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Design de fármacos. Objectivos do design de um fármaco. Aumentar a actividade (aumentar as interacções); Reduzir os efeitos secundários (aumentar a selectividade); Ser administrado ao doente de uma forma fácil e eficiente; Tornar mais fácil a sua síntese e ser mais económica. - PowerPoint PPT Presentation
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Design de fármacos
Objectivos do design de um fármaco
Aumentar a actividade (aumentar as interacções);
Reduzir os efeitos secundários (aumentar a
selectividade);
Ser administrado ao doente de uma forma fácil e
eficiente;
Tornar mais fácil a sua síntese e ser mais económica.
Modos de actuação
A variação das propriedades físico-químicas:
polaridade com isto varia a solubilidade o que permite
ultrapassar as barreiras tecido-sangue;
pka (acidez ou basicidade do composto);
Aumentar o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os
mais resistentes à hidrólise e metabolismo;
Diminuir o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os
menos tóxico.
Diminuição da polaridade Converter os grupos polares, -OH, -COOH, -, NH2, -NHR em éteres, esteres
ou amidas respectivamente.
Por adição de um grupo extra, grupo hidrofóbico com maior tamanho.
Variando a polaridade dos grupos funcionais
Aumento da polaridade
No caso dos anti fúngicos o aumento da polaridade dos grupos
funcionais, permitiu a administração oral do fármaco (o farmaco
tem que ter uma certa solubilidade em água para se dissolver e
ser absorvido
Variação do pKa
Uma forma de variar o pka é “aprisionar” o azoto
dentro de um anel. A Benzamidina é anti-trombótico
Aumentar o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os mais resistentes à hidrólise e metabolismo
Modos de actuação
1. Protecção estérea
2. Efeitos electrónicos: bioisosteres
3. Modificações estereo electrónicas
4. Bloqueadores metabólicos
5. Remoção de grupos metabólicos susceptíveis
6. Deslocamento dos grupos
7. Variação do anel
Protecção estérea
Permitem aumentar o tempo de vida do fármaco no organismo
tornando-os mais resistentes à hidrólise e metabolismo
1. Protecção esterea:os grupos mais susceptíveis à hidrólise enzimática são os
esteres e amidas. A estratégia que se usa é adição de um grupo alquílico
volumoso próximo desse grupo funcional
2. Grupo terc-butilico no agente anti-reumático D1927, funciona como protecção
esterea ao grupo amida.
N OO
HSO
NH
HN
O C
CONHMe
H3C CH3
CH3 Protecção esterea
Efeitos electrónicos: bioisosteres
Bioisosteres (def.) é um grupo químico usado para substituir outro grupo químico dentro do
fármaco, os quais são biológicamente equivalentes mas não necessáriamente quimicamente
equivalentes. A substituição de um grupo por outro serve para promover a optimização das
propriedades biológicas do fármaco.
Ex1: substituição do grupo metilo por uma amina. NH2 tem a mesma valência e tamanho que o grupo
metilo e tem propriedades electrónicas completamente diferentes dado que pode fornecer electrões para
o grupo carboxílico, evitando a hidrólise.
Ex2: Substituição do grupo ester por grupo amida (o oxigénio é substituido por azoto). As amidas
sãomais resistentes à hidrólise, dado que fornece electrões ao grupo carbonilo e o carbono fica menos
electrofílico. Exemplo é o desenvolvimento do antagonista da dopamina.
NEt
NH
OMe
O
EtO2S
NEt
NH
OMe
EtO2S
Modificações estereo electrónicas
Exemplo da procaína e lidocaína: procaína é uma anestésico
local que se hidrolisa rapidamente, pelo que se substitui o grupo
ester por um grupo amida, e os grupos metilo protegem o grupo
carbonilo dos ataques dos nucleófilos da enzima
CH2N
O
OCH2CH2CH2NEt2
Procaína
NH
H2N
CH3
CH3
C
O
CH2NEt2
Lidocaína
Bloqueadores metabólicos
Exemplo é o acetato de megestrol (contraceptivo oral) é oxidado na
posição 6 para formar o grupo –OH. Formando-se em seguida o
conjugado polar que pode ser eliminado pelo sistema. A introdução do
grupo -CH3 evita o metabolismo e prolonga a vida do fármaco.
Remoção de grupos metabólicos susceptíveis
As reacções metabólicas mais comuns, entre outras são:
R CH3
R
R COOH
R
Oxidação aromática do grupo metil
R
R
R OH
R
C-hidroxilaçãoaromática
Exemplo da substituição de um grupo susceptível de ser alterado é
a tolbutamida (anti-diabético), em que o grupo metilo foi
substituído por um cloro
Me S
O
O
HN C
O
HN CH2CH2CH2CH3 Cl S
O
O
HN C
O
HN CH2CH2CH2CH3
Tolbutamida Cloropropamida
Deslocamento de grupos (I)
Ex: é o Salbutamol (anti-asmático) é semelhante à nor-adrenalina, contudo
não é metabolizado
C
OH
HO
H OH
CH2NHC
Me
Me
Me
C
HO
HO
H OH
CH2NH2
Nor-adrenalinaSalbutamol
Compostos de catecol 2OH-C6H4 sofrem metilação de um grupo fenólico.
Dado que ambos estão envolvidos na ligação ao receptor, a metilação de um
deles impede a sua metabolização do fármaco, mas torna-o inactivo.
C
HO
HO
H OH
CH2NHC
Me
Me
Me
Catecol O-metiltransferase
C
MeO
HO
H OH
CH2NHC
Me
Me
Me
Deslocamento de grupos (II)
O problema foi ultrapassado adicionando um grupo metileno
entre o grupo fenil e hidroxilo. Isto veio trazer a ideia que a
ligação ao receptor envolve uma região e não um ponto.
Variação do anel
Exemplo do tioconazol e do fluconazol (que é mais estável)
Cl
Cl
C
H
O
S
Cl
NN
F
F
C
OH
ONN
NN
N
N
Diminuir a tempo de vida do fármaco no organismo (I)
A não eliminação do fármaco pode levar à toxicidade e a efeitos laterais
persistentes. A diminuição da estabilidade química e metabólica pode ser útil.
Caso 1: introdução do grupo metilo, uma vez que este é oxidado a álcool ou a
ácido carboxílico. O exemplo é o composto L787257 (testado contra a artrite).
Caso 2: Os fármacos podem-se “autodestruir” quando as condições se
modificarem. Um exemplo é o atracurium (antagonista neuromuscular) é
estável a pH ácido, mas em condições ligeiramente alcalinas, como as
existentes no sangue degrada-se.
N
Cl
N
SO2Me
N
Cl
N
SO2Me
CH3
CH2OH
CO2H
Diminuir a tempo de vida do fármaco no organismo (II) Caso 3: Cromakalim é um anti-asmático que tem efeitos secundários a a nível do coração,
pelo que quando entra na circulação sistémica que ser rapidamente eliminado. Os
compostos derivados da cromakalim a ser testados clinicamente Têm um grupo ester que
pode ser hidrolisado e um grupo -OH que pode ser conjugado.
O
O
OH
MeMe
NC
O
OH
MeMe
NN
NN
CO2Et
NO
Me
O
O
OH
MeMe
O2SHO
NN
O
CromakalimSão rápidamente metabolizados
Redução da toxicidade
Existem grupos funcionais que podem ser transformados em metabolitos tóxicos:
nitroaromáticos, aminas aromáticas, bromoarenos, hidroxilaminas, grupos
polihalogenados.
NNC
HN
O
HN
N
NC
Ex2: Mudança de posição do substituinte
Ex1:
F
F
C
OH
ONN
NN
N
N
Cl
Cl
C
OH
ONN
NN
N
N
Fluconazole
Design de fármacos alvo
São fármacos que atingem o sítio exacto do corpo onde são precisas.
Fármacos de procura e destruição de células tumorais: consiste em ligar o fármaco a
um “bloco estrutural” molecular que vai ser necessário à célula cancerosa que se
divide rapidamente. Temos o caso do fármaco-aminoácido e da ligação fármaco-base
do ácido nucleico; Ex: uracil mustarda
HN
NH
O
O
N
Cl
Cl
Fim