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CONCEPTOS GENERALES DE LOS ANTIMICOTICOS
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MICROBIOLOGÍA Y PARASITOLOGÍA - ANTIMICOTICOS
INTRODUCCIÓN
Las micosis de piel y mucosas constituyen un problema sanitario de alcance mayor en la
población mundial de todas las edades, y se calcula que generan, al menos, del 5% al 10% de
las consultas dermatológicas.
Las opciones terapéuticas para las infecciones fúngicas no han dejado de evolucionar desde
mediados del siglo pasado, mejorando no sólo su eficacia y espectro de acción sino también su
tolerabilidad, manejo y tiempo de tratamiento.
Los primeros anti fúngicos datan de 1900 cuando se empleaba el ioduro potásico; entre 1940
y 1950 surgieron los tratamientos tópicos con acción fundamentalmente exfoliante y
queratolítica y un débil poder anti fúngico; en los años siguientes se desarrollaron los anti
fúngicos de uso tópico y sistémico (tolnaftato, haloprogina, griseofulvina, imidazoles,
inhibidores de la síntesis de pirimidinas y polienos).
En la década de los 90 se incorporaron los triazoles, siendo el itraconazol el primer
antifúngico oral con actividad sobre un espectro amplio de hongos. En pleno siglo XXI las
investigaciones continúan y periódicamente aparecen nuevos agentes como el voriconazol, la
caspofungina entre otros.
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1. DEFINICION DE ANTIFUNGICOS.
1.1. GENERALIDADES.
El concepto de agente antifúngico o antimicótico engloba cualquier sustancia capaz de
producir una alteración tal de las estructuras de una célula fúngica que consiga inhibir su
desarrollo, alterando su viabilidad o capacidad de supervivencia, bien directa o
indirectamente, lo que facilita el funcionamiento de los sistemas de defensa del huésped.
Es difícil determinar el impacto real de las infecciones fúngicas pero parece evidente que las
que comprometen la piel y las mucosas son las más importantes en términos de morbilidad.
Las micosis de piel y mucosas constituyen un problema sanitario de alcance mayor en la
población mundial de todas las edades, y se calcula que generan, al menos, del 5% al 10% de
las consultas dermatológicas Se estima que 15 millones de personas en todo el mundo
pade cen tiña de cuero cabelludo, en tanto la onicomicosis es una de las infecciones fúngicas
de mayor incidencia en el mundo, afectando aproximadamente al 2% a 3% de la población. A
ello hay que sumar los daños generados por las infecciones cutáneas y mucosas causadas por
levaduras del género Cándida, las onicomicosis por Hongos filamentosos no dermatófitos, las
micosis superficiales por levaduras lipofílicas del género Malassezia, y otras dermatomicosis.
Las opciones terapéuticas para las infecciones fúngicas superficiales, cutáneas y mucosas, no
han dejado de evolucionar desde mediados del siglo pasado, mejorando no sólo su eficacia y
espectro de acción sino también su tolerabilidad, manejo y tiempo de tratamiento.
1.2. EVOLUCION HISTORICA.
Los primeros antifúngicos datan de 1900 cuando se empleaba el ioduro potásico para el
tratamiento de la esporotricosis. Si bien su mecanismo de acción es desconocido, se lo sigue
usando como alternativa terapéutica en solución saturada con 1g/mL.
Entre 1940 y 1950 surgieron los tratamientos tópicos con acción fundamentalmente
exfoliante y queratolí tica y un débil poder antifúngico.
Entre ellos se mencionan el ungüento de Whitfield compuesto por ácido benzoico al 6% y
ácido salicílico al 3%; la tintura de Castellani consisten te en una solución de fucsina al 0,3%;
el violeta de genciana al 0,5%, el ácido undecilénico al 5% y el sulfuro de selenio al 2%.
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En los años siguientes se desarrollaron los antifúngicos de uso tópico y sistémico (tolnaftato,
haloprogina, griseofulvina, imidazoles, inhibidores de la síntesis de pirimidinas y polienos).
En la década de los 90 se incorporaron los triazoles, siendo el itraconazol el primer ́�
antifúngico oral con actividad sobre un espectro amplio de hongos. También se de
sarrollaron nuevas formulaciones de poliénicos, las alilaminas (naftifina y terbinafina) y
antifúngicos de exclusivo uso tópico como la ciclopiroxolamina y la amorolfina. En pleno siglo
XXI las investigaciones continúan y periódicamente aparecen nuevos agentes como el
voriconazol, la caspofungina, entre otros.
2. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTI FÚNGICOS.
Los antimicóticos incluyen una amplia variedad de sustancias con diferentes estructuras
químicas y mecanismos de acción. La clasificación se realiza según criterios convencionales
que atienden a su estructura en: polienos, azoles, alilaminas, entre otros (cuadro 1); de
acuerdo con su origen en sustancias producidas por organismos vivos o derivados de síntesis
química; de acuerdo con su espectro de acción en: amplio o restringido y de acuerdo con el
sitio de acción.
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CLASIFICACION DE LOS ANTIFUNGICOS POR SU ESTRUCTURA
CLASIFICACION DE LOS ANTIFUNGICOS POR SU SITIO DE ACCION EN EL HONGO.
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Nistatina, natamicina, anfotericina B
POLIONES
Imidazol: miconazol. clotrimazol.Triazoles: fluconazol, itraconazol, clotrimazol.Triazoles de segunda generacion: voriconazol, ravuconazol, posaconazol.
AZOLES
Terbinafina, naftifina
ALILANINAS
Papulacandidas .Triterpenos gricosidados.Equinocandinas: caspofungina, anidulofungina ,micafungina.
LIPOPEPTIDOS
flucitosina
PIRIMIDINAS
Yoduro de potasio, ciclopirox, tolnaftato, griseofulvin.
OTROS
ACCIÓN ANTIMICÓTICA
Antifungicos interactuando en la pared celular Lipopeptidos
Antifungicos interactuando en menbrana celular
Poliones, azoles, alilaminas
Antifungicos interactuando en el nucleo
Pirimidinas fluoradas
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2.1. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIFÚNGICOS.
La gran similitud entre las células mamíferas y fúngicas resulta un problema a la hora de
diseñar la molécula antifúngica, pues esta debe ser selectiva de la célula patógena y no de la
célula humana sana.
Los agentes antifúngicos comúnmente son utilizados ante infecciones de las mucosas de las
cuales una de cuatro están relacionadas con hongos patógenos.
El mecanismo de acción de los medicamentos que inhiben el crecimiento de hongos, depende
del lugar en el que actúen, lo cual está relacionado con la estructura química del antifúngico.
2.1.1. ANTIFÚNGICOS QUE ACTÚAN SOBRE LA PARED CELULAR DEL HONGO
LIPOPÉPTIDOS. La pared celular del hongo es fundamental en su viabilidad y
patogenicidad. Esta sirve como cubierta protectora, le provee morfología celular, facilita
intercambio de iones, la filtración de proteínas y participa en metabolismo y catabolismo
de nutrientes complejos. La ausencia de pared celular es otro de los blancos de acción en
la terapia antifúngica.
Desde el punto de vista estructural, la pared celular de los hongos está compuesta de un
complejo proteico y polisacarídico cuya composición varía en dependencia de la especie
de hongo. La distribución de estas proteínas y carbohidratos en la matriz está en relación
con la función de la pared celular y los procesos de osmosis y lisis. Los antifúngicos que
actúan sobre ella lo hacen inhibiendo la síntesis de los glucanos a través de la inactivación
de la enzima 1,3-beta-glucano sintetasa. La falta de glucanos en la pared celular la vuelve
débil e incapaz de soportar el estrés osmótico, por lo que muere. EJEMPLO:
CASPOFUNGINA
2.1.2. ACCIÓN DEL ANTIFÚNGICO SOBRE LA MEMBRANA CELULAR DEL HONGO.
La membrana celular de la célula humana así como la de los hongos, desempeña una
importante función en la división celular y en el metabolismo. Las complejas partículas
lipídicas llamadas esterolatos, son aproximadamente el 25 % de la membrana celular. Sin
embargo, el contenido de esterol de la célula fúngica y mamífera es diferente. En las células de
los mamíferos el colesterol es el esterol que predomina y en las células fúngicas el primario es
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el ergosterol. La diferencia del contenido de esteroles ha sido explotada como blanco de
acción en los medicamentos antifúngicos. Dentro de ellos se tiene a los polienos, azoles y
alilaminas.
POLIENO. Los medicamentos que se encuentran en este grupo, se unen al ergosterol
presente en la membrana celular fúngica, donde se forman poros que alteran la
permeabilidad de la membrana lo que permite una pérdida de proteínas, glúcidos y
cationes monovalentes y divalentes, causas de la muerte celular . EJEMPLO LA
NISTATINA
AZOLES. Estos inhiben a la citocromo P-450-3-A de la célula fúngica, a través de la
inactivación de la enzima C-14- α -dimetilasa, con lo cual se interrumpe la síntesis
del ergosterol en la membrana celular. Debido a la falta de ergosterol se comienzan a
acumular esteroles tóxicos intermedios, aumenta la permeabilidad de la membrana y se
interrumpe el crecimiento del hongo. EJEMPLO: CLOTRIMAZOL, FLUCONAZOL,
VORICONAZOL
ALILAMINAS.
Trabajan de forma similar a los azoles, conceptualmente ellas inhiben la síntesis del
ergosterol. Sin embargo, este grupo actúa en un paso temprano de la síntesis del
ergosterol.
Las alilaminas inhiben a la enzima escualeno epoxidasa, de esta forma disminuye la
concentración de ergosterol, aumentan los niveles de escualeno, aumenta la
permeabilidad de la membrana celular, se interrumpe la organización celular y
disminuye el crecimiento del hongo. EJEMPLO: TERBINAFINA.
2.1.3. ANTIFÚNGICOS QUE ACTÚAN SOBRE EL NÚCLEO DE LA CÉLULA FÚNGICA
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EL ERGOSTEROL.El ergosterol es un componente lipídico de la membrana sobre el cual actúa la mayoría de los fármacos antimicóticos. Es el esterol que predomina en las células fúngicas y, entre sus funciones, da fluidez e integridad a la membrana, permite la función apropiada de muchas enzimas unidas a ella y, al favorecer la función de la quitina sintetasa, permite el crecimiento y la división celular.
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ANTIMETABOLITOS (PIRIMIDINAS).
Un clásico antimetabolito es la fluocitosina o 5-fluorocitosina. Este fármaco es
transportado por la citosina permeasa en el citoplasma de la célula fúngica, donde se
convierte en 5- fluorouracil (5-FU) por la citosina diaminasa. El 5-FU es fosforilado e
incorporado dentro del RNA convirtiéndose en el dexosinucleotido, el cual inhibe a la
timidilato sintetasa y de esta forma impide la síntesis de proteínas de la célula. También
inhibe la síntesis de la proteína fúngica, reemplazando el uracil con 5-FU en el ARN
fúngino. EJEMPLO: FLUOCITOCINA.
AGENTES MISCELÁNEOS.
En esta clase se encuentra el griseofulvin, el cual inhibe la mitosis, al destruir el huso
mitótico, necesario para efectuar la división celular.
3. CLASIFICACION DE LA MICOSIS.
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MICOSIS SUPERFICIAL
PITIRIASIS VERSICOLOR
Infección crónica, en general asintomática, del estrato córneo. presenta cambios de color o pigmentación. zonas: Involucradas: tórax, abdomen, miembros superiores, espalda y cara.
PIEDRA BLANCA infección en donde se ven afectados los pelos de cuero cabelludo y pubis
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Tinea unguium: Se la clasifica en:
Onicomicosis subungueal distal lateral, Onicomicosis blanco superficial (se
produce en las uñas de las manos como de los pies, habitualmente producida por T.
interdigitale. Originan manchas blancas en la tabla externa de las uñas), Onicomicosis
subungueal proximal, Distrofia total: estado final de onicomicosis no tratadas, se
produce la destrucción total de la uña. Es una onicodistrofia frecuente en pacientes
inmunocomprometidos, especialmente los infectados por VIH. Es producida
generalmente por T. rubrum y en menor proporción por T.interdigitale.
CANDIDIASIS
Es una infección primaria o secundaria, causada por levaduras del género Candida, con
manifestaciones clínicas extremadamente variables de evolución aguda, subaguda,
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MICOSIS CUTÁNEA(DERMATOFITOS)
Tinea barbae Trichophyton interdigitale
Foliculitis severa, pustulosa: se producen abscesos con secreción de material purulento
Tinea capitisMicrosporum y Trichophyton
Es una afección de la infancia, que cura espontáneamente al llegar a la pubertad.
Tinea corporisse presenta eritema con escamas en la parte
periferica. presenta una coloracion ligeramentepardo
Tinea cruris
T. rubrum , T.interdigitaleAfecta ingle, zonas perianal y perineal y parte
superior de muslos. Los agentes etiológicos más frecuentes en los pacientes con VHI
Tinea manuum
TrichophytonAfectadas las áreas palmar e interdigital de la mano
se presenta como una hiperqueratosis unilateral difusa.
tinea pedis
T. rubrum, E. floccosum y T. interdigitaleAfecta la planta del pie, bordes laterales, dorso y espacios interdigitales. con maceración, fisuras y
prurito.
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crónica o episódica, en las cuales el hongo puede causar lesiones cutáneas, muco
cutáneo, profundo o diseminado. Presenta las siguientes afecciones: Vulvovaginitis,
Balanitis (o balanopostitis), Candidiasis bronquial, Candidiasis pulmonar, Candidiasis
mucocutánea crónica, Candidiasis profunda.
MICOSIS SUBCUTÁNEAS.
ESPOROTRICOSIS: La esporotricosis es una infección crónica del hombre y de los
animales. Esta micosis desarrolla siguiendo la introducción traumática del hongo
Sporothrix schenckii dentro de la dermis.
Vias de infección: Con pocas excepciones, el hongo penetra dentro del organismo a
través de un traumatismo en la piel, lo más común son heridas con astillas o espinas,
cortaduras con púas de juncos, al manipular tierra de alfarería, musgo, corteza de árbol,
etc.
MICETOMA.
El micetoma es un pseudotumor inflamatorio crónico, localizado, no contagioso que
afecta progresivamente tejido cutáneo, subcutáneo y óseo, produciendo deformación y
destrucción de los tejidos invadidos, donde el agente causal forma micro colonias, que a
simple vista tienen el aspecto de gránulos de color blanco-amarillento, negro o rojo y
que son eliminados por trayectos fistulosos.
El síndrome: tumefacción, presencia de fístulas y gránulos se considera característico de
un micetoma.
A. MICOSIS PROFUNDAS
PARACOCCIDIOIDOMICOSIS.
Dentro de los hongos patógenos primarios se encuentra el Paracoccidioides
brasiliensis, que produce una infección generalizada denominada
Paracoccidioidomicosis (PCM). Es una enfermedad sistémica que involucra
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primariamente pulmón y luego se disemina a otros órganos y sistemas tales como
membranas mucosas, nódulos linfáticos, piel y suprarrenales
COCCIDIOIDOMICOSIS
La infección por Coccidioides se presenta después de la inhalación de polvo que
contiene las formas infectantes de este hongo, ya sea durante actividades
recreativas u ocupacionales. La transmisión persona a persona de Coccidioides no
se ha observado hasta el momento.
CRIPTOCOCOSIS.
Es una micosis considerada como oportunista. La producen hongos levaduriformes
y capsulados Cryptococcus neoformans y C. gattii y se puede presentar en forma
aguda, subaguda o crónica. Las manifestaciones clínicas son polimórficas,
dependiendo en muchos casos del grado de inmunosupresión del paciente.
ASPERGILOSIS
Entre los hongos considerados oportunistas se encuentran las especies del género
Aspegillus.
Presentan una gran versatilidad metabólica y una gran capacidad para dispersar
sus conidios.
Los conidios del género Aspergillus son inhalados en forma permanente por el
hombre.
MUCORMICOSIS.
Esta micosis adopta diversas formas de acuerdo a la puerta de entrada y a los
órganos invadidos, presentando más frecuentemente las siguientes localizaciones:
forma rinofaciocerebral, forma pulmonar, forma gastrointestinal, forma cutánea y
forma diseminada.
El reciente incremento de mucormicosis es atribuído en parte, al uso de nuevos
fármacos que, si bien prolongan el tiempo de vida, no curan la enfermedad de base.
Esto permite a los hongos oportunistas proliferar.
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1. PRECAUCIONES.
La infección por hongos se puede contagiar.
Al inicio del tratamiento puede haber una leve reacción.
En la tiña de la piel a veces pueden quedar manchas blanquecinas residuales.
A veces puede volver a aparecer la infección, sobre todo en ciertas formas.
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