Diabetes Mellitus Insulina-Dependiente (IDDM) Tipo 1Etiologa de la Diabetes Tipo 1La diabetes tipo 1 se debe a una reaccin autoinmune contra los antgenos de los islotes del pncreas. La diabetes mellitus insulina-dependiente (IDDM) est tambin asociada con otros procesos autoinmunes endcrinos (por ejemplo, enfermedad de Addison. Adicionalmente, la prevalencia de enfermedades autoinmunes es mayor en los familiares de los pacientes con IDDM.

Tipos de Anticuerpos

1.Anticuerpos citoplsmicos de los islotes: Los principales anticuerpos que se encuentran en 90% de los casos de diabetes tipo 1 son dirigidos contra las protenas citoplasmticas de los islotes del pncreas (se denominan ICCA, "islet cell cytoplasmic antibodies"). En los pacientes no diabticos la frecuencia de los ICCA se encuentra solamente entre 0.5% y 4%. La presencia de ICCA predice en forma exacta el desarrollo futuro de la diabetes mellitus insulina dependiente. Los ICCA no son especficos para las clulas del pncreas y pueden reconocer antgenos en otros tipos de clulas en los islotes. Sin embargo, se observa que la reaccin autoinmune es especficamente dirigida a la destruccin de las clulas y por ende, los anticuerpos tienen un papel principal en la destruccin de los islotes pancreticos. Es posible tambin que la produccin de anticuerpos contra los islotes resulte de la destruccin de las clulas . Los niveles de los ICCA tienden a decaer a medida que pasa el tiempo, independientemente de que si su presencia es la consecuencia o simplemente un efecto de la destruccin de los islotes.

2.Anticuerpos contra la superficie de los islotes: Los autoanticuerpos contra los antgenos de superficie de las clulas (ICSA) se encuentran hasta en un 80% de los pacientes con diabetes tipo 1. Al igual que los niveles de ICCA, los niveles de ICSA tambin decaen con el tiempo. Algunos pacientes con diabetes tipo 2 han sido identificados como ICSA positivos.3.Blancos antignicos especficos de los islotes: Anticuerpos contra la decarboxilasa del cido glutmico (GAD) han sido identificados en ms del 80% de los pacientes diagnosticados con diabetes mellitus insulina dependiente (IDDM). Al igual que los ICCA, los niveles de anticuerpos contra GAD decaen con el tiempo en la diabetes tipo 1. Hay dos genes GAD en los seres humanos identificados como GAD1 y GAD2. Las isoformas GAD producidos por estos dos genes se identifican como GAD67(GAD1 gen: GAD67) y GAD65(gen GAD2: GAD65) que es un reflejo de sus pesos moleculares. Tanto el GAD1 y los genes son GAD2 expresa en el cerebro y GAD2 expresin tambin se produce en el pncreas. La presencia de anticuerpos anti-GAD (ambos anti-GAD65 y anti-GAD67) es un fuerte predictor del futuro desarrollo de IDDM en poblaciones de alto riesgo. Anticuerpos anti-insulina (IAA) han sido identificados en pacientes con IDDM y en sus parientes que tambin corren el riesgo de desarrollar IDDM. En la diabetes tipo 1, los IAA pueden ser detectados an antes de que los pacientes reciban terapia con insulina. En 40% de los nios con IDDM los IAA pueden ser detectados.Fisiopatologa de la Diabetes Tipo 1La destruccin de las clulas del pncreas por un proceso autoinmune ha resultado en una deficiencia en la secrecin de insulina. Esta deficiencia de insulina es la causa de los trastornos metablicos asociados con la IDDM. Adems de la falta de la secrecin de insulina, la funcin de las clulas del pncreas tambin es anormal. En los pacientes con IDDM existe una secrecin excesiva de glucagn. Normalmente, la hiperglicemia es lo que resulta en una disminucin en la secrecin de glucagn. Sin embargo, en pacientes con IDDM la secrecin de glucagn no es suprimida por la hiperglicemia. Los niveles elevados de glucagn empeoran los trastornos metablicos ya existentes debidos a la deficiencia de insulina (ver abajo). El trastorno metablico ms obvio es la aparicin de lacetoacidosis diabticaen pacientes con IDDM que no han recibido insulina. Si se administra somatostatina con el fin de inhibir la secrecin de glucagn, tambin se suprimen los niveles de glucosa y cuerpos cetnicos. Uno de los problemas de los pacientes con diabetes es la incapacidad de secretar glucagn en respuesta a un estado hipoglicmico. Lo cual puede resultar en una hipoglicemia fatal cuando se administra insulina a estos pacientes.Aunque la deficiencia de insulina es el defecto primario en la IDDM no controlada tambin existe la incapacidad de otros tejidos de responder a la administracin de insulina. La incapacidad de responder a la insulina por parte de estos tejidos se debe a varios mecanismos bioqumicos. La deficiencia de la insulina resulta en un incremento en los niveles de cidos grasos libres en la sangre ya que los tejidos adiposos sufren liplisis de manera incontrolada. Los cidos grasos libres suprimen el metabolismo de la glucosa en los tejidos perifricos, tales como el msculo esqueltico. Esto dificulta la accin de la insulina en estos tejidos, por ejemplo, la promocin de la utilizacin de glucosa. Adicionalmente, la deficiencia de insulina baja la expresin de varios genes necesarios para el reconocimiento de insulina en los tejidos como la glucocinasa en el hgado y el GLUT 4 un tipo de transportador de glucosa en el tejido adiposo. Los trastornos metablicos ms graves que se dan como resultado de la deficiencia de insulina en pacientes con IDDM son la incapacidad de metabolizar glucosa, lpidos y protenas.

Metabolismo de la Glucosa:La falta de control de IDDM lleva a un incremento en la liberacin de la glucosa por parte del hgado. Primeramente, se utiliza el glucgeno almacenado en el hgado y luego se realizagluconeognesis para producir glucosa. La deficiencia de insulina tambin inhibe el uso de la glucosa por parte de los tejidos no-hepticos, particularmente el tejido adiposo y el msculo esqueltico ya que la insulina es la que promueve el ingreso de glucosa a esos tejidos. Esto se debe a que la insulina promueve el movimiento de protenas transportadoras de glucosa hacia la membrana plasmtica en estos tejidos. La disminucin del ingreso de glucosa a los tejidos lleva a una reduccin del metabolismo de glucosa. Adems, la insulina tambin regula el nivel de glucocinasa heptica. Por lo tanto, una disminucin de la fosforilacin de glucosa en los hepatocitos resulta en un incremento en la salida de glucosa a la sangre. Existen otras enzimas que forman parte del metabolismo anablico de la glucosa que son afectadas por la insulina (principalmente a travs de modificaciones covalentes). La combinacin de un incremento en la produccin de glucosa heptica y una disminucin de su metabolismo en tejidos perifricos, conlleva a un incremento de los niveles de glucosa en la sangre. La glucosuria resulta cuando la capacidad de los riones de absorber la glucosa ha alcanzado su lmite. La glucosa es una partcula osmoticamente activa y por lo tanto un incremento en la prdida renal de ella es acompaado por una prdida de agua y electrolitos, lo cual se denomina poliuria. La prdida de agua (y de volumen en general) resulta en la activacin del mecanismo de la sed (polidipsia). Debido a la glucosuria y el catabolismo de los tejidos se da un balance calrico negativo lo cual resulta en un incremento en apetito e ingesta de comida (polifagia).Metabolismo de Lpidos:Uno de los papeles ms importantes de la insulina es promover el almacenamiento de energa luego de haber ingerido una comida. Este almacenamiento de comida se da a travs del glucgeno en los hepatocitos y en el msculo esqueltico. Adicionalmente, la insulina estimula a los hepatocitos para que sinteticen triglicridos y estimula al tejido adiposo para que los almacene. La insulina no solo promueve el almacenamiento de triglicridos sino que tambin inhibe la liplisis. En un paciente con IDDM no controlada existe una rpida movilizacin de triglicridos lo cual incrementa los niveles de cidos grasos libres sanguneos. Los cidos grasos libres son tomados por varios tejidos incluyendo el hgado (pero no el cerebro) y son metabolizados para proveer energa.Normalmente, los niveles de malonil-CoA son altos en la presencia de insulina. Estos niveles altos de malonil-CoA inhiben a la carnitina palmitoiltransferasa I, la enzima requerida para el transporte de cidos grasos a la mitocondria donde son oxidados con el fin de producir energa. Por ende, en la ausencia de insulina, los niveles de malonil-CoA caen y el transporte de cidos grasos a la mitocondria incrementa. La oxidacin de cidos grasos en la mitocondria genera acetil-CoA la cual puede ser oxidada nuevamente en elciclo del TCA. Sin embargo, en los hepatocitos, la mayora del acetil-CoA no es oxidado por el ciclo de Krebs sino ms bien es metabolizado a cuerpos cetnicos, acetoacetato y cido--hidroxybutrico. Estos cuerpos cetnicos salen del hgado y son utilizados por el cerebro, corazn y msculo esqueltico para producir energa. En la IDDM, adems de una baja utilizacin de glucosa, existe una alta cantidad de cidos grasos libres y cuerpos cetnicos lo cual empeora la hiperglicemia ya existente. La produccin excesiva de cuerpos cetnicos conlleva a la cetoacidosis la cual se puede distinguir fcilmente a travs del aliento de los pacientes con diabetes. El acetoacetato es descompuesto a acetona, una sustancia altamente voltil que cuando en los pulmones produce este olor tan fcilmente distinguible en el aliento de los pacientes con diabetes.Normalmente, los triglicridos plasmticos son sustrato de la lipoprotena lipasa (LPL), una enzima en la superficie de las clulas endoteliales de los vasos sanguneos. En particular, la actividad de la LPL permite que los cidos grasos sean tomados de los triglicridos circulantes para ser almacenados en los adipositos. La actividad de la LPL requiere insulina y cuando sta no est presente sucede como resultado una hipertrigliceridemia.Metabolismo de Protenas:La insulina regula la sntesis de muchos genes, ya sea positiva o negativamente lo cual afecta al metabolismo en general. La insulina tiene un efecto global en el metabolismo proteico, incrementando la tasa de sntesis proteica y disminuyendo la taza de degradacin proteica. Por ende, una deficiencia de insulina puede llevar a un incremento en el catabolismo de las protenas. El incremento en la tasa de protelisis resulta en concentraciones elevadas de aminocidos en la sangre. Estos aminocidos sirven como precursores de la gluconeognesis heptica y renal. En el hgado, un incremento en la gluconeognesis contribuye aun ms a la hiperglicemia que se observa en la IDDM.

Gentica de la Diabetes Tipo 1La mayora de los loci genticos asociados con el desarrollo de tipo 1 la diabetes (DT1) mapa para el antgeno leucocitario humano (HLA) clase II protenas que estn codificadas por los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) que se encuentra en el cromosoma 6p21. La figura siguiente diagramas de una visin simplificada del grupo de MHC que se extiende por 3,5 megabases del cromosoma 6 y abarca ms de 200 genes dividido en tres subregiones denomina clase I, clase II y clase IIIv-Visin simplificada de los genes MHC de racimo. La clase que los genes codifican las cadenas pptido, que se asocian con la microglobulina 2 para formar la clase I molculas. Molculas de clase I se expresan en la la superficie de todas las clulas nucleadas en el que estn involucrados en la restriccin de la actividad citotxica de las clulas T. La clase II (HLA-D) loci se subdividen en al menos un A y un gen B que codifican las cadenas y pptido, respectivamente. La clase de protenas II se combinan para formar molculas heterodimrica que se expresan en las clulas presentadoras de antgeno, Las clulas B y clulas T activadas. El HLA-DP, HLA-DQ, y las molculas HLA-DR estn involucradas en la activacin de clulas T cooperadoras. Hay nueve genes B en el grupo identificado como DRDRB1 DRB9. Hay cinco diferentes haplotipos DR en los seres humanos identificados como DR1 (compuesto por los DRB1, DRB6 y DRB9 genes), DR51 (compuesto por el DRB1, DRB6, DRB5, y los genes DRB9), DR52 (compuesto por los genes DRB1, DRB2, DRB3, y DRB9), DR8 (compuesto por los DRB1 y DRB9 genes) y DR53 (compuesto por el DRB1, DRB7, DRB8, DRB4 y DRB9 genes). La actual nomenclatura MHC organiza las secuencias DR en diferentes grupos de alelos. secuencias DRB1 estn organizados en 13 grupos de alelos diferentes que a travs de los anlisis filogenticos grupo dentro de los cinco haplotipos descritos anteriormente. Estos grupos de alelos se indican: *01 y *10 (el grupo DR1), *08 (el grupo DR8), *15 y *16 (el grupo DR51) *03, *11, *12, *13 y *14 (el grupo DR52), y *04, *07 y *09 (el grupo DR53). El segundo expresado loci DRB (DRB3, DRB4 y DRB5) muestra limitada polimorfismos en el genoma humano. Los genes de clase III codifican una serie de molculas con una variedad de funciones, incluidos los componentes del complemento, factor de necrosis tumoral (TNF) y la protena de choque trmico, la Hsp70. Esto no quiere decir que todas las asociaciones genticas en DT1 se deben a mutaciones en los genes HLA en ms de 40 loci adicionales susceptibilidad DT1 se han identificados que no son los genes HLA. Los genes ms frecuentemente observadas no HLA asociadas con DT1 son la insulina (INS), la protena tirosina fosfatasa, no de los receptores tipo 22 (PTPN22), protena citotxica de los linfocitos T-asociados 4 (CTLA4), la interleucina-2 alfa del receptor (IL2RA), y el interfern-inducida con helicasa dominio C 1 (IFIH1) los genes. El gen INS est en el cromosoma 11p15.5, el gen PTPN22 se encuentra en el cromosoma 1p13, el gen CTLA4 se encuentra en el cromosoma 2q33, el IL2RA gen est en el cromosoma 10p15.1, y el gen IFIH1 est en el cromosoma 2q24.Los polimorfismos en el gen INS cuenta de aproximadamente el 10% de los recursos genticos susceptibilidad a la DT1. Todos los polimorfismos del gen INS residen fuera de la regin codificante del gen que indica que la susceptibilidad a DT1 se relaciona con modulacin de la expresin del gen INS. El gen codifica una protena PTPN22 identificado como la fosfatasa linfoide especfico (LYP) que participa en el prevencin de la activacin espontnea de clulas T. Uno de los polimorfismos en el Gen PTPN22 que est asociado con la susceptibilidad de DT1 tambin se asocia con otras enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico (LES), Graves enfermedad, y la artritis reumatoide (AR). La protena codificada por el gen CTLA4 es tambin participa en la regulacin de la activacin de clulas T y los polimorfismos como en el Gen PTPN22, los polimorfismos en CTLA4 se asocian con otras autoinmunes trastornos como la enfermedad de Addison y la enfermedad de Graves.La poblacin de mayor riesgo para el desarrollo de DT1 son los nios nacidos con el alelo HLA serotipo DR3/4DQ8 que representa casi el 50% de todos los nios que desarrollar anticuerpos contra las clulas de los islotes pancreticos y, por tanto desarrollar DT1 por el 5 aos de edad. Alelos HLA DR serotipo son molculas que reconocen gen DR diferentes los productos. El serotipo DR3 reconoce el DRB1*03 productos de los genes y el DR4 serotipo reconoce el DRB1*04 productos de los genes. Los nios con el alto riesgo de alelos HLA DR3/4DRQ o DR4/DR4 y que tienen un historial familiar de DT1 tener un casi 1 de cada 5 probabilidades de desarrollar islotes autoanticuerpos de clulas resultantes de DT1.

Estos mismos nios nacidos en una familia sin antecedentes de DT1 todava tienen un 1 en 20 probabilidades de desarrollar DT1. Debe sealar que, aunque existen estas asociaciones fuertes gentica para DT1 ms del 85% de todos los nios que desarrollan la enfermedad no tienen antecedentes familiares asociadas con DT1. Las molculas HLA de clase II que estn asociados con aumento del riesgo de DT1 se ha demostrado que los pptidos se unen derivados de la autoantgenos determinadas en la actualidad se describe anteriormente y presentar estos pptidos a CD4+clulas T CD8+, que a continuacin, activar clulas T citotxicas que resulta en la muerte de clulas de los islotes .