124, 139, 153–154, 207–217,

227, 235, 297, 299, 330–332, 339–340, 357 melanocyt XI–XIII, XVI–XVII, 27, 117, 124, 127–128,

183, 198, 201, 208–209, 212–216, 220, 330–332, 340, 357–359

melanogeneza 207–210, 212–213, 215–218, 220, 222, 235

melanokortyna 212, 215 melanotropina 212 melatonina 212, 433metabolizm 11, 39, 117, 125, 128, 142, 185–186, 190,

214, 261, 315, 319, 326, 332, 341–345, 362, 368, 370–371, 380, 388, 393, 427, 429–439

metaloelastaza 33metaloproteinazy macierzy (MMP) XVI–XVII, XXII, 3,

7–9, 11–14, 16, 23–24, 28–36, 38, 42–49, 52–57, 83, 109, 124–125, 189–191, 226–228, 230–231, 233, 287, 289, 331–332, 341, 344, 369, 378–380, 390, 397, 413, 431–435

metformina 400–401

metikon 152mikroablacja XIXmikrodermabrazja XIX, 200–202 mikrofale 141, 293mikrokrążenie 6, 119, 291, 299–301, 304 minimalna dawka rumieniowa (MED) 30, 47, 81, 85,

106, 127, 157–162, 229, 235, 317–320 mirystynian izopropylu 151 mobilność elektroforetyczna, zmiana (EMSA) 10, 231 monocyt 37, 40, 51–52, 371, 395, 404, 412monostearynian glikolu propylenowego 151 mRNA 9–11, 38–39, 42, 45, 51–52, 54, 57, 83, 127, 183,

190, 216, 225–226, 229, 234, 260, 335, 339, 341, 343, 380, 397–398, 432

Muira-Torre’a zespół 68–69mutacja X, 65, 67–75, 117, 120–123, 128, 132, 212,

329–330, 334, 338, 393, 431–435

NN-acetyloglukozamina (NAG) 343 naskórek, przepuszczalność 79, 81, 84–85, 290–291,

293, 414, 429 naświetlanie 97–98, 100, 157, 159 naturalna substancja nawilżająca (NMF) 243–246,

260–262, 266–267, 278–279, 295 nawodnienie 25, 243, 267, 270, 278, 293–295, 303–304,

318, 321, 332, 363, 380, 429, 433 neofibrogeneza 54 neokolagen 24, 48, 50, 57, 331 neutrofil 29, 31–34, 37, 39, 83, 330, 412, 414, 430–431 niacyna patrz witamina B3

niacynamid (nikotynamid, NA) 277–279, 339, 362– 364

N-metyloetanoloamina (MEA) 341 N-metylo-L-seryna (NMS) 341, 343 N-metylopentozydyna (GODIN) 393 nowotwór lity 132– złośliwy 65, 67–77, 85, 121–123, 126, 129–131, 137,

139–140, 166, 372, 418, 435

Oodżywianie XII, XXIII, 331–323, 328, 357, 376 oksosubstytucja 388oksybenzon patrz filtr przeciwsłoneczny – oksybenzon oksydacyjny stres 120–121, 123, 128, 225–226, 229–

235, 331, 344–346, 361, 366, 372, 374, 377, 379–380, 387–409, 432–435

Indeks 447

– uszkodzenie 116, 120–121, 225, 230, 330–331, 336, 345, 361, 365, 377, 380

oksydaza 211, 227, 234, 340, 344–345, 379, 403–404, 431

oktisalat patrz filtr przeciwsłoneczny – oktisalat oktokrylen 135, 143, 155oktynosat patrz filtr przeciwsłoneczny – oktynosat olej krotonowy 201– mineralny 150– rybi 318–319oparzenie słoneczne 35–36, 116–120, 124–126, 132–

135, 138–139, 142, 153, 157, 160, 162–165, 226–227, 231–235, 318–320, 329, 360, 364, 374

osutek świetlny 116, 319 owariektomia 89–109, 290, 429–430

Ppalmitylopentapeptyd 24 palmitynian askorbylu 235, 366– retinylu XXI, 181, 367 parafina XV, 153patofizjologia 3–21, 125, 291, 378, 411 pedunkulagina 230peeling chemiczny IX, XIX–XXII, 195–206, 411, 418– głęboki 195, 199, 201– o umiarkowanej głębokości 195–196, 199– powierzchniowy 195–196, 199 pelargonidyna 230 pentoksyfilina 49, 54pentozydyna (MODIC) 389–390, 392–393 petrolatum 153, 272pH powierzchni skóry 51, 252, 290–291, 295–296, 304,

359 pilomatricoma 68–69 pimagedyna 400–401 pirydoksamina (amadoryna) 400, 402, 404 pirydoksyna patrz witamina B6

plazmina 51, 254, 265, 277–278 podczerwień 141, 294, 427 poliaminokwas 24 poliarginina 12polichlorowany bifenyl (PCB) 66polifenole zielonej herbaty (GTP) 229–230, 435polihistydyna 12polihydroksykwas (PHA) 340polilizyna 12polimeraza DNA 335–336, 378

– poli-ADP-rybozy (PARP) 362– RNA 184, 378polimetylometakrylan (PMMA) 204–206 preparat rozjaśniający skórę 207–223 proenzym 32, 42 progesteron 212, 430, 433prokolagen XX, 7–8, 10–11, 13–14, 28–29, 31, 43, 46,

49–50, 55, 57, 125, 190–191, 227, 234, 341, 357, 365, 390, 432–433

proliferacja X, XIII, XVI, 12, 16, 31, 36–37, 39, 54–55, 70, 79, 81–83, 116, 133, 191, 209, 212, 215, 271, 276, 314, 329, 339–340, 358, 367, 369, 396, 404, 412, 414–415, 418, 420–421, 431

promieniowanie gamma 53, 141, 183, 215, 275– kosmiczne 141– rentgenowskie 141, 183, 248– ultrafioletowe (UV) XXII passim– – typu A (UVA) 35, 90–91, 96–99, 103–109, 117–118,

120–147, 150, 155–163, 226, 229–234, 328, 360, 364, 377, 380, 388, 402

– – typu B (UVB) 29–30, 35, 46–47, 79–89, 93–109, 117–137, 140–142, 145–147, 150, 155, 157–165, 216, 225–236, 290, 299, 317–320, 328–329, 337, 344, 360–361, 364, 370–372, 387–388, 420, 435

proopiomelanokortyna (POMC) 212 proteaza 23, 34, 45, 75, 93, 103, 227, 234, 243,252–256, 260, 273, 332, 340, 358, 388, 403 proteinaza 4, 32–33, 43, 46, 93, 103, 228 proteoglikan XVII, 25, 34–35, 50 proteoliza 42, 51, 244, 252, 254, 260 przebarwienie X, XIV, XVII, 46, 139, 160, 195, 197–198,

201–202, 215, 330, 339, 346, 363, 376, 378 przeciwciała 15, 48, 51, 83–85, 252, 255, 335, 388,

390–392, 396, 400 przeznaskórkowa utrata wody (TEWL) 250, 259, 265,

267, 270, 273, 278, 287–293, 295, 363 punikalagina 230 punikalina 230

Rrak indukowany promieniowaniem UV 84–85, 388– kolczystokomórkowy (SCC) XI, 65–66, 68–69, 71–76,

117, 121, 123, 128–130, 132–134, 137, 139– nabłonkowy 65–77– piersi 96, 132, 434– podstawnokomórkowy (BCC) X–XI, 65–71, 75–76, 117,

123, 129–130, 132–134, 137, 139

448 Indeks

– wrzecionowatokomórkowy 73 rapamycyna 54reaktywna reszta karbonylowa (RCS) 56, 387–389,

401–402reaktywne formy tlenu (ROS) 29–30, 43, 56, 120–121,

125–128, 225–226, 228–229, 232, 236, 288, 326, 328–336, 338, 342, 344–346, 361, 369, 380, 387–388, 397, 401–404, 413, 427, 431–434

receptor aktywowany farnezolem (FXR) 275– – przez proliferatory peroksysomów (PPAR) 49, 53–54,

215–216, 275–276, 279, 403–404– dla produktów końcowych zaawansowanej glikacji

(RAGE) 395–396, 400, 403–404– HA endocytozy (HARE) 342– histaminowy H2 330– hormonów tarczycowych 275– jądrowy 182–184, 275, 279, 367, 370, 404– kwasu retinowego 371– melanokortyny 1 (MC1R) 212, 215– retinoidowy X (RXR) 182–184, 367– steroidowy 275– witaminy D 370– X wątroby (LXR) 275reduktaza 185, 331, 340, 344–345, 361–362, 377, 398 relaksyna 49, 52–54remodeling XXII, 36–38, 40, 44–45, 52–53, 125, 181,

188, 341, 388–389, 413, 417, 421 resweratrol 47, 54, 227, 233, 435 reszta histydynohydroksylizynonorleucynowa (HHL)

340retinal 185, 339, 367–368retinaldehyd 181, 189, 367retinoidy XXII, 6, 55, 75, 179, 181–193, 339, 343,

367–369, 411, 417, 422 retinol patrz witamina ARNA matrycowy, informacyjny (MRNA) 9–11, 38–39,

42, 45, 51–52, 54, 57, 83, 127, 183, 190, 216, 225–226, 229, 234, 260, 335, 339, 341, 343, 380, 397–398, 432

– polimeraza 184, 378 rodamina, tetrametyloizotiocyjanian (TRITC) 258–259,

269rodnik hydroksylowy XXI, 214, 228, 330, 335, 342, 419,

432– karbonylowy XXII, 121, 387, 401–402, 404– lipidowy 228, 373– nadtlenkowy 228

– tlenowy (wolny) XVIII, XXI–XXII 106, 120–122, 214, 228, 234–235, 316, 319, 328, 330–331, 344–345, 360, 366, 373–374, 376, 379, 434

rogowacenie słoneczne X–XIII, 72–73, 76, 117, 121, 123, 128–130, 132, 137, 139–140, 179, 189, 191, 272, 288, 314, 328, 434

rozjaśnianie skóry 207–223rumień 35, 47, 81, 83, 97, 106, 116–117, 127, 133, 142,

157–162, 189, 197, 216, 227, 229, 234–235, 288, 297, 299, 317–321, 360, 363–364, 374, 434–435

ryboflawina patrz witamina B2

rybozo–5–fosforan 362 rycyna 153

Ssalicylan 143, 158, 196 salicylofitosfingozyna 190–191 selen 314, 317, 377–379, 381, 434 seskwioleinian sorbitanu 151 sfinganina 247 sfingozyna 247, 265 siarka, dimetylowy tlenek 219sirtuina 327skóra, atrofia XI, XIII, 26, 57, 205, 288, 315, 427– kolor XII–XIII, 117, 198, 200, 207–210, 218–220, 291,

297–299, 304 – pergaminowa 67–68, 327, 334– sucha XVIII, 55, 241, 243–281, 285, 288–304– właściwości mechaniczne 303–304 spektrum elektromagnetyczne 140–141– promieniowania 117, 130, 134–135, 137, 139–141,

145–146, 156–161 SPF 115, 125–126, 135–137, 139, 145, 147–166, 317 standard 2 UVA 161starzenie endogenne (chronologiczne) XII–XIV, XVII, XX,

3–21, 24–30, 42, 55, 89, 101, 179, 288–289, 293, 299, 304, 313, 328, 336, 341, 360, 390–391, 402

– in situ 42, 45, 56, 73, 101, 137, 342, 390, 395, 399 stearynian litu 151–152– stearylowy oktylododecylu 153 stromelizyna 28, 31–34, 124, 226, 231, 431 surfaktant 152–153, 191, 272 surowica 42sygnał zewnątrzkomórkowy (ERK) 30, 226, 230, 232,

431–432sylimaryna 54, 226, 232, 435 syntetaza hialuronowa (HAS) 342–343

Indeks 449

system wycinania nukleotydów (NER) 334–336– zasady (BER) 336 szałwia 49, 232

Śśródbłonek 16, 27, 31–32, 37, 79–84, 342, 395, 404, 414,

433 światło spolaryzowane 208– widzialne 141, 297, 337

Ttazaroten 75, 181, 189telmisartan 400, 403–404telomer 75, 288, 358, 419–420telomeraza 72–73, 76, 358–359, 419–420, 422terapia estrogenowa 55, 429, 434– fototerapia 127– genowa 49– hormonalna zastępcza (HTZ) 55, 92, 287, 303–304,

433–435– laseroterapia IX, XXI–XXII, 411, 418– tretinoiną 47– zastępcza 55, 287, 433–435 tiazolidynedion 49, 54tkanka łączna, uszkodzenie 3–4, 16–17, 289– podskórna XI, XVI, 27, 118, 204, 206, 288, 303,

357–360, 369, 376, 428–429tkankowe inhibitory metaloproteinaz (TIMP) 32, 35–36,

38, 42–46, 52, 57, 380, 413–414, 432 tlenek azotu 54, 86, 121, 126–127, 226, 229, 362, 431– cynku patrz filtr przeciwsłoneczny – tlenek cynku– cyrkonu 151–152– magnezu 151– siarki 219– żelaza 151–152tokoferol 54, 234–235, 317, 320, 364, 366, 372–376,

381, 431, 434tokotrienol 234, 372–373 toksyna bakteryjna 379– botulinowa (botoks) IX, XIX, XXI–XXII 195–206– środowiskowa 23, 357– wewnętrzna 357transglutaminaza 51, 189, 191, 244, 246, 252, 257 trądzik XXII, 186, 191, 196, 199, 202, 314, 362, 368–369,

371, 375, 377–379 tretinoina patrz kwas all-trans-retinowy trichoepithelioma 68–69

trietanoloamina 151 trimetyloamina (TMA) 12 troglitazon 49, 53, 404tryptaza 254–255tyrozyna 122, 209–212, 214, 218, 227, 235tyrozynaza 208, 210–218, 220, 227, 234–235tytan, ditlenek 143, 151, 158

Uurokinaza 254–255urokinazowy aktywator plazminogenu 54, 265

Wwapń, hydroksyapatyt 204–205warstwa rogowa naskórka (stratum corneum, SC) XI–

XIII, XVIII, XX, 117–118, 186, 189, 195, 199–200, 221–222, 234, 243–274, 277–279, 287, 289–297, 303–304, 332–333, 339–340, 358, 363–365, 372–373, 380, 421

– zbita naskórka (stratum compactum) 186, 244–246, 252, 257, 259

waskulogeneza 16wazelina 200–201, 267, 270–271, 277 Wernera zespół 8, 67, 288, 327, 334 witamina A (retinol) XX–XXI, 181, 185–186, 189–192,

289, 314, 339, 343, 364, 367–369, 380– B 362– B2 (ryboflawina) 314, 330– B3 (niacyna) 314, 339, 362–363– B5 (kwas pantotenowy) 362–363– B6 (pirydoksyna) 314, 402–404– C (kwas askorbinowy) XXI, 24, 213–215, 227, 234–235,

314–316, 320, 331, 341, 364–366, 372, 374, 380–381, 417, 431, 434–435

– D XVII–XVIII, 132–134, 275, 361, 369–372– 1,25–dihydroksywitamina D3 370–371– E XXI, 54, 121, 227, 234–235, 314, 320, 364, 372–374,

377–378, 380–381, 434– K 375–376włókno elastynowe 25, 80, 119 włóknienie XXII, 10, 23–63, 341 wybielający środek 201, 208–209, 216, 220, 222 wypełniacz IX, XXI–XXII, 195–206

Zzapalenie skóry (heliodermatitis) 37–39, 65–66, 74,

116, 119, 270, 293, 303, 362, 371, 374, 377–379

450 Indeks

zeaksantyna 233, 317–318 zespół Birt-Hogg-Dubé 68–69– Blooma 334– Cockayne’a 327, 336– Cowden 68–69– Muira-Torre’a 68–69– Wernera 8, 67, 288, 327, 334 zharmonizowana metoda międzynarodowa (ICH) 157 zielona herbata 43, 226–230, 316, 320, 435 zmiana epigenetyczna 65, 69, 73, 75, 128

– genetyczna 65, 69, 73–75, 120–125– molekularna 75, 120–125, 387– morfologiczna 99, 287–289 zwiotczenie 89–95, 99, 106, 117, 328, 411

Żżelatyna 33–34żelatynaza 7–8, 28–34, 42, 47, 124, 226, 231, 331, 344,

378, 431 żelazo 126, 365, 434

Documents

Część 1 WiodąCE konCEpCjE dotyCząCE starzEnia skóry · 4 Wiodące koncepcje dotyczące starzenia skóry Dzięki badaniom przeprowadzonym w tym sa-mym okresie udało się wyjaśnić