Der (Lipid-Liga) e.V. Lipid- - dialysefrankfurt.de · Der Lipid-report Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF (Lipid-Liga)

Zeitschrift derDeutschen Gesellschaft zur Bekämpfungvon Fettstoffwechselstörungenund ihren Folgeerkrankungen DGFF(Lipid-Liga) e.V.

Editorial 3 Wenn Pharmaka nicht ausreichen:

Stellenwert der Lipidapherese in der Behandlung

der schweren Hypercholesterinämie

Wissenschaftliches Forum 5 Klaus-Peter MellwigHeparin-induzierte extrakorporale LDL-Präzipitation (H.E.L.P.)

12 Reinhard Klingel, Britta Göhlen, Cordula M. Fassbender, Thurid FaßbenderFortschritte der Lipidapherese am Beispiel der Membran-Differential-Filtration / Lipidfiltration

18 Christiane KellerStellenwert der LDL-Apherese in der Behandlung der Hypercholesterinämie und ihrer atherosklerotischen GefäßkomplikationenDextransulfatzellulose-LDL-Apherese

24 Thomas Bosch und Christiane KellerVollblut-LDL-Apherese mit DALI

29 Reinhard Klingel, Britta Göhlen, Cordula M. Fassbender, Thurid FaßbenderLipidapherese in der Schwangerschaft – Grundlagen einer interdisziplinären Indikationsstellung

Aktuelle Information 33 Jahresempfehlungen 2002 der NHKK

Veranstaltungskalender 35

In eigener Sache 36 Überblick über das Informationsangebot –

Mitgliederwerbung

40 Autorenhinweise

DerLipid-

report2November 2002

11. JahrgangISSN 0940-3221

DerLipid-

report

Deutsche Gesellschaftzur Bekämpfung von

Fettstoffwechselstörungenund ihren

Folgeerkrankungen DGFF(Lipid-Liga) e. V.

Unsicherheit durch Unkenntnis und Fehlinforma-tion führen zu Fehleinschätzungen der Risiken beiFettstoffwechselstörungen. Ziele der Lipid-Liga sinddie gesundheitliche Aufklärung der Bevölkerungund die Information der Ärzteschaft.

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ISSN 0940-3221

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Editorial

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I n den letzten Jahren wurden die Mittel zur medikamentösen Behandlung der Hyper-cholesterinämien erheblich verbessert. Mit HMG-CoA-Reduktasehemmern lassen sichCholesterin und LDL-Cholesterin inzwischen dauerhaft und sicher um bis zu 60 Prozent

absenken. Neue lipidsenkende und -modulierende Substanzen befinden sich in der Entwick-lung. Ähnlich wie in anderen Indikationsgebieten wird es damit mehr als bisher möglich sein,durch kombinierte Anwendung verschiedener Wirkprinzipien auch schwere Formen derHypercholesterinämie mit Pharmaka zu behandeln.

Nach unserer Erfahrung kann auch bei Ausschöpfung der medikamentösen Maßnahmen beietwa drei von 1000 Koronarpatienten ein LDL-Cholesterin von 100 mg/dl oder weniger kaumerreicht werden. Bei einem Bestand an Postinfarkt-Patienten von 2 Millionen in Deutschlandwären damit wenigstens 6000 Patienten medikamentös nicht ausreichend behandelbar. Nebenden Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie sind es vor allem diese Patien-ten, für die die extrakorporale LDL-Apherese – in Kombination mit der Pharmakotherapie –die einzige verbleibende Therapieoption darstellt.

Diese Ausgabe des Lipidreports will eine Synopsis über die zurzeit verfügbaren Apherese-verfahren geben. Als Autoren haben wir Kollegen gewinnen können, die auf viele Jahre prak-tischer Erfahrung mit der Behandlung schwerer Formen der Hypercholesterinämie zurück-blicken. Für deren Unterstützung bedanken wir uns herzlich.

Die Lektüre wird zeigen: Die Datenlage zur LDL-Apherese ist solide. Elegante, zum Teil auchin diesem Heft dargestellte Untersuchungen ergaben, dass LDL-Apherese bereits kurzfristig aus-sagefähige „Surrogatparameter“ der Atherosklerose und koronaren Herzkrankheit, wie dieHäufigkeit von Angina pectoris, Endothelfunktion und Gefäßperfusion, verbessert. Dass unterApherese systemische Entzündungsmarker absinken, könnte ein Hinweis auf eine pro-inflam-matorische Wirkung der LDL sein. Schließlich zeigen Verlaufsbeobachtungen übereinstim-mend, dass die LDL-Apherese die Progression atherosklerotischer Läsionen stärker hemmt alsdie Pharmakotherapie allein. Interessante neue Perspektiven und Einsatzgebiete der LDL-Aphe-rese könnten die Therapie des Hörsturzes oder die Behandlung der Präklampsie, die mit einerausgeprägten Hyperlipoproteinämie einhergeht, sein.

In einer Zeit, in der völlig zu Recht verlangt wird, den Wert therapeutischer Maßnahmen mitEndpunktstudien empirisch zu belegen, steckt die LDL-Apherese aber in einem gewissen

Wenn Pharmaka nicht ausreichen: Stellenwert der Lipidapherese in der Behandlung der schweren Hypercholesterinämie

Winfried März

Klinikum der Albert-Ludwigs-UniversitätMedizinische KlinikAbt. Klinische ChemieHugstetter Straße 5579106 Freiburg im Breisgau

Jörg Kreuzer

UniversitätsklinikumHeidelbergInnere Medizin IIIAbt. für Kardiologie,Angiologie, PneumologieBergheimer Straße 5869115 Heidelberg

Editorial

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Dilemma. Eine Studie mit den so genannten „harten“ klinischen Endpunkten wie kardio-vaskuläre Mortalität oder nicht-tödlicher Herzinfarkt wird es angesichts der aktuellen Daten-lage zur Cholesterinsenkung allein heute nicht mehr geben können, denn sie wäre ethischnicht zu vertreten. In den prospektiven Studien mit Statinen ist der bei weitem größte Teil desklinischen Nutzens der Statintherapie direkt durch deren Effekte auf das LDL-Cholesterin zuerklären. Es spricht nichts dagegen, dass andere wirksame (und sichere) Prinzipien zur Absen-kung des LDL-Cholesterins ähnliche Effekte haben werden. Eine „placebokontrollierte“ End-punktstudie zur klinischen Wertigkeit der LDL-Apherese verbietet sich damit von selbst undkann deshalb heute nicht mehr ernsthaft gefordert werden.

Mit vertretbarem Aufwand machbar wäre allerdings eine standardisierte Dokumentation vonVerläufen und deren koordinierte Auswertung in der Form eines Apherese-Registers. So wärensystematisch Vor- und Nachteile einzelner Behandlungsstrategien gegeneinander abzuwägen,die Indikationsstellung weiter zu systematisieren und die Qualität der Behandlung zu belegen.Ansätze für ein solches Register existieren bereits. Es gilt diese unter Zusammenwirken allerKräfte gemeinsam zu diskutieren und möglichst bald auf eine breite Grundlage zu stellen,bevor in Zeiten des gesundheitspolitischen Dirigismus weniger sachgerechte Modalitäten derQualitätssicherung diktiert werden.

Winfried März Jörg Kreuzer

Wissenschaftliches Forum

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F ür einen kleinen Teil (weniger als 3 %)an einer koronaren Herzkrankheit lei-dender Patienten reichen diätetische

Maßnahmen, Änderung der Lebensgewohn-heiten sowie der Einsatz hocheffizienter Medi-kamente (insbesondere Statine) nicht aus,um den therapeutischen Zielwert von <100mg/dl LDL-Cholesterin zu erreichen. Als the-rapeutische Option kommt für diese Patien-ten die LDL-Apherese infrage.

Eines der verbreitetsten Verfahren ist das sogenannte H.E.L.P.-Verfahren (Heparin-indu-zierte extrakorporale LDL-Präzipitation). Nachder Erstpublikation 1982 [1] wurden im Zeit-raum von 1983 bis 1984 präklinische Studiendurchgeführt, d. h. vornehmlich tierexperi-mentelle Untersuchungen, die darauf abziel-ten, toxikologische Effekte auszuschließen.1985 bis 1986 folgten Untersuchungen anfreiwilligen Probanden, so dass 1987 H.E.L.P.als Therapieform in medizinischen Zentreneingeführt werden konnte. Zurzeit gibt esweltweit ca. 130 Therapiezentren, die H.E.L.P.anbieten. Bis dato sind mehr als 900 Patien-ten wegen Hyperlipidämien im Rahmen vonungefähr 175.000 Therapien mit dem H.E.L.P.-Verfahren behandelt worden. Dabei gilt eshervorzuheben, dass bei 428 Patienten imRahmen der H.E.L.P.-Langzeitstudien insge-samt 44.869 Behandlungen und durch eineAnwendungsbeobachtung bei 628 Patienten59.268 Behandlungen dokumentiert wordensind. Das heißt, von den 175.000 bisher statt-gehabten H.E.L.P.-Behandlungen sind summasummarum 104.137 Behandlungen im Hin-blick auf Laborwerte, Auflistung der techni-schen Aspekte der Apherese (behandeltesPlasmavolumen, Druckparameter an derMaschine), Laborparameter vor und nach derApherese sowie Auftreten und Beschreibung

unerwünschter Ereignisse lückenlos doku-mentiert. Verfahrensbedingte unerwünschteWirkungen sind äußerst gering und liegenunter 3 % [2]. Anaphylaktoide Reaktionenunter ACE-Hemmer-Therapie treten imGegensatz zu der Chemoadsorption mit Dex-transulfat nicht auf.

Funktionsprinzip

Das Funktionsprinzip des H.E.L.P.-Systemsbasiert auf einer spezifischen Präzipitationvon LDL, Lp(a) und Fibrinogen bei saurempH in Anwesenheit von Heparin (Abb. 1).

Das in der Regel aus der Kubitalvene ent-nommene Blut wird über einen Kapillarplas-mafilter (0,55 mm Porengröße) gepumpt.Anschließend wird das von festen Bestand-teilen des Blutes getrennte Plasma im Ver-hältnis 1:1 mit einem 0,2 M Natriumazetat-puffer (pH 4,85), der mit 100 IE Heparin proMilliliter versetzt ist, gemischt. Bei einemReaktions-pH von 5,12 fallen die Heparin-Protein-Komplexe, bestehend aus LDL, Lp(a)und Fibrinogen, aus. Das Plasma-Puffer-Gemisch wird rezirkulierend über einen Prä-zipitationsfilter aus Polykarbonat (0,4 mmPorengröße, 1,7 m2 Fläche) gepumpt, wobeidie Präzipitate zurückgehalten werden. Ausdem von heparinbindenden Lipoproteinengereinigten Plasma wird mit Hilfe eines Poly-anionenaustauschers (DEAE-Zellulose) über-schüssiges Heparin adsorbiert. Per Single-Pass-Dialyse wird das Plasma in den ursprüng-lichen Zustand überführt (pH- und Volu-menkorrektur, Azetatentfernung).

In der Regel werden im wöchentlichen Inter-vall zwischen 2,5 und 4,0 l Plasma behandelt.

Heparin-induzierte extrakorporale LDL-Präzipitation (H.E.L.P.)

Klaus-Peter Mellwig

Kardiologische KlinikHerz- und Diabetes-zentrum NRW Universitätsklinikder Ruhr-UniversitätBochum Georgstr. 11 32545 Bad Oeynhausen


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Das technisch ausgereifte und standardisierteSystem garantiert die komplikationsloseReperfusion des gereinigten Blutes. Eine Sub-stitution von Blutkomponenten ist auch nachchronischer Behandlung nicht erforderlich.

Effizienz

Die cholesterinsenkende Wirkung konnteim Rahmen mehrerer Untersuchungennachgewiesen werden [3,4]. IdentischeSenkungsraten sahen wir bei einer Aus-wertung von 1.000 Behandlungszyklen deseigenen Patientenkollektivs (Abb. 2). ProBehandlung konnte das Cholesterin um49,6 ± 7,6 %, LDL-Cholesterin um 62,4 ±11,8 %, Triglyzeride um 56,7 ± 15,8 %,Fibrinogen um 60,1 ± 12,4 % und HDL um16,2 ± 9,5 % gesenkt werden. Lp(a) wurdeim Mittel um 57,4 ± 11,3 % aus dem Plasma

entfernt [5]. Die H.E.L.P.-Therapie stelltsomit eine der wenigen Möglichkeiten dar,den medikamentös und diätetisch nichtbeeinflussbaren Lp(a)-Plasmaspiegel zusenken.

Kinetik

In Abhängigkeit des Ausgangswertes werdendie Ausgangskonzentrationen zu unterschied-lichen Zeiten wieder erreicht. Bei Gesundenwird nach ca. zwei Tagen der Ausgangswerterreicht. Bei homozygotem Rezeptormangelerfolgt der Wiederanstieg auf die Ausgangs-werte über mehrere Wochen [6].

Die Triglyzeride sind nach ca. 48 Stundenwieder auf dem Ausgangsniveau. Ent-sprechend verhalten sich auch die Apolipo-proteinkonzentrationen [7].

Abbildung 1

Fluss-Schema der H.E.L.P.-Apherese


7

Lp(a) erreicht unabhängig von seiner Aus-gangskonzentration nach 8 bis 10 Tagen sei-nen Ausgangswert [8].

Nebeneffekte

Bei regelmäßiger H.E.L.P.-Behandlung wirddie Konzentration der Blutzellen, der Plasma-proteine, insbesondere des Albumins, derImmunglobuline und Akutphasen-Proteineebenso wie die der Elektrolyte und Hormonenicht signifikant beeinflusst.

Patienten mit einer Hyperlipidämie weisenhöhere Plasmakonzentrationen von Adhä-sionsmolekülen auf, denen eine Schlüssel-rolle in der Entstehung und Progression derAtherosklerose zukommt. Wir untersuchtenden Effekt der einmaligen LDL-Apherese aufdie Adhäsionsmoleküle sICAM-1, sVCAM-1und P-Selektin und die Änderungen im The-rapieintervall. Bei 12 Patienten mit fortge-schrittener koronarer Herzkrankheit undmedikamentös/diätetisch unzureichend kon-trollierter Hypercholesterinämie wird regel-mäßig eine LDL-Apherese nach dem H.E.L.P.-Verfahren durchgeführt. Die Plasmakonzen-trationen von sVCAM-1, sICAM-1 und P-Selektin wurden durch eine ELISA-Messungjeweils vor und nach der LDL-Apherese

sowie unmittelbar vor der nächsten LDL-Apherese bestimmt. Zusätzlich wurde diePlasmakonzentration der Adhäsionsmole-küle direkt vor und hinter dem Präzipitatfil-ter gemessen.

Die Plasmakonzentrationen aller untersuch-ten Adhäsionsmoleküle waren hinter demPräzipitatfilter signifikant niedriger als vordem Filter.

Die Konzentration der Adhäsionsmoleküleim Plasma wurde somit durch die Filtrationstark reduziert. Die signifikante Senkung vonsICAM-1 (15,5 ± 8,4 %), sVCAM-1 (29,1 ±9,0 %) und P-Selektin (26,0 ± 13,2 %) warnach einem Wochenintervall ebenso wie dieder Lipidparameter fast vollständig aufgeho-ben. Die H.E.L.P.-Apherese bietet die zusätz-liche Möglichkeit der Reduktion von Adhä-sionsmolekülen im Plasma. Sie stellt die effek-tivste Form der Elimination von Adhäsions-molekülen im Vergleich mit anderenLDL-Aphereseverfahren dar [9].

Strukturelle und funktionelle Effekte

Die LDL-Apherese bewirkt sowohl struktu-relle als auch funktionelle Veränderungen derGefäßwand. In einer multizentrischen Studie

Abbildung 2

%-Reduktion der Lipid-Plasmakomponenten von 1000 Behandlungszyklen (Mittelwert mit Standard-abweichung)


8

konnte bei 33 Patienten, die über 2 Jahrewöchentlich mit der H.E.L.P.-Apheresebehandelt wurden, angiographisch der Ein-fluss auf die Koronarmorphologie untersuchtwerden [4]. Bei 26,7 % der untersuchten Seg-mente wurde eine Regression, bei 57,8 %keine Änderung und bei 15,5 % eine Pro-gression festgestellt.

Unter der H.E.L.P.-Apherese konnte nach 6Monaten eine Reduktion der Intima-Media-Dicke von 20 % erzielt werden [10].

Durch die Senkung des Fibrinogens, einemeigenständigen kardiovaskulären Risiko-faktor, kommt es zu einer Verbesserung derPlasmaviskosität und der Abnahme derAggregationsbereitschaft der Erythrozyten[11]. Trotz eines Anteils von nur 4 % amGesamteiweiß, macht Fibrinogen aufgrundseiner Größe (341000 MG) und Länge(700 D) 20 bis 25 % der Plasmaviskositätaus [12].

Der wohl größte Effekt der Lipidsenkung istjedoch die günstige Beeinflussung der En-dotheldysfunktion. Hohes LDL-Cholesterinbewirkt bei Patienten mit koronarer Herz-krankheit eine Endotheldysfunktion mit deut-licher Einschränkung der endothelabhängi-gen koronaren Vasodilatationsfähigkeit.Dieses ist durch die Interaktionen von LDL-Cholesterin und Stickstoffmonoxid (NO) er-klärbar. NO wird in der Endothelzelle syn-thetisiert und von dort freigesetzt. HoheLDL-Konzentrationen vermindern im oxi-dierten Zustand die Bioverfügbarkeit von NOund verändern den myokardialen Gefäßto-nus durch Hemmung der rezeptor- undströmungsvermittelten endothelabhängigenVasodilatation.

Durch eine LDL-Apherese besteht die Mög-lichkeit der schnellen LDL-Senkung, so dassdie unmittelbar induzierten Einflüsse auf dasGefäßsystem erfasst werden können.

Die Veränderungen der koronaren Vasodila-tationskapazität sind mittels dynamischerPositronen-Emissions-Tomographie (PET)nachweisbar und quantifiziert worden.

In der von uns vorgestellten Studie [13] wur-den Perfusionsveränderungen nach inten-siver LDL-Senkung durch PET-Untersuchun-gen unmittelbar vor sowie 18 bis 20 Stundennach einer H.E.L.P.-Therapie ermittelt.

Patienten und Methode: Eingeschlossen wur-den 24 Männer und 11 Frauen (mittleresAlter: 50,3 ± 8,2), bei denen die H.E.L.P.-Therapie chronisch durchgeführt wurde(53,2 ± 44,7). Der Koronarstatus wurde beiallen Patienten angiographisch dokumen-tiert. 25 Patienten wiesen eine koronareDreigefäßerkrankung, 9 Patienten eineZweigefäßerkrankung, 1 Patient eine Ein-gefäßerkrankung auf. Bei 35 Patienten erfolg-ten kardiochirurgische bzw. kathetertechni-sche Interventionen.

Die kardiale Medikation umfasste ACE-Hem-mer (n = 18), Beta-Blocker (n = 32), Ca-Anta-gonisten (n = 9), Nitropräparate (n = 19). Dielipidsenkende Medikation mittels CSE-Hem-mer in Höchstdosierung wurde als Monothe-rapie (n = 26) bzw. als Kombination miteinem Ionenaustauscher (n = 9) oder Fibrat(n = 6) durchgeführt.

Im Rahmen der PET-Untersuchungen – un-mittelbar vor und 18 bis 20 Stunden nacheiner H.E.L.P.-Therapie – wurde die Myo-kardperfusion unter Ruhebedingungen(MBFbasal) und nach pharmakologischerRekrutierung der koronaren Vasodilatations-reserve (MBF[D]) mittels Dipyridamol erfasst.Die koronare Flussreserve (CFR) wurde ausdem Quotienten MBF(D)/MBFbasal, derminimale Koronarwiderstand (MCR) ausdem Quotienten arterieller Mitteldruck/MBF(D) berechnet.

Das Studienprotokoll sah die Bestimmungder Plasmalipidkomponenten und zusätz-liche hämorheologische Parameter vor jederPET-Untersuchung (Lab 1, Lab 3) und un-mittelbar nach einer H.E.L.P.-Therapie (Lab 2)vor.

Ergebnisse: Durch die LDL-Apherese(H.E.L.P.-Verfahren) wurden Gesamtchole-sterin, LDL-Cholesterin und Fibrinogen sig-


9

nifikant gesenkt, der Hämatokrit nicht signi-fikant beeinflusst (Tab. 1).

Nach der LDL-Apherese war ein Anstieg desMBF(D) von 117 ± 58 auf 217 ± 82 ml/minx 100 g zu verzeichnen. Der CFR stieg von2,10 ± 0,82 auf 2,62 ± 1,02 (p<0.0001) undder MCR fiel von 0,56 ± 0,20 auf 0,44 ± 0,16mmHg x min x 100 g/ml (p<0.0001).

Zusammenfassung: Die LDL-Apherese führteinnerhalb von 24 Stunden zu einer Verbesse-rung der koronaren Vasodilatationskapazität.Dies dürfte in hohem Maße auf die bedeut-same Senkung des LDL-Cholesterins zurück-zuführen sein. Mit Reduzierung des LDL-Cho-lesterins scheint durch die verbesserte koro-nare Perfusion eine Steigerung der Sauer-stoffaufnahme und durch die verbesserteNO-Bioverfügbarkeit ein antiischämischerEffekt verbunden zu sein. Für die lipidsen-kende Therapie ergibt sich daraus die Forde-rung, das LDL-Cholesterin so weit wie mög-lich (<100 mg/dl) und in kürzester Zeit zusenken, um den therapeutischen Nutzenschnellstmöglich zu erzielen.

Inwieweit zusätzlich eine eingeschränkteSauerstoffaufnahme und bestehende Ischä-mieparameter, wie belastungsinduzierte ST-Senkungen, reversibel sind, ist bislang nichtuntersucht worden.

Bei 15 Patienten wurden die maximale Sauer-stoffaufnahme (peak VO2) und die Sauerstoff-aufnahme an der anaeroben Schwelle (VO2-AT) im Rahmen eines standardisierten, ram-penförmig ansteigenden Belastungsprogramms

(Steigerung 25 Watt/2 Min.) durch ein offenes,computerisiertes Spiroergometriesystem unteratemzugweiser Registrierung der Parameter desGasaustausches erfasst. Zeitgleich wurde das ST-Streckenverhalten analysiert.

Die maximal erreichte Sauerstoffaufnahmestieg von 24,3 ± 4,2 auf 25,2 ± 4,7 ml/kg/min(n. s.), die Sauerstoffaufnahme an der anaero-ben Schwelle stieg von 15,1 ± 2,6 auf 18,5 ±3,3 ml/kg/min (p<0.01) an.

Belastungsinduzierte ST-Streckensenkungenbestanden bei 8 von 15 Patienten, die durchdie Behandlung von 1,7 ± 0,6 auf 1,1 ± 0,5mV signifikant abnahmen [15].

Mit der H.E.L.P.-Therapie besteht die Mög-lichkeit, das ansonsten nicht beeinflussbareLp(a) effektiv zu senken. Bei Patienten mitkoronarer Herzkrankheit, die sowohl eineLDL- als auch eine Lp(a)-Erhöhung aufwei-sen, und einer kleinen Patientengruppe, dienur eine isolierte Erhöhung von Lp(a) zeigte,konnten wir ebenfalls durch PET-Untersu-chungen eine Verbesserung der koronarenVasodilatationskapazität nachweisen [16].Dies belegt den kurativen Effekt dieser The-rapie bei diesem Patientenkollektiv und eserscheint wünschenswert, diese Therapieop-tion unbedingt zu nutzen.

Erweitertes Indikationsspektrum

Der Einsatz der H.E.L.P.-Therapie bei Herz-transplantierten scheint den Verlauf bzw. dieEntwicklung der Transplantat-Vaskulopathiegünstig zu beeinflussen.

Lab 1 Lab 2 Lab 3 P(Lab 1/Lab 3)

Cholesterin mg/dl 251 ± 58 120 ± 22 145 ± 28 < 0.0001

LDL mg/dl 174 ± 49 60 ± 21 77 ± 20 < 0.0001

HDL mg/dl 53 ± 16 41 ± 11 46 ± 13 < 0.0001

Fibrinogen mg/dl 287 ± 77 102 ± 29 155 ± 52 < 0.0001

Viskosität mPas 1,28 ± 0,10 1,12 ± 0,10 1,18 ± 0,08 < 0.0001

Laborparameter

Tabelle 1


10

Die Prognose der Herztransplantierten wirdwesentlich durch das Auftreten der Athero-sklerose der Koronararterien, der Transplan-tat-Vaskulopathie bestimmt. Die Inzidenzbeträgt jährlich mindestens 10 %. Die sichhäufig entwickelnde Hypercholesterinämieist durch CSE-Hemmer aufgrund der Inter-aktionen mit Immunsupressiva nur unzu-reichend therapierbar. Im Rahmen einer Stu-die wurden 10 herztransplantierte Patientendurchschnittlich 3,6 Jahre mit der H.E.L.P.-Therapie sowie der Gabe von Statinen behan-delt und einer Gruppe von 10 Herztrans-plantierten gegenübergestellt, die lediglichmit Statinen als lipidsenkendes Agens thera-piert wurden. Nur bei einem dieser zehnPatienten in der H.E.L.P.-Gruppe trat eineTransplantat-Vaskulopathie auf, während imgleichen Zeitraum in der Kontrollgruppe beisieben von zehn Patienten eine Transplantat-Vaskulopathie festgestellt wurde [16]. Ver-mutlich kann die H.E.L.P.-Therapie einenwichtigen Beitrag zur Prävention und Thera-pie der Transplantat-Vaskulopathie und damitzum Überleben der transplantierten Organeund Patienten leisten.

Eine weitere Indikation für die H.E.L.P.-The-rapie wird die Behandlung des Hörsturzes

sein. Die Pathogenese dieser Erkrankung istderzeit noch nicht vollständig geklärt. Mög-liche Ursachen sind erhöhte Blutviskosität,Mikrothromben oder ein reduzierter Blut-fluss. Hypercholesterinämie, Hyperfibrino-genämie und eine vermehrte Thrombo-zytenaggregation werden häufig beobachtet.Eine einmalige Durchführung der H.E.L.P.-Therapie führte zu einer sofortigen audio-metrisch dokumentierten Verbesserung desHörvermögens [17].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dasH.E.L.P.-Verfahren zu den sichersten Therapie-verfahren der Atherosklerose zählt. In Kombi-nation mit Statinen und Thromobzyten-aggregationshemmern ermöglicht es eineMaximaltherapie bei sonst nahezu therapie-refraktären Patienten. Bei den bisherigen kli-nischen Anwendungen und klinischen Prü-fungen des H.E.L.P.-Systems standen chroni-sche vaskuläre Erkrankungen im Vordergrund.Aber auch Akuteffekte wie die deutliche Ver-besserung der Endotheldysfunktion, derHämorheologie und der Mikrozirkulation las-sen günstige Effekte bei dem akuten Koronar-syndrom und der akuten zerebralen Ischämievermuten. Entsprechend laufen derzeit klini-sche Studien, die dieser Frage nachgehen.

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12

D as Hauptziel aller Therapiemaßnah-men bei der familiären Hypercho-lesterinämie (FH) ist eine anhal-

tende Senkung bzw. Normalisierung desSerumcholesterinspiegels. Nur so ist die Ver-hinderung einer frühzeitigen Koronarskle-rose möglich. Im Rahmen der Primärprä-vention ist die Lipidapherese für die homo-zygote Form der FH die einzige lebensver-längernde Maßnahme, da diese Patienten aufdie diätetische und medikamentöse Thera-pie nur unzureichend ansprechen [1]. ZurSekundärprävention ist die extrakorporaleBehandlung speziell für Patienten mit FHund hohem Atheroskleroserisiko geeignet.Die Durchführung großer kontrollierter ran-domisierter Wirksamkeitsstudien zum Ein-satz der Lipidapherese allgemein und spe-ziell für einzelne methodische Verfahren beiPatienten mit homozygoter FH ist ethischnicht mehr vertretbar. Dadurch würde demPatienten, dessen Cholesterinwerte durchmedikamentöse Therapie und Diät nicht aus-reichend behandelbar sind, die erwiesener-maßen effektive Cholesterinsenkung durchLipidapherese vorenthalten [2]. Generellwird entsprechend der pathogenetischenErkenntnisse ohne methodische Vorgabengefordert, eine effektive LDL-Cholesterinab-senkung zu erreichen. Ausgehend von demdamit verbundenen sofortigen Therapie-effekt ist die mittlere Absenkung im SteadyState prognostisch bedeutsam, die bei chro-nischer Lipidapherese unter Erfüllung derBUB-Richtlinien nach 6 Monaten maximalist und nach ca. 2 Jahren das reduzierte Basis-niveau erreicht [3]. Neben langfristigen Wir-kungen der Lipidapherese konnte auch derpositive Effekt einer einmaligen Lipidaphe-

rese auf die Endothelfunktion nachgewiesenwerden [4].

Seit dem Einsatz des Plasmaaustauschs 1974wurden fünf verschiedene Methoden derextrakorporalen Lipidapherese entwickelt,die alle erfolgreich in der ärztlichen Praxiseingesetzt werden: die Membran-Differential-Filtration (MDF, Lipidfiltration), die Heparin-induzierte extrakorporale LDL-Präzipitation(HELP), Direct Adsorption of Lipoproteins(DALI), die Dextransulfatadsorption (DSA)und die Immunadsorption (IA). Die in derLiteratur noch häufig verwendete Einteilungder Verfahren in selektiv und nicht selektiverscheint nach den inzwischen vorliegendenDaten allenfalls noch historisch begründet. Invivo finden vielfältige physikochemischeBlut-Plasma-Oberflächen-Interaktionen sowieintraplasmatische Interaktionen statt, die beiallen Verfahren der Lipidapherese zur Elimi-nation einer Reihe von Plasmaproteinen füh-ren. Neben LDL-Cholesterin werden durchdie Behandlung mit Lipidapherese in unter-schiedlichem Umfang auch Immunglobuline,Gerinnungsfaktoren und HDL-Cholesterineliminiert [5,6]. Im Langzeitverlauf lässt sichjedoch ein Anstieg des HDL-Cholesterins undgleichzeitig eine Abnahme des LDL/HDL-Quotienten beobachten [2,7,8]. Bei allenangewendeten Methoden ist durch die Struk-tureigenschaften des Moleküls bedingt eineIgM-Elimination festzustellen. Die Halbwerts-zeit für IgM beträgt 5 Tage. Negative, auf dieElimination von Immunglobulinen bezogeneinfektiöse Komplikationen, sind bisher nichtdokumentiert. Die Besonderheiten der ein-zelnen Verfahren gestatten aus medizinischerSicht, das für den einzelnen Patienten ange-

Fortschritte der Lipidapherese am Beispielder Membran-Differential-Filtration / Lipidfiltration

Reinhard Klingel

Britta Göhlen

Cordula M. Fassbender

Thurid Faßbender

Apherese Forschungs-Institut

Stadtwaldgürtel 7750935 Köln


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messene Verfahren zu wählen (z. B. additiveFibrinogenelimination) sowie aus ökonomi-schen Gesichtspunkten die für das Therapie-zentrum optimale Verfahrenstechnik einzu-setzen.

Technik der Membran-Differential-

Filtration (MDF) / Lipidfiltration

Die in Japan entwickelte Membran-Differen-tial-Filtration (MDF) war die erste Methodeder Lipidapherese, um die Nachteile desPlasmaaustauschs zu vermeiden [9]. Die MDFwird in der wissenschaftlichen Literatur auchals Doppelfiltrations-Plasmapherese (DFPP)bezeichnet. Die größenselektive Filtrationhochmolekularer Plasmabestandteile nachvorgeschalteter Membran-Plasma-Separationist eine etablierte, sehr sichere Form der the-rapeutischen Apherese. Im ersten Schritttrennt der Plasmaseparator humorale Blut-bestandteile von den zellulären Bestandteilenab, die sofort wieder an den Patienten zurück-geführt werden. Das gewonnene Plasma wirdmittels einer zweiten Pumpe über eine vor-geschaltete Heizung in den Lipidfilter geleitet.

In diesem Filter werden hochmolekulare Sub-stanzen, mit einem Durchmesser von 25 bis40 nm, wie LDL-Cholesterin, Lipoprotein(a)und Triglyzeride, in Abhängigkeit von Größe,Molekulargewicht und Geometrie zurück-gehalten, während kleinere Proteine den Fil-ter ungehindert passieren können. HDL-Moleküle mit Durchmessern bis 12 nm wer-den theoretisch nicht zurückgehalten. An-schließend wird das gereinigte Plasma demPatienten zurückgegeben (Abbildung 1). DieDauer der Behandlung beträgt in Abhängig-keit vom Blutfluss und Plasmavolumen ca.2 Stunden.

Der bis Ende 1999 vorwiegend zur Lipid-apherese mittels MDF eingesetzte Zellulose-Diazetatfilter Cascadeflo AC-1770 wurdedurch den vollsynthetischen Lipidfilter EC-50 ersetzt. Dieser zeichnet sich im Vergleichzum AC-1770 durch eine verbesserte Trenn-charakteristik bei verkleinertem Füllvolumenund vergrößerter Oberfläche (1.7 m2 – AC-1770 versus 2.0 m2 – EC-50) aus. Wärmever-luste im Bereich des Lipidfilters wurden mini-miert. Die Absenkraten für HDL-Cholesterin

Abbildung 1

Schematische Darstellungund Beschreibung der Lipidfiltration

Beschreibung des Aufbaus:Das Blut wird einer Armvene desPatienten entnommen und mitHilfe der Blutpumpe durch denPlasmafilter gefördert. Hier wirddas Blut in Plasma und einen zell-reichen Blutteil getrennt. Die zell-reiche Komponente wird über dievenöse Kammer und eine zweiteArmvene dem Patienten direktzurückgegeben. Das Plasma wirdmit der Plasmapumpe über einevorgeschaltete Heizung durchden Lipidfilter gefördert. In die-sem Filter werden bestimmteBestandteile zurückgehalten. DasPlasma gelangt in die venöseKammer und dann zum Patientenzurück.

Technische Darstellung:Die Lipidfiltration basiert auf dem Einsatz von zwei verschiedenen Membranen, mit unterschiedlichenPorengrößen, dem Plasmaseparator und dem Lipidfilter. Im ersten Schritt trennt der Plasmaseparatorhomorale Blutbestandteile von den zellulären Bestandteilen ab. Das gewonnene Plasma wird mittels einerzweiten Pumpe über eine vorgeschaltete Heizung in den Lipidfilter geleitet. In diesem Filter werden hoch-molekulare Substanzen in Abhängigkeit von ihrer Größe abgeschieden. Das gereinigte Plasma wird dannzum Patienten zurückgeleitet.


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und Immunglobuline konnten erheblich ver-ringert werden [10]. Tabelle 1 zeigt die Absenk-raten für verschiedene Plasmabestandteilenach Lipidapherese mit MDF (Cascadeflo AC-1770) und Lipidfiltration (Lipidfilter EC-50).

Neben der Verwendung des neuen Sekun-därfilters für die Lipidfiltration ermöglichtedie Einführung eines neuen Gerätetechnik-systems (Octo Nova, Abbildung 2) die Filtra-tion bei einer Temperatur von 38,5°C.

MDF Lipidfiltration

Cascadeflo AC-1770 Lipidfilter EC-50

Gerät: Hämomat-Plasmomat Gerät: Octo Novamit Heizung 36.5°C mit Heizung 38.5°C

Mittelwerte von 10 Behandlungen Mittelwerte von 12 Behandlungenbei 5 Patienten bei 6 Patienten

LDL-Cholesterin 56,3 ± 6,5 % 61,4 ± 8,2 %

HDL-Cholesterin 17,4 ± 2,9 % 6,4 ± 6,4 %

Triglyzeride 53,4 ± 20,9 % 57,5 ± 17,2 %

Lp(a) 52,8 ± 9,9 % 60,5 ± 6,2 %

Fibrinogen 51,0 ± 8,0 % 41,5 ± 9,8 %

IgG nicht untersucht 13,9 ± 8,9 %

Gesamtprotein 17,9 ± 4,2 % 7,8 ± 6,8 %

Vergleich Membran-Differential-Filtration (MDF) und Lipidfiltration: Mittlere Absenkungsraten der MDFbzw. der Lipidfiltration für verschiedene Plasmaproteine. Dargestellt ist die prozentuale Absenkung derAusgangswerte vor und nach Lipidapherese bei Behandlung eines mittleren Plasmavolumens von 2,8 l(MDF) bzw. 3 l (Lipidfiltration), (nach [10]).

Tabelle 1

Abbildung 2

Patientenfreundliches Apheresezentrum mit Einsatz der modernen Gerätetechnik zur Lipidfiltration(Octo Nova).


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Der Einfluss der Temperatur auf die Viskositäteiner Flüssigkeit ist streng proportional. Diesbeschreibt auf physikochemischer Grundlagedas Gesetz von Hagen-Pouseuielle. Über-tragen auf einen Filtrationsprozess, wie z. B.bei der Lipidfiltration, steigt bei höhererTemperatur die Filtrationsleistung aufgrundder herabgesetzten Viskosität. Ein weiterertemperaturabhängiger Einfluss auf physiko-chemischer Grundlage bildet das Löslich-keitsprodukt. Die Herstellung einer Lösungvon Plasma als hydrophiler Flüssigkeit mithydrophoben Fetten bzw. Lipoproteinen istnach den Gesetzen der chemischen Ther-modynamik ein energetisch benachteiligterProzess. Eine Temperaturerhöhung führtin diesem Fall dazu, dass sich der Anteilder gelösten hydrophoben Stoffe erhöht.Zudem wird das Volumen und damit auchdie Größe der hydrophoben Tröpfchen inder Suspension kleiner. Das Filtrationsver-halten wird dadurch positiv beeinflusst. DieSiebkoeffizienten für LDL- und HDL-Chole-sterin unterscheiden sich zwischen 37°Cbis 40°C maximal. Um den technischen Fort-entwicklungen Rechung zu tragen, wurdedas Gesamtsystem der Filter und Geräte-technik mit dem Namen Lipidfiltration ver-bunden.

Sicherheit und Wirksamkeit

der Membran-Differential-Filtration

(MDF) / Lipidfiltration

Sicherheit und Wirksamkeit der MDF wurdenanhand der Daten von 1.702 Einzelbehand-lungen analysiert, die im Zeitraum von 1984bis 1989 bei 52 Patienten in 9 Zentren inDeutschland durchgeführt wurden (REMU-KAST-Studie) [11]. In der REMUKAST-Studiewurde nach Analyse von 1.702 Lipidaphere-sen mit MDF eine mittlere Reduktionsrate desLDL-Cholesterins um 60,6 % des Ausgangs-wertes nach Behandlung von durchschnitt-lich 2,92 Liter Plasma erzielt. Bei 98 %der Behandlungen wurden keinerlei uner-wünschte Ereignisse (Adverse events – AE)beobachtet, bei 2 % traten AEs auf. Im Ein-zelnen traten Effekte wie transiente Blut-druckabfälle (n = 14), Übelkeit (n = 6) und

Ödembildung (n = 6) sowie Schmerzen(n = 5) und Parästhesien (n = 2) auf. Schüt-telfrost wurde bei einer Behandlung, Tetanieund Dyspnoe in keinem Fall beobachtet.Kombinierte AEs traten in weniger als 4 Fäl-len von insgesamt 1.702 Behandlungen auf.Schwere unerwünschte Ereignisse tratennicht auf. Hämolyse oder HIT (Heparin-indu-zierte Thrombozytopenie) wurden nichtangeführt.

Suzuki und Mitarbeiter berichten nachBehandlung von je 4 Liter Plasmavolumenbei 5 Patienten mittels MDF über eine Reduk-tion des LDL-Cholesterins um 68,6 ± 4,9 %.[12]. Donner und Mitarbeiter erzielten nachAuswertung von 27 Behandlungen eineReduktionsrate des LDL-Cholesterins von61,8 % [13]. Bei 26 über ein Jahr beobachte-ten Patienten der REMUKAST-Studie kam eszu einem Anstieg des HDL-Cholesterins vonim Mittel 39 auf 51 mg/dl (p < 0,05) [14].Über einen Zeitraum von 3 bis 8 Jahren wur-den 5 Patienten mit heterozygoter familiärerHypercholesterinämie unter regelmäßigerLipidapherese mit MDF beobachtet. AllePatienten hatten bereits einen Myokardinfarktin der Anamnese. Über den Beobachtungs-zeitraum wurde eine effektive Reduktion desLDL-Cholesterins erzielt, mit einer Reduktiondes LDL/HDL-Quotienten von im Mittel 14,4auf 8,3. Serum-Albumin und IgG zeigten imVerlauf der Behandlung keinen signifikantenAbfall der Spiegel [7]. Franceschini und Mit-arbeiter berichten nach einer dreimonatigenLipidapherese mit MDF bzw. DSA, dass beideVerfahren zu einem Anstieg von HDL-Chole-sterin und einer Reduktion des LDL/HDL-Quotienten führten [8]. Kasuistisch ist sowohldie Stabilisierung als auch die Reduktionkoronarangiographisch nachweisbarer steno-sierender KHK-Läsionen beobachtet worden[15]. Eine Untersuchung von Schamberger etal. konnte zeigen, dass es nach Behandlungmit HELP, MDF, Immunadsorption undDSA neben der LDL-Cholesterinreduktioninnerhalb des LDL-Cholesterins zu einer Ver-schiebung der Subklassen kam [16]. Die„risikoreichen“ Subklassen des LDL-Chole-sterins, die besonders atherogenen kleinen,dichten LDL-Partikel, wurden verstärkt ab-


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gesenkt, wohingegen das HDL-Cholesterinim Verlauf regelmäßiger Behandlungen an-stieg.

Zur Überprüfung von Wirksamkeit undSicherheit der Verfahren Lipidfiltration undHELP wurde an der UniversitätsklinikDresden eine prospektive Vergleichsstudiedurchgeführt [10]. In dieser Studie wurden6 Patienten mit schwerer LDL-Hypercho-lesterinämie und gesicherter koronarerHerzkrankheit jeweils zweimal im ein-wöchigen Intervall im Cross-over-Designmit Lipidfiltration und HELP behandelt. BeiBeginn der Studie befanden sich alle Patien-ten seit mindestens zwei Jahren in Behand-lung mit Lipidapherese. Die Indikation zurLipidapherese entsprach in allen Fällen denBUB-Richtlinien. Medikamentöse Therapieund diätetische Vorgaben blieben währendder gesamten Studiendauer unverändert.Primäres Ziel der Untersuchung war die Ver-gleichbarkeit der beiden Verfahren hin-sichtlich ihrer Effektivität in der Absenkungund Modifizierung von Plasmalipiden undrheologisch relevanten Plasmaproteinen,insbesondere dem Fibrinogen, das einenunabhängigen Risikofaktor in der Pathoge-nese der Atherosklerose darstellt. Die Studiebestand aus zwei Abschnitten (Tabelle 1).Im ersten Teil wurde die Lipidfiltration mitdem Sekundärfilter Cascadeflo AC-1770(Asahi Medical, Tokyo) und dem GerätHämomat-Plasmomat (Diamed, Köln)durchgeführt. Im zweiten Teil der Studiewurde zur Durchführung der Lipidfiltrationder neu entwickelte Lipidfilter EC-50 (AsahiMedical, Tokyo) zusammen mit der Geräte-technik Octo Nova (Diamed, Köln) undeinem zugehörigen speziellen Heizsystemverwendet. Der Konzentrationsabfall ver-schiedener Plasmaproteine ist abhängigvom Behandlungsvolumen des Patienten.Die behandelten Plasmavolumina betrugenim ersten Teil der Studie jeweils 2,8 Liter, imzweiten Teil jeweils 3 Liter für beide Ver-fahren.

Die Ergebnisse dieser Vergleichsstudie zeig-ten, dass die Lipidaphereseverfahren HELPund Lipidfiltration hinsichtlich der Absen-kung von LDL-Cholesterin bei Behandlungidentischer Plasmavolumina gleichwertigund sicher sind. Die Verträglichkeit der The-rapie war bei beiden Verfahren sehr gut. EineSubstitution von Plasmaprodukten war in kei-nem Fall erforderlich. Mit steigendem Plasma-volumen war eine höhere LDL-Cholesterin-absenkung realisierbar. Beide Verfahren führ-ten zu einer mittleren Absenkung des LDL-Cholesterins um mindestens 60 % nachBehandlung von durchschnittlich 3 LiterPlasmavolumen. Die Reduktionsraten fürLDL-Cholesterin, Lipoprotein(a) und Tri-glyzeride waren bei beiden Verfahren nahezuidentisch. Die mittleren HDL-Cholesterin-konzentrationen vor den Behandlungen blie-ben im Untersuchungszeitraum von durch-schnittlich 6 Wochen unverändert, ebensodie Werte für Gesamteiweiß. Im Vergleich zufrüheren Untersuchungen mit der MDFkonnte somit die Reduktionsrate für HDL-Cholesterin durch die Lipidfiltration sigifikantverringert werden (Tabelle 1). Der LDL/HDL-Quotient wurde durch beide Verfahren redu-ziert.

Im Vergleich zu anderen extrakorporalenLipidaphereseverfahren können durch dieBehandlung mit Lipidfiltration und HELPhämorheologisch relevante Plasmaproteinewie z. B. Fibrinogen deutlich reduziert wer-den. Da häufig neben den Plasmalipiden eineAbsenkung bzw. Modifikation der rheologi-schen Blutparameter erwünscht ist, stehenmit den beiden Verfahren wirksame Thera-pieoptionen der Lipidapherese zur Verfü-gung, die aufgrund ihrer zusätzlichen rheo-logischen Komponente bevorzugt bei Patien-ten eingesetzt werden können, bei denenFibrinogen als wesentlicher Risikofaktor derGesamtmortalität und -morbidität zu wertenist [17]. Dies entspricht den Forderungen derBUB-Richtlinien, erhöhte Fibrinogenwerte imEinzelfall zu berücksichtigen.


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E inleitung

Die LDL-Apherese, ein Therapieverfahren zurgezielten Entfernung Apolipoprotein-B-halti-ger Lipoproteine (LDL-Cholesterin, VLDL-Cholesterin, Lp[a]) aus der Blutzirkulation mitHilfe extrakorporaler Elimination, ist seit den80er Jahren im klinischen Gebrauch.

Die positiven Erfahrungen mit dem unspezi-fischen therapeutischen Plasmaaustausch inder Therapie der homozygoten familiärenHypercholesterinämie, über die Thompson[1] 1975 in London berichtete, waren An-sporn, spezifische Therapieverfahren, ähn-lich der Hämodialyse für den Nierenkranken,für schwere Fälle familiärer Hypercholesteri-nämien zu entwickeln. Heute stehen meh-rere Eliminationsverfahren zur Verfügung,Immunadsorption (IA), Heparin-induzierteLDL-Präzipitation (HELP), Vollblutadsorption(DALI), Kaskadenfiltration. Im Folgenden sollüber die LDL-Apherese mit den Dextransul-fatzellulose-Säulen (DSC; Liposorber, Kaneka)berichtet werden.

Material und Methoden

Patienten

Seit der Verfügbarkeit der HMG-CoA-Reduk-tase-Inhibitoren zur Therapie von Hyper-cholesterinämien hat sich die Prognose derKoronarerkrankung und ihrer Folgen aufdem Boden der genetisch determiniertenHypercholesterinämien dramatisch verbes-

sert [2,3,4]. Trotzdem haben LDL-Apherese-verfahren ihren Stellenwert im Konzept vonPrimär- und Sekundärprävention der koro-naren Atherosklerose behauptet.

Unbestritten ist die Therapieindikation, wenneine homozygote familiäre Hypercholesteri-nämie vorliegt, die sich bereits im Kleinkin-desalter mit einer Xanthomatose der Hautund der Sehnen manifestiert und schon vorEnde des zweiten Lebensjahrzehnts durchkoronare Atherosklerose und Ischämie zumTode führt. Bei diesen Kindern beginnt dieTherapie in der Regel, wenn sie ein Körper-gewicht von 20 kg erreicht haben, auf jedenFall möglichst vor der klinischen Manifesta-tion einer Koronar- und/oder Aortenklap-penerkrankung im Rahmen ihrer Grund-krankheit.

Die heterozygoten familiären Hyperchole-sterinämien mit und ohne gleichzeitige Erhö-hung von Lp(a), auch die isolierte exzessiveLp(a)-Erhöhung mit koronaren Komplikatio-nen und unzureichende Erfolge der Chole-sterinsenkung, d. h. Nichterreichen des LDL-Zielwertes von <100 mg/dl durch konven-tionelle, medikamentöse Therapie, sind dieIndikationen für eine LDL-Apheresetherapie.

Methoden

Adsorption von Apolipoprotein-

B-haltigen Lipoproteinen

an DSC-Säulen (Liposorber)

Nach Antikoagulation mittels Bolusinjektionvon Heparin wird kontinuierlich Blut miteinem Fluss von 100 bis 120 ml/min extra-

Stellenwert der LDL-Apherese in derBehandlung der Hypercholesterinämie und ihrer atherosklerotischen Gefäß-komplikationenDextransulfatzellulose-LDL-Apherese

Christiane Keller

Klinikum der Ludwig-Maximilians-

UniversitätMedizinische Poliklinik

– InnenstadtPettenkoferstr. 8 a

80336 München


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korporal mittels Filter in Zellen und Plasmagetrennt und das Plasma mit einem Fluss von20 bis 30 ml/min über eine Dextransulfatzel-lulose-Säule geleitet. Dabei werden die Apo-lipoprotein-B-haltigen Lipoproteine quantita-tiv kovalent an die Säule gebunden und dascholesterinfreie Plasma mit den Blutzellen anden Patienten zurückgegeben. Da die Kapa-zität der Säule 600 ml beträgt, sind zwei Säu-len parallel in den Plasmafluss geschaltet, diewechselweise mit Cholesterin beladen undvon Cholesterin befreit werden.

Die Therapiezeit beträgt für einen Patientenje nach Blutflussgeschwindigkeit 90 bis 120Minuten, die Behandlung wird in der Regelwöchentlich durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Eine Übersicht über 3.902 DSC-LDL-Aphe-resebehandlungen bei 64 Patienten [5] bestä-tigt die gute Verträglichkeit der Behandlung.In einem Zeitraum von 5 Jahren wurden bei36 Patienten insgesamt 142 unerwünschteEreignisse registriert. Führend mit 34 Episo-den (0,9 %) waren hypotone Kreislaufreak-tionen, gefolgt von Übelkeit /Erbrechen in 26Fällen (0,7 %), Hitzegefühl und Blutandrangzum Kopf (19 [0,5 %]), Brustschmerz (10[0,3 %]). Alle übrigen Beobachtungen, auchallergisch/hyperergische Hautreaktionenwaren noch seltener. Für andere Elimina-tionsverfahren liegen die Häufigkeiten ver-gleichbarer Ereignisse im gleichen Bereich[6,7].

Auf eine Besonderheit muss im Zusammen-hang mit der DSC-LDL-Apherese hingewie-sen werden. Aufgrund der Generierung einerhohen Konzentration von Bradykinin durchden Kontakt des Blutes mit dem Liposorber-Material, d. h. Dextransulfat, dürfen Patien-ten, die eine Therapie mit einem ACE-Inhibi-tor benötigen, nicht mit diesem Elimina-tionsverfahren behandelt werden. In solchenFällen können schwere hypotone Kreislauf-reaktionen auftreten [8]. Ein Einzelbericht ausJapan besagt, dass möglicherweise Angioten-sin 2-Rezeptor-Antagonisten, in diesem FalleLosartan, ohne Nebenreaktion benutzt wer-den könnten [9].

Bedenken wurden insbesondere im Zu-sammenhang mit der Therapie des neuenVollblutadsorptionsverfahrens DALI geäußert,dass Partikel in die Zirkulation geschwemmtwerden könnten, die langfristig die Sicherheitdes Patienten gefährden. Aus der Hämodia-lyse liegen dahingehende länger zurücklie-gende Beobachtungen vor [10]. Eine ver-gleichende Untersuchung [11] zeigt, dass Par-tikelfreisetzungen bei der Apherese mit demLiposorber oder mit Vollblutadsorber DALIunterhalb der in den europäischen und ame-rikanischen Pharmakopoen festgesetztenGrenzen bleiben.

Ergebnisse

LDL-Apherese: Monotherapie

und begleitende Statintherapie

Lipide und Lipoproteine

Die effektive Senkung von Lipiden und Lipo-proteinen einschließlich Lp(a) durch LDL-Apherese ist für alle spezifischen Elimina-tionsverfahren in der Literatur gut belegt. Beieiner einmaligen Behandlung lässt sich dasGesamtcholesterin um bis zu 61 % bezogenauf den Ausgangswert unmittelbar vor derBehandlung absenken, das LDL-Cholesterinum bis zu 76 % [5]. Das gilt sowohl für dieheterozygote wie auch für die homozygote(LDL-Rezeptor-defiziente) Hypercholesteri-nämie (FH) [12,13], aber auch für die familiäregemischte Hyperlipidämie (GFH) [14] und fürden familiären Apolipoprotein B-100-Defekt(FDB) [15].

Eine begleitende Statintherapie hat in derRegel zwar den Erfolg, dass der Ausgangswertunmittelbar vor der Therapie niedriger ist alsohne Arzneimittel, das Therapieintervallkann jedoch nur in seltenen Fällen verlängertwerden, da der Wiederanstieg der Lipopro-teine nach der Behandlung nicht wesentlichverzögert wird.

Auch remnant-Partikel werden effektiv elimi-niert, um 73 % während einer einzelnenBehandlung [16].


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Kinetik des Wiederanstiegs der

Lipoproteine nach Apheresetherapie

Zu dieser Fragestellung sind einzelne Unter-suchungen vorhanden, deren Ergebnissenicht sicher kongruent sind.

Umsatzstudien nach Markierung von Apo-lipoprotein B-100 mit dem stabilen Isotop 1-13C-Leucin [17] ergaben bei gesunden norm-gewichtigen Männern (n = 6), dass die abso-lute VLDL-Apo-B- und LDL-B-Produktiondurch eine LDL-Apheresebehandlung nichtverändert wurden, während die fraktionelleProduktionsrate von LDL-Apolipoprotein Bam zweiten Tag nach einer Behandlung vor-übergehend erhöht war. Die Autoren schlos-sen aus ihren Befunden, dass die Reduktionder zirkulierenden Masse von Apolipopro-tein B den Metabolismus nicht messbar beein-flusst und nicht von der Größe des zirkulie-renden Pools beeinflusst wird. Den Berech-nungen der metabolischen Parameter legtendie Autoren ein Kompartiment zugrunde.

In einer neueren Untersuchung des Apolipo-protein-B-Umsatzes nach Markierung mitdem stabilen Isotop D3-Leucin [18], der einMultikompartiment-Modell zugrundegelegtwird, ergaben sich bei 4 von 5 Patienten mitheterozygoter Hypercholesterinämie ver-gleichbare Ergebnisse wie beim Gesunden,dass weder Sekretion noch Katabolismus vonApolipoprotein B durch die Apherese verän-dert werden. Bei einem Patienten stieg diefraktionelle katabole Rate vorübergehend an,möglicherweise durch eine Stimulation derLDL-Rezeptorfunktion durch einen vermin-derten intrahepatischen Flux von Apo B nachdem akuten Entzug von Apo-B-haltigen Lipo-proteinen im Plasma.

In einer weiteren Untersuchung an hetero-zygoten (LDL-Rezeptordefekten) Patientenwurden Mevalonsäure- und Lathosterol-Kon-zentrationen im Plasma als Intermediärpro-dukte der Cholesterinbiosynthese in Abhän-gigkeit von einer Statintherapie mit beglei-tender LDL-Apheresetherapie im Vergleich zuApherese als Monotherapie gemessen [19].Die Autoren fanden, dass die Biosynthese

von Cholesterin durch die Apheresetherapiegesteigert wird, auch wenn begleitend einStatin eingenommen wird. Das Ausmaß derSteigerung ist invers mit der Plasmakonzen-tration des reduzierten LDL-Cholesterins kor-reliert.

Eine französische Arbeitsgruppe [20] kam beiUmsatzstudien mit stabil markiertem Apo-lipoprotein B [(2)H(3) Leucin] zu demSchluss, dass die akute Reduktion von LDL-Cholesterin vorübergehend den LDL-Rezep-tor stimuliert und zu einer Steigerung desKatabolismus von LDL führt, aber auch dieVLDL-Produktion steigert.

Bei homozygoten Patienten führte die beglei-tende Therapie mit Atorvastatin zu 25 %mehr Hemmung der LDL- und Apolipopro-tein-B-Produktion über die Apheresetherapiehinaus [21]; eine spanische Arbeitsgruppezeigte außerdem, dass zwar die Produktion,nicht aber die Elimination von Lp(a) undLDL-Cholesterin korreliert sind.

Zusammengefasst scheint die Apheresethera-pie sowohl bei heterozygoten als auch beihomozygoten Patienten mit FH zu einer kurz-dauernden Steigerung der Cholesterinbio-synthese und des Katabolismus zu führen.Beides kann auch durch eine begleitende Sta-tintherapie nicht unterdrückt werden.

Einfluss auf Plasmaproteine,

Zytokine, Oxidation von Lipo-

proteinen und Vasomotorik

Die Gerinnungsfaktoren VIII, V, VII und X,die lipophil sind, werden von der DSC-Säulegebunden und um 60 bis 90 % reduziert,ebenso werden von Willebrandfaktor undFibronectin gebunden [22]. Möglicherweiseist die Verminderung dieser Faktoren an derRegression der Atherosklerose durch LDL-Apherese mitbeteiligt.

Die Abnahme von CRP und von Adhäsions-molekülen wie E-Selectin, VCAM-1 undICAM-1 [23] wird ebenfalls als positiverBegleiteffekt der Apherese mit Hinblick aufBeeinflussung der Atherosklerose gesehen.


21

Im Methodenvergleich der einzelnen Elimi-nationsverfahren sind die Absenkungenunterschiedlich ausgeprägt. Das trifft insbe-sondere für Fibrinogen zu, das durch DSC-Apherese nur gering gesenkt wird [24].

Oxidative Veränderungen der LDL-Partikelführen nach neueren Untersuchungen zurvermehrten Aufnahme in Makrophagen undzur Schaumzellenbildung, erste histologischeZeichen einer sich entwickelnden Athero-sklerose. Gleichzeitig kommt es zu tiefgrei-fenden biochemischen Veränderungen derantioxidativen Mechanismen in der Gefäß-wand und zu gestörter Vasomotorik im Sinneeiner pathologischen Konstriktion und zurUnfähigkeit einer zeitgerechten Gefäßrelaxa-tion.

In-vitro-Untersuchungen konnten zeigen,dass die Oxidierbarkeit der LDL-Partikel,gemessen an der Bildung konjugierter Dienenach Zusatz von CuSO4, deutlich vermindertwird [25]. Nach einer einzelnen Behandlungist dieser Effekt für 48 Stunden nachweisbar,aber auch langfristig bleibt er bei fortgeführ-ter wiederholter Apherese erhalten. In denErythrozyten steigt das Redoxpotential ge-messen an dem Gehalt von GSH und ATP[26]. Oxidierte Cholesterinprodukte in denLDL-Partikeln und im Plasma werden durchdie Apherese vermindert [27]. Der Gehalt anVitamin E pro LDL-Partikel steigt nach derLDL-Apheresebehandlung und wird z. T. fürdie verbesserte Resistenz von LDL gegenüberoxidativen Mechanismen herangezogen [25],während die Konzentration von Vitamin Eim Plasma abnimmt. Die antioxidative Kapa-zität des Plasmas (alpha-Tocopherol, Caroti-noide, Ascorbinsäure, Selen) wird durch dieApherese zwar vermindert, aber bleibt im tiefnormalen Bereich [27].

Entsprechend den experimentellen Ergebnis-sen zum Einfluss der LDL-Oxidation auf dieVasomotorik liegen einzelne Untersuchungs-ergebnisse vor, die den positiven Effekt aufdie Vasomotorik nach der Verminderung derLDL-Oxidation nach der Apheresebehand-lung nachweisen. In einer Studie von 2 Jah-ren Dauer konnte gezeigt werden, dass die

regionale myokardiale Perfusion in der Aphe-rese-Gruppe gebessert wurde, nicht aber inder Kontrollgruppe, die mit Simvastatinbehandelt wurde [28].

Im Zusammenhang mit der LDL-Apherese-therapie wird für alle Eliminationsverfahrenbeobachtet, dass Patienten nach wenigenBehandlungen über eine bessere körperlicheBelastbarkeit und weniger Angina pectorisberichten. Als Erklärung hierfür könnenneben den bisher aufgeführten MechanismenVerbesserungen der Blutviskosität und Mem-branfluidität dienen, wie sie experimentellnach einer Apheresebehandlung nachgewie-sen werden konnten [29].

Regressionsstudien

Doppelblinde randomisierte Studien zumThema der Rückbildung von koronarerAtherosklerose existieren nicht. Verlaufs-beobachtungen an Patienten mit regelmäßi-ger LDL-Apherese im Vergleich zu einer Kon-trollgruppe mit Arzneimitteltherapie ergebenjedoch Hinweise, dass die mit Apherese be-handelte Gruppe die geringere Progressionder koronaren Atherosklerose aufweist als diePatienten ohne Apheresetherapie [18,29,30,31,33] (Tabelle 1).

Das Fehlen doppelblinder randomisierterStudien, die eigentlich zu fordern sind, hatmehrere Gründe. Die Zahl der Patienten, dieeiner Dauertherapie mit Apherese bedürfen,ist relativ gering. Daher wäre die Rekrutie-rung einer ausreichenden Zahl geeigneterPatienten samt einer passenden Kontroll-gruppe sehr langwierig und kostspielig. DenPatienten der Kontrollgruppe für eine langeZeit, in jedem Fall zwei Jahre oder mehr, dieApheresetherapie vorzuenthalten und sie miteiner Statintherapie unzureichend zu behan-deln, ist ethisch nicht vertretbar. Darüber hin-aus fehlt immer noch eine nicht invasiveMethode zur Evaluation der Koronarverän-derungen, die Unterschiede der Gefäßverän-derungen im Verlauf der Therapie statistischsicher unterscheiden kann und den Nutzender aggressiven Lipidsenkung durch Aphe-rese zweifelsfrei belegt.


22

Ausblick

Eine konsequente Senkung der Lipide undLipoproteine im Plasma führt bei Patientenmit koronarer Herzkrankheit zur Verbesse-rung ihrer kardialen Prognose und derGesamtmortalität [2,32]. Verminderung derLipide und Lipoproteine auf ein niedrigesNiveau, wie es in den therapeutischen Leitli-nien in Europa und in den USA gefordertwird, eine Reduktion der Oxidierbarkeit vonLDL, eine Besserung der gestörten Vasomo-torik durch oxidierte LDL, die Reduktioneines prokoagulatorischen Zustandes und dieVerbesserung der Haemorheologie sowie Pla-questabilisierung und die Verminderung von

Zytokinen und Adhäsionsmolekülen, die diePathologie in der Gefäßwand unterhalten,sind Faktoren, die für die erfolgreiche medi-kamentöse Therapie mit Statinen angeführtwerden und die auch für die Apheresethera-pie nachgewiesen worden sind.

Einige Patienten mit erblichen Hyperchole-sterinämien und besonders ernster kardialerPrognose können auch mit medikamentöserMaximaltherapie nicht zureichend behandeltwerden. Für sie ist eine LDL-Aphersetherapielebensnotwendig und lebensverlängernd.Deshalb muss ihnen eine solche Therapiezugänglich gemacht werden.

Apherese Patienten- Cholesterin- Häufigkeit Studien- Ergebnis(DSC) Zahl senkung Apherese dauer

(%) (Jahre)

Tatami 1991 25 73 Wöchentlich 4 R 10/25P 5/25K 15/25

Yasugi 1991 42 55 Wöchentlich 3 R 16/42K 21/42

Kiabatake 1991 14 53 Wöchentlich 1 R 1/14

Thompson 1995 39 A:R 4/19A: 19 S + C 46 Keine 2 B:R 5/20B: 20 S + D 65 Alle 2 2 A:P 4/19

Wochen B:P 2/20A:K 11/19B:K 13/20

Kroon 1996 42 A:R 2/21A: 21 S 47 Keine 2 B:R 5/21B: 21 S + D 63 Alle 2 2 A:P 9/21

Wochen B:P 11/21A:K 12/21B:K 5/21

A = Kontrollgruppe, B = Apheresegruppe, S = Simvastatin, C = Colestyramin, D = DSC-Apherese, R = Regression, P = Progression, K = Keine Änderung

Studien zur Regression der koronaren Atherosklerose

durch DSC-LDL-Apherese

Tabelle 1

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24

E inleitung

Im Gegensatz zu den herkömmlichen LDL-Aphereseverfahren eliminiert das DALI-System LDL-Cholesterin (LDL-C), Lipopro-tein(a) (Lp(a)) direkt aus Vollblut (DALI =direct adsorption of lipids). Hierdurch entfälltdie primäre Plasmaseparation, so dass derextrakorporale Kreislauf wesentlich verein-facht und der Bedienungskomfort deutlicherhöht wird. Seit seiner Einführung 1996 wur-den mit dem DALI-System ca. 80.000Behandlungen an 650 Patienten in 20 Län-dern weltweit mit guten Ergebnissen durch-geführt [1,2]. Die positiven Effekte der DALI-Apherese sind in Tabelle 1 dargestellt.

Das Verfahren

Der extrakorporale Kreislauf ist in Abbil-dung 1 skizziert. Das Blut wird einer anteku-bitalen Vene entnommen, mit 50–100 (-150)ml pro Minute über den Adsorber geleitet undin die kontralaterale Armvene reinfundiert.Als Antikoagulation dient eine ACD-A-Lösung(acid citrate dextrose-A), welche in einem

Verhältnis von 1:20 bis 1:40 relativ zum Blut-fluss dem Blut im afferenten Schlauchsystemzugeführt wird. Fakultativ kann auch einzusätzlicher initialer systemischer Heparinbo-lus gegeben werden. Als Apheresemaschinewird das Hämadsorptionsgerät 4008 ADS ein-gesetzt. Es stehen verschiedene Adsorbergrö-ßen zur Verfügung (DALI 300, 500, 750),wobei bei Bedarf größere Adsorbervoluminadurch Serienschaltung dieser Einzeladsorbereingesetzt werden können (DALI 1000,1250). Die Adsorber müssen nicht regene-riert werden und werden als sterile Einmal-artikel geliefert (Maschine und Verbrauchs-material der Fa. Fresenius HemoCare, BadHomburg).

Das Adsorbergel besteht aus porösen Poly-acrylamidkügelchen mit einem Durchmesservon 150 bis 200 µm, welche mit Polyacryl-säure beschichtet sind. Die Porengröße desTrägermaterials liegt bei ca. 100 nm, so dasslediglich die Plasmabestandteile des Blutes,nicht jedoch die Blutzellen an die innereOberfläche der Kügelchen gelangen können,welche mit 1.200 m2 ca. 99 % der Gesamt-oberfläche des Adsorbers darstellt. Der Ad-sorptionsmechanismus beruht auf der elek-trostatischen Interaktion der negativ gelade-nen Polyacrylatanionen mit dem positiv ge-

Vollblut-LDL-Apherese mit DALI

Thomas Bosch

Christiane Keller*

Klinikum der Ludwig-Maximilians-

UniversitätMedizinische Klinik

und Poliklinik I – GroßhadernSchwerpunkt Nephrologie

Marchioninistr. 1581377 München

*Medizinische Poliklinik– Innenstadt

Pettenkoferstr. 8 a80336 München

1. Elimination atherogener Lipoproteine (LDL, Lp(a), VLDL)

2. Reduktion plasmatischer Gerinnungsfaktoren

3. positive Beeinflussung der Hämorheologie (Plasmaviskosität, Erythrozyten-aggregation)

4. klinisch-symptomatische Besserung

5. Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse

Effekte der DALI- Apherese

Tabelle 1


25

ladenen Apoprotein B von LDL, Lp(a) undVLDL. HDL und Fibrinogen werden nurunwesentlich unspezifisch adsorbiert (ca.10 %). In der Praxis werden 1,3 bis 1,5 Patien-tenblutvolumina behandelt, was ca. 90 bis120 Minuten in Anspruch nimmt. Als Stan-dardadsorber dienen die Größen DALI 750und 1000. Die Wahl der Behandlungspara-meter erfolgt so, dass das primäre Ziel einer60-prozentigen LDL-Reduktion pro Einzel-behandlung – wie von den BUB-Richtliniengefordert – erreicht wird [2,3,4].

Einfluss auf die Plasmaproteine

Bisher wurden mehrere Studien zur Chole-sterinsenkung mit DALI-Apherese durchge-führt. Die größte prospektive Studie umfasste63 hypercholesterinämische Koronarpatien-ten, welche wöchentlich über ein Jahr behan-delt wurden. Aus den 2.156 Behandlungenresultierten die folgenden mittleren Absen-

kungen: LDL-Cholesterin 198 mg/dl � 63mg/dl (– 69 %), Lp(a) 86 mg/dl � 32 mg/dl(– 64 %), Triglyzeride 185 mg/dl � 136mg/dl (– 27 %). HDL-Cholesterin (– 11 %)und Fibrinogen (– 15 %) wurden nicht signi-fikant beeinflusst. Die mittlere Langzeit-reduktion, berechnet aus dem mittlerenInterapherese-LDL-Cholesterinwert aus denletzten 3 Behandlungen der Studie verglichenmit dem Vorwert vor der ersten DALI-Aphe-rese, betrug im Mittel 42 %, während HDLlangfristig leicht anstieg (+4 %). Die Selekti-vität der LDL- und Lp(a)-Entfernung war gut,da die Recovery anderer Eiweiße wie Albu-min und Immunglobuline über 85 % lag. DieZellzahlen wurden nicht signifikant beein-flusst [4,5].

Biokompatibilität und Sicherheit

Wie aus der oben zitierten Langzeitstudie her-vorging, ist die klinische Sicherheit des DALI-

Abbildung 1

Extrakorporaler Kreislauf bei DALI-Apherese. Das Blut wird aus einer Antekubitalvene entnommen, mitACD-A antikoaguliert und ohne Plasmaseparation direkt über den DALI-Adsorber geleitet, der selektivLDL, Lp(a) und VLDL aus dem Vollblut eliminiert. P1 bis P3 sind Druckmonitore.


26

Systems sehr gut. 95 % der 2.156 Behand-lungen waren völlig problemlos. Die häufig-ste Nebenwirkung waren Hypertension(1,2 % der Behandlungen) und Parästhesien(1,1 %), welche wahrscheinlich Citrat-bedingtwaren. Zugangsprobleme gab es bei 1,5 % derApheresen, Adsorber und Hardwarepro-bleme in 0,5 % der Behandlungen.

Detaillierte Analysen zur laborchemischenBiokompatibilität wurden ebenfalls durchge-führt [6,7]. Hier zeigte sich, dass die Routine-parameter wie Hämolysezeichen, Leber- undNierenfunktion, Elektrolyte keine signifikan-ten Änderungen erfuhren. Weiter fanden sichnur minimale Zellaktivierungsparameter fürMonozyten, Leukozyten und Thrombozyten(Interleukin-1� und Interleukin-6, Elastaseund �-Thromboglobulin). Weiter fand sichnur eine minimale Komplementaktivierungim Sinne von C3a- und C5a-Anstiegen. Labor-chemisch auffälligster Parameter war eine sig-nifikante Bradykininerhöhung durch denAdsorber, was durch die negativ geladeneOberfläche und die entsprechende Kontakt-aktivierung von Faktor XII und Präkallikreinbedingt ist. Um klinische Bradykinin-indu-zierte Nebenwirkungen (Hypotension, Flush,Quinkeödem) zu vermeiden, sind langwirk-same ACE-Hemmer bei DALI-Apherese kon-traindiziert. Kurz wirksame ACE-Hemmerkönnen vor der Behandlung vorübergehendabgesetzt werden, AT1-Rezeptorantagonistenkönnen bei DALI-Patienten generell pro-blemlos eingesetzt werden [8].

Einfluss auf Gerinnungsfaktoren und

Hämorheologie

In einer kürzlich publizierten Arbeit wurdeeine detaillierte Analyse der Effekte der DALIauf die Koagulationsfaktoren vorgelegt [9]. Sobetrug die Reduktion der Faktoren XI, V, IX,VIII, XII und des von Willebrand-Faktors83–46 %; die Elimination der Faktoren II, X,VII sowie von Fibrinogen, Protein S und Anti-thrombin lag bei 14–4 %. Hieraus geht her-vor, dass DALI ähnlich wie HELP, Dextran-sulfatapherese und Kaskadenfiltration eineReihe von Gerinnungsfaktoren effektiv eli-

miniert. Dies ist die Ursache dafür, dass nachder Behandlung eine akute passagere Verlän-gerung der summarischen Koagulationspara-meter zu beobachten ist. So fand sich in derLangzeitstudie eine Verlängerung des Quickim Mittel von 98 auf 72 % (–26 %), der PTTvon 36 auf 126 Sekunden [4,5].

Kürzlich wurden von 2 Arbeitsgruppen posi-tive Effekte die Hämorheologie nach DALI-Apherese beschrieben [10,11]. Es fand sichein signifikanter Abfall von Plasmaviskositätund Erythrozytenaggregation, wobei dieseEffekte quantitativ vergleichbar waren mitden Ergebnissen der anderen Lipidapherese-verfahren. Ursächlich hierfür dürfte nebender Cholesterinsenkung die oben genannteAdsorption von hochmolekularen Gerin-nungsfaktoren sein.

Effekt regelmäßiger DALI-Behandlun-

gen auf die klinische Symptomatik

Zur Erfassung der Beeinflussung der klini-schen Symptomatik sowie der kardiovasku-lären Ereignisse durch DALI-Apherese wurdein den beiden Apheresezentren der Autoreneine retrospektive Analyse mittels Patienten-fragebogen und der kardiovaskulären Ereig-nisrate anhand der Krankenakten ausgewer-tet. Hierbei wurden von den 19 chronischenDALI-Patienten 18 ausgewertet (1 Patientwurde zum Zeitpunkt der Analyse erst seit 3Monaten apherisiert und daher ausgeschlos-sen).

Die Auswertung der den Patienten vorgeleg-ten Fragebögen ergab eine signifikante sub-jektive Verbesserung der Symptome Anginapectoris und Dyspnoe sowohl nach Häufig-keit als auch Schweregrad bei 56 % der Patien-ten, eine unveränderte Symptomatik bei 44% der Patienten, keiner beklagte eine Ver-schlechterung seiner Symptomatik. Bezüglichdes Allgemeinzustands stuften sich die Patien-ten auf einer dreistufigen Skala gut / mittel /schlecht wie folgt ein: vor DALI-Apherese39 / 33 / 28 %, während chronischer DALI-Apherese lag die entsprechende Verteilungbei 83 / 17 / 0 %.


27

Effekt auf die Inzidenz

kardiovaskulärer Ereignisse

Bezüglich der harten kardiovaskulären End-punkte Myokardinfarkt, Bypassoperationund PTCA/Stentimplantation fanden sich inden 3 Jahren vor Beginn der DALI-Apheresebei dem oben genannten Kollektiv von 18Patienten 26 Ereignisse, unter laufender

DALI-Therapie bei einer mittleren Nach-beobachtungszeit von 3,7 Jahren lediglich6 Ereignisse (Abb. 2). Dies entspricht einerstatistisch hoch signifikanten Reduktion derdurchschnittlichen jährlichen Ereignisratevor DALI von 0,48 auf 0,09 (p < 0.004)während der DALI-Apherese. Kein Patientverstarb während des Beobachtungszeit-raumes (Abb. 3).

Koronarereignisse (Myokardinfarkt, PTCA/Stent, Bypassoperation) in den 3 Jahren vor und den im Mittel3,7 Jahren nach Beginn der chronischen DALI-Apherese. Die chronischen Apheresen wurden zum Zeit-punkt 0 begonnen. In den Jahren 1, 4 und 5 traten unter DALI keine Ereignisse auf. Die Zahl der erfass-ten Patienten ist am oberen Bildrand angegeben, da die bisherige DALI-Therapiezeit für die einzelnenPatienten variierte. Es gab keine Drop-outs und die Mortalität war 0 %.

Reduktion der durchschnittlichen Koronarereignisrate pro Patientenjahr bei 18 DALI-Patienten in den3 Jahren vor und den 3,8 Jahren während DALI-Therapie (p < 0,004).

Abbildung 2

Abbildung 3


28

Ausblick

Zusammenfassend kann die DALI-LDL-Aphe-rese als sicheres, effektives und sehr bedie-nungsfreundliches Lipidaphereseverfahrenbezeichnet werden. Die von den BUB-Richt-linien geforderte 60-prozentige LDL-Chole-sterinabsenkung pro Behandlung wird beientsprechender Wahl der Behandlungspara-meter sicher erreicht. Langfristig kommt esbei diesen mit maximaler CSE-Hemmer-The-rapie vorbehandelten Patienten unter DALI-Apherese zu einer weiteren drastischen Ab-senkung um ca. 45 % des LDL-Cholesterins,während das HDL-Cholesterin langfristig umca. 5 % ansteigt. Die akute positive Beeinflus-

sung der Hämorheologie könnte erklären,warum mehr als die Hälfte der Patientenbereits nach einigen Apheresen eine signifi-kante Besserung ihrer subjektiven Sympto-matik wie Angina pectoris und Dyspnoe er-fährt. Am beeindruckendsten erscheint je-doch der Langzeitbenefit bezüglich derReduktion der kardialen Ereignisse, welchesich in einer aktuellen Studie von 26 pro3 Jahren vor Beginn der DALI-Therapie auf6 Ereignisse innerhalb von 3,8 Jahren unterDALI-Apherese reduzieren ließen. Hypothe-tisch kann dies durch die Umwandlung voninstabilen, cholesterinreichen Plaques in cho-lesterinarme, stabile Plaques unter der DALI-Apherese erklärt werden.

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6. Bosch T, Schmidt B, Kleophas W, Otto V, SamtlebenW. LDL-Hemoperfusion – a new procedure for LDLapheresis: biocompatibility results from a first pilot

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7. Bosch T, Lennertz A, Schmidt B, et al. DALI Aphe-resis in Hyperlipidemic Patients: Biocompatibility,Efficacy and Selectivity of Direct Adsorption of Lipo-proteins from Whole Blood. Artif Organs 2000; 24:81 - 90.

8. Bosch T, Lennertz A, Kordes B, Samtleben W. LDL-Hemoperfusion by direct adsorption of lipoproteinsfrom whole blood (DALI apheresis): Clinical ex-perience from a single center. Ther Apher 1999; 3: 209 - 213.

9. Julius U, Siegert G, Gromeier S. Intraindividual com-parison of the impact of two selective apheresismethods (DALI and HELP) on the coagulationsystem. Int J Artif Organs 2000; 23: 199 - 206.

10. Bosch T, Wendler T, Jaeger BR, Samtleben W. Impro-vement of Hemorheology by DALI Apheresis: AcuteEffects on Plasma Viscosity and Erythrocyte Aggre-gation in Hypercholesterolemic Patients. TherApher 2001; 5: 372 - 376.

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29

Lipidapherese in der SchwangerschaftGrundlagen einer interdisziplinären Indikationsstellung

Reinhard Klingel

Britta Göhlen

Cordula M. Fassbender

Thurid Faßbender

Apherese Forschungs-InstitutStadtwaldgürtel 7750935 Köln

E inleitung

Die Lipidapherese ist eine wirksame extra-korporale Therapie zur Behandlung vonPatienten mit schweren Fettstoffwechselstö-rungen, die weder auf Diät noch auf Medika-mente ausreichend ansprechen. Unter Ab-schätzung des individuellen Risikos derPatientin kann sie während einer Schwan-gerschaft weitergeführt werden. Das Verfah-ren bietet sich auch zur Behandlung schwe-rer Fettstoffwechselstörungen an, die im Ver-lauf einer Schwangerschaft entstehen. Diehormonelle Anpassung des Fettstoffwechselsan die Schwangerschaft kann besonders beiPatientinnen mit familiärer Hyperlipidämiezu pathologischen Situationen führen. Sokann z. B. ein zu hoher Triglyzeridspiegeleine schwere akute Pankreatitis auslösen. Dawährend einer Schwangerschaft Medika-mente grundsätzlich nur bei strenger Indika-tionsstellung und unter Berücksichtigung desRisikos für Mutter und Kind gegeben werdendürfen, ist der Einsatz der Lipidapherese einemögliche Alternative. Eine Therapieentschei-dung sollte aber in jedem Einzelfall kritischüberprüft werden. Für diese Therapieent-scheidung stehen nur sehr begrenzte Er-fahrungen zur Verfügung. In der folgendenÜbersicht werden publizierte Fallbeispielevon insgesamt 16 Schwangerschaften bei13 Patientinnen mit familiärer Hyperlipidä-mie zusammengefasst, bei denen die Patien-tinnen die Indikation zur chronischen Aphe-rese bereits vor einer Schwangerschaft botenoder die aufgrund akut auftretender schwererFettstoffwechselstörungen in der Schwanger-schaft mittels der Lipidapherese und/oderdes Plasmaaustausches behandelt wurden.

Lipidapherese

Die Lipidapherese ist ein effektives und siche-res Verfahren zur Entfernung von LDL-Cho-lesterin, Triglyzeriden und Lipoprotein(a)aus dem Blut eines Patienten (Abbildung 1).Sie ist für die homozygote Form der familiä-ren Hypercholesterinämie die einzige lebens-verlängernde Maßnahme. Ansonsten ist sieauch für Patienten mit heterozygoter familiä-rer Hypercholesterinämie und hohem Athe-roskleroserisiko indiziert. Es gibt heute fünfverschiedene Methoden zur Lipidapherese,die alle den Qualitätsrichtlinien zur Bewer-tung ärztlicher Untersuchungs- und Behand-lungsmethoden zur Erstattung im Rahmender gesetzlichen Krankenversicherung ent-sprechen: die Dextran-Sulfat-Adsorption(DSA), die Direkte Adsorption von Lipopro-teinen (DALI), die Heparin-induzierte extra-korporale LDL-Präzipitation (HELP), die LDL-Immunadsorption (IA) und die Membran-Differential-Filtration (MDF), auch als Lipid-filtration bezeichnet. Bei extrem hohenTriglyzerid-, Cholesterin- und Chylomikro-nenkonzentrationen wird die Lipidapheresedurch die hohe Dichte des Plasmas beein-trächtigt. Reicht eine Prädilution des Blutes imextrakorporalen Kreislauf nicht aus, kanninitial ein Plasmaaustausch durchgeführt wer-den [1,2].

Lipidapherese in der Schwangerschaft

Der Fettstoffwechsel wird durch hormonelleUmstellungen in einer Schwangerschaft be-einflusst (Abbildung 2). Das LDL-Cholesterinnimmt zu und bleibt über Wochen nach derEntbindung erhöht. Das HDL-Cholesterinsteigt erst an und fällt im letzten Trimenonwieder ab. Die Triglyzeride und das VLDL-


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Cholesterin verdreifachen sich während derSchwangerschaft. Die Konzentration desLipoprotein(a) verdoppelt sich und bleibt bisacht Wochen nach der Entbindung um 70 %über dem Ausgangswert.

Extrem hohe Triglyzeridwerte können zueiner Pankreatitis führen. Schwangere Frauenmit familiärer Hyperlipoproteinämie habenein besonders hohes Risiko, da ihre Trigly-zeridwerte im Verlauf der Schwangerschaftunphysiologisch hoch ansteigen. Bei Trigly-zeridwerten über 11 mmol/l (‰ 1000 mg/dl)ist das Risiko einer Pankreatitis der Mutter sehrhoch. Aber auch sekundäre Formen vonHyperlipidämien können eine Pankreatitisauslösen. Bei einem Schwangerschaftsdiabe-tes bzw. bei einem bekannten Diabetes mel-litus beispielsweise steigen die Triglyzeridestärker als bei einer normalen Schwanger-schaft. Die Therapie ist abhängig von der indi-viduellen Situation. In Extremfällen ist derEinsatz einer extrakorporalen Therapie indi-

ziert. Im Fallbeispiel einer schwangerenPatientin, die aufgrund einer Hypertriglyze-ridämie (Triglyzeride 31 mmol/l ‰ 2772 mg/dl) eine akute Pankreatitis entwickelt hatte,wurde zweimal eine Membran-Differential-Filtration durchgeführt [3]. Innerhalb wenigerStunden waren bei ihr alle klinischen Symp-tome verschwunden und der anschließendeSchwangerschaftsverlauf war unauffällig. Ineinem weiteren Fall wurde eine schwangerePatientin ab der 24. Woche mittels Immun-adsorption zur Senkung der Triglyzeridebehandelt (Triglyzeride 57 mmol/l ‰ 5000mg/dl) [4]. Auch hier kam es zu keinen wei-teren Zwischenfällen. Ein anderes Fallbeispielberichtet über eine Schwangere mit akuterPankreatitis und hohen Triglyzerid- (57mmol/l ‰ 5000 mg/dl) und Cholesterinkon-zentrationen (17 mmol/l ‰ 653 mg/dl), die abdem gleichen Zeitpunkt unter wechselndemEinsatz von Plasmaaustausch und Immunad-sorption erfolgreich therapiert wurde [2]. Ineinem letzten Beispiel wurde bei drei Patien-

Abbildung 1

Durchschnittliche Reduktion von LDL-Cholesterin (LDL), den Triglyzeriden (TG) und Lipoprotein(a)(Lp(a)) durch Anwendung der Lipidapherese [%]. Es wurden die Daten von 32 chronischen Lipid-apherese-Patienten zusammengefasst, die mit verschiedenen Verfahren behandelt wurden (IA n = 14,HELP n = 8, DSA n = 7, MDF n = 3). Das behandelte Plasmavolumen betrug durchschnittlich 3,2 l. (Modifiziert nach [10])


31

Mögliche Veränderungen der Blutspiegelkonzentrationen von LDL-, HDL-, VLDL-Cholesterin, den Tri-glyzeriden (TG) und Lipoprotein(a) (LP (a)) im Verlauf einer Schwangerschaft (% vom Ausgangswert;SSW = Schwangerschaftswoche). (Modifiziert nach [11-14]).

Abbildung 2

tinnen (insgesamt vier Schwangerschaften)mit familiärer Hyperlipidämie und akuterPankreatitis Plasmaaustausch, Immunadsorp-tion und/oder sequenzieller Plasmaaustauschkombiniert mit Immunadsorption angewen-det [1]. Die Schwangerschaften waren im wei-teren Verlauf unauffällig.

Nimmt eine Frau aufgrund familiärer Hyper-cholesterinämie bereits vor der Schwanger-schaft lipidsenkende Medikamente ein, soll-ten diese nach Feststellung einer Schwanger-schaft abgesetzt werden. Gegebenenfallskann die Lipidapherese als Alternative einge-setzt werden. In einem Fallbeispiel wurdeeine Patientin mit bekannter heterozygoterHypercholesterinämie nach einem Myokard-infarkt mit einem Statin behandelt [5]. NachFeststellung einer Schwangerschaft wurde dasMedikament abgesetzt und die Frau mit Hilfedes HELP-Verfahrens therapiert. Die Schwan-gerschaft konnte ohne Zwischenfälle erfolg-reich beendet werden.

Bei Frauen, die im Laufe ihrer chronischenLipidapherese schwanger werden, bestehtprinzipiell kein Grund, die Behandlungabzubrechen. In vier Fallberichten wurdenPatientinnen mit homozygoter familiärerHypercholesterinämie während ihren ins-gesamt sechs Schwangerschaften weitermit Plasmaaustausch behandelt [6,7]. Nurbei einer wurde die dritte Schwangerschaftaufgrund von Synkopen infolge einerschweren Aortenklappenstenose abgebro-chen. Ein weiteres Fallbeispiel berichtetüber eine Patientin unter chronischer Dex-transulfatadsorption. Die Lipidapheresewurde nach Feststellung der Schwanger-schaft für zwei Monate ausgesetzt und dannbis einen Monat vor der Entbindung fort-geführt [8]. Eine andere Patientin unterregelmäßiger Dextransulfatadsorption wurdedie ersten sechs Wochen und von der 14.bis 36. Schwangerschaftswoche weiter be-handelt [9].


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Literatur

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9. Kroon AA, Swinkels DW, van Dongen PWJ, Stalen-hoef AFH. Pregnancy in a patient with homozygousfamilial hypercholesterolemia treated with long-term low-densty lipoprotein apheresis. Metabolism1994; 43: 1164 - 1170.

10. Schamberger BM, Geiss HC, Ritter MM, Schwandt P,Parhofer KG. Influence of LDL apheresis on LDLsubtypes in patients with coronary heart disease andsevere hyperlipoproteinemia. J Lipid Res 2000; 41:727 - 732.

11. Fåhraeus L, Larsson-Cohn U, Wallentin, L. Plasmalipoproteins including high density lipoprotein sub-fractions during normal pregnancy. Obstetrics &Gynecology 1985; 66: 468.

12. Potter JM, Nestel PJ. The hyperlipidemia of preg-nancy in normal and complicated pregnancies. AmJ Obstet Gynecol 1979; 133: 165 - 170.

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14. Zechner R, Desoye G, Schweditsch MO, Pfeiffer KP,Kostner GM. Fluctuations of plasma lipoprotein-aconcentrations during pregnancy and post partum.Metabolism 1986; 35: 333 - 336.

Es ist bekannt, dass bei schweren Fettstoff-wechselstörungen Präeklampsie und Eklamp-sie mit erhöhtem Risiko auftreten und mitMikrozirkulationsstörungen einhergehen.Daraus kann eine Minderdurchblutung derPlazenta resultieren, welche zu einer Wachs-tumsretardierung beim Kind führen kann.Dies könnte bei der Wahl der Methode derLipidapherese berücksichtigt werden. Beson-ders die Lipidfiltration und das HELP-Verfah-ren wirken nicht nur positiv auf das Lipid-profil einer schwangeren Patientin, sondernsind auch vorteilhaft für die durch dieSchwangerschaft verschlechterte Fließeigen-schaft des Blutes. Die verbesserte Durchblu-tung wird durch die zusätzliche Entfernungverschiedener rheologisch wirksamer Sub-stanzen, z. B. das Fibrinogen, erreicht.

Schlussfolgerung

In dieser Übersicht wurden Erfahrungen überpublizierte Fallbeispiele bezüglich einer An-wendung der Lipidapherese während einerSchwangerschaft zusammengefasst. DieLipidapherese ist ein effektives Verfahren zurextrakorporalen Behandlung, die, unterBerücksichtigung des Risikos für Mutter undKind, während einer Schwangerschaft fort-gesetzt bzw. zur Behandlung von schwerenakut auftretenden Hyperlipidämien sichereingesetzt werden kann. Da diese seltenenSondersituationen der Überprüfung in klini-schen Studien nicht zugänglich sind, ist einekasuistische Dokumentation dieser Erfahrun-gen sinnvoll. Dies entspricht einer Bewertungnach der bestverfügbaren Evidenz.

Aktuelle Information

33

Jahresempfehlungen 2002 der NHKK

Die Prävention des älteren und multimorbi-den Patienten wird bisher noch sehr vernach-lässigt. Die Wirksamkeit der körperlichenBewegung, des Ernährungsverhaltens unddes Nikotinverzichts dürfen auch im Alterheute als gesichert gelten. Zu Unrecht wirddie medikamentöse Behandlung der Hyper-tonie und der Fettstoffwechselstörungen imAlter immer noch in Frage gestellt und nichtkonsequent umgesetzt.

Mit den Empfehlungen der Sportmedizin, derHochdruck- und Lipid-Liga will die NationaleHerz-Kreislauf-Konferenz (NHKK) zum Ab-bau dieser Unterversorgung beitragen.

Einfluss von Lebensstil

auf Herz-Kreislauf-Risikofaktoren

im höheren Lebensalter

Auch für das höhere Lebensalter unterstreichenepidemiologische und interventionelle Datenheute die Positivwirkung des Lebensstils undvermehrter körperlicher Aktivität auf die Mor-bidität und Mortalität durch Herz-Kreislauf-erkrankungen. Über Übungen zur Verbesse-rung von Ausdauer und Kraft kann der mitdem Altern einhergehende Verlust an Muskel-masse und die Zunahme des Körperfettanteilsbegrenzt werden; dabei führt die Verbesse-rung von Muskelkraft und Mobilität nach-weislich auch zu einem Gewinn an Lebens-qualität. Zur optimalen Wirkung ihrer präven-tiven Effekte sollte die Mehraktivität mit der

Beachtung der Ernährungsempfehlungen zurReduktion chronisch degenerativer Erkran-kungen eingebracht werden. Ein Aktivitäts-umsatz von mehr als 2.000 kcal, der auch zurReduzierung der KHK-Inzidenz und Verbesse-rung der Lebenserwartung durch körperlicheAktivität angestrebt wird, kann bei ent-sprechender Motivation und Anbindung aneine betreute Interventionsgruppe problem-los erreicht werden. Über die Summe dergeänderten Lebensstilfaktoren ist vor allembei zuvor ungünstiger Lebensweise eine Ver-besserung der metabolischen Fitness und Sta-bilisierung des Stoffwechselprofils zu erwar-ten. Dabei kann das unter verringerter Zufuhrgesättigter Fette und Erhöhung des Kohlen-hydratanteils in der Nahrung oftmals zu be-obachtende Absinken des HDL-Cholesterin-spiegels durch die regelmäßige körperlicheMehraktivität verhindert oder zumindestreduziert werden. Der unspezifische Ansatzder Lebensstilfaktoren erlaubt indes keineindividuelle Interventionsstrategie; nur unterEinbeziehung der entscheidenden Primärfak-toren wie Hypertonie, Übergewicht, Dysli-poproteinämie und der jeweiligen KHK-Anamnese kann die Sporttherapie ergänzendund sinnvoll genutzt werden.

Diagnostik und Therapie

der Hypertonie im Alter

Die neuen Leitlinien in der WHO/ISH undder Deutschen Hypertonie Gesellschaft emp-fehlen eine strenge und konsequente Be-handlung der arteriellen Hypertonie im Alter.

– Arbeitsgemeinschaft zur Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen –

Aktuelle Information

34

Eine sogenannte Altershypertonie wird nichtmehr anerkannt. Die Grenze zwischen Nor-motonie und Hypertonie liegt bei 140/90und gilt gleichzeitig auch als Therapiezieleiner zu behandelnden arteriellen Hyperto-nie. Es können alle Medikamente wie beimjüngeren Patienten zum Einsatz kommen.Schlechte Verträglichkeit oder Orthostasekönnen vermieden werden, wenn die Blut-drucksenkung beim älteren Patienten lang-sam über mehrere Wochen erfolgt. Da dasabsolute Herz-Kreislauf-Risiko durch dieHypertonie beim alten Patienten deutlicherhöht ist, ist auch die Behandlung vonbesonderem Erfolg geprägt. Das Kosten-Nut-zen-Verhältnis einer hypertensiven Therapieim Alter ist besonders günstig.

Diagnostik und Therapie

der Fettstoffwechselstörungen

im Alter

Auf der Grundlage des aktuellen 3. Berichts„Adult Treatment Panel III“ des NationalCholesterol Education Programs (NCEP) istin höherem Lebensalter (> 65 Jahre) zur Ver-meidung erneuter koronarer Ereignisse einekonsequente Behandlung der Fettstoffwech-selstörungen (Lebensstiländerung, medika-mentöse Therapie) mit dem Zielwert LDL-Cholesterin unter 100 mg/dl unverzichtbar.Eine exakte Grenze, ab der eine Interventionnicht mehr sinnvoll ist, kann nicht angegebenwerden, es ist eine individuelle Entscheidungnotwendig. Dafür müssen das biologische

Alter, die Lebenserwartung, das Gesamtrisikoanhand weiterer Risikofaktoren und mög-liche Begleitkrankheiten berücksichtigt wer-den. Die älteren Patienten profitieren von derBehandlung, insbesondere der medikamen-tösen Therapie, mindestens genauso wie diejüngeren Patienten.

Im Rahmen der Primärprävention wird dasTherapieziel bei gesunden älteren Patienten,d. h. ohne Hinweis auf eine manifestiertekoronare Herzerkrankung bzw. Atheroskle-rose, anhand der Anzahl vorhandener Risiko-faktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungendefiniert. Wird durch Lebensstiländerung einLDL-Cholesterin < 160 mg/dl nicht erreicht,sollte eine medikamentöse Therapie in Erwä-gung gezogen werden. Bei zwei oder mehrzusätzlichen Risikofaktoren sollte ein LDL-Cholesterin < 130 mg/dl angestrebt werden.

Der ausführliche Text, veröffentlicht in derDeutschen Medizinischen Wochenzeitschrift(DMW): Dtsch Med Wochenschr 2002; 127(19): 1039-1041, kann als Sonderdruck beider Lipid-Liga, geschäftsführende Gesellschaftder NHKK, für die Jahre 2002/2003, ange-fordert werden:

Lipid-Liga e. V. Waldklausenweg 20, 81377 München Tel.: (0 89) 7 19 10 01, Fax: (0 89) 7 14 26 87Email: [email protected]: www.nhkk.de.

München, im Mai 2002

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HVeranstaltungskalenderH

2003

05. – 08. 03. 2003 Miami, USA43rd Annual Conference on CardiovascularDisease of the American Heart AssociationTopics: Epidemiology and prevention in associa-tion with the council on nutrition, physical activityand metabolismInformation: American Heart Association 7272 Greenville Ave.Dallas, TX 75231-5262Email: [email protected]: http://www.americanheart.org

30. 03. – 02. 04. 2003 Chicago, USA 52nd Annual Scientific Session of the AmericanCollege of Cardiology FoundationInformation: American College of CardiologyMeeting Services Dept.9111 Old Georgetown RoadBethesda, MD 20814-9845Telefon: (0 01) 3 01-8-97-2694 oder 5400Telefax: (0 01) 3 01-8-97-9745Email: [email protected]: http://www.acc.org/2003ann_meeting/abstract.htm

27. – 29. 04. 2003 Wiesbaden, Deutschland109. Kongress der Deutschen Gesellschaft fürInnere MedizinInformation: Deutsche Gesellschaft für InnereMedizinRenate MaerkelHumboldstraße 1465189 WiesbadenTelefon: (06 11) 30 79 46Telefax: (06 11) 37 82 60

08. – 10. 05. 2003 Washington, USA4th Annual Conference on Arteriosclerosis,Thrombosis and Vascular Biology of the AmericanHeart AssociationInformation: American Heart Association 7272 Greenville Ave.Dallas, TX 75231-5262Email: [email protected]: http://www.americanheart.org

12. – 15. 07. 2003 Washington, USA3rd World Congress on Heart DiseaseTopics: Heart Disease – New trends in research, dia-gnosis and treatmentInformation: World Congress on Heart DiseasePO Box 17659Beverly Hills, CA 90209Telefon: (0 01) 31 06 57 87 77Telefax: (0 01) 31 02 75 89 22Email: [email protected] Deadline: 28. 02. 2003Internet: http://www.cardiologyonline.com

30. 08. – 03. 09. 2003 Wien, Österreich25. Annual Congress of the European Society ofCardiology (ESC)Information: European Society of Cardiology2035 Route des Colles06903 Sophia Antipolis Cedex, FranceTelefon: (00 33) 4-92 94 86 80Telefax: (00 33) 4-92 94 86 81Email: [email protected]: http://www.escardio.org/congress

28. 09. – 02. 10. 2003 Kyoto, Japan13th International Symposium on Atherosclerosis Information: 13th ISA Secretariatc/o Congress Corporation3-6-13, Awajimachi, Chuo-kuOsaka 541-0047Telefon: (00 81) 6-62 29-26 66Telefax: (00 81) 6-62 29-25 56Email: [email protected]

19. – 22. 11. 2003 Düsseldorf, DeutschlandMEDICA – 35. Internationale Fachmesse und KongressThemen: Fortbildung für Ärzte und medizinischesAssistenzpersonal, Innere Medizin (Schwerpunkteu. a. Kardiologie, Gastroenterologie), Praxis-, Kran-kenhaus-Management, Labordiagnostik, Telemedi-zin, Molekularmedizin, Naturheilkunde, Medizin-technikInformation: MEDICA Deutsche Gesellschaft zurFörderung der Medizin DiagnostikPostfach 70014970571 StuttgartTelefon: (07 11) 7 65 14 54 oder 76 34 43Telefax: (07 11) 76 69 92

– hk –

Hinweis in eigener Sache:

Das Protokoll der Mitgliederversammlung 2002 wurde mit diesem Lipidreport allenMitgliedern der Lipid-Liga zugesandt.

Dr. Heike KantnerGeschäftsstelle der Lipid-Liga

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Liebe Leser!

Werden auch Sie Mitglied der Lipid-Liga – Sie helfen im doppelten Sinn!

Mit einem Jahresmitgliedsbeitrag in Höhe von 26,- 2 (AiP, Studenten und Schüler 16,– 2) hel-fen Sie der Lipid-Liga bei der Realisierung von Projekten für die Durch- und Umsetzung ihrerStrategien zur Diagnostik und Therapie von Fettstoffwechselstörungen. Beispielhaft ist hier derseit 10 Jahren existierende bundesweite kostenlose Ärztliche Beratungsdienst zu nennen.

Als Mitglied der Lipid-Liga erhalten Sie die Zeitschrift „Der Lipidreport“ und Informations-broschüren kostenlos sowie beispielsweise Bücher zum Vorzugspreis (Beitrittserklärung

siehe S. 2 und im Internet www.lipid-liga.de). Hierzu nachfolgend ein Auszug der ver-fügbaren Materialien:

Patientenbuch „Was tun nach dem Herzinfarkt?“

Das Buch kostet für Nicht-Mitglieder der Lipid-Liga 11,– 2; für Mitglieder 8,– 2 (jeweils zzgl. -Versandkosten). Bei Wiederverkauf durch Buchhandel, Apotheken, Kaufhäuser besteht Buch-handelsrabatt, hierzu wird um Rücksprache mit der Geschäftsstelle gebeten.

Mit dieser 80 Seiten umfassenden Publikation „Was tun nach dem Herzinfarkt?“ richtet sich dieDeutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkran-kungen DGFF (Lipid-Liga) e. V. an Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben, undauch an jene, die eine Durchblutungsstörung am Herzen haben, ohne dass bisher ein Infarkt auf-getreten ist. Das Buch will diese Patienten dahingehend ermutigen und motivieren, dass siegemeinsam mit ihrem Hausarzt selbst sehr viel dazu beitragen können, dass nicht noch einmalbzw. überhaupt ein so schwerwiegendes Ereignis wie der Herzinfarkt eintritt.

Buch „Fettstoffwechselstörungen und ihre Folgeerkrankungen –

Eine Sammlung von Fragen aus der Praxis für die Praxis beantwortet“

Das Buch kostet für Nicht-Mitglieder der Lipid-Liga 11,– 2; für Mitglieder 8,– 2 (jeweils zzgl.Versandkosten). Bei Wiederverkauf durch Buchhandel, Apotheken, Kaufhäuser besteht Buch-handelsrabatt, hierzu wird um Rücksprache mit der Geschäftsstelle gebeten.

In dem 80 Seiten umfassenden Buch „Fettstoffwechselstörungen und ihre Folgeerkrankun-gen – Eine Sammlung von Fragen aus der Praxis für die Praxis beantwortet“ sind, ohne denAnspruch auf Vollständigkeit zu erheben, 106 Fragen und die dazugehörigen Antwortenzusammengestellt. Ergänzend ist außerdem eine ausführliche Lebensmitteltabelle mit An-gaben zum Gehalt an einfach und mehrfach ungesättigten Fettsäuren sowie Cholesterin ein-gefügt. Nachdem an die Geschäftsstelle der Lipid-Liga immer wieder Fragen zum Stoffwech-sel, zur Ernährung bei Fettstoffwechselstörungen und zu den Folgeerkrankungen heran-getragen werden, soll dieses Buch dem Interessierten als eine erste Informationsquelle zumkomplexen Gebiet des Fettstoffwechsels, seiner Störungen und den Behandlungsmöglich-keiten dienen.

HIn eigener SacheH

Überblick über das Informationsangebot –Mitgliederwerbung

37

Cholesterinratgeber für Patienten

Bezugspreis: Einzelheft 1,30 2; ab 100 Exempl. 1,– 2/Ratgeber; ab 1000 Exempl. 0,80 2/Ratgeber.

Die 20-seitige Farbbroschüre informiert den interessierten Laien, warum Cholesterin so gefähr-lich sein kann, vermittelt Tipps und Anregungen, wie man sich und seine Familie vor denFolgen zu hoher Cholesterinwerte schützen kann und was zu tun ist, wenn man bereits vonden Folgen einer Fettstoffwechselstörung – der Atherosklerose – betroffen ist. Wurde bisherprimär dem Nahrungscholesterin eine besondere Bedeutung zugesprochen, stehen jetzt gleich-ermaßen die Art der Fette und ihr besonderer Einfluss auf das LDL-Cholesterin im Mittelpunktder Ernährungsempfehlungen. Darüber hinaus werden auch die Triglyceride, die ebenfallseine Rolle bei der Entstehung der Atherosklerose spielen können, kurz erklärt. Der Chole-sterinratgeber begleitet u.a. den Patientenaufklärungsfilm der Lipid-Liga „Cholesterin – zuvieldes Guten“.

Broschüre „Erhöhtes Cholesterin bei Kindern und Jugendlichen –

Tipps für Eltern“

Bezugspreis: Broschüre 0,50 2; ab 100 Exempl. 0,30 2/Broschüre; ab 1000 Exempl.0,15 2/Broschüre.

In der 8-seitigen Farbbroschüre zum Thema Fettstoffwechselstörungen wird die Notwendig-keit der Bestimmung des Gesamtcholesterins bereits im Kindesalter aufgezeigt. Neben grund-sätzlichen Empfehlungen für eine gesunde Ernährungs- und Lebensweise beinhaltet dieseBroschüre auch einen kleinen Rezeptteil, in dem der alternative Hamburger der Lipid-Liga„Mac Lip“ sowie die speziellen Pizzen „Lipizza“ vorgestellt werden.

Nährwertberechnungsprogramm bei Diabetes und Diät (DiDi)

DiDi (Diabetes und Diät) ist ein professionelles Nährwertberechnungsprogramm mit Angabender Hauptnährstoffe: Eiweiß/g – Fett/g (Gesamtfettanteil) – Kohlenhydrate/g – Broteinheiten/g– Ballaststoffe/g – Cholesterin mg/dl – Purin/mg – Fettsäuren/g (gesättigte, mehrfach unge-sättigte und einfach ungesättigte) von 6000 Lebensmitteln. Diese Angaben stammen in ersterLinie aus dem Bundeslebensmittelschlüssel des Bundesinstituts für gesundheitlichen Ver-braucherschutz und Veterinärmedizin (Hrsg.). Die Nährwertangaben von Lebensmitteln, dienicht in diesem Schlüssel enthalten sind, wurden direkt beim Hersteller recherchiert. Diekostenlose Kurzversion ist über die Internetseite http://people.freenet.de/Mor-

phos/indexwindidi.html oder über www.lipid-liga.de erhältlich.

Videofilm: „Cholesterin – zuviel des Guten“

In diesem 17-minütigen Farbfilm (Video-Version) werden dem Patienten bzw. interessiertenLaien Ursachen und Folgen einer erhöhten Cholesterinkonzentration durch Spielszenen undTrickaufnahmen anschaulich dargestellt sowie Empfehlungen zur Ernährungsumstellung undLebensstilveränderung vermittelt. Der Film eignet sich sehr gut für die Patientenaufklärung inder Arztpraxis und Klinik.

Bezugspreis (zzgl. Versandkosten): Nicht-Mitglieder der Lipid-Liga: 25,– 2; Mitglieder derLipid-Liga können den Film für 4 Wochen kostenlos ausleihen.

HIn eigener SacheH

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Videofilm:

„Cholesterin gebunden fürs Leben – Zum Umgang mit Austauscherharzen“

Dieser 7-minütige Farbfilm (Video-Version) klärt den Patienten mit einer isolierten Hyper-cholesterinämie bzw. einer kombinierten Hyperlipidämie über die Wirkung von Austau-scherharzen auf. Außerdem werden im Rahmen von Spielszenen Hinweise zur Einnahme undDosierung dieses Medikaments vermittelt.

Bezugspreis (zzgl. Versandkosten): Nicht-Mitglieder der Lipid-Liga: 15,– 2; Mitglieder derLipid-Liga können den Film für 4 Wochen kostenlos ausleihen.

Gesundheitsseminare – Fortbildungsveranstaltungen

Für die Durchführung von Gesundheitsseminaren zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkran-kungen stellt die Lipid-Liga Mitgliedern einen Diavortrag mit Gesprächsleitfaden vorüber-gehend kostenlos leihweise zur Verfügung.

Gern unterstützt die Lipid-Liga ihre Mitglieder mit kostenlosem Informationsmaterial – ent-sprechend ihren Möglichkeiten – in Verbindung mit der Durchführung von Fortbildungsver-anstaltungen und Patientenseminaren.

Poster, Aufkleber, Sweetshirt . . .

Außerdem hält die Geschäftsstelle für Sie zur Förderung der Öffentlichkeitsarbeit kostenlosdiverse Poster mit der für die Lipid-Liga kreierten Comicfigur „Lipidchen“, Buttons sowieAufkleber bereit.

Zum Joggen, Radfahren, Segeln, Tennis usw.:

Sweat-Shirt: 50 % Baumwolle/50 % Polyester, Innenseite aufgeraut, sehr gute Verarbeitung,Rundausschnitt 1/1 Arm, Grundfarbe weiß mit buntem Aufdruck, in folgenden Größen sofortlieferbar: S (Größe 36-38), M (Größe 40), XL (44-46), bei größerer Nachfrage auch in L (Größe42) lieferbar.

Bezugspreis (zzgl. Versandkosten): Nicht-Mitglieder der Lipid-Liga: 16,– 2; Mitglieder derLipid-Liga: 13,– 2.

T-Shirt: 100% Baumwolle Single-Jersey, Original-US-Schnitt, sehr gute Qualität, formbestän-dig, modisch weit geschnitten, Grundfarbe weiß mit buntem Aufdruck, in folgenden Größenlieferbar: S (Größe 36-38), M (Größe 40), XL (44-46), bei größerer Nachfrage auch in L (Größe42) lieferbar.

Bezugspreis (zzgl. Versandkosten): Nicht-Mitglieder der Lipid-Liga: 10,– 2; Mitglieder derLipid-Liga: 8,– 2.

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Ihre Bestellungen richten Sie bitte schriftlich an:

Lipid-Liga e. V.Waldklausenweg 2081377 MünchenTelefax: (0 89) 7 19 10 01Telefax: (0 89) 7 14 26 87Email: [email protected]

Sie können Ihre Bestellungen auch direkt über die Internetseiten der Lipid-Liga(www.lipid-liga.de) vornehmen.

Gegen Einsendung von 3,06 2 in Form von Briefmarken kann diverses Informationsmaterial(Cholesterinratgeber, Tipps für Eltern etc.) direkt bei der Geschäftsstelle der Lipid-Liga ange-fordert werden.

Abschließend möchten wir Ihnen noch mitteilen, dass die Lipid-Liga als gemeinnütziger Ver-ein berechtigt ist, für den Mitgliedsbeitrag sowie Zuwendungen Spendenbescheinigungen zurVorlage beim Finanzamt auszustellen.

Über die Lipid-Liga und ihr Informationsangebot können Sie sich ausführlich auch überunsere Internetseiten http://www.lipid-liga.de informieren. Darüber hinaus stehen wir Ihnenselbstverständlich auch persönlich für Fragen zur Mitgliedschaft oder zu den einzelnen Infor-mationsangeboten zur Verfügung.

Ihre Dr. Heike KantnerGeschäftsstelle

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Der Lipidreport veröffentlicht Beiträge unter den Rubriken Editorial, Wissenschaftliches Forum(Originalien), Fortbildung u. a., Kasuistiken, Referate, Buchbesprechungen, Mitteilungen ausder Nationalen Herz-Kreislauf-Konferenz (NHKK). Bitte teilen Sie der Schriftleitung mit, inwelcher Rubrik Sie veröffentlichen möchten. Gern werden auch relevante Veranstaltungs-hinweise im Veranstaltungskalender aufgenommen.

Autorenhinweise für die Manuskripteinreichung

Literatur:

Die Zitierweise der Literatur orientiert sich am Index medicus. Wenn nicht mehr als sechs Auto-ren genannt sind, sind alle Autoren aufzuführen; bei sieben und mehr sind die ersten drei zunennen und „et al.“ anzufügen, siehe Beispiel:

Philipps SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM,

editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. 2nd ed.

New York: Raven Press; 1995. 465 - 78.

Spirito P, Seidman CE, McKenna WJ, et al. The management of hypertrophic car-

diomyopathy. N Engl J Med 1997; 336: 775 - 785.

Text, Tabellen, Abbildungen:

Den Text bitte mit dem Textverarbeitungsprogramm anfertigen. Den formatierten Text incl.Abbildungen jeweils einmal für die Schriftleitung und die Geschäftsstelle ausdrucken.

Bei der anschließenden Textübertragung auf Diskette oder per Email den Text unformatiertabspeichern (reine txt-Datei) und übertragen. Verwendete Abbildungen bitte nur als pdf- (por-table document format) oder tif- (tagged image file format) Dateien mit einer Auflösung vonmax. 300 dpi (dots per inch) abspeichern.

Das Manuskript (incl. formatierter Ausdruck + Textdatei) ist an folgende Adressen zu senden(zuständig auch für eventuelle Rückfragen):

Schriftleitung „Der Lipidreport“

PD Dr. med. Winfried MärzKlinikum der Albert-Ludwigs-UniversitätMedizinische Universitätsklinik und PoliklinikAbt. Klinische ChemieHugstetter Str. 5579106 FreiburgTelefon: (07 61) 2 70-37 59Telefax: (07 61) 2 70-34 44Email: [email protected]

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zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und

ihren Folgeerkrankungen DGFF (Lipid-Liga) e. V.

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