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CISTITE HEMORRÁGICA

George Maurício Navarro Barros

Unidade de Transplante de Medula Óssea

Hospital de Câncer de Barretos

Rio de Janeiro-RJ

04/08/2018

Complicações imediatas não-infecciosas: profilaxia e tratamento

Cistite hemorrágica

• Etiologia

• Incidência

• Fatores de risco

• Profilaxia

• Tratamento


• Definição:

– Complicação precoce

– Elevada morbidade

– Prolonga o tempo de hospitalização

– Eleva o consumo de hemocomponentes e os custos do transplante

• Etiologia (não-infecciosas)

– Relacionada a quimioterapia e radioterapia

– Início precoce (primeiros 3 dias)

– Ciclofosfamida, ifosfamida, bussulfan, etoposide e thiotepa

– Acroleína (metabólito da ciclofosfamida)


Manikandan R, Kumar S, Dorairajan LN

Hemorrhagic cystitis: A challenge to the urologist

Indian J Urol. 2010 Apr-Jun; 26(2): 159-166


Ciclofosfamida

Hidroxiciclofosfamida

Aldofosfamida

Mostarda fosforamida Acroleína+

Liberação de TNF-α IL-1-β e óxido nítrico

Edema da mucosa da bexiga, dilatação vascular e aumento

da fragilidade capilar

Hemorragia


• Incidência (relacionada ao uso da ciclofosfamida)

– 5-25% - conforme as medidas profiláticas

• Regimes de hiperidratação endovenosa

• Uso de Mesna (2-mercaptoetanossulfonato de sódio)

• Irrigação vesical contínua

Continuous bladder irrigation prevents hemorrhagic cystitis after allogeneic hematopoietic cell transplantation.

Urol Oncol. 2008 Jan-Feb;26(1):43-6

Mesna versus hyperhydration for the prevention of cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis in bone marrow transplantation

Shepard JD, Pringle LE, Barnett MJ, Klingemann HG, Reece DE, Phillips GLJ Clin Oncol 1991;9:2016-20

Hadjibabaie M, Alimoghaddam K, Shamshiri AR, Iravani M, Bahar B, Mousavi A, et al


• Mesna (2-mercaptoetanossulfonato de sódio)Excretada rapidamente pela urina (50%) em 4 horas

Metabólito único: Dimesna (dissulfeto)

Reage com o grupo metil da acroleína

Thioéter não-tóxico

Ifosfamide and mesna

Schoenike SE, Dana WJ

Clin Pharm 1990;9:179-91


DrugsIfosfamideCyclophosphamideBusulphanThiotepaTemozolomide9-nitrocamptothecinPencillin and its derivatives like methicillin, carbenicillin, ticarcillin, piperacillinDanazolTiaprofenic acidAllopurinolMethaqualoneMethenamine mandelateGentian violetAcetic acid Manikandan R, Kumar S, Dorairajan LN



Cateterismo vesical

Neoplasias de bexiga primárias ou metastáticas

Litíase renal

Distúrbios de coagulação com ou sem plaquetopenia






• Etiologia (infecciosas)

– Vírus

– Início nas primeiras 2-8 semanas (varia de 1 semana a 6 meses)

– Polyomavirus hominis 1 (BK-vírus)

– Reativação e replicação viral

– Relação com intensa imunossupressão


AdenovírusHerpes simplesJC (John Cunningham) - virusCitomegalovírus

Bactérias: Escherichia coli, Staphylococcus saprophyticus, Proteusmirabilis e espécies de Klebsiella spFungos: Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillusfumigatus e Torulopsis glabrataParasitas: Schistosoma haematobium e Echinococcus granulosus





Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia (2017), doi: 10.1016/j.clml.2017.05.013

• Incidência (Vírus)

– Estudo retrospectivo

– 1992-2013

– 64 pacientes com cistite hemorrágica

– 56 (87,5%) de etiologia viral

– 54 (96%) BK-V, 7 ADV e 1 CMV

– Média de 39,5 dias após o TMO

Grupo da Bélgica e Líbano


• Incidência (Cistite hemorrágica por Adenovírus)

39 pacientes com CH24 pacientes ADV15 pacientes BK-vírus


• BK-vírus

DNA-vírusSão pequenos 40-45 nmNão-envelopadosCapsídeo: VP1, VP2 e VP3Estáveis no meio ambiente


• BK-vírus

• Adquirido na infância• Transmissão por via respiratória• Permanece latente nos rins

Persistence of DNA sequences of BK virus and JC virus in normal human tissues and in diseased tissues.

J Infect Dis. 1983 Apr;147(4): 676-84

Chester PM, Heritage J, McCance DJ


• Incidência (Cistite hemorrágica por BK-vírus)


• Incidência (BK-vírus)

– >80% dos pacientes submetidos ao TMO terão altos títulos de virúria


• Fatores de risco (CH por BK-vírus)


Estudo observacional prospectivo30 centros italianos participaram

• Fatores de risco (CH BK-vírus)


• Fatores de risco (CH por BK-vírus)


• Fatores de risco (BK-vírus)


• Apresentação clínica (classificação de Droller)

Grau 1: sangramento microscópico

Grau 2: sangramento macroscópico

Grau 3: formação de coágulos

Grau 4: quadros obstrutivos graves com necessidade de procedimentos invasivos e hemodiálise

Prevention of cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis.Droller MJ, Saral R, Santos G.

Urology. 1982 Sep;20(3):256-8



• Manifestações clínicas• Dor abdominal baixa• Disúria• Polaciúria

• Diagnóstico• Urina rotina e urocultura

• USG de rins e vias urinárias

• PCR quantitativo para poliomavírus (BK e JC), herpes simples, citomegalovírus e adenovírus na urina (AII) e no sangue (BII)


• Profilaxia (fluorquinolonas)

– Inibição in vitro da replicação do BK-vírus

Ofloxacina e levofloxacina

Análise retrospectiva2006-2010

Cistite hemorrágica• Profilaxia de CH por BK-vírus (fluorquinolonas) - DII


Estudo prospectivo

• Profilaxia de CH por BK-vírus (fluorquinolonas) - DII


• Tratamento

– Medidas de suporte

– Medidas específicas contra o agente etiológico (anti-virais)

– Medidas para controle de sangramento


• Tratamento (medidas de suporte)– Controle da dor - AII

– Suporte transfusional/ correção dos distúrbios de coagulação – AII

– Hidratação EV - AII

– Prevenção da formação de coágulos• Irrigação vesical contínua

• Cistoscopia higiênica


• Tratamento (antivirais)

– Cidofovir

– Leflunomid


• Tratamento de CH por BK-vírus (Cidofovir) - CII

Análise retrospectiva2011-201327 pacientesRC 81,5%

Biol Blood Marrow Transplant. 2016 Apr; 22(4): 723-730.


Taxas de RC da CH47-100%

• Tratamento de CH por BK-vírus (Cidofovir) - CII

Biol Blood Marrow Transplant. 2016 Apr; 22(4): 723-730.


• Tratamento da CH por BK-vírus (Cidofovir) - CII

– Cuidados:• Nefrotoxicidade

• Uso concomitante de probenecid (inibe a absorção pelas células epiteliais dos túbulos renais)

• Na ausência do probenecid reduzir a dose do cidofovir 3-5x

• Hidratação EV com solução salina


• Tratamento da CH por BK-vírus (Leflunomid)

Estudo retrospectivo2006-20097 (50%) RC5 (35%) RP


• Tratamento (terapia celular)PyVST cells – Células T Poliomavírus específicas

MVST cells – Células T multivírusespecíficas – BK-vírus, ADV, CMV e EBV

Off-the-Shelf Virus-Specific T Cells to Treat BK Virus, Human Herpesvirus 6, Cytomegalovirus, Epstein-Barr Virus, and Adenovirus Infections After Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell

TransplantationTzannou I et al. Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine, Texas Children's Hospital, and Houston Methodist Hospital; Meng-Fen Wu and Hao Liu, Dan L. Duncan Cancer Center, Baylor College of Medicine, Houston, TX.

Journal of Clinical Oncology 35, no. 31 (November 1 2017) 3547-3557.


• Tratamento (terapia celular)Banco de VST (células T vírus específicas)EBV, ADV, CMV, BK-vírus e HHV-6Clinical trial phase 238 pacientes45 infecçõesInfusão única: taxa de RC ou RP: 92% (IC 95%: 78,1-98,3%)

100% for BKV (n = 16), 94% for CMV (n = 17), 71% for AdV (n = 7), 100% for EBV (n = 2), and 67% for HHV-6 (n = 3).


• Tratamento (controle de sangramento/ cicatrização) - CIII

Estudo retrospectivo16 pacientesHematúria macroscópica + infecção por BK-vírusOxigenioterapia 5x/semana – mediana de 13 sessões (4-84)94% RC

Oxigenioterapia hiperbárica


• Tratamento (controle de sangramento/ cicatrização) - CIII CII

7 centros em Roma35 pacientes tratados10 não tratados devido a CH muito grave

Cola de fibrina


• Tratamento (controle de sangramento/ cicatrização) - CIIICola de fibrina


• Tratamento (controle de sangramento/ cicatrização)


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Obrigado.

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