DEMENCIA RÁPIDAMENTE PROGRESIVA: · PDF fileRM cerebral: Con/sin contraste, FLAIR y técnicas de difusión ... apatía y depresión. ... Atrofia y dilatación ventricular,

María Ledo LasoResidente Medicina Interna

25 de Octubre de 2010

DEMENCIA DEMENCIA RRÁÁPIDAMENTE PIDAMENTE PROGRESIVA:PROGRESIVA:Enfermedades Enfermedades PriPrióónicasnicas

Servicio de Medicina Interna

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«Todo trastorno que progresa del primer síntoma a demencia (declive cognitivo con deterioro funcional) en menos de uno o dos años».

Requieren una evaluación urgente y un estudio diagnóstico extenso con la realización de múltiples pruebas en paralelo.

Prototipo DRP: Enf de Creutzfeldt-Jakob

Etiologías alternativas: Enf autoinmunes, enftumorales, formas infrecuentes de demencias neurodegenerativas habituales…

DEMENCIA RÁPIDAMENTE PROGRESIVAServicio de Medicina Interna

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Las DRP son infrecuentes y pueden ser difíciles de diagnosticar, aunque la identificación de los primeros síntomas de una demencia puede dar pistas acerca del diagnóstico.

Varias categorías de DRP, con presentación aguda y subaguda:

VascularesInfecciosasTóxico-metabólicasAutoinmunesMetastásicasIatrogénicasNeurodegenerativasSistémicas

DEMENCIA RÁPIDAMENTE PROGRESIVAServicio de Medicina Interna

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DRP AGUDAS (de días a semanas)

SUBAGUDAS (de semanas a meses)

VASCULARES Infarto (multiinfarto, territorio extenso, talámico o callosos)Angiopatía Amiloide cerebral

Vasculitis del SNCLinfoma intravascular

INFECCIOSAS Encefalitis (bacteriana, vírica, micótica)Infecciones en ancianos (urinaria, neumonía, etc.)Leucoencefalopatía multifocalprogresivaPanencefalitis esclerosante subaguda

Demencia por VIHEncefalitis micótica o por RickettsiaEnfermedad de LymeEnf de WhippleECJ adquiridaLeucoencefalopatía multifocalprogresivaPanencefalitis esclerosante subaguda

TOXICO-METABÓLICAS

Alteración electrolíticaHipoxiaFármacosEncefalopatía por bismutoSíndrome de WernickeDrogasDisolventes orgánicosPorfiriaMielinolisis extrapontina

Intoxicación por metales pesadosEncefalopatía por bismutoEnfermedad de WilsonDéficit de vitaminas (B12, ácido nicotínico)Alteración electrolíticaDisfunción endocrinaEncefalopatía urémicaDegeneración hepatocerebraladquiridaEncefalopatía hepáticaEnfermedad mitocondrialPost-radioterapia cerebral


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DRP AGUDAS (de días a semanas)

SUBAGUDAS (de semanas a meses)

AUTOINMUNES Paraneoplásicas anti-NMDAEncefalomielitis desmielinizanteagudaVasculitis del SNC/encefalitis (lupus)

Encefalopatía de HashimotoEncefalopatía asociada a VGKCEncefalopatía límbicaparaneoplásica (anti-Hu, CV2, Ma/Ta, VGKC, NMDA, neurópilo)Antidescarboxilasa del ácido glutámico (isoforma 65)Encefalitis (lupus)EsprúeSarcoidosisBehçet

METASTÁSICAS(NEOPLÁSICAS)

Metástasis Tumores infiltrantesLinfomaEncefalopatía paraneoplásica

IATROGÉNICAS FármacosHospitalización de ancianos/Sdvespertino

Fármacos (metotrexato…)

NEURODEGENERATIVAS ECJ ECJ, Alzheimer, AAC, demencia de cuerpos de Lewy, PSP, etc.Leucoencefalopatía con esferoides neuronalesEnf cuerpos de inclusiónGliosis subcortical progresivaHidrocefalia obstructiva

SISTÉMICAS DeliriumEncefalopatía hipertensiva

Mitocondriales

Es más probable una forma de presentación inusual de un

trastorno común que un trastorno inusual


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Pruebas sanguíneas: Hemograma completoBioquímica: calcio, magnesio, fósforo, función renal y hepática, amoníaco, hormonas tiroideas, vit B12…Cribado reumatológico básico: VSG, PCR, ANAs…Serologías: enfermedad de Lyme, VIH…

Análisis de orina.Análisis de LCR:

Recuento celular y diferencial.Proteínas, glucosa.Test de serología luética (VDRL).Índice de Ig G y Bandas oligoclonales.

RM cerebral:Con/sin contraste, FLAIR y técnicas de difusión (DWI y CDA).

Electroencefalograma.

DRP: Evaluación Inicial. Pruebas necesariasServicio de Medicina Interna

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Pruebas sanguíneas:Marcadores tumorales.Perfil de coagulación, pruebas de hipercoagulabilidad.Homocisteína.Cobre y ceruloplasmina.Ácido metilmalónico.Pruebas reumatológicas adicionales.

Análisis orina:Cultivo de orina.Cobre (orina 24 horas).Detección de metales pesados (orina 24 horas).

LCR:Antígeno criptocócico.PCR, tinciones y cultivos bacterianos, micóticos, víricos, BAAR.Citología, citometría de flujo.PCR de Whipple.

DRP: Evaluación Inicial. Útiles en ocasionesServicio de Medicina Interna

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LCR (continuación):Proteína 14-3-3.Tau total.Enolasa específica neuronal.

Técnicas de imagen:TC craneal, TC torácico, abdominal y pélvico.Angiografía por RM y angiografía cerebral.Mamografía.PET corporal.Espectroscopia por RM.Ecografía carotídea.Ecocardiografía.

Otras pruebas:EMG/prueba de conducción nerviosa.Biopsia cerebral (especialmente si lo anterior no es diagnóstico).

DRP: Evaluación Inicial. Útiles en ocasionesServicio de Medicina Interna

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Enfermedades neurodegenerativas con largos períodos de incubación, inexorablemente progresivas una vez que aparecen los primeros síntomas.

Se reconocen 5 enfermedades priónicas humanas:Enfermedad de Creutzfeldt-JakobKuruVariante ECJSíndrome de Gerstmann-Straüssler-ScheinkerInsomnio fatal familiar

En la mayoría de poblaciones:

Tasa 1-1’5 casos por millón al año

ENFERMEDADES PRIÓNICAS

85% ESPORÁDICAS

15% GENÉTICAS

<1% ADQUIRIDAS


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Debidas a la transformación de la proteína priónica normal PrPc (forma celular normal) en una conformación anormal causante de enfermedad: prión PrPSc (scrapie), que se acumula en las neuronas.

Stanley B. Prusiner (Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1997 "Prions - a new biological principle of infection"):

Los priones actúan como plantillas que favorecen el cambio de conformación de las proteínas priónicas adyacentes, convirtiéndolas en priones.Transformación exponencial y acumulación de priones.

ENFERMEDADES PRIÓNICASServicio de Medicina Interna

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Características neuropatológicas comunes:Pérdida neuronalProliferación de células glialesAusencia de respuesta inflamatoriaPresencia de pequeñas vacuolas dentro del neuropilo: apariencia «espongiforme»

ENFERMEDADES PRIÓNICAS HUMANASServicio de Medicina Interna

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La más frecuente de las enf priónicas humanas, aunque aún poco frecuente.Formas de la enfermedad:

Esporádica (ECJe) 85-95% casosFamiliar (ECJf) 5-15% casosIatrogénica (ECJi) <1% casosVariante (ECJv)

ECJe = 1 caso/1000000/año en población general.Media de edad para el inicio de ECJe entre 57 y 62 años, aunque hay casos raros en adultos jóvenes y >80 años.

ENFERMEDAD de CREUTZFELDT-JAKOB

Generalidades


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La edad de inicio en las formas ECJv y ECJi tiende a ser mucho más temprana y en la forma ECJf ligeramente más jóvenes, comparando con la esporádica.

No existe predilección por el sexo.

La incidencia está aumentando de 30 a 100 veces más en ciertas regiones geográficas, incluyendo áreas del norte de África, Israel, Italia y Eslovaquia, debido principalmente a grupos de ECJf.

ENFERMEDAD de CREUTZFELDT-JAKOB. Generalidades.


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Historia familiar de ECJ.Historia médica de psicosis.Residencia durante más de 10 años en granja.Procedimientos quirúrgicos múltiples:

Administración de hormonas hipofisarias humanasInjertos de duramadreTrasplantes corneales y hepáticosUso de instrumental neuroquirúrgico contaminadoOtros (puntos de sutura, etc.)

MÉTODOS de ESTERILIZACIÓN efectivos:Autoclave a 134º durante 18 minutos en esterilizador de vacío.Autoclave a 132º durante 1 hora en esterilizador de desplazamiento por gravedad.Inmersión en hidróxido sódico 1 hora, introducir en esterilizador de desplazamiento por gravedad a 121º durante 30 min, después lavar y someter a esterilización rutinaria.Etc.

ECJ esporádica. Factores POTENCIALES de RIESGO Servicio de Medicina Interna

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Procedimientos transfusionales NO parecen aumentar el riesgo de desarrollar ECJ esporádica.

Trabajadores sanitarios:Extramadamente rara.Difícil establecer una relación clara debido al largo período de incubación de esta enfermedad.

Posible origen animal de la ECJe:Sólo existe evidencia de infección en humanos con una cepa priónica bovina, desarrollando la forma variante de ECJ.

Sin embargo se especula que la exposición a ganado con Encefalopatía espongiforme bovina puede jugar un papel en el desarrollo de casos esporádicos.

ECJ esporádica. Factores POTENCIALES de RIESGO Servicio de Medicina Interna

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Principales características histológicas:

CAMBIOS ESPONGIFORMESProceso intraneuronal: formación de vacuolas

redondeadas, de 20 a 50 micras de diámetro.Pérdida de sinapsis.

Puede ocurrir en otros procesos:Enfermedades neurodegenerativas: vacuolas alargadas e irregulares, concentradas en capas superiores de corteza cerebral.Demencia frontotemporal: microvacuolización restringida a capas superiores de lóbulos temporal y frontal.Demencia de cuerpos de Lewy: vacuolización transcortical restringida al lóbulo temporal medial.Encefalopatías metabólicas e hipoxia isquémica aguda.

ECJ esporádica. NEUROPATOLOGÍA

Cambios espongiformesPérdida neuronal sin inflamaciónAcumulación de proteína priónica anormal


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ACUMULACIÓN DE PROTEÍNA PRIÓNICA

Patrones de acumulación:Distribución perivacuolar.Distribución sináptica difusa.Distribución en placas:Asociada a enfermedades priónicas específicas como el Kuru, síndrome de Gerstmann Straüssler Scheinker o la variante ECJ.

Los patrones y la distribución pueden ser específicos para cada subtipo molecular de la ECJe:

MM1 y MV1 patrón sináptico.MV2 y VV2 formación de placas, especialmente en sustancia gris y cerebelo.MM2 perivacuolar y formaciones en placas.

ECJ esporádica. NEUROPATOLOGÍAServicio de Medicina Interna

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Deterioro mental:Demencia, anormalidades del comportamiento, déficits de funciones superiores.

Signos tempranos: dificultad para concentración, memoria y juicio.

Frecuentes cambios de humor: apatía y depresión.

Menos frecuentes: euforia, labilidad emocional, ansiedad.

Otros: alteraciones del sueño (hipersomnia).

A medida que progresa la enfermedad, la demencia domina en la mayoría de los pacientes y puede avanzar rápidamente.

ECJ esporádica. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

DETERIORO MENTAL PROGRESIVO MIOCLONÍAS


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Mioclonias:Presente en más del 90% de los pacientes en algún momento de la enfermedad.Puede estar ausente en la presentación inicial, incluso cuando la demencia está evolucionada.

Signos extrapiramidales: Hipoquinesia, manifestaciones cerebelosas (nistagmus y ataxia).Aparecen en 2/3 partes de los pacientes.Síntomas iniciales en 20-40% de los casos.

Signos de afectación del tracto corticoespinal:Hiperreflexia, respuesta plantar extensora y espasticidad.Se desarrollan en el 40 a 80% de los pacientes.

ECJ esporádica. MANIFESTACIONES CLÍNICASServicio de Medicina Interna

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Hallazgos clínicos que deben despertar la sospecha de un diagnóstico alternativo:

Alteraciones de pares craneales.Alteraciones sensoriales.Afectación de SNP.

ECJ esporádica. MANIFESTACIONES CLÍNICASServicio de Medicina Interna

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Fenotipos clínicos de ECJe se asocian con subtipos moleculares determinados por:

Genotipo del gen PRNP: homocigoto/heterocigoto para metionina (M) o valina (V) en el codon 129.Tipo de proteína priónica patológica, determinada por Western blot y clasificada como tipo 1 o tipo 2, en base a tamaño y movilidad electroforética del fragmento del núcleo resistente a proteasa.

Existen 6 fenotipos clínicos:MM1 y MV1 (variante Heidenhain, mioclónica)

70% de los casos.Fenotipo clásico: inicio en edad avanzada, demencia rápidamente progresiva con mioclonías tempranas y duración corta de la enfermedad (media 3’9 meses).

VV2 (variante atáxica)15% o menos de los casos.Ataxia al inicio, a menudo aislada, y demencia tardía.Mayor duración de la enfermedad (7-9 meses).

ECJ esporádica. SUBTIPOS MOLECULARESServicio de Medicina Interna

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MV2 (variante Kuru con formación de placa)9% de los pacientes.Ataxia, demencia progresiva con trastornos psiquiátricos prominentes.Duración larga (media 17 meses).

MM2 (variante talámica o variante cortical)Inicio de la enfermedad en edad temprana.Curso de la enfermedad prolongado, media 14 meses.Proteína 14-3-3 presente en 61 a 91% de los pacientes.Características clínicas remedan a las existentes en la ECJ variante.

VV11% de los casos.Demencia progresiva.Duración larga, media 15’3 meses.Todos los pacientes tienen niveles elevados de proteína 14-3-3 en LCR.RM: anormalidades corticales son más frecuentes que las de los ganglios basales.

ECJ esporádica. SUBTIPOS MOLECULARESServicio de Medicina Interna

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Gold estándar BIOPSIA CEREBRAL

Pruebas de Neuroimagen:

RM cerebral

Lo más común: aumento de intensidad de señal en T2 y FLAIR en putamen y cabeza del caudado.

Menos frecuente: hiperintensidad en globo pálido, tálamo, corteza cerebral y cerebelosa y sustancia blanca.

Las técnicas de difusión (DWI) son más sensibles en la detección de las lesiones en ECJ, especialmente para los cambios corticales y para etapas tempranas de la enfermedad.

ECJ esporádica. DIAGNÓSTICOServicio de Medicina Interna

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Evolución de las anormalidades en la RM cerebral:

ECJ temprana:Aumento de señal en DWI en la corteza o sustancia gris, particularmente en núcleo caudado y región anterior del putamen.Unilateral/bilateral, focal, multifocal o difusa, simétrica/asimétrica.

ECJ intermedia:Progresión en DWI de lesiones unilaterales/asimétricas hacia contralaterales/simétricas y progresando las lesiones del caudado hacia el putamen.Atrofia y dilatación ventricular, en algunas secuencias.

ECJ tardía o terminal:Atrofia generalizada y dilatación ventricular.


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Otras técnicas de neuroimagen:

TC cerebral

Es menos sensible que la RM para detectar ECJe, generalmente es normal y sirve para descartar otros diagnósticos.TC seriados durante varios meses pueden mostrar agrandamiento ventricular rápido y atrofia cortical progresiva, en algunos pacientes.

PET, SPECT y espectroscopia por RMNo han sido evaluados suficientemente.


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ELECTROENCEFALOGRAMA

Ayuda al diagnóstico pero no proporciona evidencia definitiva.

Patrón característico: Complejos periódicos bi o trifásicos de ondas agudas epileptiformes, aparecen en 67 a 95% de los pacientes:- Potenciales cerebrales periódicos, de 100 a 600 milisegundos y con un

intervalo intercomplejo de 500 a 2000 milisegundos.- Complejos permitidos generalizados y lateralizados.- Al menos cinco intervalos repetitivos con una diferencia de duración de

<500 milisegundos para la exclusión de actividad semiperiódica.

o Estos complejos no aparecen en otras enfermedades priónicas (Kuru, síndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker o insomnio fatal familiar).

o Es más común en la variante talámica del subtipo MM2.o Puede no aparecer en etapas iniciales de la enfermedad y desaparece en

etapas tardías.o Drogas como barbitúricos o benzodiazepinas pueden enmascarar este patrón.


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BIOMARCADORES

PROTEÍNA 14-3-3Propuesta como test diagnóstico sensible y específico para ECJe.Sin embargo, se han publicado estudios que demuestran unas bajas tasas de sensibilidad y especificidad (53 a 88%).Además existen FALSOS POSITIVOS:

Encefalitis herpéticaEncefalopatía hipóxicaMetástasis cerebralesEnfermedades paraneoplásicasEncefalopatías metabólicas

Estudios sugieren que puede ser un marcador de muerte neuronal, en lugar de ECJ.Un resultado negativo no excluye el diagnóstico, especialmente en casos de ECJfamiliar o ECJe no clásica.

Otros: Proteína S100, Enolasa Neuroespecífica y proteína TauNO utilidad diagnóstica probada en la actualidad.


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ECJ esporádica. DIAGNÓSTICO

Proteína 14-3-3 Enolasaespecífica neuronal

Proteína Tau total

Sensibilidad 55% 57% 64%

Especificidad 74% 89% 95%

Sensibilidad y Especificidad de los biomarcadores del LCR en una cohorte con Demencia Rápidamente Progresiva de la University or

California, San Francisco


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PrPSc extraneural

Establecer el diagnóstico de las enfermedades priónicasmediante la detección de priones anormales fuera del SNC continúa siendo un objetivo importante de investigación.

No existen test diagnósticos validados en enfermedades priónicas humanas.


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Criterios de la OMS para un diagnóstico probable de ECJe

-Demencia progresiva con 2 de los siguientes:- Mioclonías- Disfunción piramidal/extrapiramidal- Alteraciones visuales o cerebelosas- Mutismo acinético

-EEG típico o si <2 años de evolución, Proteína 14-3-3 positiva en LCR.

-Las investigaciones rutinarias no deben sugerir un diagnóstico alternativo.

ECJ esporádica. CRITERIOS DIAGNÓSTICOSServicio de Medicina Interna

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Para un diagnóstico definitivo se requiere la combinación de los anteriores criterios con uno o más de los siguientes hallazgos neuropatológicos:

Pérdida neuronal, gliosis, degeneración espongiforme o placas positivas de PrPSc en tejido cerebral.

Tinción positiva para PrPSc de tejido cerebral pretratado con proteinasa K para destruir la reactividad de la PrPC.

Transmisión de enfermedad neurodegenerativa característica en animales de experimentación.

Demostración de mutaciones en el gen PRNP.


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Problemas de los criterios diagnósticos de la OMS:Los síntomas visuales y cerebelosos aparecen con frecuencia combinados, aunque a menudo se dan por separado clínica, patológica y anatómicamente.

En general, sólo permiten el diagnóstico en los estadíos avanzados de la enfermedad.

No incluyen la RM, que ha demostrado una gran sensibilidad y especificidad para la ECJe.

Pueden permitir el uso de la determinación de proteína 14-3-3 en LCR, lo cual sigue siendo objeto de cierta controversia.

No incluyen otros síntomas que aparecen con frecuencia en los estadios iniciales de la ECJ, como los síntomas psiquiátricos y conductuales y determinados signos corticales, como afasia, apraxia e inatención.


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No existe tratamiento efectivo para la ECJ, que es irreversiblemente mortal, generalmente durante el primer año tras el inicio de los síntomas.

FLUPIRTINA: Analgésico no-opioide con acción central.Actividad citoprotectora in vitro en neuronas inoculadas con fragmentos de proteína priónica.No demostró efecto significativo en el tiempo de supervivencia comparado con placebo.

CLORPROMAZINA y QUINACRINA:Parecen inhibir la formación en cultivos de PrPSc.Estudios en animales no han demostrado beneficio.

ECJ esporádica. TRATAMIENTO y PRONÓSTICOServicio de Medicina Interna

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Primer caso descrito en 1995 en Reino Unido, en un paciente de 16 años.

En 1996 se habían reconocido otros 22 casos de ECJv, todos en Reino Unido, excepto un caso en Francia.

A fecha de octubre de 2009, se han identificado 214 casos de ECJv, la gran mayoría en Reino Unido, seguido de Francia.

Otros países: Irlanda, España, EEUU, Holanda, Portugal, Italia, Canadá, Japón y Arabia Saudí.

Enf Creutzfeldt-Jakobvariante


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ECJv puede distinguirse de ECJe por:

Edad de inicio de los síntomas considerablemente menorMedia de edad 29 años (rango de 16 a 48 años)

Progresión menos rápida de la enfermedadMedia de 14 meses.

Diferencias en presentación clínica y cursoInicio con pródromos psiquiátrico (depresión) de varios meses previo a la aparición de los síntomas.Otros síntomas: apatía, ansiedad y psicosis.

Diferencias en neuropatologíaPresencia de placas que se tiñen intensamente, distribuidos por todo el cerebro y cerebelo y, en menor medida, en los ganglios basales y tálamo.Placas: centro eosinofílico y un halo periférico con cambios espongiformes.

ECJ variante. MANIFESTACIONES CLÍNICASServicio de Medicina Interna

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Punción Lumbar y estudio de LCR:Rara vez son útiles en el diagnóstico de la ECJv.Parece que la combinación de detección de proteína 14-3-3 elevada en LCR y la medida de proteína Tau, puede ser útil en la identificación de pacientes con ECJv, pero es necesario llevar a cabo estudios que determinen sensibilidad y especificidad.

Neuroimagen:RM cerebral:

«Signo del pulvinar» el pulvinar (tálamo posterior) aparece más brillante que el putamen anterior.«Signo del stick de hockey» señal hiperintensa en el pulvinar y tálamo dorso-medial.

Electroencefalograma:No aparecen los complejos periódicos de ondas agudas típicos de ECJe.Resultado anormal en 70% de los pacientes: patrón enlentecido.

ECJ variante. DIAGNÓSTICOServicio de Medicina Interna

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Demostración anatomo-patológica mediante BIOPSIA de AMÍGDALA (o cerebro) de PrPSc.

ECJ variante. DIAGNÓSTICO DEFINITIVOServicio de Medicina Interna

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Las pruebas disponibles sugieren que la ECJ variante representa la transmisión bovina-humano de la encefalopatía espongiforme bovina, a través de ingestión de productos cárnicos infectados.

Se han documentado casos de transmisión de ECJv a través de transfusión sanguínea:

Esfuerzos para reducir la propagación de la variante a través de transfusiones incluyen la deplección leucocitaria de todos los componentes sanguíneos y la restricción de los donantes de sangre (en Reino Unido).

ECJ variante. Aspectos relevantesServicio de Medicina Interna

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- «Continuum. Demencia» American Academy ofNeurology, volumen 3, 2010.

- www.uptodate.com

BIBLIOGRAFÍA


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Documents

DEMENCIA RÁPIDAMENTE PROGRESIVA: · PDF fileRM cerebral: Con/sin contraste, FLAIR y técnicas de difusión ... apatía y depresión. ... Atrofia y dilatación ventricular,