Desafios e Oportundades Para o

Desenvolvimento de Fitoterápicos no

Brasil.

João B. Calixto

Departamento de Farmacologia, UFSC,

Florianópolis – SC, Brazil.Florianópolis – SC, Brazil.

São Paulo, Agosto de 2011

Aspectos que serão discutidos nesta apresentação.

• Dificuldades de acesso a biodiversidade no Brasil

• Mercado de fitoterápicos• Mercado de fitoterápicos

• Problemas com preparo de extratos padronizados e controle de qualidade

• Testes pré-clínicos : gargalos

• Interação com as indústrias

• Patentes

FITOMEDICAMENTOS: QUESTÕES E DESAFIOSFITOMEDICAMENTOS: QUESTÕES E DESAFIOSFITOMEDICAMENTOS: QUESTÕES E DESAFIOSFITOMEDICAMENTOS: QUESTÕES E DESAFIOS

i Os fitomedicamentos são eficazes? Como eles exercem seus efeitos?

i Os fitomedicamentos são eficazes? Como eles exercem seus efeitos?

iO que nós podemos aprender com a medicina tradicional?

iQue efeitos colaterais eles causam? iComo deve ser realizado o controle de qualidade e padronizado esses produtos?

iO que nós podemos aprender com a medicina tradicional?

iQue efeitos colaterais eles causam? iComo deve ser realizado o controle de qualidade e padronizado esses produtos?qualidade e padronizado esses produtos?

iComo eles devem ser regulamentados? iQue estratégias devemos utilizar para melhor estudar esses produtos?

qualidade e padronizado esses produtos?iComo eles devem ser regulamentados? iQue estratégias devemos utilizar para melhor estudar esses produtos?

FITOMEDICAMENTOS: CARACTERÍSTICAS (2).

• Acredita-se que seus efeitos decorrem de ações sinérgicas dos seus constituintes.ações sinérgicas dos seus constituintes.

• Suas composições podem variar com vários fatores externos

• Em geral os princípios ativos responsáveis pelas suas atividades não são conhecidos o que pelas suas atividades não são conhecidos o que dificulta a analise desses princípios no plasma

• Por essas razões estudos de bioequivalencia são muito difíceis.

FITOMEDICAMENTOS: CARACTERÍSTICAS (1).

� Muitos são compostos por mais de uma planta� Em muitos casos os princípios ativos responsáveis pelos seus efeitos não são.São misturas complexas, que em geral não possuem � São misturas complexas, que em geral não possuem ação imediata.

� Poucos foram avaliados cientificamente para comprovar a segurança e eficácia

� Geralmente apresentam várias indicações terapêuticas.terapêuticas.

� Normalmente não são usados em emergências � São amplamente aceitos pela população� A materia prima e processo de fabricação são fundamentais para garantir seus efeitos.

DESENVOLVIMENTO DE FITOMEDICAMENTOSDESENVOLVIMENTO DE FITOMEDICAMENTOS

EFICÁCIAEFICÁCIA QUALIDADEQUALIDADESEGURANÇASEGURANÇA

Maytenus ilicifoilia

ESPINHEIRA SANTA ERVA BALEEIRA

Cordia curassavica

QUEBRA PEDRA

Phyllanthus niruri

GUARANÁ

Paullinia cupana Mikania glomerata

GUACO

EFICÁCIAEFICÁCIA QUALIDADEQUALIDADESEGURANÇASEGURANÇA

Differences Between Chemically Defined Drugs

Item Chemically DefinedDrugs

Herbal Drug

Active principle known ? Yes Very often not

Purified active compound available ? Yes Rarely

Accessible for analytical procedures? Yes Difficult

Raw material available without

problems ?

Yes Limited

Quality of the raw material? Constant Changing

Monosubstance or mixture ? Monosubstance Mixture

Standardization ? Easy Difficult

Stability? Easyto achieve Difficult

Modified from Dorn, 1991

Item Chemicallydefined drug

Herbal drug

Toxicology and genotoxicity? Yes often not

Known biovailability? Yes most often not

Differences between chemically defined and herbal drugs.

•

Known biovailability? Yes most often not

Empirical data? Without meaning important

Therapeutic experience over

long period?

No yes

Clinical trials with adequate

statistical evaluation?

Usual rare

Suitable for chronic Limited oftenSuitable for chronic

treatment?

Limited often

Specfic adverse events? Yes rare

Tolerance? Limited usually very good

Range of therapeutic use? Narrow wide

Placebo controls possible? Easy difficult

Modified from Dorn 1991.

THE GLOBAL SUPPLEMENT MARKET 2000(MARKT VOLUME: U$ 50bi)

7,9

3,9

5,6

6,9

5,12,3

6

9

12

15

18

Sports/Specialities

Vitamins

4,52,5

1,11,6

1,4

3,5

0

3

N.American Europe Asia Japan S. American

Herbs0,60,80,3

Phytomedicine Sales Growth in Brazil

(1997-2002).

(>) 400Sales US$ million

150

200

250

300

350

400

(<) 100

(>) 200

(>) 400Sales US$ million

0

50

100

1997 2001 2002Year

Source: IMS-Brazil

Main Problems Related to the Quality Control of Phytomedicines.

Quality of the raw material.� Quality of the raw material.

� Known active principles.

� Unknown active principles.

� Actions resulting from a combination of active compounds.

� Application of other markers.� Application of other markers.

� Pharmacological control of the raw material and of the final

product.

Some Factors that Modify the Composition and Quality of Herbal

Medicines.

� Source of material, storage, transportation.� Source of material, storage, transportation.

� Pattern of the soil and nutrients.

� Age and parts of the plant used.

� Growing conditions (light, humidity, water...).

� Method and period of collection.

Storage conditions and drying methods.� Storage conditions and drying methods.

� Polarity degree of the employed solvents.

� Methods of extraction.

Factors that have contributed for the growth phytomedicine market worldwide.

� Preference of consumers for natural products.

� Concern regarding undesirable side effects of modern medicines and the

believe that herbal drugs are free from side effects.believe that herbal drugs are free from side effects.

� Great interest in alternative medicines.

� Preference of population in preventive medicine due to increasing age of

the population.

� The believe that herbal medicines could have efficacious benefits to treat

certain diseases where conventional therapies and medicines have proven

to inadequate.

� Tendency for auto-medication.

� Improvement of quality, proof of efficacy and safety of herbal medicines

� High cost of synthetic medicines.

Useful Chemical Techniques for the Quality Control of Phytomedicines.

• High performance liquid chromatography (HPLC).• Thin layer chromatography (TLC).• IR.• Gas chromatography.• MNR.• MNR.• UV.• Mass spectrometry

Some factors that could contribute to explain the discrepancy in clinical studies

with phytomedicines.

� Lack of standardization and quality control of the herbal drug used

in clinical trials.

� Use of different dosage of herbal medicines.

� Most studies were not adequately randomized and patients were

not properly selected.

� The number of patients in most trials is insufficient to reach

statistical significance.statistical significance.

� Difficulties to establish appropriate placebo, because of distinct

tastes, aromas.

� Great variation in duration of treatments with herbal medicines.

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA DE FITOMEDICAMENTOS

Interação entre o Hypericum perforatum

e diversas drogas.

• O princípio ativo hiperforina presente no extrato do H.

perforatum estimula a produção no fígado da enzima CYP3A, perforatum estimula a produção no fígado da enzima CYP3A, responsável pela inativação de diversas toxinas e de alguns medicamentos.

• A hiperforina atua na proteína PXR (camundongo) ou SXR (humano) para estimular a produção de CYP3A.

• Medicamentos que têm seus níveis plasmáticos reduzidos pelo extrato do H. perforatum:extrato do H. perforatum:

�Indinavir; teofilina, warfarin, anticoncepcionais, fenobarbital, tamoxifeno, ciclosporina. Contudo, o extrato do H. perforatum, inibe a produção de bile.

Fonte: Vogel G. Science, 291: 35-37, 2001

Possible Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Interactions With SJW

Drug Possible mechanism of action

Pharmacokinetic interactions

Warfarin and phenprocoumon Induction of CYP2C9

Cyclosporin Induction of CYP3A4 and the transport protein P-glycoprotein

Oral contraceptives Induction of CYP1A2 and CYP3A4

Theophylline Induction of CYP1A2

Digoxin Induction of transport protein P-glycoprotein

HIV protease inhibitors Induction of CYP3A4

HIV non-nucleoside reverse transcriptase Induction of CYP3A4HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Induction of CYP3A4

Anticonvulsants (carbamazepine, phenobarbitone and phenytoin)

Induction of CYP3A4

Pharmacodynamic interactions

SSRIs Potentiation of serotonin concentrations

Triptans Potentiation of serotonin concentrations

Source: Br J Clin Pharmacol, 54, 349-356, 2002.

PROBLEMAS COMUNS PROBLEMAS COMUNS RELACIONADOS AO

CONTROLE DE QUALIDADE DE FITOMEDICAMENTOS.DE FITOMEDICAMENTOS.

Inibição da recaptação de [3H] serotonina por produtosderivados de Hypericum perforatum

100A

100

*

B100

**

C

Rec

apta

ção

de

H ]

ser

oto

nin

a %

CI50 = 1.69 (1.04- 2.84) ng ml-1

Imáx = 77 ±±±± 4%CI50 = 116.0 (76.6- 175.8) µµµµg ml-1

Imáx = 84 ±±±± 4%CI50 = 29.3 (14.8- 57.9) µµµµg ml-1

Imáx = 84 ±±±± 3%

0

50

C 0.34 1.04 3.46 10.4 34.6

Fluoxetina (ng ml-1)

***

****** ***

0

50

C 30 100 300 1000

Droga A (µµµµg ml-1)

*

**

******

0

50

C 3 10 30 100

Droga B (µµµµg ml-1)

300

**

***

******

D E

Rec

apta

ção

de

[3 H ]

ser

oto

nin

a %

CI50 = 414.4 (241.7- 710.9) µµµµg ml-1

Imáx = 88 ±±±± 1%CI50 = 643.0 (462- 893.2) µµµµg ml-1

Imáx = 71 ±±±± 6%

0

50

100

C 30 100 300 1000

Droga C (µµµµg ml-1)

***

***

D

0

50

100

C 30 100 300 1000

Droga D (µµµµg ml-1)

*

***

E

Rec

apta

ção

de

[3 H ]

ser

oto

nin

a %

Calixto et al. 2000.

Inibição da recaptação de [3H]dopamina por produtosderivados de Hypericum perforatum

120A

120

B120

C

Rec

apta

ção

de

H ]

do

pam

ina

%

CI50 = 165.9 (124.8- 220.7) µµµµg ml-1

Imáx = 98 ±±±± 1%CI50 = 23.3 (20.6- 26.4) µµµµg ml-1

Imáx = 94 ±±±± 2%

0

60

C Cocaína(0.33 µµµµ g ml-1)

Fluoxetina(34.6 ng ml-1)

***

0

60

C 30 100 300 1000

Droga A (µg ml-1)

**

***

*** 0

60

C 10 30 100 300

Droga B (µg ml-1)

***

*** ***

D E

Rec

apta

ção

de

[3 H ]

do

pam

ina

%

CI50 = 426.4 (257.7- 705.7) µµµµg ml-1

Imáx = 97 ±±±± 1%Imáx = 44 ±±±± 9%

0

60

120

C 100 300 1000

Droga C (µg ml-1)

***

***

D

0

60

120

C 300 1000

Droga D (µg ml-1)

***

E

Rec

apta

ção

de

[3 H ]

do

pam

ina

%

Imáx = 97 ±±±± 1%

Calixto et al. 2000.

Efeito de produtos derivados de Hypericum perforatumsobre o teste de suspensão da cauda

250

*

**

A 250

****

**

BT

emp

o d

e Im

ob

ilid

ade

(s)

0

125

C 50 150 300

Droga A (mg kg -1, v.o.)

Fluoxetina

(20 mg kg -1, i.p.)

****

**

0

125

C 50 150 300

Droga B (mg kg -1, v.o.)

****

250

C250

D

Tem

po

de

Imo

bili

dad

e (s

)T

emp

o d

e Im

ob

ilid

ade

(s)

0

125

C 50 150 300

Droga C (mg kg -1, v.o.)

**

0

125

C 50 150 300

Droga D (mg kg -1, v.o.)

** **

**

Tem

po

de

Imo

bili

dad

e (s

)

Calixto et al. 2000

EFEITO DE DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS NA ALODÍNIA MECÂNICA CAUSADA PELA CARRAGENINA EM CAMUNDONGOS

750

**

***

**

Lim

iar

50%

(m

g)

250

500

**

**

**

*

0Basal Veículo 100 300 600 100 300 600 100 300 600 (mg/kg, v.o.) (mg/kg, v .o.) (mg/kg, v.o.)

Aspirina Acetaminofeno Ibuprofeno

Carragenina (300 µµµµ g/pata)

###

EFEITO DE DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS NO EDEMA DE PATA CAUSADO PELA CARRAGENINA EM CAMUNDONGOS

Au

me

nto

no

ed

em

a d

e p

ata

120

Au

me

nto

no

ed

em

a d

e p

ata

( µµ µµl)

40

80

****

*** *****

*

Au

me

nto

no

ed

em

a d

e p

ata

0 Veículo 100 300 600 100 300 600 100 300 600 (mg/kg, v.o.) (mg/kg, v .o.) (mg/kg, v .o.)

Aspirina Acetam inofeno Ibuprofeno

Carragenina (300 µµµµ g/pata)

EFEITO DE DOIS EXTRATOS PADRONIZADOS (PRODUTO A - CHINA E PRODUTO B – ALEMANHA) NA ALODÍNIA MECÂNICA E NO EDEMA DE PATA

CAUSADOS PELA CARRAGENINA EM CAMUNDONGOS

Edema de pataAlodínia mecânica Edema de pata

Au

me

nto

no

vo

lum

e d

a p

ata

( µµ µµl)

40

80

120

**

Alodínia mecânica

Lim

iar

50%

(m

g)

250

500

750

##

**

Au

me

nto

no

vo

lum

e d

a p

ata

0 Veículo Produto A Produto B

(China) (Alemanha) (600 mg/kg, v.o.)

Carragenina (300 µµµµg/pata)

0Basal Veículo Produto A Produto B

(China) (Alemanha) (600 mg/kg, v.o.)

Carragenina (300 µµµµ g/pata)

Projetos de Pesquisa Desenvolvidos Em Parceria Com Industriais Farmacêuticas Nacionais com o LAFEX.

Empresa Início Parceria

Número

Projetos

Patentes Publicações Internacionais

Produto

Laboratório Catarinense 1992 12 04 05 Fase I

Laboratório Aché 1998 19 03 05 02

Fase I, Fase III

Centroflora 2003 01 - - -

Laboratório Biosintética 2000 03 - - -

Biolab Sanus 2007 02 - - -

Eurofarma 2001 02 - - -

Farmasa 2007 02 - - -

Natura 2003 01 01 - 01

Ypioca Agroindustrial 2004 08 04 - Fase II

YBIOS 2006 01 - - -

PARCERIA UFSC-FINEP-NATURA

AcheflanAcheflan

Plantação de Cordia verbenacea- Centrofora

Cordia verbenaceaCordia verbenacea

MEDICAL PRESCRIPTION OF THE PRODUCT Acheflan

CLOSE UP % (COMPETITIVE MARKET M02A)

Euphorbia tirucalli - Euphorbiaciaeae)

Euphol Ingenol

Medicamento Fitoterápico – AM10• Padronizado em 64 % em euphol e 26% em ingenois

• Estudos Farmacológicos in vitro e in vivo : • Estudos Farmacológicos in vitro e in vivo : concluídos

• Toxicologia em roedores e não roedores: concluído

• Estudo clínico de Fase I : concluído em 2009

• Estudo clínico de Fase II (câncer de mama e de próstata): em andamento

Medicamento Fitoterápico Antidepressivo a Base da Trichilia catigua (Catuaba)

• Padronizado em epicatequina • Padronizado em epicatequina

• Estudos Farmacológicos in vitro e in vivo : concluídos

• Toxicologia em roedores e não roedores: concluídoconcluído

• Estudo clínico de Fase I : Previsto para 2012

Desenvolvimento de Um Novo analgésico– AM11

• Euphol

• Estudos Farmacológicos in vitro e in vivo-mecanismo de ação: concluído

• Toxicologia em roedores e não roedores • Toxicologia em roedores e não roedores Concluído

• Estudo clínico de Fase I –Iniciado em 2011

Euphol, a natural cannabinoid agonist, as a novel potential compound for the management of inflammatory and neuropathic persistent pain

Rafael C. Dutra, Kathryn A. B. S. Silva, Ana F. Paszcuk, Allisson F. Bento, Emerson M. Motta, Luiz F. Pianowski, and João B. Calixto

Cannabinoids have been considered as potent therapeutic agents in pain management. Central and systemic administration of natural, synthetic and endogenous cannabinoids produce antinociceptive and antihyperalgesic effects in both acute and persistent animal pain models. Persistent pains, related to inflammatory and neuropathic states are prevalent and debilitating diseases, which remain without a safe and adequate treatment. Here, we reported the discovery of the natural safe and adequate treatment. Here, we reported the discovery of the natural tetracyclic triterpene euphol, which exhibited pronounced and long-lasting analgesia when assessed in several rodent behavior models of inflammatory and neuropathic persistent pain, via activation of cannabinoids receptors, predominantly, CB2 receptors. The results of the present study demonstrate that euphol displays a good oral absorption, seems to be safe analgesic/anti-inflammatory compound. Its pharmacological actions are likely associated with the ability to inhibit the release and/or expression of pro-inflammatory mediators, such as TNF-α, IL-1β, KC, IL-6 and MPO activity. Oral administration of euphol completely inhibited the mechanical hypersensitivity induced by CFA injection and this effect was markedly blocked by either CB1 or CB2-selective antagonists. Of relevance, the intrathecal pre-treatment with CB1 and, mainly, with CB2 oligonucleotide antisense (AS-ODN, i.t.) consistently either CB1 or CB2-selective antagonists. Of relevance, the intrathecal pre-treatment with CB1 and, mainly, with CB2 oligonucleotide antisense (AS-ODN, i.t.) consistently blocked the analgesic effect of euphol. Euphol treatment fails to show CNS activity in a tetrad of behavioral tests. Our data indicate that mechanisms underlying euphol analgesia appear to be related to its ability to activate PPARγ transcriptional activity and by preventing both nuclear factor-κB (NF-κB) and nuclear phospho-cyclic AMP response element binding protein (CREB) activation, associated with the inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) and protein kinase C epsilon (PKCε) expression, either at the spinal cord or the dorsal root ganglia (DRG) level. Therefore, euphol represent a novel orally active and safe phytocannabinoid that exhibits great therapeutic potential for the management of inflammatory and neuropathic persistent pain states.

NÚMERO DO PROTOCOLO AM11-DOR-FASE I

TÍTULO DO ESTUDO CLÍNICOEstudo clínico fase I de para avaliar a Dose Máxima Tolerada(MTD) do uso do AM11 (Euphol) em sujeitos saudáveis

ESTUDO CLÍNICO DE FASE I PARA AVALIAR EFEITO DO EUPHOL (AM11) COMO ANALGÉSICO

TÍTULO DO ESTUDO CLÍNICO(MTD) do uso do AM11 (Euphol) em sujeitos saudáveis

FASE DE DESENVOLVIMENTO Fase I

OBJETIVO PRIMÁRIOAvaliar a dose máxima tolerada do esquema contínuo deadministração do AM11

OBJETIVO SECUNDÁRIOAvaliar a tolerabilidade do AM11 e a sua farmacocinética noesquema de tratamento contínuo.

DESENHOEstudo de fase I, aberto, não comparativo, com totalestimado de 30 pacientes para avaliar a dose máximatolerada e a farmacocinética do fitoterápico AM11.

POPULAÇÃO DO ESTUDOTotal de 30 pacientes, de ambos os sexos, maiores de 18anos, saudáveis.

CENTROS - A ser estabelecido

Avanços Recentes Nas Áreas de C,T&I No Brasil

• 11.400 Doutores e 38.800 Mestres em 2009

• Maior produtor de grãos do mundo: papel da EMBRAPAMestres em 2009

• ~30.000 artigos publicados em revistas indexadas ISI em 2009

• ~ 2,5 da produção científica mundial

• 13 lugar no ranking mundial de publicações científicas

mundo: papel da EMBRAPA• Domínio de exploração de

petróleo de águas profundas: Petrobrás

• Produção de aviões: EMBRAER

• Oitava economia mundial• ~1% das exportações de publicações científicas • ~1% das exportações

mundiais baseada em commodities

Evolução dos Resumos Apresentados no

Simpósio Brasileiro de Plantas Medicinais

1.5201600

596 604

759

863

531

766

1.294

600

800

1000

1200

1400

Número de Resumos

38 67121 106

166235

296377

0

200

400

80 82 84 86 88 90 92 94 96 98

2000

2002

2004

2006

2008

2010

Ano

Brazilian Total of Published Full Papers on Plants. 1984-2004

1.431

1400

1600

252

378

622

981

200

400

600

800

1000

1200

Nu

mb

er o

f P

aper

24 34

0

200

1984 - 198

6

1987 - 198

9

1990 - 199

2

1993 - 199

5

1996 - 199

8

1999 - 200

1

2002 - 200

4

Year

Nu

mb

er o

f P

aper

Source: Web of Science. Calixto, JEP 2005

Brazilian Total of Published Full

Papers on Plants. 1994-2010

4.250

4000

4500

378622

981

1.431

2.337

1000

1500

2000

2500

3000

3500

Num

ber

of p

aper

24 34252 378

0

500

1984 - 198

6

1987 - 198

9

1990 - 199

2

1993 - 199

5

1996 - 199

8

1999 - 200

1

2002 - 200

4

2005 - 200

7

2008 - 201

0

Year

Num

ber

of p

aper

Source: Web of Science. Junho 2010 Calixto, JEP 2005

Pedidos de Patentes das Maiores Empresas e Universidades Brasileiras - 2008

Empresas Universidades

10096

8785

106147

15191

106123

130

2001200019991998199719961995199419931992

16564

8751

4566

231517

2623

2002

2000

1998

1996

1994

1992

8497

152142144

110100

96

0 50 100 150 200

2008200720062005200420032002

169246

188188

168168165

0 100 200 300

2008

2006

2004

2002

Fonte: INPI

As 10 Empresas e as 10 Universidades Que Mais Solicitaram Patentes no INPI em 2008

Empresas UniversidadesEmpresas

183

208

216

361

365

466

1.113

Duratex

Tigre

Embrapa

CSN

Vale

Usiminas

Petrobrás

81

106

208

259

415

591

Unesp

Fiocruz

UFRJ

UFMG

USP

Unicamp

91

107

134

183

0 500 1000 1500

Natura

Grendene

Cosipa

Duratex

48

49

64

80

0 200 400 600 800

UFPE

UNB

UFPR

UFRGS

Dificuldades Para Realizar Estudos Pré-clínicos no Brasil

• Falta de biotérios de qualidade;

• Poucos grupos investigam o mecanismo de ação do extrato/composto;

• Ausência de laboratórios que trabalham em BPL;

• A grande maioria dos laboratórios trabalha com alunos de pós-graduação;

• Burocracia para realizar parcerias com indústrias e manter prazos dos contratos.contratos.

• Dificuldades para importação de insumos para a pesquisa.

OPORTUNIDADES EM DESENVOLVER PRODUTOS DA BIODIVERSIDADE

• Existência de leis regulatórias (RDC 48/2004)

• Aprovação da lei de patentes• Aprovação da lei de patentes• Crescimento das parcerias entre universidade-empresa

• Crescimentos dos grupos de pesquisas pre-clínicas e clínicas no Brasil

• Mercado de fitomedicamento em crescimento• Mercado de fitomedicamento em crescimento• Aceitação dos fitomedicamentos pela classe médica e pela polulação em geral.

• Existência de Financiamento por parte do governo (CNPq, FINEP, BNDES, FAPs)

• Dificuldades para domesticação e cultivo de plantas medicinais em larga escala.

• Necessidade de aprimorar técnicas fitoquímicas de

DESAFIOS EM DESENVOLVER PRODUTOS DA BIODIVERSIDADE

• Necessidade de aprimorar técnicas fitoquímicas de alta precisão para padronização de extratos e estudos de farmacocinética.

• Poucos grupos capacitados para realização de estudos toxicológicos, farmacocinética e interação medicamentosa de fitomedicamentos.

• Burocracia ainda elevada na interação universidade-• Burocracia ainda elevada na interação universidade-empresa.

• Grandes dificuldades na obtenção de licença por parte do MMA (repartição de benefício).

• Lei de patente restritiva para produtos da biodiversidade

Desenvolvimento de Novos Medicamentos