Der Risikopatient – Fall 2 · (z.B. Omeprazol 20 mg/d) • Citalopram belassen oder ausschleichen, umstellen auf Duloxetin (Titration über 1 Woche bis auf 60 mg/Tag) wegen seiner

Der Risikopatient –Fall 2

Risikodreieck

C.F., ein sonst gesunder 52-jähriger Mann, berichtet: „Ich habe seit 5–6 Jahren Rückenschmerzen und immer wieder auch Probleme mit den Kniegelenken. Aber das ging immer halbwegs, bis ich vor 7.Monaten nach und nach immer antriebsloser und schwermütiger wurde.“

Er habe sogar an Selbstmord gedacht. Sein Hausarzt schickt ihn zum Psychiater, der eine Depression feststellte.

„Ich glaubte es erst nicht, aber unter den Tabletten ging es mir doch besser, aber seit 3 Monaten ist alles schlimmer, ich bin müde und auch körperlich schlapp, ich glaube, ich vertrage diese Tabletten nicht mehr ...“

Welche Schmerztherapie würden Sie empfehlen?

• Seit ca. 8 Jahren meistens lokal, selten ausstrahlende Rückenschmerzen, dann überwiegend rechts ins Bein (bisweilen in die Großzehe)

• Vor 6 Jahren an einem Bandscheibenvorfall operiert, Taubheit seitdem weg, nur der Fuß hänge etwas, manchmal würde er darüber stolpern

• Seit 1 Jahr wechselnd beidseitig Knieschmerzen, manchmal seien die Kniegelenke auch geschwollen, aber mit etwas Schonung, einmal auch nach Akupunktur, würde sich das immer wieder zurückbilden

• Sonst sei er nie ernsthaft krank gewesen, kein Herz-, Lungen-, Leber- oder Nierenleiden. Er habe auch Medikamente gut vertragen und nie etwas mit dem Magen gehabt.

Schmerz- und sonstige Anamnese

Medikamentenanamnese

Aktuelle Medikation:

1 - 0 - 0

• Tilidin + Naloxon (50 mg Tilidin/ 0,72 ml ≈ 20 Tropfen)

20– 40 Tropfen bei Bedarf (2–3 Woche)

1 - 1 - 1

• Citalopram (60 mg)

• Diclofenac (50 mg)

Klinische Befunde/Laborwerte

Blasser, erschöpfter Pat. in sonst altersgemäßem Zustand, bedrückt, aber affektiv schwingungsfähig, RR 120/70, HF 95–100, sonst keine internistischen Auffälligkeiten, WS bis auf Narbe LW4/5und lumbale Steilstellung unauffällig, Beweglichkeit altersgemäß bisauf die endgradige Beweglichkeitseinschränkung im Kniegelenk,neurologisch unauffällig bis auf fehlenden ASR undFußheberschwäche (KG 2 – 3) rechts

Laborbefunde: Hb 9,4 g/dl, Hkt 34 %, Leukozytose, sonst unauffällige Blut-, Leber- und Nierenwerte

Welche Diagnostik ist zuerst notwendig?

Welche Therapie ist notwendig?

Welche Fehler wurden gemacht?

Diagnosen

Schmerzdiagnosen:

• chronischer Rückenschmerz mit radikulärer Schmerzausstrahlung im

Dermatom L5 rechts bei altem Wurzelsyndrom mit Peroneusparese

• mittelschwere nicht OP-würdige Gonarthrose ohne Aktivitätszeichen

Aktuelle Verdachtsdiagnosen:

• erneute depressive Episode bei bekannter unipolarer Depression

• chronische (?) Anämie unklarer Genese

Diagnosen

• Gastro-Duodenoskopie

Ulcus ventriculi, Helicobacter pylori negativ, zurzeit nicht blutend

Welche Diagnostik ist zuerst notwendig?

Symptome und ihre möglichen Ursachen

unerwünschte Arzneimittelwirkung (Diclofenac) und Arzneimittelinteraktion

Diclofenac:

Fischbach W et al. S3-Leilinie Helicobacter pylori. Z Gastroenterol 2009;47:88 – 89; Qualitätssicherung in der Rheumatologie. 2. Aufl, 2008.; DGRh-Leitlinie, Management der frühen rheumatoiden Arthritis. 2. Aufl., 2007

Anämie, Ulcus ventriculi

Welche Fehler wurden gemacht?

• ist ulzerogen• bei fehlenden Risikofaktoren auch ohne PPI erlaubt

aber: Interaktion Diclofenac und Citalopram (SSRI) nicht beachtet

http://leitlinien.net/

http://dgrh.de/qualitaetssicherung.html

http://leitlinien.net/

http://dgrh.de/qualitaetssicherung.html

SSRI und Blutungsgefahr

• Serotonin wichtig für Thrombozytenfunktion, die durch hochselektive Re-Uptake-Inhibitoren irreversibel gestört wird (90 % Depletion nach 2 Wochen Behandlung)

• daher erhöhte Blutungsgefahr bei vorhandenem Ulkus oder gastrointestinaler Läsion

• SNRI wie Venlafaxin erhöhen dosisabhängig die GI-Blutungsrate, für Duloxetin gibt es wenig Daten

• Risikoerhöhung bei gleichzeitiger Gabe von tNSAR (> 2- bis 10-fach)

• Seit 2000 wurden 2964 Fallberichte über GI-Blutungen unter einer SSRI-Therapie bekannt, 135 davon schwere (WHO-Datenbank).

Dalton SO et al. CNS Drugs 2006;20(2):143 – 151

Thrombozytenfunktion

Serotonin

Thrombozytenohne eigeneSerotonin-Synthese

ADP Adrenalin

Arachidonsäure

TxA2

HemmungdurchNSAR

COX-1

Serotonin-Speicherung in GranulaFreisetzung bei Thrombozytenaktivierung

Serotonin-Reuptake

HemmungdurchSSRI

Blockadedurch

Clopidogrel

Thromboxan A2

Reed GL et al. Blood 2000:96(10):3334 – 3342Frankhauser P et al. Thromb Haemost 2008;100(6):1201 – 1203Mutschler E et al. Arzneimittelwirkungen. 10. Aufl., Stuttgart: WVG, 2012

Aktivatoren der Thrombozytenaggregation

Serotonin


ADP Adrenalin

Arachidonsäure

TxA2

Serotonin-Speicherungin Granula

Serotonin-Aufnahme durch

Serotonin-Transporter SERT

Thromboxan-A2-Synthese

überCyclooxygenase-1

COX-1

Thromboxan A2


Aktivatoren der Thrombozytenaggregation

Serotonin


Arachidonsäure

TxA2


Serotonin-Aufnahme durch

Serotonin-Transporter SERT




COX-1

Thrombusbildung u.a. durchrezeptorvermittelte TxA2-und Serotonin-Wirkung

Thrombozytenaktivierung Serotonin-Freisetzung durch Degranulation der

Serotonin-Granula Steigerung der TxA2-Synthese und -Freisetzung

Beeinflussung der Thrombozytenaggregation

Serotonin


Arachidonsäure

TxA2




COX-1

Beeinflussung der ThrombozytenfunktionReuptake-Inhibition durch serotonerg wirksame SSRI und SNRI Depletion der Serotonin-Granula

Inhibition der Cyclooxygenase-1 durch NSAR Hemmung der TxA2-Synthese

Einschränkung der Thrombusbildung Steigerung der Blutungsneigung

Serotonin-Reuptake-Inhibition

HemmungdurchSSRI

HemmungdurchNSAR


Gastrointestinales Blutungsrisiko

de Abajo FJ et al. Arch Gen Psychiatry 2008;65(7):795 – 803 – General Practice Database – Great Britain – 01.01.2000 – 31.12.2005

11,6 1,8

2,9 2,8

4,8

0

1

2

3

4

5

non-use SSRIs SSRIs plusSNRIs

SNRIs NSAIDs SRIs plusNSADs

1321 Patienten mit Blutungen im oberen GI-Trakt vs. 10000 KontrollenRisikobeeinflussung unter Einnahme von SSRIs, SNRIs und NSARs vs. non-use

SertralinFluoxetinParoxetin

CitalopramEscitalopram

VenlafaxinDuloxetin

Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren

Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren

Odds Ratio

Gastrointestinales Blutungsrisiko (NSAR-unabhängig)Einteilung der Antidepressiva nach Affinität zum Serotonin-Transporter (Auswahl)

niedrige Affinität

Paroxetin, Sertralin, Fluoxetin, Escitalopram, Citalopramhohe Affinität

erhöhtes Risiko psychiatrischer Patienten bei Monotherapie mit SSRI und erhöhter Affinität

Lee YC et al. J Clin Psychopharmacol 2012;32(4):518 – 524

u.a. Doxepin, Maprotilin, Mirtazapin

mittlere Affinität u.a. Venlafaxin, Duloxetin, Imipramin,Amitriptylin

HazardRatio: 1,0 (Referenz)

Hazard Ratio: 1,1 (0,88– 1,4)

Hazard Ratio: 1,38 (1,11–1,71)p <0,01

Gastrointestinales Blutungsrisiko

Loke YK et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;27(1):31 – 40

2,363,16

6,33

0

1

2

3

4

5

6

7

SSRIs NSAIDs SRIs plus NSAIDs

Metaanalyse mit 153000 Patienten zur Risikobeeinflussung für Blutungen im oberen GI-Trakt unter Einnahme von SSRIs, NSARs und der Kombination aus SSRI und NSARs

Odds Ratio

Einteilung der Antidepressiva

Klasse Name Mechanismus Vertreter (Auswahl)

Analgetische Effekte

TCA trizyklische Antidepressiva

nichtselektive 5-HT-/NA-Wiederaufnahme-Inhibition

Amitriptylin, Doxepin ja

SNRI Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren

selektive 5-HT-/NA-Wiederaufnahme-Inhibition

Venlafaxin, Duloxetin ja

SSRI selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren

selektive 5-HT-Wiederaufnahme-Inhibition

Fluoxetin, Sertralin, Citalopram,

keine oder geringe

tetrazyklischeAntidepressiva

Ähnlich wie trizyklische Antidepressiva, jedoch fehlende Serotonin-Reuptake-Inhibition und schwacher H1-Antagonismus

Mirtazapin fraglich (sicher: Kopfschmerz)

Zeitweilig absetzen oder umstellen?

• keine Suizidgedanken, relativ stabile psychiatrische Situation unter Citalopram

• Risiken bei Ab- und Umsetzen

Gegen eine Umstellung spricht:

Für Umstellung auf trizyklisches AD spricht:• kein Effekt auf Thrombozytenfunktion• Ko-analgetische Wirkung TCA oder SNRI nutzen für den

radikulären Rückenschmerz

Gegen eine weitere Gabe spricht:• erhöhtes Blutungsrisiko bei nicht abgeheiltem Ulkus

SSRI (Citalopram) umsetzen auf trizyklisches Antidepressivum?

Erste Maßnahmen

• Ulkus abheilen lassen

• Diclofenac absetzen, PPI bis zur Abheilung (z.B. Omeprazol 20 mg/d)

• Citalopram belassen oder ausschleichen, umstellen auf Duloxetin(Titration über 1 Woche bis auf 60 mg/Tag) wegen seiner analgetischenWirksamkeit (bei neuropathischem Schmerz)

• Kontrollgastroskopie in 3– 4 Wochen

http://www.leitlinien.de/leitlinienmethodik/clearingverfahren

http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/depression

http://www.leitlinien.de/leitlinienmethodik/clearingverfahren

http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/depression

Welche Schmerztherapie zur Überbrückung?

fest: 1 – 1 – 1• Tilidin (50 mg) u. Naloxon (4 mg) Retard-Tbl.

oder

falls nicht ausreichend

• Metamizol 500 mg max. 2 – 2 – 2 – 2

1 – 1 – 1 – 1• Paracetamol 500 mg

Verlauf nach 3 Wochen

daher Neueinstellung:

• Diclofenac (75 mg)

• Diclofenac (75 mg) und Misoprostol

1 – 0 – 1 plus

• Omeprazol (20 mg) 1 – 0 – 0 oder

1 – 0 – 1

SSRI ?• Coxib (z.B.Celecoxib 200 o. Etoricoxib 90mg?) 1 – 0 – (1)

Kontrollgastroskopie: Ulkus abgeheilt Schmerzstärke aber zu hoch (5 -6 NRS gegenüber früher 2 -3)

Abschluss

Aktuelle Medikation:

1 – 1 – 1• Tilidin (50 mg) + Naloxon (4 mg) als Retard-Tbl.

1 – 0 – 0• Duloxetin (60 mg)

• Celecoxib (200 mg) 1 – 0 – (1)

• Omeprazol (20 mg) 1 – 0 – 2

???• Etoricoxib (90 mg?)

Background-Folien

PPI oder Misoprostol sind indiziert für eine tNSAR-Behandlung

• Patienten über 60 Jahre• positive Magen-Darm-Anamnese, besonders bei positiver

Ulkusanamnese• schwere Allgemeinerkrankung

NSAR-GastropathieEreignisraten in der Übersicht

Bolten WW. MMW Fortschr Med 2005;147(31 – 32):24 – 27

alle NSAR-Patienten (100 %)

ca. 70 % Schleimhautschäden

ca. 12-28% Ulzera

ca. 0,4 % Magenblutung, Perforation

ca. 30-50 % Magenbeschwerden

mit Beschwerden

ohne Beschwerden

Risiko gastrointestinaler BlutungenAltersabhängige Ereignishäufigkeit

Pérez Gutthann S et al, Epidemiology. 1997;8: 18-24.FDA. Available at:http//www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4090s1.htm.

Altersgruppen (Zahlenangaben in Jahren)

Differenzierung von Rückenschmerzen

SCHMERZ

Wurzelreiz-/Kompressionssyndrome

• Bandscheibenvorfall

• Spinalkanalstenose

• Spondylolisthese

Entzündungen

• Chronisch-rheumatische Erkrankungen

Psychogene Faktoren

Auslöser, Aufrechterhaltung, Chronifizierung

„Mechanische“ Rückenschmerzen(~ 80 %) nicht radikulär

• Muskulär/ligamentär

• Zwischenwirbelgelenke

• Diskogen

• Iliosakralgelenk

Metabolische Knochenerkrankungen

Maligne Erkrankungen

Viszerale Ursachen (~2 %)

MRT Aufnahme vor 1 Jahr

Zustand nach OP LWK 4/5

Narbe L5 (+L4) re

O/E (95% CI)* RD per 1000 patient year**

SSRI 3.6 (2.7─4.7) 3.1

SSRI + tNSAID 12.2 (7.1─19.5) 16.3

SSRI + ASA*** 5.2 (3.2─8.0) 12.4

tNSAID 4.5 (3.9─5.2) not provided

ASA*** 2.5 (2.2─2.9) not provided

Higher rate of upper GI tract bleeding with concomitant SSRI vs either aspirin or tNSAID alone (Retrospective analysis)

* O/E=Ratio of observed / expected** RD=Rate difference of treatment versus no

treatment group*** Low-dose ASA

1. Modifiziert nach Dalton SO et al. Arch Intern Med 2003;163(1):59 – 64

Antidepressiva

Wirkmechanismus:Wiederaufnahme von NA und 5-HT wird präsynaptisch gehemmt, bei nicht-TCA selektiv

⇒ zentrale deszendierende Hemmung wird verstärkt⇒ zentrale Transmitterkonzentration steigt

anticholinergVenlafaxin: in niedriger Dosis nur Serotonin-Reuptake gehemmt, NA erst in höherer Dosis

Nebenwirkungen:Agranulozytose, Neutropenie (Mirtazapin) Schwindel, anfänglich Müdigkeit, schlafanstoßend (Mirtazapin niedrigdosiert)Übelkeit, Erbrechen, GewichtsveränderungMundtrockenheit, Obstipation, Miktionsstörung, sexuelle FunktionsstörungenTremor, Hypotension, Herzrhytmusstörungen

Cave:Glaukom, Pylorusstenose, Miktionsstörung, Reizleitungsstörungen, Herzinsuffizienz, Epilepsie;Therapie mit MAO-Hemmern und Triptanen;Dosisanpassung bei Leber- und Nierenfunktionsstörung

Antidepressiva

Trizyklische Antidepressiva

Startdosis:10– 25 mg (altersabhängig)

Dosierung:0 – 0 – 1

Wirksame Dosis:10–25 mg (50–75 mg?)

Startdosis:10– 25 mg (altersabhängig)


Wirksame Dosis:10– 25 mg (50–75 mg?)

• Zulassung: chronische Schmerzen• Evidenz: PZN ⇑⇑, PNP ⇑⇑, Neuralgie ⇑, Stroke ⇑• NNT (schmerzhafte PNP): 2,1

Amitriptylin Clomipramin

Andere Antidepressiva

Wirkmechanismus:

• Wiederaufnahme von NA und 5-HT wird präsynaptisch selektiv gehemmt. • Keine zusätzliche Rezeptorblockade wie TCA ⇒ verträglicher• Venlafaxin: in niedriger Dosierung nur Serotonin-Reuptake gehemmt, NA

erst in höherer Dosierung • Mirtazapin: prä- und postsynaptische Blockade von α2-Adrenorezeptoren

⇒ Serotonin- und NA-Freisetzung steigt/selektive Blockade serotonerger Rezeptoren

Nebenwirkungen¹:Schwindel, anfänglich Müdigkeit, schlafanstoßend (Mirtazapin niedrigdosiert), Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsabnahme bzw. -zunahme (Mirtazapin), Mundtrockenheit, Obstipation, sexuelle Funktionsstörungen (Venlafaxin), Agranulozytose und Neutropenie (Mirtazapin)

¹ zu vollständigen Nebenwirkungen vgl. Fachinformation


Startdosis: 30– 60 mg


Wirksame Dosis:60 mg (60 mg)

Startdosis:37,5 mg


Wirksame Dosis: 75 mg (225 mg)

Venlafaxin retard Duloxetin

• Zulassung: schmerzhafte, diabetische PNP (Duloxetin)• Evidenz: PNP ⇑⇑• NNT (painful PNP): 4,1 (Duloxetin)


Mirtazapin

Startdosis:7,5–15 mg


Wirksame Dosis: 15– 30 mg (45 mg)

Antidepressiva (wichtigste Regeln)

• Über Schmerzindikation aufklären• Analgesie: 10– 50 % der antidepressiven Dosis, nicht „viel hilft viel“• Analgetischer Effekt erst nach Tagen bis Wochen • Substanzen verwenden, deren Effekte man kennt• Vorsichtig einschleichen, dann retardiert • Hinweis auf anticholinerge Nebenwirkungen • Individuell: sedierende Komponente nachts • Aktivierende Komponente tagsüber • Aufdosierung, wenn Depression

WHO-Stufe Ill transdermal

Wirkstoff

Fentanyl TTS

Buprenorphin TTS

Tagesdosis (mg)

0,6–2,4 (transdermal!)

0,84–1,68(transdermal!)

Wirkungsdauer (h)

48– 72

48– 72

Diener HC et al. Das Schmerztherapie-Buch. München: Urban & Fischer, 2003

Nachteile:• Sehr variable

Eliminationshalbwertzeit (bis 72 h) länger als Wirkdauer

• Ebenso Wirkdauer variabel (6–12 Stunden)

• Dosissenkung nach 7–14 Tagen• Verlangt viel Erfahrung

Vorteile:• Liegt als REINES Enantiomer vor• Evtl. NMDA-antagonistische Wirkung• Rascher Wirkeintritt bei langer Wirkdauer• Oral (Tropfen) und Ampullen verfügbar• Individuelle Feintitration möglich (Tropfen)• Weniger Histaminfreisetzung

Levomethadon

Vorteile:• Einfache Handhabung• Gleichmäßige Zufuhr der

Wirksubstanz• Compliance erleichtert• Vorteile bei Schluck- und

Passagestörung• Geringere Obstipation

Transdermale therapeutische Systeme

Nachteile:• Sehr langsamer Wirkeintritt (bis

zu 18 Stunden)• Ungeeignet für Akutschmerz und

bei niedrigem Dosisbedarf• Resorption von der

Hautdurchblutung (Temperatur) abhängig

• Keine Behandlung von Schmerzspitzen möglich; daher oft Polypharmazie in der Praxis

• Wegen Depotbildung in der Haut lange Abflutungsphase, besonders bei Überdosierung

• Durch niedrige „Verordnungsschwelle“ zunehmende Hinweise auf nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch

• Verschreibung bei nicht-opioid-sensitiven Schmerzen mit daraus resultierender Dosiseskalation

Transdermale therapeutische Systeme

© Maier (Bochum)

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Der Risikopatient – Fall 2 · (z.B. Omeprazol 20 mg/d) • Citalopram belassen oder ausschleichen, umstellen auf Duloxetin (Titration über 1 Woche bis auf 60 mg/Tag) wegen seiner