Declaração de Conflitos de Interesseç

• Nada a declarar.

41o CONGRESSO BRASILEIRO DE MEDICINA LABORATORIAL

SALVADOR - BA

MARCADORES TUMORAIS CIRCULANTESCIRCULANTES

adagmar.andriolo@fleury.com.br05 de setembro de 200705 de setembro de 2007

MARCADOR TUMORALMARCADOR TUMORAL

• De acordo com a Sociedade AmericanaDe acordo com a Sociedade Americanade Câncer, mais de 1 milhão de novosdiagnósticos de câncer são realizados ediagnósticos de câncer são realizados eaproximadamente 560.000 pessoasmorrem em decorrência de algum tipomorrem em decorrência de algum tipodesta doença a cada ano nos EstadosUnidosUnidos.

MARCADOR TUMORALMARCADOR TUMORAL

• De acordo com o Instituto Nacional doDe acordo com o Instituto Nacional doCâncer - INCA, cerca de 467.400novos diagnósticos de câncer serãonovos diagnósticos de câncer serãorealizados e aproximadamente 200.000pessoas morrerão em decorrência depessoas morrerão em decorrência dealgum tipo desta doença no Brasil, em20062006.

ESTIMATIVA DA INCIDÊNCIASEXO FEMININOSEXO FEMININOMama 175.000Mama 175.000Pulmão e brônquios 78.000Cólon e reto 67.000Cólon e reto 67.000Útero (corpo) 37.000Ovário 25.000Ovário 25.000Linfoma não Hodgkins 24.000Melanoma 18.000Melanoma 18.000Bexiga 15.000Pâncreas 14.600Pâncreas 14.600Tiróide 13.000

ESTIMATIVA DA INCIDÊNCIASEXO MASCULINOSEXO MASCULINOPróstata 180.000Próstata 180.000Pulmão e brônquios 95.000Cólon e reto 62.000Cólon e reto 62.000Bexiga 39.000Linfoma não Hodgkins 33.000Linfoma não Hodgkins 33.000Melanoma 26.000Cavidade oral 20.000Cavidade oral 20.000Rins 18.000Leucemia 17.000Leucemia 17.000Pâncreas 14.000

ESTIMATIVA DA INCIDÊNCIAPele (exceto Melanoma) 113.020Mama 49.470Próstata 46.330Pulmão e brônquios 25.790Colo-retal 24.730Estômago 23.145C l d út 20 690Colo de útero 20.690Boca 13.880Esôfago 10 590Esôfago 10.590Leucemias 10.000Pele (Melanoma) 5.820Pele (Melanoma) 5.820

INCA Brasil, 2005

MORTALIDADEPulmão e brônquios 15.145 ( 13 )Estômago 10.765 ( 9 )Mama 8.670 ( 7 )Próstata 7.320 ( 6 ) Cól t 7 230 ( 6 )Cólon e reto 7.230 ( 6 )Esôfago 5.310 ( 5 )Leucemias 4 265 ( 4 )Leucemias 4.265 ( 4 )Colo de útero 3.725 ( 3 )Boca 3.225 ( 3 )Boca 3.225 ( 3 )Pele (Melanoma) 1.050 ( 1 )Pele (exceto Melanoma) 830 ( 1 )( ) ( )Outros 50.015 ( 43 )

INCA Brasil, 2001 (%)

SOBREVIDA (%)TIPO ANOS 70 ANOS 90TIPO ANOS 70 ANOS 90

Linfoma 10 80TU i f ti 30 73TUs infantis 30 73Próstata 69 97T tí l 72 95Testículo 72 95Cólon e Reto 51 72M 78 86Mama 78 86Bexiga 73 80Cé b 23 31Cérebro 23 31Pulmão 13 14C l d út 70 70Colo de útero 70 70

INCA e Cancer Statistics Review

RAZÕESRAZÕES

• Tratamentos clínicos mais específicos

• Técnicas cirúrgicas mais eficientes

• Diagnóstico mais precoceg p

MARCADOR TUMORAL

DEFINIÇÃO

qualquer parâmetro bioquímico cuja

detecção em tecido ou líquido biológico

possa indicar a presença de um tumorpossa indicar a presença de um tumor

COLO DE ÚTEROCOLO DE ÚTERO

• Não há marcador bioquímicoNão há marcador bioquímico• Prevenção primária

d i i d i f ã l il í– reduzir risco de infecção pelo papilomavírus (HPV)

P ã dá i• Prevenção secundária– diagnóstico precoce pela realização do

P i lexame Papanicolaou

MAMAMAMA

• Diagnóstico:Diagnóstico:– 80% das vezes a própria paciente

• 43% têm comprometimento ganglionar43% têm comprometimento ganglionar– Mamografia, sensibilidade de 89 a 95%

• 16% com comprometimento ganglionar

MAMA

• Antígeno carcinoembrônico - CEA• Antígeno carcinoembrônico - CEA• Antígenos Carboidratos - CAs

– CA 15-3– CA 27-29– CA 549– CA M29– MCA

CA 15-3 ELEVADO EM OUTRAS NEOPLASIASOUTRAS NEOPLASIAS

Primário de mama 20%Metastático de mama 70%Pâncreas 80%Pulmão 70%Ovário 64%Coloretal 63%Fígado 28%g

CA 27-29 NA DETECÇÃO DE RECORRÊNCIARECORRÊNCIA

Sensibilidade: 58%Sensibilidade: 58%Especificidade: 98%Valor preditivo positivo: 83%Valor preditivo negativo: 93%p g

USO COMBINADOUSO COMBINADOUm marcador Sensibilidade Especificidade ( S X E )

CA 15-3 0,79 0,87 0,69

CA 549 0,71 0,94 0,67

CEA 0,68 0,88 0,60, , ,

Dois marcadoresCA 15-3, CA 549 0,84 0,87 0,73

C CCA 549, CEA 0,86 0,83 0,71

CA 15-3, CEA 0,88 0,77 0,68

Três marcadoresCA 549, CA 15-3, 0,91 0,75 0,68CEA

Schwartz M.K. Scand J Clin Lab Invest 55 Suppl 22:5-14, 1995

OVÁRIOOVÁRIO

• Principal causa de morte por câncerPrincipal causa de morte por câncer ginecológico nos EEUU

• No Canadá são feitos 2 100 novos• No Canadá são feitos 2.100 novos diagnósticos e 1.300 mulheres morrem a cada anocada ano

• No Brasil é a segunda causa de morte por â i ló i i i i d écâncer ginecológico - a primeira ainda é

câncer de colo de útero!

CA 125CA 125

• Dosagem pré-operatória– previsão da natureza da massa p

pélvica– 40% de falsos negativosg– praticamente ausência de falsos

positivosp

Verheyen, Cancer Biol, 9:117-124, 1999Meyer et al Br J Cancer 82:1535 2000Meyer et al. Br J Cancer, 82:1535, 2000

CA 125CA 125

– Sensibilidade: 50%Sensibilidade: 50%– Elevações inespecíficas

• mulheres normais: 1%• mulheres normais: 1%• gestantes: 16%• doença inflamatória pélvica: 16%ç p

– Detecção precoce de recorrência• de 2 a 12 meses média 3 6• de 2 a 12 meses, média 3,6

CA 125CA 125

Carcinoma Sensibilidade

Seroso 92 %Seroso 92 %Mucinoso 64 %Endometrial 89 %

EndometrioseDosagem em homens?

CA 125CA 125

Estágio SensibilidadeEstágio SensibilidadeFIGO I 66 %FIGO II 74 %FIGO III 94 %FIGO IV 100 %

CA 125CA 125

• Dosagem pré-operatória– previsão da natureza da massa p

pélvica– 40% de falsos negativosg– praticamente ausência de falsos

positivosp

Verheyen, Cancer Biol, 9:117-124, 1999Meyer et al Br J Cancer 82:1535 2000Meyer et al. Br J Cancer, 82:1535, 2000

CA 72-4CA 72 4

• Pode estar elevado em:– 40% dos pacientes com câncer p

gastrointestinal– 36% das neoplasias pulmonaresp p

24% das pacientes com câncer de ovário– 6,7% das doenças gastrointestinais , ç g

benignas– 3,5% das pessoas normais p

COLORRETALCOLORRETAL• Antígeno Carcinoembriônico - CEAg

– é o marcador de escolha para monitorização

– não é recomendado seu uso para diagnóstico

– pode ser útil no pré-operatório para planejamento

– não deve ser utilizado isoladamente

S fi ld MR J Cli O l 1996 ASCOSomerfields, MR - J Clin Oncol, 1996 ASCO

CARACTERÍSTICASCARACTERÍSTICAS

• pode estar elevado em fumantesp• pode estar elevado em doenças benignas• tumores indiferenciados ou poucotumores indiferenciados ou pouco

diferenciados não produzem • pode ocorrer interferência de anticorpospode ocorrer interferência de anticorpos

anti-camundongo • diferentes conjuntos diagnósticos podem j g p

fornecer diferentes resultados

CEA ELEVADO EM DOENÇAS NÃO NEOPLÁSICASNEOPLÁSICAS

• Hepatite crônica 90%• Hepatite aguda 50%Hepatite aguda 50%• Cirrose hepática 45%

E fi l 30%• Enfisema pulmonar 30%• Colite ulcerativa 15%• Doença benigna da mama 15%• Polipose retal 5%p

BEXIGABEXIGA

• Nos Estados Unidos,Nos Estados Unidos, – Cerca de 53.000 novos casos em 2.003– Responsável por ~ 12.000 mortes/ano

• Recorrência em cerca de 75% dos casos

• Citologia e Cistoscopia são padrões g p pouro para diagnóstico

ACS e INCA

TIPOSTIPOS

• Carcinoma urotelialCarcinoma urotelial– É o mais freqüente (90%)– Tumor de células transicionais - CCT– Caracteristicamente superficial mas quando

invade, metastatiza por via linfática• Carcinoma escamo celular• Carcinoma escamo-celular

– Responsável por cerca de 8% dos casos– Invade outras camadas da bexiga g

• Adenocarcinoma– Ocorre em cerca de 2% dos casos

É– É sempre invasivo

CARACTERÍSTICASCARACTERÍSTICAS

• GenéticaGenética– Mutações do DNA adquiridas após o nascimento

Deleção de genes supressores (p53) localizados no 9q32-33

• IncidênciaR l ã h / lh 3 4/1– Relação homens/mulheres - 3-4/1

– 3 vezes mais freqüente entre caucasianos• Risco de morte• Risco de morte

– o dobro nas mulheres (diagnóstico mais tardio)

FATORES DE RISCOFATORES DE RISCO

• TabacoTabaco– Probabilidade duas vezes maior

• OcupacionalOcupacional– Agentes tóxicos - anilinas

• Doença crônica da bexigaç g• História médica familiar• História médica pessoalHistória médica pessoal• Idade acima de 55 anos

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO

• Exame físico– Assintomático ou mudança de hábitos (15 a 20%)– Massas tumorais em pelve e/ou abdome

• Exame de urina– Hematúria (80 a 85%)

Citológico ~ 100% específico / < 50% sensível– Citológico ~ 100% específico / < 50% sensível– Antígenos associados

• CistoscopiaCistoscopia– Exame direto ~ 75% sensível– Biópsia

ESTADIAMENTOESTADIAMENTO

• Testes de imagemTestes de imagem– Pielografia intravenosa– RadiologiaRadiologia– Tomografia computadorizada– Ressonância magnéticag– Ultra-som– Cintilografia óssea– Tomografia com emissão de pósitrons PET

TRATAMENTOTRATAMENTO• Cirurgia

– Retirada do tumor, de parte ou de toda a bexiga– Ampliada

R ã t t l• Ressecção transuretral• Cistectomia

Segmentar ou Radical– Segmentar ou Radical• Radioterapia

– Externa ou internaExterna ou interna• Quimioterapia

– Intravesical ou sistêmica• Imunoterapia

MARCADORESMARCADORES

Três marcadores aprovados pelo FDA para monitorizar recorrência e auxílio diagnóstico

• Nuclear Membrane Protein - NMP22• Bladder Tumor Associated Antigen - BTA

STAT - qualitativo• Bladder Tumor Associated Antigen - BTA

TRAK - quantitativo

NMP-22NMP 22

• Detecta proteínas do aparelho mitóticoDetecta proteínas do aparelho mitótico nuclear, na urina

• Sensibilidade de 100%• Sensibilidade de 100%• Especificidade de 85%• Prevê recorrência em 70% dos casos• Exclui recorrência em 86% dos casos

BTA statBTA stat

• Detecta a presença do fator H do complemento p ç pou proteínas relacionadas, na urina

• Interferentes – Falsos positivos

• Trauma• Infecçãoç• Calculose

• Especificidade de 72%S ibilid d 60 90%• Sensibilidade 60 a 90%

BTA trakBTA trak

• Enzimaimunoensaio quantitativoEnzimaimunoensaio quantitativo• Sensibilidade de 60 a 90%

E ifi id d d 50 60%• Especificidade de 50 a 60%• Elevada taxa de resultados falso positivos

CARCINOMA DA PRÓSTATACARCINOMA DA PRÓSTATA

• Estimativas200.000 novos casos e 40.000 mortes nos EEUU

40.000 novos casos e 8.000 mortes no Brasil • Taxas brutas:

mortalidade 9 47mortalidade – 9,47incidência – 40,49

• Sobrevida de 10 anos:75 % quando confinado à glândula55 % quando apresenta extensão regional15 % quando com metástase à distância15 % quando com metástase à distância

ACS e INCA

CARCINOMA DA PRÓSTATA• Em autopsias

• entre 50 69 anos 22 %• entre 50 - 69 anos 22 % • entre 70 - 79 anos 37 %• acima de 80 anos 53 %%

das autópsias com evidências histológicas de tumor.

A maioria morre com mas não de Petersen, R.O.Urologic Pathology, 1992

• Risco de câncer – 1 em 6Risco de câncer 1 em 6• Risco de morte por câncer – 1 em 30

Jemal, A. et al. Cancer J Cli 2002Clin, 2002

CARCINOMA DA PRÓSTATA

Sobrevida de 10 anos:75 % quando confinado à glândula55 % quando apresenta extensão regional15 % quando com metástase à distância

FATORES DE RISCOFATORES DE RISCO

• Dieta• Estilo de vida• Andrógenosg• Genética

DIETADIETA

• Evidências epidemiológicas suportamEvidências epidemiológicas suportam maior contribuição dos fatores ambientais• Elevada incidência nos EEUU e na Europa• Elevada incidência nos EEUU e na Europa

ocidental• Mais alta incidência entre negrosMais alta incidência entre negros• Baixa incidência entre asiáticos, que se

modifica quando migrammodifica quando migram

DIETADIETA

• Predispõem:Predispõem:• Dieta rica em gordura animal e pobre em

frutas e vegetais• Aminas aromáticas heterocíclicas• Carboidratos aromáticos policíclicos

• Protegem:• Licopene – antioxidantes caroteóides• Vitamina E e selênio

ESTILO DE VIDAESTILO DE VIDA

• Inflamação crônica ou recorrente da próstataInflamação crônica ou recorrente da próstata• Prostatite sintomática ocorre em 9% dos homens

entre 40 e 79 anos• Prostatite assintomática ocorre em ????• Agente infeccioso causal não identificado na maioria

das vezesdas vezes• Infecções sexualmente transmitidas• Resposta inflamatória deve ser mais importante doResposta inflamatória deve ser mais importante do

que o agente infeccioso

GENÉTICAGENÉTICA

• 42% casos podem ser atribuídos à herança42% casos podem ser atribuídos à herança • 1 membro da família afetado – risco de 2• 2 membros da família afetados – risco de 5• 3 membros da familia afetados – risco de 11

• Avaliação ainda inicial – dificuldades• polimorfismo • genes que determinam susceptibilidade• genes que causam defeitos metabólicos

ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO PSAESPECÍFICO - PSA

• Proteína monomérica com 34 kDa• Enzima com ação de protease• Circula livre ou complexadap• Produzida por células de revestimento• Meia vida de 2 - 3 dias• Tecido normal produz 0,3 ng/dL/g

PSA NOS LÍQUIDOS BIOLÓGICOSQ

• Líquido seminal 1 000 000 µg/L• Líquido seminal 1.000.000 µg/L• Aspirado glândula mamária 5.000 µg/L

Leite materno até 350 g/L• Leite materno até 350 µg/L• Urina até 20 µg/L

Lí id ióti 4 /L• Líquido amniótico 4 µg/L• Soro (sexo masculino) 4 µg/L

FORMAS DE PSA EM CIRCULAÇÃOCIRCULAÇÃO

• PSA – AMG• ligado à alfa-2-macroglobulina • peso molecular 700 kDapeso molecular 700 kDa• meia vida inferior a 10 minutos• via de eliminação hepática, pelos receptores de LDL-colesterol

• PSA – ACTS C• Ligado à alfa-1-antiquimiotripsina

• peso molecular 90 kDa• meia vida longa (queda inferior a 0,8 ng/mL/dia)meia vida longa (queda inferior a 0,8 ng/mL/dia)

Birkenmeier et al. – J Urol 1999

FORMAS DE PSA EM CIRCULAÇÃO (cont)CIRCULAÇÃO (cont)

• PSA – Livre• circula isolado• peso molecular 28,4 kDa• meia vida 12 a 18 horas• via de eliminação renal

• Pró PSA• Pró-PSA• variantes com 3 a 5 aminoácidos a menos• formas truncadas de PSA• -2 PSA, - 4 PSA

Lilja et al. – J Urol 1999

PROBLEMAS CLÍNICOS

• “Manipulação” prostática eleva mais o PSA livrep ç p• Variação intra-individual do PSA livre é maior do que a

do PSA complexado (meia vida mais longa)Bj k t l 1998Bjork et al. – 1998

• Dosagem do PSA total

• Resultados “falso positivos” de 25 a 46 %• Variação fisiológica até 30 %• Valor preditivo positivo 28 % a 35 % (PS isolado)p p ( )• Valor preditivo positivo 32 % a 49 % (PSA + toque)

CAUSAS DE ELEVAÇÃO DO PSACondição Efeito sobre o nível do Retorno aos níveisCondição Efeito sobre o nível do

PSA totalRetorno aos níveis

basaisCâncer da próstata Elevação moderada a

grande-

Hipertrofia benigna da próstata

Elevação moderada -

Ejaculação recente (24-48 h)

Até 2 vezes 24 – 48 horas48 h)Ciclismo e/ou hipismo De 2 a 3 vezes 2 semanasRetenção urinária aguda

De 5 a 7 vezes 6 semanasagudaProstatite bacteriana aguda

De 5 a 7 vezes 6 semanas

Exame digital retal Até 2 vezes 24 48 horasExame digital retal Até 2 vezes 24 – 48 horasMassagem prostática De 3 a 5 vezes 6 semanasBiópsia prostática transretal

Até 10 vezes 6 semanastransretalRessecção transuretral Até 10 vezes 6 semanasInfecção urinária De 3 a 5 vezes 6 semanas

VALORES DE REFERÊNCIAVALORES DE REFERÊNCIA

• Não há um valor de referênciaaplicável para todos os pacientes. O

l itá l d d á d id dvalor aceitável dependerá da idade,do volume prostático, de medicação,de eventual cirurgia prévia e dade eventual cirurgia prévia e davelocidade de variação. É aceito olimite de 2 5 ng/mLlimite de 2,5 ng/mL

• Dosagem em soro de mulheres (!?)• Dosagem em soro de mulheres (!?)

DENSIDADE DO PSA

É a relação entre PSA sérico e volume prostático avaliado por ultra-som transretal

• Aumenta especificidade• Reduz sensibilidade (perda de 47%)(p )• Aumenta custos• Limite 0,15

Catalona, J Urol, 152:2031-2036, 1994

VELOCIDADE DO PSA

É a variação da concentração do PSA em um período de tempo definido

• Limite normal: 0,75 ng/mL/ano (para PSA entre 4 1 e 10 ng/mL)(para PSA entre 4,1 e 10 ng/mL)

• Sensibilidade de 79 %• Especificidade de 90%Especificidade de 90%

Carter, JAMA, 267:2215-2220, 1992

PSA LIVRE

• O valor absoluto é pouco informativoA l ã PSA li /t t l é• A relação PSA livre/total é menor em

carcinoma• Aumenta pouco a especificidade• Aumenta pouco a especificidade• Reduz a sensibilidade• Aumenta o custo

C t l JAMA 274 1214 1220 1995Catalona, JAMA , 274:1214-1220,1995

RELAÇÃO PSA LIVRE/PSA ÇTOTAL

15% 17% 19%15% 17% 19%21%

• Sensibilidade 72 76 90 93• Especificidade 83 67 50 50• Valor preditivo positivo 91 85 81 81• Valor preditivo negativo 56 53 67 75• Eficiência diagnóstica 76 73 78 80

PSA COMPLEXADOPSA COMPLEXADOPSA ligado à alfa-1-antiquimiotripsinag q p

• Parece ser menos influenciado por manipulação prostática

L BJU I 86 6 6 2000Lynn, BJU Inter 86:65-67, 2000

• Resultados atuais sugerem ter a mesma eficiência diagnóstica que a relação PSAeficiência diagnóstica que a relação PSA livre/PSA total

Miller, Urology 57:1105-1111, jun 20012001

Okihara et al.J Urol 165:1930-1936, jun 2001

• Parece ser mais estável “in vitro” que o PSA livre

Catalona, 2002 (comunicação pessoal)