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FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIADEL DENGUEDEL DENGUE
FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIADEL DENGUEDEL DENGUE
Dr. Arnaldo Lachira AlbánHospital Regional Cayetano Heredia de Piura – EsSalud Piura
Dr. Arnaldo Lachira AlbánHospital Regional Cayetano Heredia de Piura – EsSalud Piura
El agente causal es un virus de la familia Flaviviridae: arbovirus (arthropod-borne) similar al de la fiebre Amarilla. Se trata de virus envueltos (sensibles por tanto a la destrucción por agentes físicos y químicos), de 40-50 nm de diámetro, con cápside icosahédrica y genoma de RNA monocatenario, no segmentado, de polaridad positiva.
Existen 4 grupos antigénicos o serotipos de virus del Dengue: DEN-1, DEN-2, DEN- 3 y DEN-4. El DEN-1 tiene sólo 7 biotipos, y el DEN-2, 34 biotipos. Algunos de ellos son los más virulentos
El agente causal es un virus de la familia Flaviviridae: arbovirus (arthropod-borne) similar al de la fiebre Amarilla. Se trata de virus envueltos (sensibles por tanto a la destrucción por agentes físicos y químicos), de 40-50 nm de diámetro, con cápside icosahédrica y genoma de RNA monocatenario, no segmentado, de polaridad positiva.
Existen 4 grupos antigénicos o serotipos de virus del Dengue: DEN-1, DEN-2, DEN- 3 y DEN-4. El DEN-1 tiene sólo 7 biotipos, y el DEN-2, 34 biotipos. Algunos de ellos son los más virulentos
VIRUS DENGUEVIRUS DENGUEVIRUS DENGUEVIRUS DENGUE
El virus se adhiere a las células eucariotas, ingresa a ellas por viropexis, se replica en el citoplasma y se ensambla en el retículo endoplásmico. Su genoma codifica una poliproteína que es luego procesada en 10 polipéptidos:
3 estructurales (una proteína de nucleocápside C, una membranosa prM y una glicoproteína de envoltura E: hemaglutinante y de adherencia) y
7 no estructurales: NS1 (que puede inducir, como E, una respuesta inmune protectora), NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5.
Se reconocen por variación de la proteína E, 4 tipos antigénicos (llamados DEN-1, DEN-2, Den-3 y DEN-4) sobre la base de ensayos de neutralización del efecto citopático
El virus se adhiere a las células eucariotas, ingresa a ellas por viropexis, se replica en el citoplasma y se ensambla en el retículo endoplásmico. Su genoma codifica una poliproteína que es luego procesada en 10 polipéptidos:
3 estructurales (una proteína de nucleocápside C, una membranosa prM y una glicoproteína de envoltura E: hemaglutinante y de adherencia) y
7 no estructurales: NS1 (que puede inducir, como E, una respuesta inmune protectora), NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5.
Se reconocen por variación de la proteína E, 4 tipos antigénicos (llamados DEN-1, DEN-2, Den-3 y DEN-4) sobre la base de ensayos de neutralización del efecto citopático
VIRUS DENGUEVIRUS DENGUEVIRUS DENGUEVIRUS DENGUE
Fisiopatología del dengue. La glicoproteína E de la envoltura interactúa con moléculas de heparan sulfato en la superficie del monocito, lo cual le asegura el ingreso al interior de la célula
v
proteina C Capside (14 kDa)
DENGUE VIRUSDENGUE VIRUS
Secuencia positiva ARN
Proteína E envoltura (55-60 kDa)
Proteína Membrana M (9 kDa)
0
1
2
3
4
5
6
7
11
Picadura del mosquito
Rash
Piel
Días
?
Órganosespecíficos
Nódulo
EncefalopatíaHemorragia
Reaccióninmune
Falla funcional
Vir
em
ia P
rim
ari
aV
irem
ia S
ecu
nd
ari
aA
nti
cu
erp
os
PERIODO DE PERIODO DE INCUBACIONINCUBACION
FASE AGUDAFASE AGUDA
Virus: ciclo de Virus: ciclo de vidavida
Ingresa vía endocitosis mediada por un receptor.
Fusión de la envoltura con la membrana endosomal.
Ingreso del nucleocapside.
Genoma ARN es transportada al RE.
Traducción a proteínas viral(incluyendoNS).
Dengue: Ciclo de vidaDengue: Ciclo de vida
• Secuencia minina de ARN es sintetizada y sirve de modelo para la síntesis de moléculas del genoma ARN viral.
• Luego traducción, generando proteínas estructurales requeridas para empaque y ensamblaje ARN.
• La maduración en el aparato de Golgi.
Dengue: ciclo de vidaDengue: ciclo de vida
• Proteínas no estructurales– NS1 es una proteína glicosilada,
involucrada en la replicación viral. Puede jugar rol en el ensamblaje/maduración del virión.
– NS3 la segunda proteína mas grande codificada por el genoma viral. Es la proteasa viral involucrada en la división de la poliproteína viral traducida, juega rol en la replicación viral a través de NTPasa.
Virus: ciclo de vidaVirus: ciclo de vida
• Proteínas no estructurales– NS5 : polimerasa ARN dependiente de
ARN viral (RdRp). Es la proteína mas grande codificada por el genoma.
– Otras proteínas no estructurales: NS2A, NS2B, NS4A y NS4B. No son bien conservadas en la secuencia primaria del virus. Pueden actuar como antagonista del sistema inmune innato.
Replicación y transmisión del Replicación y transmisión del virus del denguevirus del dengue
1. El virus se transmite a un ser humano por medio de la saliva del mosquito
2. El virus se replica en los órganos blanco
3. El virus infecta los leucocitos y los tejidos linfáticos
4. El virus se libera y circula en la sangre
3
4
1
2
5. Un segundo mosquito ingiere el virus junto con la sangre
6. El virus se replica en la zona embrionaria del tubo digestivo del mosquito y en otros órganos e infecta las glándulas salivares
7. El virus se replica en las glándulas salivares
6
7
5
Replicación y transmisión del Replicación y transmisión del virus del dengue virus del dengue
Transmisión del virus del Transmisión del virus del dengue por dengue por Aedes aegyptiAedes aegypti
Viremia Viremia
Período de incubación extrínseca
Días0 5 8 12 16 20 24 28
Humano # 1 Humano # 2Humano # 2
El mosquito se alimenta/
Adquiere el virus
El mosquito se realimenta/
transmite el virus
Período de incubación intrínseco
Enfermedad Enfermedad
FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA
DENGUDENGUEE
Patogenia Kouri y col.(Cuba, 1981)Hipótesis Integral
DG
Factoresepidemiológicos
Factoresvirales
Factoresindividuales
Factores macrodeterminantes de las epidemias de dengue y dengue grave
Pato
gen
ia K
ou
ri y
col.
(Cu
ba,
19
81)
Hip
óte
sis
In
teg
ral
A) Factores epidemiológicosA) Factores epidemiológicos
B) Factores viralesB) Factores virales
C) Factores individualesC) Factores individuales
• Población susceptible• Aumento de densidad de vector• Intervalo de infección de 2 a 5 años• Secuencia (segunda infección debe ser 2)• Aumento de circulación del virus
• Virulencia de la cepa• Serotipo
• Edad, sexo, estado nutricional• Enfermedad crónica preexistente• Presencia de anticuerpos
Aedes aegyptiAedes aegypti: vida aérea (hembra) – vida : vida aérea (hembra) – vida acuáticaacuática
HUEVOHUEVO
LARVALARVA
PUPAPUPA
MOSQUITO ADULTO
MOSQUITO ADULTO
INFECTADO
PERSONA INFECTADA CON VIRUS DENGUE
MOSQUITO ADULTO
OVOPOSICION
PERSONA SANA
3 días
6 días
TIEMPO (DIAS)
2 días
30 díasTiempo de incubación extrínseco
Tiempo de incubación intrínseco
> R0 = > INFECCIÓN SECUNDARIA EN MAS > R0 = > INFECCIÓN SECUNDARIA EN MAS JOVENESJOVENES
Factores ViralesFactores Virales
•La patogenicidad del virus:Carga ViralVirulencia de la cepa.
Carga Viral correlaciona con la Carga Viral correlaciona con la trombocitopenia y fuga trombocitopenia y fuga
vascularvascular
Libraty et al, JID, 2002
GenotiposGenotipos
• Enfermedad similar al dengue en humanos fue inducida en modelos de ratones.
• Se ha evidenciado que diferentes cepas de dengue 2 pueden inducirla(representando 4 genotipos).
• Comparando cepas del sudeste asiático con otros genotipos de virus (americana, india, y oeste africano) mostro ser significativamente superior en magnitud, duración de la viremia y rash.
Mota J, Rico-Hesse R. J Virol 2009, 83(17):8638-45.
GENOTIPOS GENOTIPOS DE DENGUE 2DE DENGUE 2
ASIÁTICOSASIÁTICOS
AMERICANOSAMERICANOS
FACTORES DEL HUESPEDFACTORES DEL HUESPED
Anticuerpos amplificadosAnticuerpos amplificados• Anticuerpos circulantes heterotípicos
en concentraciones amplificadas continúan siendo una explicación recurrente de dengue severo.
Halstead SB. Ann N Y Acad Sci 2009, 171 Suppl 1:E48-56.Pierson TC. Cell Host Microbe 2010, 7(2):85-6.Zellweger RM, Prestwood TR, Shresta S. Cell Host Microbe 2010, 7(2):128.Balsitis SJ, Williams KL, Lachica R, Flores D, Kyle JL, Mehihop E, et al. PLoS Pathog 2010, 6(2):e1000790. Published on line 2010 February 12.doi.- Dejnirattisai W, Jumnainsong A, Onsirisakut N, Fitton P, Vasanawathana S, Limpitijulk W, et al. Science 2010, 328:745-49.
Fisiopatología del dengue. La glicoproteína E de la envoltura interactúa con moléculas de heparan sulfato en la superficie del monocito, lo cual le asegura el ingreso al interior de la célula
Entre la inoculación del virus por la hembra del Aedes y la aparición de los síntomas hay un lapso de 3 á 14 días, en promedio 7 días. Es el período de incubación de la enfermedad
Cuando el virus Dengue ingresa a la sangre del receptor, es captado sólo por el 0.01 al 1% de los macrófagos, mientras que en presencia de anticuerpos antivirus Dengue no neutralizantes el 100% de los macrófagos fagocitan al virus
Entre la inoculación del virus por la hembra del Aedes y la aparición de los síntomas hay un lapso de 3 á 14 días, en promedio 7 días. Es el período de incubación de la enfermedad
Cuando el virus Dengue ingresa a la sangre del receptor, es captado sólo por el 0.01 al 1% de los macrófagos, mientras que en presencia de anticuerpos antivirus Dengue no neutralizantes el 100% de los macrófagos fagocitan al virus
PatogeniaPatogenia
Patogenia (Halstead, Patogenia (Halstead, 1981)1981)
Teoría Secuencial
Anticuerpos Heterólogos + Virus
Ingreso
Ampliación de multiplicación viral
Antes de destrucción de monocitos se liberan sustancia que :
• Activan el complemento• Aceleran los mecanismos de coagulación• Aumentan la permeabilidad capilar
Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1
1
1
Virus Dengue 11
Los anticuerpos homólogos Los anticuerpos homólogos forman complejos no infecciososforman complejos no infecciosos
Anticuerpo no neutralizante
1
1 Complejo formado por anticuerpo neutralizante y virus
2
2
22
22
2
22
2
LOS COMPLEJOS HETERÓLOGOS INGRESAN A LOS COMPLEJOS HETERÓLOGOS INGRESAN A LOS MONOCITOS, DONDE EL VIRUS SE LOS MONOCITOS, DONDE EL VIRUS SE
REPLICAREPLICA
Anticuerpo no neutralizante
Virus Dengue 2 2
Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2
2
PATOGÉNESIS DEL DENGUE SEVEROPATOGÉNESIS DEL DENGUE SEVERO
“Clinically and therapeutically, DHF/DSS most
nearly resembles an acute diarrheal syndrome with the important difference
that fluid loss is internal rather than external, which greatly complicates
recognition and management”
“Clinically and therapeutically, DHF/DSS most
nearly resembles an acute diarrheal syndrome with the important difference
that fluid loss is internal rather than external, which greatly complicates
recognition and management”“ “ como un síndrome como un síndrome diarreico hacia el interior del diarreico hacia el interior del
organismo organismo ” ”
“ “ como un síndrome como un síndrome diarreico hacia el interior del diarreico hacia el interior del
organismo organismo ” ”
Halstead SB, 1981Halstead SB, 1981Halstead SB, 1981Halstead SB, 1981
Los mecanismos responsables del dengue severo muestran claras diferencias con respecto a los de las formas clásicas, e involucra ciertos procesos de potenciación inmunológica, con liberación masiva de mediadores inflamatorios y el inicio de coagulación intravascular diseminada
Pérdidaplasma
citolisis
Producción decitoquinas
Activación delcomplemento
Célula endotelialvascular
Activación
MonocitoInfectado VD
Linfocito TVD específico
ingresodirecto
Captación Incrementada-Ac
Complejovirus-Ac
Virus dengue
Ac específico-VD
Picada del mosquito
Anticuerpoheterófilo
Inmunocomplejovirus-Ac
Monocito
Liberación de virus
VIREMIAaumentada
IntestinoBazo
Higado Médula ósea
Linfocito T
Citoquinas
Fc
Los anticuerpos heterólogos tienen la capacidad de capturar al virus, pero no lo inactivan, y los macrófagos fagocitan a este complejo virus vivos-anticuerpos.
Los virus se replican dentro de los macrófagos y liberan sustancias reactivas de la fase aguda de la infección (Interleucinas) y Factor de Necrosis Tumoral alfa (FNT-α) y gran cantidad de virus
La infección por el Virus Dengue parece inducir a una activación aberrante transitoria del sistema inmune donde la tasa de CD4/CD8 se invierte y ocurre una sobreproducción de citoquinas
Los anticuerpos heterólogos tienen la capacidad de capturar al virus, pero no lo inactivan, y los macrófagos fagocitan a este complejo virus vivos-anticuerpos.
Los virus se replican dentro de los macrófagos y liberan sustancias reactivas de la fase aguda de la infección (Interleucinas) y Factor de Necrosis Tumoral alfa (FNT-α) y gran cantidad de virus
La infección por el Virus Dengue parece inducir a una activación aberrante transitoria del sistema inmune donde la tasa de CD4/CD8 se invierte y ocurre una sobreproducción de citoquinas
0.18%
0.007%
2.0%
1.1%
Primaria Secundaria
Asx or DF DHF DSS
Asociación de DH con Infección Asociación de DH con Infección SecundariaSecundaria
Niños Tailandeses, edad 1-14 añosNiños Tailandeses, edad 1-14 años
Halstead 1,981
Hipótesis de Infección Hipótesis de Infección SecuencialSecuencial
Limite fuga del Plasma
Incremento de la severidad
de la enfermedad
Infección Secundaria
Inmunopatogénesis
LA RESPUESTA INMUNOLOGICA A LA LA RESPUESTA INMUNOLOGICA A LA INFECCION POR VIRUS DENGUE PUEDE INFECCION POR VIRUS DENGUE PUEDE
SERSER
y conducir a la curación, o
y conducir a la gravedad y a la
muerte.
Hipótesis sobre patogenie de Hipótesis sobre patogenie de denguedengue
La dis-regulación de la respuesta inmunológica del huésped, de tipo transitoria:Superproducción de citoquinasCambio de la respuesta tipo TH1 hacia la
respuesta TH2.Inversión de la relación CD4/CD8.
La fuga plasmática en el La fuga plasmática en el Dengue y Dengue Grave Dengue y Dengue Grave
está asociada con niveles está asociada con niveles elevados de citoquinas en elevados de citoquinas en
plasma.plasma.
EL MICROAMBIENTE DE EL MICROAMBIENTE DE
CITOQUINAS CONSTITUYE UNO DE CITOQUINAS CONSTITUYE UNO DE
LOS FACTORES MAS IMPORTANTES LOS FACTORES MAS IMPORTANTES
EN LA INDUCCIÓN DE UNA EN LA INDUCCIÓN DE UNA
RESPUESTA INMUNE Y EN SU RESPUESTA INMUNE Y EN SU
DIRECCION HACIA TDIRECCION HACIA THH1 ó T1 ó THH2.2.
La lesión de las “esclusas” de la Zonula Occludens provoca un escape de líquidos del espacio intravascular al espacio extravascular.
La hipovolemia desencadena una serie de respuestas homeostáticas que tienen como fin mantener una mejor perfusión de los órganos más nobles
La lesión de las “esclusas” de la Zonula Occludens provoca un escape de líquidos del espacio intravascular al espacio extravascular.
La hipovolemia desencadena una serie de respuestas homeostáticas que tienen como fin mantener una mejor perfusión de los órganos más nobles
INMUNOPATOGENIINMUNOPATOGENIAA
Posibles factores que influyen en la permeabilidad vascular
Fuente: Teoría de Skot Healstead
Depleción de volumen secundaria a incremento de la permeabilidad vascular sistémica
FisiopatologíaFisiopatologíaFisiopatologíaFisiopatologíaLa gravedad de la enfermedad depende de
la carga de la viremia y de la magnitud de las sustancias reactivas de la fase aguda, dando una gama de cuadros clínicos que van desde infecciones inaparentes, cuadro febril inespecífico, Dengue y Dengue Severo
El día de la defervescencia, cuando desaparece la fiebre, ó día cero (0), es el día crucial para el paciente: evoluciona hacia la curación ó evoluciona hacia cualquiera de las formas de Dengue.
La gravedad de la enfermedad depende de la carga de la viremia y de la magnitud de las sustancias reactivas de la fase aguda, dando una gama de cuadros clínicos que van desde infecciones inaparentes, cuadro febril inespecífico, Dengue y Dengue Severo
El día de la defervescencia, cuando desaparece la fiebre, ó día cero (0), es el día crucial para el paciente: evoluciona hacia la curación ó evoluciona hacia cualquiera de las formas de Dengue.
OPS/OMS: CRITERIOS ACTUALESOPS/OMS: CRITERIOS ACTUALES
Los monocitos y las células endoteliales infectadas por virus Dengue son blanco del FNT-α y de anticuerpos auto-inmunes que lesionan y/o inducen apoptosis de dichas células
Por otra parte, entre las sustancias reactivas de la fase aguda, la interleucina 8 (IL-8) y el FNT-α han sido las más estudiadas para explicar la fisiopatología del Dengue Severo, cuyo evento esencial es el aumento en la permeabilidad vascular, lo que causa escape de plasma del espacio intravascular hacia el espacio intersticial con los consiguientes derrames en las serosas y el edema
Los monocitos y las células endoteliales infectadas por virus Dengue son blanco del FNT-α y de anticuerpos auto-inmunes que lesionan y/o inducen apoptosis de dichas células
Por otra parte, entre las sustancias reactivas de la fase aguda, la interleucina 8 (IL-8) y el FNT-α han sido las más estudiadas para explicar la fisiopatología del Dengue Severo, cuyo evento esencial es el aumento en la permeabilidad vascular, lo que causa escape de plasma del espacio intravascular hacia el espacio intersticial con los consiguientes derrames en las serosas y el edema
FisiopatologíaFisiopatologíaFisiopatologíaFisiopatología
La IL-8 y el FNT-α lesionan a las proteínas de la Zonula Occludens y su Unión Estrecha ( el espacio intercelular entre las células del organismo, incluyendo a las células endoteliales de los vasos sanguíneos, que regulan el flujo de líquidos entre los espacios intravascular y el intersticial) como son las claudinas, la ocludina y la e-caderina, así como al citoesqueleto al que están unidas
En el sistema nervioso central se liberan catecolaminas, las cuales van a producir vasoconstricción de las venas y arterias tanto periféricas como pulmonares.
La IL-8 y el FNT-α lesionan a las proteínas de la Zonula Occludens y su Unión Estrecha ( el espacio intercelular entre las células del organismo, incluyendo a las células endoteliales de los vasos sanguíneos, que regulan el flujo de líquidos entre los espacios intravascular y el intersticial) como son las claudinas, la ocludina y la e-caderina, así como al citoesqueleto al que están unidas
En el sistema nervioso central se liberan catecolaminas, las cuales van a producir vasoconstricción de las venas y arterias tanto periféricas como pulmonares.
FisiopatologíaFisiopatologíaFisiopatologíaFisiopatología
También se secreta vasopresina (AVP) (hormona antidiurética, HAD). La AVP va a actuar sobre los receptores V2 de los túbulos renales y células epiteliales promoviendo una mayor absorción de agua.
En los receptores V1 de los vasos sanguíneos la AVP estimula los canales de Calcio VOCC ( Voltaje Operated Calcium Channels), NSCC (Non Selective Calcium Channels) y SOCC ( Stored Operated Calcium Channels) con lo que ingresa el Calcio extracelular y se libera el Calcio intracelular del retículo endoplásmico y de la calmodulina, lo que produce vasoconstricción
También se secreta vasopresina (AVP) (hormona antidiurética, HAD). La AVP va a actuar sobre los receptores V2 de los túbulos renales y células epiteliales promoviendo una mayor absorción de agua.
En los receptores V1 de los vasos sanguíneos la AVP estimula los canales de Calcio VOCC ( Voltaje Operated Calcium Channels), NSCC (Non Selective Calcium Channels) y SOCC ( Stored Operated Calcium Channels) con lo que ingresa el Calcio extracelular y se libera el Calcio intracelular del retículo endoplásmico y de la calmodulina, lo que produce vasoconstricción
FisiopatologíaFisiopatologíaFisiopatologíaFisiopatología
La hipoxia, producto de hipoperfusión de los tejidos menos nobles, va a producir vasoconstricción en vasos de resistencia pulmonares y vasodilatación en los vasos de resistencia periféricos. La hipoxia y la acidemia disminuyen la producción de sustancias reactivas de oxígeno (SRO) en vasos pulmonares
El aumento de la concentración de hidrogeniones más la disminución de SRO abren los canales de Potasio rectificadores ( Kir), lo que permite el ingreso de K+ a los miocitos de los vasos pulmonares; a su vez se cierran los Kv ( canales de K+ sensibles al voltaje) y se impide la salida del K+.
La hipoxia, producto de hipoperfusión de los tejidos menos nobles, va a producir vasoconstricción en vasos de resistencia pulmonares y vasodilatación en los vasos de resistencia periféricos. La hipoxia y la acidemia disminuyen la producción de sustancias reactivas de oxígeno (SRO) en vasos pulmonares
El aumento de la concentración de hidrogeniones más la disminución de SRO abren los canales de Potasio rectificadores ( Kir), lo que permite el ingreso de K+ a los miocitos de los vasos pulmonares; a su vez se cierran los Kv ( canales de K+ sensibles al voltaje) y se impide la salida del K+.
FisiopatologíaFisiopatologíaFisiopatologíaFisiopatología
PatologíaPatología El blanco favorito del virus Dengue son los
monocitos, el virus se ha encontrado en células endoteliales, encéfalo, miocardio, hígado, intestino, bazo y piel aunque otras células son potenciales hospederos del virus: los linfocitos T, las células dendríticas, las células epiteliales y los fibroblastos
En la mayoría de los órganos se observan petequias difusas, y efusiones serosas en pericardio, cavidad pleural y peritoneo. En hígado hay necrosis mediozonal similar a las lesiones producidas por el virus de la fiebre amarilla. En encéfalo hay edema y lesiones hemorrágicas, pero no lesiones de encefalitis
El blanco favorito del virus Dengue son los monocitos, el virus se ha encontrado en células endoteliales, encéfalo, miocardio, hígado, intestino, bazo y piel aunque otras células son potenciales hospederos del virus: los linfocitos T, las células dendríticas, las células epiteliales y los fibroblastos
En la mayoría de los órganos se observan petequias difusas, y efusiones serosas en pericardio, cavidad pleural y peritoneo. En hígado hay necrosis mediozonal similar a las lesiones producidas por el virus de la fiebre amarilla. En encéfalo hay edema y lesiones hemorrágicas, pero no lesiones de encefalitis
Presentación clínica de los pacientesPresentación clínica de los pacientes
REV CUBANA MED TROP 2001;53(1):28-31
Presentación clínica de los pacientesPresentación clínica de los pacientes
FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA
• Principales alteraciones en dengue severo: Extravasación capilar de fluidos Hemorragias, trombocitopenia y otras
alteraciones hematológicas. Injuria hepática, miocárdica y SNC Daño de linfocitos y órganos linfoides.
El evento principal en el dengue severo es el incremento de la permeabilidad capilar y no la hemorragia.
ÓrganoÓrgano Efectos endotelio Efectos endotelio vascular*vascular* Efecto clínicoEfecto clínico
Pleura
Permeabildad vascular
Derrame pleural
Abdomen Ascitis
Pericardio Derrame pericárdico
Alvéolo Hemoptisis
IntestinoMelena,
hematémesis
Tracto urinario Hematuria
Mujer: órganos reproductivos
Menorragia, sangrado
transvaginal
Cerebro Lesión BHE Encefalopatía
Ref. FEMS Immunol Med Microbiol 2008; 53:287-99
Fisiopatología : Manifestaciones Fisiopatología : Manifestaciones clínicasclínicas
Grupo Mecanismo Efectos Referencias
Anticuerpos
Inmunoamplificación ViremiaHalstead, 1989-
2007
Complejos inmunesActivación del
ComplementoTheofilopoulus,
1976
Reacción cruzada endotelio vascular
Apoptosis Lin, 2005
Linfocitos T Tormenta citoquinaspermeabilidad
capilarChatuverdi, 1999-
2007
Macrófagos y CD Tormenta citoquinaspermeabilidad
capilarChatuverdi, 2007
Endotelio vascular Oxido nítricopermeabilidad
capilarYuan, 2006
Virulencia virus Genotipo Asiáticotransmisibilidad
, e infección cel.
Leitmeyer, 1999
Genética huéspedGenotipo Americano,
polimorfismo genes
/ predisposición a Dengue severo
Chatuverdi, 1999
FisiopatologíaFisiopatología
Proposed model for the pathogenesis of DF, DHF, and DSS, based on an integrated view of the data presented. Black arrows, processes leading to the indicated event; colored boxes with white centers, pathological events. Each event will ultimately affect the EC or the hemostatic system (purple arrows).
CLIN MICROBIOL REV, Oct. 2009, p. 564–581
El Virus Dengue puede inducir a una supresión de la médula ósea deprimiendo la síntesis de plaquetas además se ha observado que las plaquetas pueden ser ligadas por los anticuerpos específicos en presencia del virus y esto originaría una depuración de plaquetas por mecanismos inmunes . Los títulos de Anticuerpos Antiplaquetas IgM son más elevados en los casos de DH/SCD con respecto al DC
El Virus Dengue puede inducir a una supresión de la médula ósea deprimiendo la síntesis de plaquetas además se ha observado que las plaquetas pueden ser ligadas por los anticuerpos específicos en presencia del virus y esto originaría una depuración de plaquetas por mecanismos inmunes . Los títulos de Anticuerpos Antiplaquetas IgM son más elevados en los casos de DH/SCD con respecto al DC
FisiopatologíaFisiopatologíaFisiopatologíaFisiopatología
El virus dengue induce vasculopatía y coagulopatía, alterando los mecanismos de la coagulación y la fibrinolisis, ambos mecanismos se encuentran simultáneamente activados y esta activación es mucho mas severa en los pacientes con Dengue Severo que en los pacientes con Dengue no complicado
La prolongación de tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTA), la elevación de la proporción del activador del plasminógeno dependiente del tejido (tPA)/inhibidor del plasminógeno (PAI-1) y niveles elevados de trombomodulina correlacionan con la severidad clínica de la enfermedad por el virus dengue
El virus dengue induce vasculopatía y coagulopatía, alterando los mecanismos de la coagulación y la fibrinolisis, ambos mecanismos se encuentran simultáneamente activados y esta activación es mucho mas severa en los pacientes con Dengue Severo que en los pacientes con Dengue no complicado
La prolongación de tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTA), la elevación de la proporción del activador del plasminógeno dependiente del tejido (tPA)/inhibidor del plasminógeno (PAI-1) y niveles elevados de trombomodulina correlacionan con la severidad clínica de la enfermedad por el virus dengue
FisiopatologíaFisiopatología
a)El producto de las lesiones en el endotelio vascular,
b)Trombocitopenia,
c)Disfunción de las plaquetas y
d)Alteración de los factores de coagulación.
a)El producto de las lesiones en el endotelio vascular,
b)Trombocitopenia,
c)Disfunción de las plaquetas y
d)Alteración de los factores de coagulación.
Las hemorragias que se producen en el Dengue sonLas hemorragias que se producen en el Dengue son
¿¿Por qué hay sangrado en el Dengue Por qué hay sangrado en el Dengue SeveroSevero?? ¿¿Por qué hay sangrado en el Dengue Por qué hay sangrado en el Dengue SeveroSevero??
MUCHAS GRACIA
S
MUCHAS GRACIA
S
MUCHAS GRACIA
S
MUCHAS GRACIA
S
