Di Truyen Ung Thu

8/18/2019 Di Truyen Ung Thu

1/131

DI TRUYỀN UNG THƢ(Cancer Genetics)

Biên soạn: TS. Phạm Ngọc Khôi(Bộ môn Mô Phôi - Di truyền, Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch)

Email: [email protected]


2/131

NỘI DUNG

1. Đại cương về ung thư

2. Bản chất di truyền của ung thư

3. Các loại ung thư thường gặp

4. Chẩn đoán di truyền và tham vấn di truyền ung thư


3/131

ĐẠI CƢƠNG VỀ UNG THƢ


4/131

Đại cƣơng về ung thƣ

1. Ung thƣ

2. Cơ chế

1. Tiến triển của ung thư2. Khuếch đại gene

3. Tế bào gốc ung thư

3. Tần suất


5/131

UNG THƢ


6/131

Figure 20-2 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Cancer incidence and mortality in the United States


7/131

Ung thƣ

- Tế bào phân chia vô tổ chức

- Dưới tác nhân nào đó, khi tác nhân không còn tiếptục phân chia

- Phát triển thành khối u tại chỗ di căn thứ phát


8/131Figure 20-3 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Benign versus malignant


9/131

Những đặc tính chung của bệnh ung thƣ

- Bệnh lý ác tính của tế bào

- Khi bị kích thích bởi các tác nhân sinh ung thƣ, tế bào

tăng sinh một cách vô hạn độ, vô tổ chức không tuântheo các cơ chế kiểm soát về phát triển của cơ thể

- Đa số bệnh ung thư hình thành các khối u

- Khối u lành tính: phát triển tại chỗ, thường rất chậm,có vỏ bọc xung quanh


10/131


- Khối u ác tính (ung thƣ): xâm lấn vào các tổ chứclành xung quanh

- Các tế bào của khối u ác tính có khả năng di căn tớicác hạch bạch huyết hoặc các tạng ở xa hình thànhcác khối u mới và cuối cùng dẫn tới tử vong

- Cùng với di căn xa, tính chất bệnh ung thư hay tái phátđã làm cho điều trị bệnh khó khăn và ảnh hưởng xấuđến tiên lượng bệnh


11/131

Bảng phân loại theo đặc tính sinh học

Bƣớu lành Bƣớu ác

Biệt hóa Ít biệt hóa

Hiếm có phân bào Thường có phân bào

Phát triển chậm Phát triển nhanhKhông xâm nhập Xâm nhập

Không phá hủy Phá hủy

Có vỏ bọc Không có vỏ bọcKhông tái phát Tái phát

Không di căn Di căn

Không ảnh hưởng lên cơ thể Ảnh hưởng lên cơ thể


12/131


- Có biểu hiện mạn tính, có quá trình phát sinh và pháttriển lâu dài qua từng giai đoạn

- Đều có giai đoạn tiềm tàng lâu dài, có khi hàng chụcnăm không có dấu hiệu gì trước khi phát hiện thấy dướidạng các khối u

- Khi này khối u sẽ phát triển nhanh và mới có các triệuchứng của bệnh

- Triệu chứng đau thường chỉ xuất hiện khi bệnh ở giai

đoạn cuối


13/131

- Bệnh lý đa yếu tố, trong đó phải kể đến các yếu tố:

+ di truyền+ môi trƣờng

+ y khoa

+ lối sống

Ung thƣ


14/131Figure 20-20a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Cancer incidence is related to environmentalinfluences


15/131Figure 20-20b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Cancer incidence is related to environmentalinfluences


16/131Figure 11-2 The biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Cigarette consumption and lung cancer



Some known carcinogens


18/131Table 20-1 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)


19/131

Ung thƣ

- Một trong những nguyên nhân gây ra ung thư là do di

truyền (genetics disease)

http://www.cancer.gov


20/131

- Dù là ung thư do đột biến mới trên tế bào sinh dƣỡng

- Hay ung thư xuất hiện nhiều lần trong cùng một giađình

- Ung thư là một bệnh di truyền (genetic disease)

Ung thƣ



Chromosomes from a breast tumor displayingabnormalities in structure and number



The translocation between chromosome 9 and 22responsible for chronic myelogenous leukemia


23/131

CƠ CHẾ


24/131

Cơ chế

- Đột biến gene hoặc bất thƣờng nhiễm sắc thể

- Các gene liên quan đến ung thư: phát triển, tăng sinhtế bào và điều hòa sự chết chƣơng trình của tế bào không còn đảm bảo hoạt động bình thường nữa


25/131

Cơ chế

- Các tế bào sinh dưỡng mất khả năng kiểm soát phânbào, tăng sinh quá nhanh hoặc vô hạn

- Phá vỡ màng đáy, mất đáp ứng với các tín hiệu điềuhòa, mất khả năng gắn kết với các tế bào khác

- Rơi vào tuần hoàn, di căn đến các vị trí khác trong cơthể


26/131

TIẾN TRIỂN CỦA UNG THƢ


27/131

Tiến triển của ung thƣ

- Trong quá trình tiến triển, khối ung thư tích tụ nhiều hƣhại gene và nhiễm sắc thể khác, gây nhiều hậu quảnghiêm trọng:

+ tăng phân bố mạch vùng ung thư (angiogenesis)

+ thay đổi các tính chất bám dính của tế bào

+ dẫn đến khối ung thư ngày càng phát triển và di căn


28/131


Clonal evolution


29/131


Loss of contact inhibition by cancer cells in cell culture


30/131


Both increased cell division and decreased apoptosiscan contribute to tumorigenesis


31/131


Loss of contact inhibition in cell culture


32/131


Steps in the process of metastasis


33/131


Colon adenocarcinoma metastasis in the lung


34/131


Metastasis, PET-CT (position emission tomography –computed X-ray tomography)


35/131


An immunodeficient mouse, as used in transplantationassays to test human cancer cells for their ability tofound new tumors


36/131


Monitoring tumor growth and metastasis in a mousewith a luminescent reporter


37/131


The growth of a typical human tumor, such as a tumor of the breast


38/131


39/131


40/131

Figure 14.45a The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Bone degradation by osteoclasts


41/131

Figure 14.4 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

The invasion – metastatis cascade


42/131

KHUẾCH ĐẠI GENE


43/131

Khuếch đại gene

- Một đoạn nhiễm sắc thể được phóng đại nhiều lần,trong đoạn này chúng ta tìm thấy nhiều tiền gene sinhung

- Đoạn nhiễm sắc thể được phóng đại có thể được quansát thấy như một băng trên nhiễm sắc thể có độ dài bấtthƣờng hoặc có thêm một chromosome rất nhỏ trongbộ nhiễm sắc thể

- Cơ chế của hiện tượng phóng đại gene hiện nay chƣađƣợc làm rõ


44/131

Stages in the evolution of cancer

Nussbaum. et al, 2008


45/131

TẾ BÀO GỐC UNG THƢ


46/131

Tế bào gốc ung thƣ

- Khi dòng tế bào ung thƣ đầu tiên mang tính không ổnđịnh bộ gene (vì có đột biến trong bộ máy phát hiện vàsửa lỗi DNA, đột biến ảnh hưởng cơ chế phân chia bìnhthường của nhiễm sắc thể,...) dòng tế bào này gọi là

tế bào gốc ung thƣ

- Là một nguồn sản sinh nhiều dòng thứ phát. Cácdòng thứ phát có thể tồn tại song song trong một khối

u và mang nhiều loại đột biến hay bất thƣờng nhiễmsắc thể khác nhau


47/131


Cancer stem cell

C t ll b ibl f t th


48/131


Cancer stem cells can be responsible for tumor growthand yet remain only a small part of the tumor-cellpopulation

S ll ifi d i l h i


49/131

https://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_stem_cell

Stem cell specific and conventional cancer therapies

C t ll d l


50/131

https://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_stem_cell

Cancer stem cell model


51/131

TẦN SUẤT


52/131

Tần suất

- Ung thư là một trong những nhóm bệnh thƣờng gặpnhất và nặng nhất gặp trong y khoa

- Ở các nuớc phát triển, ung thư xuất hiện:

+ 1/3 dân số

+ 20% nguyên nhân tử vong

+ 10% tổng chi phí y tế+ Chỉ khoảng 10% các loại ung thư là di truyền

Th h ll k f


53/131

The hallmarks of cancer

Molecular biology of cancer, mechanisms, targets and therapeutics

Th ti t ti f th h ll k f


54/131

Therapeutic targeting of the hallmarks of cancer

Hanahan and Weinberg .2011.Cell.144,646-674


55/131

BẢN CHẤT DI TRUYỀN UNG THƢ


56/131

Bản chất di truyền của ung thƣ

- Gene liên quan đến quá trình sinh ung thư:

+ gene sinh ung (oncogene):

- gene tiền sinh ung (proto-oncogene)

+ gene ức chế ung (tumor suppressor gene):

- gene giữ cổng (gatekeeper)

- gene bảo vệ (caretaker)


57/131

Bản chất di truyền của ung thƣ

- Các gene liên quan đến ung thư có tần suất khôngcao hơn các gene bình thường

- Nhưng mỗi đột biến của các gene này đều có khả năngđưa đến sự phát triển của một khối u


58/131

GENE SINH UNG


59/131

Gene sinh ung

- Là một alen đột biến của tiền gene sinh ung (proto-oncogene)

- Tiền gene sinh ung vốn là một loại gene bình thường,có chức năng quan trọng trong sinh trƣởng và sinhtồn của tế bào


60/131

Gene sinh ung

- Nhóm gene này gồm các gene:

+ tổng hợp tín hiệu tăng sinh tế bào

+ tổng hợp các protein quyết định quá trình chếtchƣơng trình của tế bào

+ tổng hợp các yếu tố sao mã cho các gene tăng sinh tếbào


61/131

GENE ỨC CHẾ UNG


62/131

Gene giữ cổng

- Là gene kiểm soát sự tăng sinh của tế bào tại cácđiểm kiểm soát (checkpoint) của chu trình tế bào, chophép tế bào hoặc đi vào phân chia hoặc phải chếtchương trình tùy vào nhu cầu phát triển bình thường của

mô và tình trạng "khỏe mạnh" của tế bào

- Khi các gene này không hoàn thành nhiệm vụ, các tếbào sẽ tăng sinh nhiều, tích tụ và phát triển thành khối

ung thƣ


63/131

Gene bảo vệ

- Bảo vệ sự toàn vẹn của bộ gene

- Nhóm gene này gồm các gene tổng hợp các proteinphát hiện và sửa chữa các đột biến, các protein điềuhòa quá trình phân chia nhiễm sắc thể trong nguyênphân, các protein thuộc quá trình chết chƣơng trìnhcủa tế bào

- Khi các gene bảo vệ không hoạt động tốt, các đột biếntích tụ ngày càng nhiều trong các gene sinh ung vàgene giữ cổng, sẽ đưa đến phát triển ung thƣ


64/131

ONCOGENE vs.

TUMOR SUPPRESSOR GENE

Cancer-critical mutations fall into two readily


65/131


Cancer-critical mutations fall into two readilydistinguishable categories, dominant and recessive

Proto-oncogenes


66/131

Proto-oncogenes


Chromosome translocations


67/131

Chromosome translocations



68/131

Mechanisms of tumorigenesis by oncogenes of


69/131

Mechanisms of tumorigenesis by oncogenes of various classes


Amplified chromosomal regions and the genes


70/131

Table 4.3 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Amplified chromosomal regions and the genes


71/131

UNG THƢ CÓ TÍNH GIA ĐÌNH


72/131

Ung thƣ có tính gia đình

- Trên bệnh nhân

- Trên gia đình bệnh nhân

Comparison of mendelian and sporadic forms of


73/131

Comparison of mendelian and sporadic forms of cancers



74/131

Ung thƣ có tính gia đình

- Ung thƣ gia đình đột biến gene sinh ung: gene RET

trong bệnh u đa tuyến nội tiết type 2, ung thư tủy tuyến

giáp

- Ung thƣ gia đình đột biến gene ức chế ung: u nguyên

bào võng mạc (retinoblastoma), hội chứng Li-Fraumeni


75/131

RETINOBLASTOMA

Chromosomal localization of the Rb locus


76/131


Retinoblastoma in a young girl


77/131

y g g


Chart of the major signaling pathways relevant to cancer in


78/131


human cells, indicating the cellular locations of some of theproteins modified by mutation in cancers

The pathway by which Rb controls cell cycle entry


79/131

Figure 20-38a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

contains both proto-oncogenes and tumor suppressor genes


80/131

Ung thƣ cá thể hay ung thƣ do đột biến mới

- Ung thƣ do đột biến mới của tiền sinh ung: ung thư

máu mạn tính dòng tủy, lympho của xương hàm

(Burkitt’s lymphoma), đột biến gene mã hóa telomerase

- Ung thƣ do đột biến mới của gene ức chế ung: gene

TP53 và RB1 là hai gene ức chế ung thường phát hiệnthấy mất chức năng trong nhiều loại ung thư mới, không

có tính gia đình


81/131

PHILADELPHIA CHROMOSOME

A typical karyotype from a patient with chronic


82/131

myelogenous leukemia

The Basic Science of Oncology, 5 h edition, Ian F. Tannock et al., McGraw-Hill Education, 2013

Nomenclature for chromosomes and their


83/131

abnormalities


The Philadelphia chromosome translocation,


84/131

t(9;22)(q34;q11)


The conversion of the Ab l proto-oncogene into ani ti t ith h i l


85/131


oncogene in patients with chronic myelogenousleukemia

Formation of the br c-abl oncogene


86/131


The chemical structure of Gleevec, which was developed toi hibi h i ki i i f h B Abl f i


87/131


inhibit the tyrosine kinase activity of the Bcr-Abl fusionprotein active in chronic myelogenous leukemia (CML)

How Gleevec blocks the activity of Bcr-Abl protein and


88/131

Figure 20-52c Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

halts chronic myeloid leukemia


89/131

BURKITT’S LYMPHOMA

Burkitt’s lymphoma incidence in Africa


90/131


Figure 24.22 Chromosomal translocation in Burkitt’s lymphoma.


91/131

Molecular Cell Biology, 7 th edition

Chromosomal translocations in Burkitt’s lymphomas


92/131


Chromosomal translocations in Burkitt’s lymphomas


93/131

Figure 4.13b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Common chromosomal abnormalities in lymphoid andl id li i


94/131

myeloid malignancies



95/131

p53

Modes of action of the p53 tumor suppressor


96/131



97/131

CÁC LOẠI UNG THƢ THƢỜNG GẶP

Các loại ung thƣ thƣờng gặp


98/131


- Ung thƣ vú:

+ ung thư vú gia đình và gene BRCA1 và BRCA2

+ ung thư vú do đột biến mới

- Ung thƣ đại tràng:

+ ung thư đại tràng polyp gia đình không polyp gia đình(hereditary nonpolyposis colon cancer, HNPCC)

+ ung thư đại tràng không có tính gia đình



99/131


- Hội chứng mất ổn định nhiễm sắc thể:

+ thiếu máu Fanconi

+ hội chứng Bloom


100/131

UNG THƢ VÚ

Breast cancer risks


101/131



102/131

UNG THƢ ĐẠI TRÀNG

Colorectal cancer risks


103/131

Table 20-2 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Colon of familial adenomatous polyposis coli patientcompared with normal colon


104/131


compared with normal colon

Chromosome complements (karyotypes) of coloncancers showing different kinds of genetics instability


105/131


cancers showing different kinds of genetics instability

Suggested typical sequence of genetic changesunderlying the development of a colorectal carcinoma


106/131


underlying the development of a colorectal carcinoma

Stages in the evolution of colon cancer, serving asa model more generally for cancer evolution


107/131

a model more generally for cancer evolution


Schematic diagram of the interaction between theproduct of the APC gene and β-catenin


108/131

product of the APC gene and β-catenin



109/131

CHẨN ĐOÁN DI TRUYỀN VÀ

THAM VẤN DI TRUYỀN UNG THƢ

Chẩn đoán di truyền và tham vấn diề


110/131

truyền ung thƣ

1. Xét nghiệm gene BRCA1 và BRCA2 trong ung thƣ

vú: giải trình tự gene tìm đột biến, tầm soát cho dân số

chung, cho bệnh nhân ung thư vú

2. Xét nghiệm cho ung thƣ đại tràng không polyp gia

đình

3. Xác định phổ biểu hiện gene đặc trƣng cho khối u

trong chẩn đoán và điều trị ung thƣ

Tumor marker


111/131

http://edusanjalbiochemist.blogspot.com/2013/07/tumor-marker-introduction.html

1. Enzymes

2. Hormones

3. Oncofetal antigens, like AFP, CEA, and PSA

4. Cell surface markers

5. Genetic markers


112/131

Dấu ấn ung thƣ


113/131

Công nghệ sinh học trên người và động vật, Phan Kim Ngọc, NXBGD, 2006.

Schematic of an idealized gene expression profilingexperiment of eight samples and 100 genes


114/131

experiment of eight samples and 100 genes


Comparative genomic hybridization for detection of theDNA changes in tumor cells


115/131

Figure 20-35a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

DNA changes in tumor cells

Comparative genomic hybridization for detection of theDNA changes in tumor cells


116/131

Figure 20-35b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

DNA changes in tumor cells

Stratifying breast cancers using functional genomics


117/131



118/131

CÂU HỎI TỰ LƢỢNG GIÁ



119/131

Ự Ợ

1. Về tần suất của ung thư, phát biểu nào sau đây đúngnhất:

A. Ung thư là bệnh lý nặng, điều trị khó, tỉ lệ tử vong caonên gây sợ hãi, thật ra tần suất của nhóm bệnh này

không quá caoB. Ung thư là nhóm bệnh có tần suất chung khoảng 10%

C. Sống đến một độ tuổi quá cao, hầu hết dân số đều sẽmắc bệnh ung thư

D. Ung thư là nhóm bệnh thường gặp nhất, khoảng 1/3dân số mắc bệnh

E. Ung thư gồm quá nhiều loại nên tần suất chung khôngthể ước tính được



120/131

Ự Ợ

1. Về tần suất của ung thư, phát biểu nào sau đây đúngnhất:

A. Ung thư là bệnh lý nặng, điều trị khó, tỉ lệ tử vong caonên gây sợ hãi, thật ra tần suất của nhóm bệnh này

không quá caoB. Ung thư là nhóm bệnh có tần suất chung khoảng 10%

C. Sống đến một độ tuổi quá cao, hầu hết dân số đều sẽmắc bệnh ung thư

D. Ung thư là nhóm bệnh thường gặp nhất, khoảng 1/3dân số mắc bệnh

E. Ung thư gồm quá nhiều loại nên tần suất chung khôngthể ước tính được



121/131

Ự Ợ

2. Về tính di truyền của ung thư:

A. Ung thư là do đột biến tế bào sinh dưỡng, là bệnh lýmắc phải chứ không di truyền

B. Ung thư có liên quan đến hư hại NST hoặc gene, nêntất cả đều di truyền qua các thế hệ

C. Một số gia đình có sẵn một đột biến gene, là cơ địatăng nguy cơ phát triển ung thư

D. Nghiên cứu di truyền của ung thư là không cần thiết vìphương pháp điều trị của ung thư có di truyền và khôngdi truyền là như nhau

E. Khoảng 50% các bệnh ung thư là có tính di truyền



122/131

Ự Ợ

2. Về tính di truyền của ung thư:

A. Ung thư là do đột biến tế bào sinh dưỡng, là bệnh lýmắc phải chứ không di truyền

B. Ung thư có liên quan đến hư hại NST hoặc gene, nêntất cả đều di truyền qua các thế hệ

C. Một số gia đình có sẵn một đột biến gene, là cơ địatăng nguy cơ phát triển ung thư

D. Nghiên cứu di truyền của ung thư là không cần thiết vìphương pháp điều trị của ung thư có di truyền và khôngdi truyền là như nhau

E. Khoảng 50% các bệnh ung thư là có tính di truyền



123/131

Ự Ợ

3. Tiền gene sinh ung có các tính chất sau đây, TRỪ MỘT:

A. Là các gene có chức năng bình thường, chỉ khi bị độtbiến sẽ trở thành gene sinh ung

B. Là tên gọi chung một nhóm gene có nhiều chức năngđa dạng

C. Bao gồm các gene quan trọng trong điều hòa hệ thốngmiễn dịch

D. Bao gồm các gene quan trọng trong kích thích tăng sinhtế bào

E. Bao gồm các gene quan trọng trong quá trình chếtchương trình của tế bào



124/131

Ự Ợ

3. Tiền gene sinh ung có các tính chất sau đây, TRỪ MỘT:

A. Là các gene có chức năng bình thường, chỉ khi bị độtbiến sẽ trở thành gene sinh ung

B. Là tên gọi chung một nhóm gene có nhiều chức năngđa dạng

C. Bao gồm các gene quan trọng trong điều hòa hệ thốngmiễn dịch

D. Bao gồm các gene quan trọng trong kích thích tăng sinhtế bào

E. Bao gồm các gene quan trọng trong quá trình chếtchương trình của tế bào



125/131

Ự Ợ

4. Gene giữ cổng là gene:

A. Có chức năng bảo vệ sự nguyên vẹn của tế bào, chốnglại tác động của các yếu tố sinh ung

B. Có chức năng trung hòa các chất oxy hóa mạnh có thểlàm hư hại DNA

C. Là các gene kiểm soát, định hướng hướng biệt hóa củacác dòng tế bào

D. Là một nhóm trong số những gene sinh ungE. Là các gene kiểm soát sự tăng sinh tế bào tại các điểm

kiểm soát của chu trình tế bào



126/131

Ự Ợ

4. Gene giữ cổng là gene:

A. Có chức năng bảo vệ sự nguyên vẹn của tế bào, chốnglại tác động của các yếu tố sinh ung

B. Có chức năng trung hòa các chất oxy hóa mạnh có thểlàm hư hại DNA

C. Là các gene kiểm soát, định hướng hướng biệt hóa củacác dòng tế bào

D. Là một nhóm trong số những gene sinh ungE. Là các gene kiểm soát sự tăng sinh tế bào tại các điểm

kiểm soát của chu trình tế bào



127/131

5. Một gene có vai trò then chốt trong kiểm soát chu trình tếbào tại điểm nút G0. Gene này bị đột biến mất chứcnăng, hậu quả thường gặp là:

A. Chu trình tế bào dài ra so với bình thườngB. Chu trình tế bào thu ngắn lại so với bình thường

C. Tế bào ngưng tăng sinh

D. Tế bào chết chương trình

E. Tế bào tăng sinh dù không có tín hiệu điều hòa



128/131

5. Một gene có vai trò then chốt trong kiểm soát chu trình tếbào tại điểm nút G0. Gene này bị đột biến mất chứcnăng, hậu quả thường gặp là:

A. Chu trình tế bào dài ra so với bình thườngB. Chu trình tế bào thu ngắn lại so với bình thường

C. Tế bào ngưng tăng sinh

D. Tế bào chết chương trình

E. Tế bào tăng sinh dù không có tín hiệu điều hòa

TÀI LIỆU THAM KHẢO


129/131

1. Di truyền y học, Trần Công Toại, Vũ Phi Yên (chủbiên), NXB Hồng Đức, 2013.

2. Ung thƣ học đại cƣơng, Nguyễn Bá Đức (chủ biên),

NXBGD Việt Nam, 2011.

3. Molecular Biology of THE CELL, 5th edition, Alberts B.et al., Garland Science, 2008.

4. Essential Cell Biology, 3rd edition, Alberts B. et al.,Garland Science, 2009.

TÀI LIỆU THAM KHẢO


130/131

5. The biology of CANCER, Weinberg R.A., GarlandScience, 2006.

6. Thompson & Thompson Genetics in Medicine, 7th

edition. Nussbaum. et al., Saunders, 2009.

7. USMLE Road Map: Genetics, Jr., George Sack,McGraw-Hill Medical, 2008.

8. http://www.insidecancer.org

9. http://www.cancer.gov


131/131

XIN CHÂN THÀNH CÁM ƠNĐịa chỉ liên lạc

TS. Phạm Ngọc Khôi

ề

Documents

Di Truyen Ung Thu