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DENGUEDENGUE
Una amenaza Una amenaza reemergentereemergente
Bqca. Mariana Marzello
Bqco. Leonardo Papantoniou
Bqca. Natalia Prieto
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ANTECEDENTESANTECEDENTES
Dinastía Chin (265 – 420 DC): “veneno acúatico”
1789: “Breackbone fever”
1827: “Ki denga pepo”(“Tipo de espasmo doloroso producido por espíritus malignos”) (Swahili)
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DENGUEDENGUE Infección viral aguda
Transmisión: picadura de hembra de Aedes aegypti fundamentalmente
Crecimiento exponencial: PRIORIDAD en Salud Pública
Impacto comparable a malaria, TBC, enf infantiles, hepatitis, ITS incluyendo HIV
No hay vacuna disponible
El arbovirus más importante para el hombre
ANUALMENTE
50 millones de casos
Más de 100 países endémicos
2.500 millones viven en zona endémica
250.000 - 500.000 casos DHF
24.000 muertes
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ARARTHROPODTHROPOD – BO – BORNRN VIRUSVIRUS
VIRUS TRANSMITIDO POR ARTROPODOS
CONCEPTO EPIDEMIOLÓGICO, NO TAXONÓMICO
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TAXONOMÍA TAXONOMÍA
Familia FlaviviridaeFlaviviridae,
género FlavivirusFlavivirus : envueltos ARN sc (+)
DEN-1 al DEN-4: serotipos / especies
Inmunidad homotípica duradera. Heterotípica transitoria
Reacciones cruzadas
Heterogeneidad genética: genotipos
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GENOMAGENOMA
Funciones básicas de las principales proteínas virales
CC Empaquetamiento vRNA
prMprM Prevención fusión prematura
EE Unión a receptor, fusión
NS3NS3 Serín proteasa
NS5 NS5 ARN polimerasa ARN dependiente
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RECEPTORESRECEPTORES TARGET in vivo:
ESTIRPE MONOCÍTICO – MACROFÁGICA
ALTA y BAJA afinidad Heparán sulfato
Hsp 70
CD 14
DC - SIGN
HumanoOtros primates
H + H +
H +
H +
Genoma ARN sc (+). Función: ARNm
Intermediaria ARN sc (-)
Genoma ARN sc (+). Función: GENOMA
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PERÍODO GONADOTRÓFICO
2 – 5 d
8 – 12 d
2 – 3 d
15 – 30 d
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CICLO CICLO DE TRANSMISIÓNDE TRANSMISIÓN
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CICLO CICLO DE TRANSMISIÓNDE TRANSMISIÓN
EPIDEMIA:
Intervalo 13 – 31 d entre casos
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TRANSMISIÓNTRANSMISIÓNNO DE PERSONA A PERSONA
MOSQUITO PICADURA DE IND. VIRÉMICO
TRANSOVÁRICA (Persistencia viral)
HUMANO VECTORIAL
CICLO HUMANO – MOSQ. – HUMANO
CICLO MONO – MOSQ. – MONO (reservorio
zoonótico) NO VECTORIAL
Vertical
Transp. médula
PinchazosSalpicaduras en mucosas
VECTOR FUNDAMENTAL:VECTOR FUNDAMENTAL: Aedes aegyptiAedes aegypti
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¿PORQUÉ ES UN BUEN ¿PORQUÉ ES UN BUEN VECTOR?VECTOR?
Susceptible Diurno No molesto (zumbido
& picadura) Más de una
extracción / ciclo gonadotrópico
“Inquieto”
Convivencia con humanos Ambientes
domiciliarios / peridomiciliarios
Sangre humana Lugares oscuros Recipientes artificiales
con agua limpia (ovipostura)
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¿EXISTEN OTROS ¿EXISTEN OTROS VECTORES ?VECTORES ?
Rol en brotes: ausencia de Aedes aegypti en la zona
Importancia secundariaA. polynesiensisA. scutellarisA. niveusA. furciferA. albifasciatusA. mediovittatusA. albopictus
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Aedes albopictusAedes albopictus Más agresivo Sangre de mamíferos Competente para 22 arbovirus y
Dirofilaria immitis Domiciliario y extradomiciliario Indígeno SE Asia, Océano Índico,
Pacífico occidental. TRANSMITE DENGUE
Rural: mantenimiento Brotes en ciudades (2rio)
Expansión a Europa y América: NO TRANSMITE DENGUE
Reemplazando a A. aegypti RIESGO DE REINTRODUCCIÓN
DE FIEBRE AMARILLA al ciclo urbano
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EL VEREDICTOEL VEREDICTO
10101010 ????
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FACTORES QUE FACTORES QUE MODIFICAN LA MODIFICAN LA TRANSMISIÓNTRANSMISIÓNMOSQUITO HUMANO
VIRÉMICO
FACTORES MODIFICADORES
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FACTORES QUE FACTORES QUE MODIFICAN LA MODIFICAN LA TRANSMISIÓNTRANSMISIÓN
BIOLÓGICOSBIOLÓGICOS
CULTURALESCULTURALES
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COMPORTAMIENTO COMPORTAMIENTO ENDEMOEPIDÉMICOENDEMOEPIDÉMICO
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INCUBACIÓNEXTRÍNSECA
TºPERÍODO
GONADOTRÓFICO
SOBREVIDA
INCUBACIÓNEXTRÍNSECA
TºTºPERÍODO
GONADOTRÓFICO
SOBREVIDA
TºC TPO. INC. EXTRÍNSECA
DUR. PER.GONADOTRÓFICO
24 20 días 6,1 días
28 11,8 días 3,5 días
32 8,4 días 3,4 días
FACTORES FACTORES BIOLÓGICOSBIOLÓGICOS
HUMEDAD & PRECIPITACIONES
TEMPERATURA
VIREMIA
INTRODUCCIÓN DE SEROTIPOS
INMUNIDAD DE MASAS
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FACTORES CULTURALESFACTORES CULTURALES VIAJES
URBANIZACIÓN DESCONTROLADA
GRANDES AGLOMERACIONES
TIPOS DE VIVIENDA
PROGRAMAS DE CONTROL ABANDONADOS O INADECUADOS
DETERIORO DE SALUD PÚBLICA
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ESCENARIOSESCENARIOS
Epidemias esporádicas DF Transporte marítimo Ciudades portuarias
Gran incremento de población + F. culturales
Gran circulación de serotipos
Aparición & expansión
Incremento de incidencia y severidad de brotes
DHF: pediatría vs adultos
DHF
S. XVII – med. XX Med. XX - hoy
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ESCENARIOSESCENARIOS
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CRECIMIENTO CRECIMIENTO EXPONENCIALEXPONENCIAL
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STATUS AL 2006STATUS AL 2006
Áreas infestadas con Aedes aegypti
Áreas infestadas con Aedes aegypti y actividad epidémica de DEN
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PAHO/WHO 2002
1930s 1970 2002
““VOLVERÉ Y SERÉ VOLVERÉ Y SERÉ MILLONES”MILLONES”
1980: 66000 Casos
DF/DHF
1980: 66000 Casos
DF/DHF
2001: > 1000000
Casos DF/DHF
2001: > 1000000
Casos DF/DHF
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1968
19751977
1978
1981
1984
1982
1985
1986
1987
1988
2001
19911995
1995
1998
2000
DHF: PANORAMA DHF: PANORAMA EN AMÉRICAEN AMÉRICA
2006
1968 - 19805 Países: 60
Casos
1968 - 19805 Países: 60
Casos
1981 - 200429 Países:
>125,000 Casos
1981 - 200429 Países:
>125,000 Casos
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PANORAMA PANORAMA EN ARGENTINAEN ARGENTINA
1916 – 1997: No transmisión indígena 1998 – hoy: Gran riesgo NOA & NEA
(Bolivia, Paraguay) 1998 – 2007 NOA: DEN-1, DEN-2 & DEN-3. Zona
endémica. NO DHF NEA: Casos importados y autóctonos; ausencia de
brotes importantes
Capital Federal y Conurbano: bajo riesgo (existe Aedes aegypti)
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PANORAMA PANORAMA EN ARGENTINAEN ARGENTINA
CABACABA Bs AsBs As ChacoChaco CórdobaCórdoba CorrientesCorrientes Entre ríosEntre ríos FormosaFormosa JujuyJujuy
La PampaLa Pampa MisionesMisiones NeuquénNeuquén Río negroRío negro SaltaSalta Santa FéSanta Fé TucumánTucumán
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CICLO CICLO DE TRANSMISIÓNDE TRANSMISIÓN
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FORMAS CLINICAS
ASINTOMATICOFIEBRE
INDIFERENCIADADENGUE CLASICO
DENGUE HEMORRAGICO
(con o sin shock)
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FORMAS CLINICAS
ASINTOMATICOFIEBRE
INDIFERENCIADADENGUE CLASICO
DENGUE HEMORRAGICO
(con o sin shock)
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FORMAS CLINICAS
ASINTOMATICOFIEBRE
INDIFERENCIADADENGUE CLASICO
DENGUE HEMORRAGICO
(con o sin shock)
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FIEBRE FIEBRE INDIFERENCIADAINDIFERENCIADA
Escasa sintomatología : malestar general ,
a veces sólo fiebre de 24 hs Sospechar infección por Dengue en personas
provenientes de área endémica Autolimitado y de rápida recuperación Es difícil determinar la incidencia ya que está
subdiagnosticado
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FORMAS CLINICAS
ASINTOMATICOFIEBRE
INDIFERENCIADADENGUE CLASICO
DENGUE HEMORRAGICO
(con o sin shock)
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DENGUE CLASICODENGUE CLASICO Período de incubación: 3 a 14 días Fase aguda : 3 a 7 días Manifestaciones clínicas: - Fiebre - Mialgias intensas - Artralgias - Cefalea , dolor retro-ocular - Exantema (50 %) - Manifestaciones hemorrágicas leves (20%) Período de convalecencia: 2 a 3 semanas
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Sindrome gripal sin compromiso de vía aérea superior, que se
presenta con mialgias, artralgias y dolor retro-ocular
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FORMAS CLINICAS
ASINTOMATICOFIEBRE
INDIFERENCIADADENGUE CLASICO
DENGUE HEMORRAGICO(con o sin shock)
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DENGUE DENGUE HEMORRAGICOHEMORRAGICO
Infección secundaria con otro serotipo viral Solo en el 3% de los pacientes DEN 2 > DEN 3 > DEN 4 > DEN 1 Mecanismos inmunológicos :
“Potenciación o Estimulación mediada por Ac” (ADE: Antibody Dependent Enhancement ) )
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Potenciación o Estimulación Potenciación o Estimulación mediada por Acmediada por Ac
Ac no neutralizantes originados durante la primoinfección facilitan la entrada del virus y su replicación dentro del macrófago
El macrófago activado libera citoquinas pro-inflamatorias como IL-1 y TNFα :
- ↑ permeabilidad vascular por contracción de las células endoteliales
- ↑ producción de factor tisular y disminución de la expresión de trombomodulina CID
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Criterios que definen Criterios que definen DH (OMS)DH (OMS)
Fiebre Manifestaciones hemorrágicas Trombocitopenia (≤ 100.000/mm³) Evidencia del aumento de la permeabilidad
vascular - Hematocrito elevado ( >20 % )
- Hipoproteinemia - Derrames serosos
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Signos de alarmaSignos de alarma(que anteceden al shock)(que anteceden al shock)
Cambio abrupto de fiebre a hipotermia
Dolor abdominal intenso y mantenido
Vómitos persistentes
Alteración del nivel de conciencia
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Dengue HemorrágicoDengue Hemorrágico El shock es una urgencia médica
La mayoría de los pacientes que entran en shock lo hacen entre el 3° y 6° día después de la aparición de los síntomas
En caso de presentarse, el shock es de corta duración
El objetivo del tratamiento es evitar el shock hipovolémico
Mortalidad <1% con tratamiento adecuado
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Clasificación de la Clasificación de la severidad de DH (OMS)severidad de DH (OMS)
Grado Manifestaciones
Clínicas
Laboratorio Hemorragias Espontáneas
I20%
Fiebre, síntomas inespecíficos
↑ Hto
Plaquetopenia
NO
( prueba del lazo + )
II50%
Grado I
+ Hemorragias espontáneas
SI
III30%
Grado II
+ Insuficiencia circulatoria
SI
IVCasos
aislados
Grado III
+ Shock
SI
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Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencial
Rubéola Sarampión Leptospirosis Sepsis bacteriana Meningococcemia Otras fiebres hemorrágicas virales
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DENGUEDENGUECriterio clínico – epidemiológico
Buscar
Sangrado espontáneo
Prueba del lazo
Signos de Alarma
Tratamiento ambulatorio
Información al paciente
NO NO
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DENGUEDENGUECriterio clínico – epidemiológico
Buscar
Sangrado espontáneoPrueba del lazo
Signos de Alarma
SI
Hematocrito
Recuento plaquetario↑ Hto
PlaquetopeniaNormales
Paciente en observación
SI
( uno o más )
Internación
Monitoreo
Tratamiento sintomático
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Clasificación de casos Clasificación de casos
Presunto: caso compatible con la descripción clínica Probable: caso compatible con la descripción clínica
con una o más de las siguientes características:
- Serología de apoyo
- Aparición en el mismo lugar y al mismo tiempo que otros casos confirmados de Dengue
Confirmado: caso compatible con la descripción clínica que se confirma en laboratorio
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DiagnósticoDiagnóstico Importancia del diagnóstico de laboratorio
Dx Clínico epidemiológico Sospecha
Dx de Laboratorio Certeza
Dx específico Control de brotes
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Diagnóstico - ClasificaciónDiagnóstico - Clasificación
Dx directo: Aislamiento viral
Detección de Ags
Detección de ARN
Dx Indirecto: Respuesta inmune - Acs
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DiagnósticoDiagnósticoInicioSíntomas
0 5 días
Aislamiento viral
Detección Ag
RT-PCR
Serología - Acs
SueroPlasma
Cels. CirculantesTejidos
SueroFase aguda y convalecencia
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Aislamiento ViralAislamiento Viral “Gold Standard” vs RT-PCR (> S, < tpo) Calidad de mtra y conservación
Inoculación intracerebral ratones lactantes
Cultivo líneas celulares de mamíferos LLC MK2, Vero, BHK 21
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Aislamiento viralAislamiento viral Inoculación intratorácica de
mosquitos Mayor Sensibilidad. Único capaz de
confirmar casos fatales. Altos títulos en 4-5 días Aedes aegypti, A. albopictus,
Toxorhynchites amboinensis, T. splendens
Ambos sexos Detección: IFD, IFI o RT-PCR en
gld salivales o cerebro Engorroso. Insectario. Riesgo
infección.
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Aislamiento ViralAislamiento Viral Cultivo en líneas celulares de mosquito
AP-61, Tra-284, C6/36, AP-64, CLA-1 (S) Rápido, económico, sensible De elección para vigilancia de rutina Detección: IFD, IFI, Efº citopático, RT-PCR
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Diagnóstico MolecularDiagnóstico Molecular RT-PCR
Múltiples protocolos (nested, multiplex) Detección y serotipificación Región gen core-premembrana Rápido, simple, Alta sensibilidad (10º día) No afectado por mala conservación de la mtra.
NASBA Real Time RT-PCR
Mayor S, E y rapidez Detección y tipificación Cuantificación Minimiza contaminación
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Detección de AgDetección de Ag ELISA, Dot Blot, Inmunohistoqca
Ag E/M, NS1.
Con o sin disociación inmunocomplejos.
Detección hasta el 9º día.
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Detección de AcsDetección de AcsProblemáticaProblemática
Áreas endémicas Infx múltiples y secuenciales por los serotipos y otros flavivirus
Acs preexistentes Pecado original antigénico Acs IgG con alto grado de Rvidad Cruzada contra Ags
de flavivirus homólogos o heterólogos
Dx de certeza: seroconversión o 4 veces el título en muestras pareadas.
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Detección de AcsDetección de AcsMétodosMétodos
Inhibición hemaglutinación (HI) Test de Neutralización (NT) IFI ELISA Fijación de complemento (FC) Dot Blot Western Blot Tests rápidos inmunocromatográficos
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Detección de AcsDetección de Acs
ELISA de Captura IgMMAC-ELISA
ELISA IgG
Inhibición Hemaglutinación
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Detección de AcsDetección de Acs
Seroconversión 4x Título
Relación IgM/IgG
Título fase convalecencia
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SerotipificaciónSerotipificación
Aislamiento viral + IFI con Acs específicos
RT-PCR
Test de Neutralización
DEN-1DEN-2DEN-3DEN-4
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¿Qué estudios ¿Qué estudios pedir y cuando?pedir y cuando?
Elección método Dx Estado del paciente Gravedad del cuadro Momento de consulta Tcas disponibles
SEROLOGÍA
Suero 4ºC 24 hs/-20ºC >tpoMtra fase aguda y 2ª mtra
dentro de los 14 días
AISLAMIENTOVIRAL
Mtra antes del 5º díaConservación -70ºC
Suero/Tejidos
RT-PCR
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TratamientoTratamientoMedidas de sostén Forma Clínica
Dengue Dengue Clásico Hemorrágico/
Shock
Antipiréticos Paracetamol Evitar salicilatos
Sales de rehidratación oral
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TratamientoTratamiento Reposición IV de fluidos
SF 5% glucosa Sc Ringer’s lactato Plasma Sc Dextran 40 o Albúmina 5%
Monitorear: Hto, signos vitales, vol urinario
Evitar sobrehidratación. Edema pulmonar.
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TratamientoTratamiento Corrección Eq. Hidroelectrolítico
Transfusión Hto sin mejora del estado general CID Sgre entera, plasma, plaquetas.
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PrevenciónPrevención Vigilancia activa de la enfermedad
Dx Clínico. Centinelas. Dx. de Laboratorio.
Vacuna??
Control del vector
Protección personal ViajerosRepelentesMosquiterosAire acondicionado
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PrevenciónPrevenciónControl del VectorControl del Vector
Monitoreo de la población Indice domiciliario Indice de Breteau
Manejo ambiental Mejoramiento abastecimiento y almacenamiento de agua Manejo residuos sólidos
Destrucción, alteración, eliminación o reciclado de contenedores y habitats naturales de larvas que producen > nº de mosquitos adultos.
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PrevenciónPrevenciónControl del VectorControl del Vector
Control químico Piretroides Aplicación
Larvicida Perifocal Fumigación de espacios libres en brotes
Control biológico Experimental Peces larvívoros Bacillus thuringiensis H14
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Para recordar…Para recordar…
El diagnóstico presuntivo de la entidad es clínico – epidemiológico, utilizándose los resultados serológicos para confirmar la infección por virus de dengue.
El tratamiento del dengue dependerá de la forma de presentación de la entidad, indicándose medidas sintomáticas en el caso del dengue clásico y medidas generales de control hemodinámico en el dengue hemorrágico y síndrome de shock por dengue.
Residencia de Microbiología ANLIS – INEI “Dr. C. G. Malbrán”Residencia de Microbiología ANLIS – INEI “Dr. C. G. Malbrán”
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Muchas Gracias!!!!Muchas Gracias!!!!
