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OHN

CONH2

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HO O

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O NH2

OO

(CH2)8CH3

Daptomycine et Infections Ostéo-Articulaires

JRPI 20/10/2009

Dr E. SennevilleDr E. SennevilleService Universitaire des Maladies InfectieusesService Universitaire des Maladies InfectieusesCH Gustave Dron TourcoingCH Gustave Dron Tourcoing

HORS AMM

Conflits d’intérêts

Laboratoires Novartis:

Investigateur EU-CORE Orateur EPU, et Congrès Nationaux

Daptomycine

lipopeptide cyclique (Streptomyces roseosporus) LY146032 découvert par la firme Eli Lilly, années 1980 PIV 30’, 1 administration quotidienne, SSI action bactéricide, concentration dépendante, EPA spectre anti-bactérien : cocci à Gram positif exclusivement élimination par voie rénale (78%), sous forme active (58%) absence d’interaction médicamenteuse indications:

infections de la peau et parties molles compliquées (4mg/kg) bactériémies et EI du cœur droit (6mg/kg)

non indiquée dans les pneumonies +++ (interaction surfactant) principal effet secondaire : myopathie (arrêt si CPK ≥ 5 X Nle)

Mode d’action

- Fixation irreversible CaFixation irreversible Ca++++-dpt-dpt

- Dépolarisation rapide- Dépolarisation rapide

- Destruction du gradient trans-mb - Destruction du gradient trans-mb

- Mort cellulaire Mort cellulaire sanssans lyse lyse

bactériennebactérienne

- Effet post-antibiotiqueEffet post-antibiotique

Mode d’action

SARM (CMI = 0.5) ERV (CMI = 1)

0 30 60 90

Temps (minutes)

CFU

/ml

Contrôle 2X MIC 4X MIC 8X MIC

0 1 2 3 4

Temps (heures)

CFU

/ml

103

104

105

106

107

108

103

104

105

106

107

108

109

Thorne et al. Clinical Microbiology Newsletter, Mars 2002

Bactéricidie

•445 S. aureus•53 CoNS•SARM: 13,6% (peau) 30,7% (bactériémie)

CMI: distribution

500

Diffusion osseuse

Biofilm

Activité dans le biofilm

2009

SASM en phase de croissance stationnaire

Infection/matériel: association à la rifampicine

Infection/matériel: association à la rifampicine

AuteurNombre de

patientsMRSA

Posologie

de CubicinDurée moyenne de traitement

Taux de guérison

Antony et al : 2006 31 24/31 6 mg/kg/j 38 j 87 %

Rao et al : 2006 12 7/12 4 mg/kg/j 42 j 50 %

Finney : 2005 10 8/10 4 – 6 mg/kg/j 29.3 j 100 %

Falagas et al : 2007 53 39/53 4 – 6 mg/kg/j 37.4 j 81.1 %

Int J Antimicrobial Agents 2007

Infection de prothèse orthopédique

Suivi prospectif de 12 pts avec une infection de PA à CG+ Staphylococcus aureus (n = 7), SCN-MR (n = 4), and MRSA (n = 1) Durée du traitement = 6 semaines Posologie = 4 mg/kg/j 1 décès sans relation avec l’infection Suivi de 7 à 13 mois 6 pts guéris 1 pts en échec, guéri après reprise chirurgicale et nouvelle séquence de ttt 5 patients en échec du à MRSA dont 2 avec ablation du matériel 3 à 10 mois

après la fin du ttt par daptomycine Intérêt des posologies > 4 mg/kg/j ?

Rao et al. Clin Orthop Relat Res. 2006

Infections ostéo-articulaires

• Méthodes:– database CORE (Cubicin Outcomes Registry and Experience) 2004

• Résultats:– Collectif de 67 patients avec suivi post-fin de traitement (médiane de 76

jours, 1-547 jours). – Médiane de la dose journalière = 5,6 mg/kg (3.2 à 7,5 mg/kg)– Durée médiane de traitement= 35 jours (3 à 546 jours)– Associée à un autre antibiotique dans 48% des cas– MRSA = 45% des cas

• Évolution:– Succès = 42 (63%), améliorés = 13 (19%); échecs = 7 (10%); non

évaluable= 5 (7%)– 82% des patients avec matériel infecté (n = 17) sont guéris– Plus d’échecs si absence de drainage (24% vs. 5%; P = 0,045)– Taux de succès ↗ si dose > 4 mg/kg (88% vs. 65%; P = 0,013)

Lamp et al. Am J Med. 2007

Infections ostéo-articulaires

Succès cliniques en f onction de la posologie prescrite

0

20

40

60

80

100

< 4 mg/ kg ( n= 17 ) > 4 mg/ kg ( n = 50 )

Posologie

Tau

x de

suc

cès

clin

ique

s

Succès Echec Non Evaluable

65 %29 %

6 %

88 %

4 % 8 %

P = 0.013

Lamp et al. Am J Med. 2007

IOA à S. aureus bactériémiques

Patients issus de l’étude DAP IE 01-02

Exclusion des patients avec endocardite infectieuse certaine

Evaluation des patients présentant une bactériémie compliquée: Métastases infectieuses

> 2 hémocultures positives

N=32

IOA à S. aureus bactériémiques

Daptomycine Comparateur

Spondylodiscite 4/6 1/3

Arthrite 7/11 3/5

Sternite 3/3 1/2

Ostéomyélite os long 0/1 1/1

Total succés 14/21 (66,6%) 6/11 (54,5%)

Effets secondaires 2 (1 rash, 1 ↑ CPK) 4 (2 rashes, 2 IRA)

Lalani et al. JAC 2008

Daptomycine et infections ostéo-articulairesEn pratique: quelle place?

Bactéricidie rapide non pénalisée par la phase de croissance stationnaire des bactéries et par l’environnement du biofilm

Traitement documenté des IOA sur matériel à cocci à Gram + résistants, intolérants aux anti-SRM à spectre total disponibles (glycopeptides, tigécycline, linézolide) + rifampicine si posssible

Traitement d’attente des situations d’implantation de matériel définitif dans un site probablement infecté à cocci à Gram +

Remplacement de la vanco? Mais: prix, posologies, dosage, tolérance au long court…