Med Clin (Barc). 2012;138(6):261.e1–261.e17

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Conferencia de consenso

Diagnostico, tratamiento y seguimiento de la trombocitopenia inmune primaria

Miguel Angel Sanz a,*, Vicente Vicente Garcıa b, Antonio Fernandez c, M. Fernanda Lopez d,Carlos Grande e, Isidro Jarque a, Rafael Martınez f, Marıa Eva Mingot g, Emilio Monteagudo h,Josep Ma Ribera i y David Valcarcel j

a Servicio de Hematologıa, Hospital Universitario y Politecnico La Fe, Valencia, Espanab Servicio de Hematologıa y Oncologıa Medica, Hospital Universitario Morales Meseguer, Murcia, Espanac Servicio de Hematologıa y Hemoterapia, Hospital Juan Ramon Jimenez, Huelva, Espanad Servicio de Hematologıa, Complexo Hospitalario Universitario, A Coruna, Espanae Servicio de Hematologıa, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espanaf Servicio de Hematologıa y Hemoterapia, Hospital Clınico San Carlos, Madrid, Espanag Servicio de Hematologıa, Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Malaga, Espanah Servicio de Pediatrıa, Hospital Universitario y Politecnico La Fe, Valencia, Espanai Servicio de Hematologıa Clınica, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Espanaj Servicio de Hematologıa, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 19 de septiembre de 2011

Aceptado el 8 de noviembre de 2011

On-line el 16 de enero de 2012

Palabras clave:

Trombocitopenia inmune primaria

Esplenectomıa

Glucocorticoides

Inmunoglobulinas intravenosas

R E S U M E N

El documento de consenso sobre el diagnostico, tratamiento y seguimiento de la trombocitopenia

inmune primaria fue elaborado en 2010 por especialistas con reconocida experiencia en esta enfermedad

bajo el auspicio de la Sociedad Espanola de Hematologıa y Hemoterapia y la Sociedad Espanola de

Hematologıa y Oncologıa Pediatricas, con el fin de adaptar a Espana las recomendaciones de los

documentos de consenso internacional recientemente publicados. La decision de iniciar tratamiento se

basa en las manifestaciones hemorragicas y en la cifra de plaquetas (< 20 � 109/l). El tratamiento

de primera lınea son los glucocorticoides, aunque durante un plazo limitado de 4-6 semanas,

reservandose la adicion de inmunoglobulinas intravenosas para pacientes con hemorragia grave.

La esplenectomıa es el tratamiento de segunda lınea mas eficaz. Para los pacientes refractarios a la

esplenectomıa y para aquellos con contraindicacion o rechazo, los nuevos agentes trombopoyeticos son

los farmacos de eleccion por su eficacia y excelente perfil de seguridad. El resto de las opciones

terapeuticas presentan tasa de respuesta y duracion muy variables, y carecen de estudios controlados

que permitan establecer recomendaciones claras. El seguimiento debe individualizarse, aunque, como

mınimo, en pacientes sin tratamiento activo, se recomienda un hemograma cada 3-6 meses, y programas

de educacion al paciente para que consulte en caso de hemorragia, cirugıa o procedimiento invasivo y

gestacion. En una considerable proporcion de la poblacion pediatrica la enfermedad tiene tendencia a la

remision espontanea. Los glucocorticoides a altas dosis en pauta corta y las inmunoglobulinas

intravenosas son el tratamiento de eleccion. Los tratamientos de segunda lınea y los posteriores deben

controlarse en centros especializados.

� 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Guidelines for diagnosis, treatment and monitoring of primary immunethrombocytopenia

Keywords:

Primary immune thrombocytopenia

Splenectomy

Corticosteroids

Intravenous immunoglobulin

A B S T R A C T

The consensus document on the diagnosis, treatment and monitoring of primary immune

thrombocytopenia was developed in 2010 by specialists with recognized expertise in this disease

under the auspices of the Spanish Society of Hematology and Hemotherapy and the Spanish Society of

Pediatric Hematology and Oncology, with the aim to adapt to Spain the recommendations of the recently

published international consensus documents. The decision to start treatment is based on bleeding

* Autor para correspondencia.

Correos electronicos: sanz_mig@gva.es, msanz@uv.es (M.A. Sanz).

0025-7753/$ – see front matter � 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

doi:10.1016/j.medcli.2011.11.011

manifestations and platelet count (< 20 � 109/l). The first-line treatment is corticosteroids, albeit for a

limited period of 4-6 weeks. The addition of intravenous immunoglobulin is reserved to patients with

severe bleeding. Splenectomy is the most effective second-line treatment. For patients refractory to

splenectomy and those with contraindications or patient refusal, the new thrombopoietic agents are the

drugs of choice due to their efficacy and excellent safety profile. The other treatment options have highly

variable response rates, and the absence of controlled studies does not allow to establish clear

recommendations. Monitoring should be individualized. In patients without active treatment, blood

counts are recommended every 3-6 months, and the patient should be instructed to consult in case of

bleeding, surgery or invasive procedure and pregnancy. In most of the pediatric population, the disease

tends to spontaneous remission. High-dose corticosteroids in short course and intravenous

immunoglobulin are the treatment of choice. Second- and further-line treatments should be monitored

in specialized centers.

� 2011 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

M.A. Sanz et al / Med Clin (Barc). 2012;138(6):261.e1–261.e17261.e2

Introduccion

La trombocitopenia inmune (TI) es una enfermedad que en lagran mayorıa de las ocasiones tiene un caracter autoinmune, yestas formas son las que abordaremos en el presente documento deconsenso. Su forma de presentacion, caracterısticas y curso clınicoson muy variables. La patogenia se basa en una destruccionacelerada y en una produccion inadecuada de plaquetas mediadapor autoanticuerpos. Debe diferenciarse entre la TI primaria(PTI)—en ingles primary immune thrombocytopenia (ITP)—y la TIsecundaria a enfermedades autoinmunes generalizadas (p. ej.,lupus eritematoso sistemico) u organoespecıficas (p. ej., tiroiditis),a enfermedades linfoproliferativas (leucemia linfatica cronica,linfoma, mieloma multiple), tumores solidos, infeccion por el virusde la inmunodeficiencia humana (VIH), infecciones virales y afarmacos. No hay ninguna prueba ni caracterıstica clınica definitivapara establecer el diagnostico de PTI, que sigue siendo undiagnostico de exclusion. En cuanto al tratamiento, hasta hacemuy poco tiempo no existıan estudios clınicos prospectivosaleatorizados1. Recientemente se ha publicado un documento deconsenso en el que un panel de 22 expertos internacionales haceunas recomendaciones actualizadas para el diagnostico y eltratamiento de la PTI, acordes con los nuevos conceptosfisiopatologicos y con la disponibilidad de nuevos recursosterapeuticos2.

Dada la importancia y el impacto en la calidad de vida de estaenfermedad, se constituyo un grupo de trabajo con el objetivo deemprender la tarea de elaborar un documento de consenso que seconstituya en la referencia para el diagnostico y tratamiento de laPTI en Espana.

La presente guıa trata de actualizar y adaptar a Espana lasrecomendaciones de los documentos de consenso internacionalrecientemente publicados. Asimismo, pretende hacer hincapie enlos puntos que se consideran prioritarios o que no se abordaronconvenientemente en dichos documentos. Este documento trata,pues, de ser una herramienta util en la practica clınica diaria,dirigida a todos los profesionales implicados en la atencion deninos y adultos con PTI.

Metodos

Composicion del panel de expertos

Los coordinadores designaron el panel de expertos para eldesarrollo de las directrices, el cual estuvo compuesto porespecialistas con reconocida experiencia en esta enfermedad.

Metodo de revision

Los coordinadores disenaron la estructura y el calendario dedesarrollo del consenso, estableciendose, asimismo, los bloques

tematicos. El 1 de junio del 2010 tuvo lugar la primera reunion delgrupo de consenso y en ella se establecieron los objetivos y eldesarrollo de cada bloque. Cada experto elaboro su contenidotematico y se hizo circular el documento generado a todo el grupo.Posteriormente tuvo lugar la Conferencia de Consenso, donde todoel grupo consensuo y establecio las conclusiones de cada tema. Traseste proceso, los coordinadores revisaron el documento y se volvioa someter a las aportaciones del grupo.

Aspectos generales

Definiciones basicas y terminologıa

Recientemente, un grupo internacional de trabajo ha consen-suado una revision de la terminologıa, definiciones y criterios derespuesta en la PTI que pretende ser el lenguaje comun para estaenfermedad en los proximos anos3. Los terminos «purpura» e«idiopatica» se consideran inadecuados para definir la enfermedad,que pasa a denominarse «trombocitopenia inmune primaria». Sinembargo, se mantiene el uso de los mismos acronimos, PTI, por susignificado historico y su uso consolidado en el lenguaje medicocotidiano. El diagnostico de la TI se establece en un recuentoplaquetario inferior a 100 � 109/l. Las recomendaciones paradefinir la forma primaria frente a la secundaria, las fases de laenfermedad y su gravedad se resumen en la tabla 1. Los criteriosmas relevantes en la evaluacion de la respuesta terapeutica serecogen en la tabla 2.

La PTI se caracteriza por un recuento de plaquetas< 100 � 109/l,en ausencia de otros problemas o enfermedades que la justifi-quen. Cursa con un aumento del riesgo de hemorragia, aunque nosiempre hay manifestaciones hemorragicas.Segun el tiempo de evolucion (< 3 meses, 3-12 meses y> 12 meses) se proponen los terminos de PTI de recientediagnostico, PTI persistente y PTI cronica, respectivamente.El criterio actual de respuesta exige obtener una cifra deplaquetas � 30 � 109/l, con un incremento de mas de 2 vecesla cifra basal y ausencia de hemorragia. La respuesta completa sedefine por un recuento� 100 � 109/l y ausencia de hemorragia.

Recomendaciones para el diagnostico

El diagnostico de PTI se establece por exclusion sistematica deotras causas de trombocitopenia. La aproximacion inicial se basaen la historia clınica, la exploracion fısica, el hemograma y elexamen de la extension de sangre periferica. Se deben evaluar lascaracterısticas de la hemorragia, si es cutanea o en mucosas, sugravedad, extension y tiempo de evolucion. Han de identificarsecondiciones concomitantes que aumenten el riesgo hemorragico.

Tabla 2Nomenclatura para definir los criterios de respuesta en la trombocitopenia inmune primaria

Remision completa (RC) Recuento plaquetario �100�109/l y ausencia de hemorragia

Respuesta (R) Recuento plaquetario �30�109/l, incremento en mas de 2 veces la cifra basal y ausencia de hemorragia

No respuesta (NR) Recuento plaquetario <30�109/l o incremento inferior a 2 veces la cifra basal o presencia de sıntomas hemorragicos

Perdida de respuesta Recuento plaquetario <100�109/l o hemorragia (si RC previa)

o recuento <30�109/l o menos de 2 veces del valor basal o hemorragia (si R previa)

Corticodependencia Necesidad de dosis repetidas o mantenidas de glucocorticoides para mantener un recuento plaquetario �30�109/l y/o

evitar la hemorragia

PTI refractaria No alcanzar respuesta o perdida de respuesta tras esplenectomıa, con necesidad de tratamiento continuado

para disminuir el riesgo de hemorragia

PTI: trombocitopenia inmune primaria.

Tabla 1Definiciones basicas en la trombocitopenia inmune y en la trombocitopenia inmune primaria

PTI Enfermedad autoinmune caracterizada por trombocitopenia aislada (recuento <100�109/l) en ausencia de otros problemas

o enfermedades que la justifiquen. El diagnostico es de exclusion y cursa con un aumento del riesgo de hemorragia, aunque

no siempre existe clınica hemorragica

TI secundaria Todas las formas de trombocitopenia de mecanismo inmune, exceptuando la TI primaria

Fases de la PTI PTI de reciente diagnostico: <3 meses de evolucion

PTI persistente: 3-12 meses desde el diagnostico. Posibilidad de remisiones espontaneas

PTI cronica: >12 meses de evolucion

PTI grave Hemorragia importante que obliga a iniciar o a modificar el tratamiento

PTI: trombocitopenia inmune primaria; TI: trombocitopenia inmune.

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Todo ello permitira una mejor valoracion para un tratamiento masseguro y efectivo.

Aproximadamente el 20% de las TI se asocian a otros procesossubyacentes4. En la tabla 3 se relacionan las causas mas frecuentesde TI secundaria y otras causas de trombocitopenia no inmune conlas que establecer el diagnostico diferencial.

Pruebas complementarias en el diagnostico de la trombocitopenia

inmune primaria

En la tabla 4 se resumen las exploraciones complementariasrecomendadas en el presente documento.

El examen de la extension de sangre periferica es esencial paraconfirmar la trombocitopenia, excluir la seudotrombocitopenia poracido etilendiaminotetraacetico y otras trombocitopenias asocia-das a mielodisplasia, leucemia, anemia megaloblastica, microan-giopatıa o algunas de origen congenito. En la PTI las plaquetas

Tabla 3Otras causas de trombocitopenia y de trombocitopenia inmune secundaria

De mecanismo no inmune

� Trombocitopenias congenitas, sındrome de Bernard-Soulier, enfermedad

de von Willebrand IIb, enfermedades relacionadas con MYH9

� Enfermedades de la medula osea: sındromes mielodisplasicos, leucemias,

anemia aplasica, infiltracion medular

� Purpura trombotica trombocitopenica y otras microangiopatıas tromboticas

� Hepatopatıa cronica

� Consumo de drogas (alcohol entre otras), productos de herbolario y

toxicos ambientales

� Trombocitopenia inducida por farmacos

De mecanismo inmune

� Purpura postransfusional y trombocitopenia aloinmune

� Trombocitopenia inmune por farmacos

� Vacunaciones recientes

� Infeccion por VIH, VHC. Otras infecciones

� Asociada a otras enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso, sındrome

antifosfolıpido, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades tiroideas,

entre otras

� Asociada a inmunodeficiencia variable comun y sındrome linfoproliferativo

autoinmune

� Trombocitopenia postrasplante de organo solido y de progenitores

hematopoyeticos

� Sındromes linfoproliferativos (LLC, LNH, LH, etc.)

LH: linfoma de Hodgkin; LLC: leucemia linfocıtica cronica; LNH: linfoma no

hodgkiniano; MYH9: cadena pesada 9 de la miosina no muscular A; VHC: virus de la

hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

pueden tener un volumen plaquetario medio ligeramente aumen-tado, pero la deteccion de plaquetas excesivamente grandes,agranulares o muy pequenas debe alertar sobre la existencia deotras enfermedades.

Junto a otros estudios complementarios sistematicos, se debesolicitar la dosificacion de inmunoglobulinas (Ig), a ser posibleantes de su indicacion terapeutica, para descartar una deficienciade IgA o un estado de inmunodeficiencia. El estudio de infeccionesvirales, como las hepatitis B y C y la infeccion por el VIH, esobligatorio. El estudio de anticuerpos antiplaquetarios no estaindicado.

La exploracion rutinaria de la presencia de Helicobacter pylori esobjeto de controversia, pues existen importantes diferenciasgeograficas en su prevalencia5. En nuestro paıs, consideramosque no hay datos objetivos suficientes para establecer unarecomendacion sistematica de su uso.

Indicaciones de estudio de la medula osea

No se recomienda como prueba de rutina, pero debeconsiderarse en pacientes mayores de 60 anos, en los que

Tabla 4Pruebas complementarias recomendadas para el diagnostico

Estudios sistematicos basicos Hemograma con reticulocitos

Extension de sangre periferica

Estudio de coagulacion

Bioquımica basica de sangre y orina

Dosificacion de inmunoglobulinas

Estudios de autoinmunidad Test de Coombs directo

Anticuerpos antinucleares

Estudios microbiologicos VIH

VHC

VHB

Estudio de medula osea Pacientes >60 anos

Refractarios a primera lınea

Rasgos atıpicos en sangre periferica

Previo a indicacion de esplenectomıa

Otros estudios a considerar

segun evolucion clınica

Anticuerpos antifosfolıpido

Anticuerpos antitiroideos y pruebas

de funcion tiroidea

Helicobacter pylori: prueba del aliento

o antıgeno en heces

Otras serologıas

VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la

inmunodeficiencia humana.

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muestren refractariedad o mala respuesta al tratamiento deprimera lınea, cuando existan rasgos atıpicos en sangre perifericay antes de indicar la esplenectomıa. En estos casos se ha de realizaraspirado/biopsia de medula osea con estudio citogenetico.

El diagnostico de PTI se realiza por exclusion sistematica de otrascausas de trombocitopenia que, esencialmente, se basa en laanamnesis, la exploracion fısica, el hemograma y la extension desangre periferica. La determinacion de anticuerpos antiplaque-tarios no esta indicada. El estudio de la medula osea no se deberealizar de forma sistematica en enfermos de edades inferiores alos 60 anos.

Tratamiento de primera lınea

Consideraciones generales

Los objetivos principales del tratamiento de la PTI son revertir yevitar la hemorragia manteniendo la cifra de plaquetas en un nivelseguro (superior a 20-30 � 109/l). La mortalidad asociada a la PTI esde 0,016-0,038 por paciente y ano en riesgo (0,5-5%)6, y lamorbimortalidad en estos pacientes esta asociada tanto a lahemorragia como a los efectos secundarios del tratamiento7. Elriesgo de hemorragia grave suele asociarse a recuentos deplaquetas inferiores a 10-30 � 109/l y es mayor en pacientes deedad avanzada6. Hay que tener en cuenta que hasta un 9% de lospacientes adultos puede tener una remision espontanea (por lo

Tabla 5Criterios de inicio del tratamiento

Recuento de plaquetas (�109/l) Criterios para iniciar tratamiento

<20-30 En general, esta indicado iniciar el tratamiento in

�20-30 y <50 No se recomienda iniciar el tratamiento en ausen

Se recomienda tratamiento si: diatesis hemorrag

puncion lumbar, etc.), estilo de vida que predi

�50 En general no esta indicado el tratamiento

En caso de hemorragia, se recomienda buscar ot

En las siguientes circunstancias se puede conside

disfuncion plaquetaria que facilite la diatesis, n

[(Figura_1)TD$FIG]

Diagnósticde PTI

Plaquetas < 20-30x 109/l

Hemorragia y/ofactores de riesgo (0a)

• No requie• Control e

• Iniciar tratamiento con corticoides• Valorarañadir IgIV si hay hemorragia grave

Asintomátic

Va

Plaquetas ≥ 2< 50 x 109/

Figura 1. Algoritmo de decision a la hora de iniciar tratamiento en pacientes diagnosticad

trombocitopenia inmune primaria. aRequerimiento de cirugıa o tecnicas invasivas (coloca

a traumatismos, etc. bCirugıa de sistema nervioso central u ocular, presencia de disfuncion

plenas.

general en los primeros 3-6 meses tras el diagnostico) y entre un 3y un 15% desarrollara una enfermedad autoinmune sistemica enlos siguientes anos2.

Los objetivos principales del tratamiento de la PTI son revertir yevitar la hemorragia manteniendo el recuento de plaquetas enun nivel seguro.

Criterios de inicio del tratamiento

La decision de iniciar el tratamiento se basa, fundamental-mente, en la presencia de manifestaciones hemorragicas y, endeterminadas ocasiones, en la cifra de plaquetas2. Con recuentosinferiores a 20-30 � 109/l, los pacientes pueden ser candidatos arecibir tratamiento independientemente de las manifestaciones dehemorragia2. Los pacientes con recuentos de plaquetas entre 20-30y 50 � 109/l suelen tener un curso estable y sin complicacioneshemorragicas7, y no son candidatos a recibir tratamiento, exceptolos que presenten hemorragia o vayan a ser intervenidosquirurgicamente2. El tratamiento con recuentos de plaquetassuperiores a 50 � 109/l se reserva para pacientes en los que se dancircunstancias especiales2 (tabla 5 y fig. 1).

Aunque el criterio de remision completa exige un recuentosuperior a 100 � 109/l plaquetas3, recuentos superiores a 30� 109/lreducen notablemente el riesgo de hemorragia. La decision deiniciar el tratamiento debe tener en cuenta tambien las caracte-rısticas de cada paciente (trabajo, estilo de vida, enfermedades

dependientemente de la presencia de hemorragia

cia de hemorragia

ica, necesidad de cirugıa o de tecnicas invasivas (colocacion de cateter venoso,

sponga a traumatismos, entre otros

ras causas que la expliquen

rar indicado realizar tratamiento: cirugıa del sistema nervioso central u ocular,

ecesidad de administrar anticoagulantes a dosis plenas

o

Hemorragia y/ofactores de riesgo(0b)

Estudiar otras causasde hemorragia

re tratamientovolutivo

o Asintomático

lorar

0-30 yl

Plaquetas ≥ 50 x 109/ l

os de trombocitopenia inmune primaria. IgIV: inmunoglobulinas intravenosas; PTI:

cion de cateter venoso central, puncion lumbar, etc.) estilo de vidad que predisponga

plaquetaria que facilite la diatesis, requerimiento de uso de anticoagulantes a dosis

Tabla 6Tratamiento de primera lınea

Farmaco Posologıa propuesta Opciones Comentarios

Prednisona 1 mg/kg/dıa 0,5-2 mg/kg Es el glucocorticoide mas usado. Respuestas en torno al 40-70%

a los 5-10 dıas, y de ellas un 30% se mantienen. Las dosis mas

altas no logran mejores resultados

Dexametasona 40 mg/dıa durante 4 dıas, cada

2 semanas durante 3 ciclos

40 mg/dıa durante 4 dıas,

cada 2-4 semanas durante

1-6 ciclos

Respuestas alrededor del 80-90%, a los 5-7 dıas, el 40-70%

de ellas mantenidas

Inmunoglobulinas intravenosas 1 g/kg/dıa durante 2 dıas 0,4 g/kg/dıa durante 5 dıas En general asociado a glucocorticoides. Respuestas

transitorias en torno al 90%, pero todas limitadas

a 2-6 semanas

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asociadas, etc.). Los criterios que se siguen en el caso deltratamiento inicial no son necesariamente los aplicables durantela evolucion de la enfermedad. El conocimiento de la tendencia a lahemorragia. la respuesta a tratamientos previos, la edad y laexistencia de comorbilidad, entre otras caracterısticas de unpaciente concreto, pueden modificar el dintel de plaquetas a partirdel cual iniciar el tratamiento en fases posteriores de la evolucionde la enfermedad.

La decision de iniciar tratamiento se basa, fundamentalmente,en las manifestaciones hemorragicas y en la cifra de plaquetas(< 20 � 109/l).

Tratamiento de primera lınea

Glucocorticoides

Los glucocorticoides son el tratamiento estandar de primeralınea en los pacientes con PTI2 (tabla 6).

Prednisona

La dosis inicial mas habitual es 1 mg/kg/dıa. Es de granimportancia limitar la duracion del tratamiento con el fin dereducir los efectos secundarios1; en este sentido, es recomendablerealizar una evaluacion de la respuesta a las 2 semanas e iniciar eldescenso de la dosis de glucocorticoides hasta su supresion en unplazo de 4-6 semanas1. Algunos pacientes pueden requerir unaprolongacion del tratamiento con prednisona para mantener lacifra de plaquetas adecuada, pero en estos casos es recomendablevalorar una segunda lınea de tratamiento, ya que dosis deprednisona superiores a 5-10 mg/dıa de forma mantenida seasocian a un alto riesgo de efectos secundarios graves.

Dexametasona

Es una alternativa a la prednisona. La dosis recomendada es de40 mg/dıa, durante 4 dıas, cada 2 semanas y hasta 3 ciclos8. Laprincipal ventaja frente a la prednisona es que se trata de untratamiento mas recortado, lo que permite un mejor cumpli-miento, reduce la dosis total de glucocorticoides y, posiblemente,genera una respuesta mas rapida y de mayor duracion8,9.

Inmunoglobulinas intravenosas

En general se utilizan en combinacion con los glucocorticoidesen primera lınea terapeutica en pacientes con hemorragia activagrave (OMS > 2) en los que se requiere una respuesta rapida. Encaso de que el tratamiento con glucocorticoides este absoluta-mente contraindicado (psicosis o diabetes no controlada con eltratamiento adecuado), se puede recurrir a las inmunoglobulinasintravenosas (IgIV) en primera lınea y valorar posteriormentealguna de las opciones de tratamiento de segunda lınea. La dosisrecomendada es de 1 g/kg/dıa durante 2 dıas (se pueden establecer

otras pautas repartiendo 2 g/kg entre 2 y 4 dıas a fin de mejorar latolerancia).

El tratamiento de primera lınea son los glucocorticoides (pred-nisona 1 mg/kg o dexametasona 40 mg/dıa durante 4 dıas). Laadicion de IgIV se reserva para pacientes con hemorragia grave.

Tratamiento de segunda lınea

Consideraciones generales

En los pacientes que recaen o no responden adecuadamente a laprimera lınea de tratamiento se debera iniciar una segunda lınea detratamiento de acuerdo con las caracterısticas de cada paciente.Su objetivo es conseguir reducir la toxicidad de tratamientosinmunodepresores a largo plazo.

La esplenectomıa es el tratamiento de segunda lınea que lograuna mayor tasa de remisiones completas duraderas. Sin embargo,algunos pacientes no la aceptan o, en determinadas circunstancias,puede ser una intervencion de riesgo. Para estos casos, disponemosde varias opciones terapeuticas que se revisaran mas adelante.

La esplenectomıa esta indicada como tratamiento de segundalınea en sujetos con PTI persistente o cronica grave en los que noeste contraindicado llevar a cabo esta intervencion quirurgica. Nose recomienda su realizacion antes de que transcurran 6 mesesdesde el diagnostico, dada la mejorıa espontanea que se observa enuna pequena proporcion de pacientes.

No existen factores predictivos de la respuesta a la esplenecto-mıa claramente definidos10. Parece que los sujetos mas jovenespresentan mayores tasas de respuesta, pero sin una edad de corteestablecida. En lo referente al valor predictivo de los estudios decinetica plaquetaria, los resultados tambien son variables ycontrovertidos.

Aproximadamente el 80% de los pacientes responde a laesplenectomıa, manteniendo una cifra de plaquetas normal a los 5anos en mas del 60% de los casos11. La mayorıa de las recaıdas seproducen en los 2 primeros anos tras la esplenectomıa, si bien noparece haber una estabilizacion definitiva.

No se han definido contraindicaciones especıficas de laesplenectomıa para pacientes con PTI, aunque la tasa demorbilidad de la esplenectomıa aumenta en relacion con factorescomo la obesidad, la edad avanzada y la presencia de comorbi-lidades7. La mortalidad relacionada con el procedimiento puedealcanzar hasta el 1 y el 0,2% segun se realice por laparotomıa o porvıa laparoscopica7,10, respectivamente. El 10% de los pacientesintervenidos por vıa laparoscopica y el 13% de los intervenidos porlaparotomıa presentan complicaciones durante la interven-cion10,12. Durante el acto quirurgico, las mas frecuentes son lashemorragias y las laceraciones de organos. Entre las complicacio-nes postoperatorias destacan las hemorragias, los abscesos

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subfrenicos, la trombosis venosa profunda y las complicacionesrespiratorias (neumonıas y atelectasias)7,12.

Recomendaciones previas a la realizacion de una esplenectomıa

� R

ealizacion de tomografıa computarizada para definir el tamanodel bazo y la existencia de bazos accesorios subsidiarios deextirpacion12. � P or lo general, la esplenectomıa puede llevarse a cabo de forma

segura con cifras muy bajas de plaquetas, si bien son deseablesvalores superiores a 20 � 109/l (en caso de laparotomıa serecomiendan valores superiores a 80 � 109/l)12.

� A l menos 2 semanas antes de la esplenectomıa debe realizarse la

vacunacion del paciente frente a Haemophilus influenzae tipo B,frente a Neisseria meningitidis (meningococo) y Streptococcus

pneumoniae (neumococo), con sus revacunaciones perti-nentes13,14. Tras cualquier vacuna, se ha de vigilar la posibleagudizacion temporal de la trombocitopenia.

Recomendaciones que se deben considerar tras la realizacion de la

esplenectomıa

� L

a anticoagulacion profilactica con heparina de bajo pesomolecular esta en general indicada en los pacientes que sesometen a esplenectomıa, siempre previa valoracion de la cifrade plaquetas y de otros factores de riesgo hemorragico delpaciente, y se ha de mantener durante al menos 4 semanas enpacientes con alto riesgo de trombosis del eje esplenoportal12. � E n sujetos mayores de 16 anos, la mayorıa de las infecciones se

producen en los primeros 3-5 anos despues de la esplenectomıa. Lamortalidad por sepsis es del 1,4%. No hay consenso sobre laindicacion de profilaxis antibiotica en los adultos13. En caso de altoriesgo infeccioso o infecciones de repeticion pese a la adecuadavacunacion, se ha propuesto hacer profilaxis antibiotica con uno delos siguientes esquemas: penicilina G benzatina, 1.200.000 UI/mes; fenoximetilpenicilina, 250-500 mg 2 veces al dıa; amox-icilina clavulanico, 500/125 mg en una dosis diaria, o eritromicina,500 mg 2 veces al dıa en casos de alergia a las penicilinas13,14.Ante cuadros de infeccion, el tratamiento empırico oralrecomendado es amoxicilina-clavulanico, 500/125 mg/8 h;cefuroxima acetilo, 1 g/12 h, o levofloxacino, 500 mg/24 h15.

� L a informacion adecuada al paciente es un aspecto fundamen-

tal14,15. El paciente ha de tener presente que cualquier episodiode fiebre o escalofrıos puede ser signo de sepsis fulminante ydebe consultar con urgencia; existe cierto grado de acuerdo sobrela autoadministracion de antibioticos en estos casos. Asimismo,tendra informacion relativa a otras situaciones de riesgo, como laprofilaxis antiinfecciosa recomendada en viajes a paıses conriesgos especıficos, ya que las infecciones por parasitos como lamalaria pueden resultar muy graves en estos pacientes.

La esplenectomıa es el tratamiento de segunda lınea mas eficazpara la PTI. El 60% de los pacientes responde y mantiene larespuesta a los 5 anos, sin que se hayan definido factores pre-dictivos de respuesta. La morbilidad aumenta en relacion confactores como la obesidad, la edad avanzada y las comorbilidades.Se recomienda la vacunacion frente a bacterias encapsuladasantes de la esplenectomıa, ası como la informacion al pacientesobre como actuar ante la sospecha de un cuadro septico.

Irradiacion y embolizacion esplenica

La irradiacion y la embolizacion pueden ser alternativas enpacientes en los que la esplenectomıa no es viable. Sin embargo,

sus resultados a largo plazo distan mucho de los obtenidosmediante una exeresis quirurgica del bazo16. En el caso de laembolizacion, las tasas de respuesta son del 50%, con un 30% derecaıdas en los primeros 3 anos, susceptibles de obtener nuevarespuesta con una reembolizacion. Su uso mas extendido es comopractica previa a una esplenectomıa urgente en pacientes concifras de plaquetas muy bajas y sin respuesta a otras terapias.

Agentes trombopoyeticos

Para los pacientes en los que la esplenectomıa este contra-indicada o sea rechazada, los nuevos agentes trombopoyeticos sonla alternativa que ofrece una mayor eficacia y menor toxicidad(unicos con grado de recomendacion A).

Los agentes trombopoyeticos tienen un mecanismo de acciontotalmente diferente al de los farmacos que se han utilizadoclasicamente en el tratamiento de la PTI. Estos no modifican larespuesta inmune, sino que aumentan la produccion plaquetaria,estimulando el receptor de la trombopoyetina. Se dispone de2 agonistas del receptor de la trombopoyetina, el romiplostim y eleltrombopag, que estan aprobados para el tratamiento de adultoscon PTI cronica refractaria a esplenectomıa en los que estaintervencion esta contraindicada.

Para los pacientes con PTI refractaria a la esplenectomıa y paraaquellos en los que este contraindicada esta intervencion qui-rurgica o la rechazan, los nuevos agentes trombopoyeticos son losfarmacos de eleccion por su eficacia y excelente perfil de segu-ridad.

Romiplostim

Se administra por vıa subcutanea una vez por semana, iniciandoel tratamiento con una dosis de 1 mg/kg e incrementandola en1 mg/kg/semana si el recuento de plaquetas es < 50 � 109/l, sinexceder la dosis maxima de 10 mg/kg. La maxima respuesta sealcanza a las 2 semanas de la primera dosis. Si la cifra de plaquetasen 2 semanas consecutivas es � 150 � 109/l, debe bajarse la dosisen 1 mg/kg. Si la cifra de plaquetas es � 250 � 109/l, debesuspenderse el tratamiento temporalmente, para volver a iniciarlocon una dosis inferior en 1 mg/kg cuando la cifra de plaquetas sea< 150 � 109/l.

Los acontecimientos adversos mas frecuentes descritos en lospacientes tratados con romiplostim son leves, y entre ellospredominan ligeras cefaleas. En algunos pacientes se ha observadoun aumento de la reticulina en la medula osea, que es reversibletras la retirada del farmaco. La relevancia de estos hallazgos estaaun por determinar17–19.

Se administra por vıa subcutanea una vez por semana comen-zando con una dosis de 1 mg/kg, aumentando en 1 mg/kg/semanasi el recuento de plaquetas es < 50 � 109/l, sin exceder la dosismaxima de 10 mg/kg.

Eltrombopag

Se administra por vıa oral (v.o.) a la dosis inicial de 50 mg al dıa,salvo en pacientes de origen asiatico o con insuficiencia hepaticagrave, en los que se comenzara con 25 mg al dıa. Se podra subir ladosis hasta un maximo de 75 mg al dıa con el fin de alcanzar unrecuento plaquetario � 50 � 109/l. El tratamiento de manteni-miento se realizara de acuerdo a los recuentos plaquetarios; ladosis de eltrombopag oscilara entre 25 y 75 mg/dıa. La respuesta

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maxima se alcanza a las 2 semanas de iniciado el tratamiento. Si sesuspende este, los recuentos de plaquetas vuelven a los valoresbasales dentro de las 2 semanas siguientes a la suspension delfarmaco20,21.

Los efectos adversos descritos con mayor frecuencia sonleves, y entre ellos destaca la cefalea moderada. Las alteracionesde la funcion hepatica observadas en algunos pacientesrecomiendan la practica de controles periodicos de las transa-minasas y la bilirrubina antes de iniciar el tratamiento, cada 2semanas durante el ajuste de la dosis y, mensualmente, enpacientes con recuentos estables de plaquetas. En pacientescon enfermedad hepatica cronica se ha registrado un incrementodel riesgo de eventos tromboembolicos. En algunos pacientesse ha observado un aumento de la concentracion de reticulinaen la medula osea, aunque la relevancia de estos hallazgos estaaun por determinar. La administracion conjunta de eltrombopagcon antiacidos y productos lacteos puede disminuir su absorcion.La inhibicion por eltrombopag de los transportadores demembrana OATP1B1 y BCRP podrıa aumentar la exposicionde los farmacos que utilizan estos transportadores, como lasestatinas.

Se administra v.o. a la dosis inicial de 50 mg al dıa. Se podra subirla dosis hasta un maximo de 75 mg al dıa con el fin de alcanzarun recuento plaquetario � 50 � 109/l.

Tratamiento en pacientes con trombocitopenia inmuneprimaria refractaria

En aproximadamente el 20% de los pacientes con PTI no selogran respuestas satisfactorias tras tratamientos de primera ysegunda lınea, incluyendo glucocorticoides, esplenectomıa yagentes trombopoyeticos. Una proporcion considerable de estospacientes no presenta clınica hemorragica y su calidad de vida noesta limitada de forma significativa. Sin embargo, algunos tienenclınica hemorragica evidente, con riesgo vital y para este subgrupode pacientes las opciones terapeuticas son limitadas.

Opciones terapeuticas

Antes de iniciar cualquier tratamiento deben ponderarse losriesgos y los beneficios, ya que algunos pacientes pueden preferirasumir los riesgos de su situacion clınica antes que sufrir losefectos secundarios de los tratamientos. Asimismo, han deevaluarse otras posibles causas de trombocitopenia, en especiallos sındromes mielodisplasicos en pacientes de edad avanzada22.

Rituximab

Es un anticuerpo monoclonal quimerico dirigido contra elreceptor CD20 presente en los linfocitos B. Durante la ultimadecada se ha utilizado en pacientes con PTI refractaria23–25.Generalmente se administra en infusion intravenosa (i.v.) a la dosisde 375 mg/m2/semana, durante 4 semanas, pero tambien se hanpropuesto dosis mas reducidas (100 mg/semana26,27). En unestudio multicentrico en fase II28 se observo que, al ano de recibirel tratamiento, el 40% de los pacientes tenıa un recuentoplaquetario � 50 � 109/l y el 33% mantenıa cifras elevadas deplaquetas a los 2 anos. Recientemente se han publicado losresultados de un estudio aleatorizado29 en el que se uso lacombinacion de rituximab y dexametasona en pacientes condiagnostico nuevo de PTI. Estos resultados sugieren que eltratamiento combinado con dichos farmacos puede ser una opcioneficaz antes de indicar la esplenectomıa.

Respecto a los efectos secundarios del rituximab, son destaca-bles los relacionados con la primera infusion (nauseas, escalofrıos,rinitis, urticaria con sensacion de sofoco, hipertension, erupcion,fiebre, prurito, irritacion de garganta e hipotension), generalmenteleves y transitorios, mas infrecuentes en las siguientes dosis y quese reducen y limitan con la premedicacion. Se ha descrito lareactivacion de la infeccion en los portadores asintomaticos delvirus de la hepatitis B (VHB), por lo que es un aspecto que hay quetener en cuenta antes de decidir el inicio del tratamiento conrituximab. Otra rara pero importante complicacion es la reacti-vacion del poliomavirus JC, que causa leucoencefalopatıa multi-focal progresiva.

Opciones basadas en quimioterapia

Quimioterapia con agentes unicos. Los agentes empleados en la PTIrefractaria han sido multiples y su eficacia muy variable30. Los masusados han sido los alcaloides de la vinca (p. ej., vincristina,1 mg/m2/semana durante 4 semanas, o vinblastina, 0,1 mg/kg/semana durante 6 semanas), la ciclofosfamida (1-3 mg/kg/dıa) y laazatioprina (150-300 mg/dıa). No se dispone de estudios contro-lados que avalen y comparen su eficacia. Con todo, cabe decir que,en general, la eficacia es muy limitada y transitoria. Alguno de estosfarmacos puede dar lugar a efectos secundarios importantes.

Quimioterapia en combinacion. Hay algun estudio en el que se haensayado la combinacion de agentes con accion inmunodepresoray citotoxica. Un ejemplo es la asociacion de ciclofosfamida(100-200 mg/dıa i.v.), dıas 1-5 o 1-7 y prednisona (0,5-1 mg/kg/dıa) dıas 1-7, combinada con vincristina (1-2 mg i.v.) dıa 1, y uno delos siguientes: azatioprina (100 mg/dıa v.o.) dıas 1-5 o 1-7 oetoposido (50 mg/dıa v.o.) dıas 1-7. La respuesta global en 31pacientes fue del 68% y la respuesta completa del 42%. La toleranciafue buena31. Otra posible combinacion es rituximab, ciclofosfa-mida y dexametasona.

Agentes inmunodepresores/inmunomoduladores

Alemtuzumab. Con escasos datos que lo apoyen, se ha propuesto eluso de alemtuzumab como alternativa terapeutica para las PTIgraves con clınica hemorragica de riesgo vital32. El inconvenientede este farmaco es la intensa y prolongada inmunodepresion quecausa, lo que hace indispensable llevar a cabo una profilaxisantiinfecciosa.

Ciclosporina A y micofenolato. La ciclosporina A (5 mg/kg/dıadurante 6 dıas y 2,5–3 mg/kg/dıa, con controles de concentra-ciones plasmaticas) y el micofenolato (1.000 mg/12 h, durante3-4 semanas) se han empleado ocasionalmente con una respuestamuy variable, que suele desaparecer tras su suspension. Susefectos secundarios y la escasa experiencia limitan su uso a casoscon falta de respuesta a otras opciones.

Otros farmacos

El danazol es un derivado semisintetico de la progesterona conefecto anabolizante androgenico atenuado. Se ha administrado adosis entre 400-800 mg/dıa durante un mınimo de 8 semanas,aunque se ha sugerido administrarlo entre 3 y 6 meses antes deasegurar su falta de respuesta. No esta exento de efectossecundarios y los resultados del tratamiento son controvertidos.

Con la dapsona (75-100 mg) se han conseguido respuestashasta en el 50% de los pacientes, aunque sus efectos secundarios,sobre todo cutaneos, obligan con frecuencia a suspender suadministracion. Puede provocar metahemoglobinemia, ası comoanemia hemolıtica en los pacientes con deficit de glucosa 6-fosfatodeshidrogenasa.

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Trasplante de progenitores hematopoyeticos

El trasplante de progenitores hematopoyeticos (TPH) auto-genico y el alogenico se han empleado en algunos casos de PTIcronica refractaria muy evolucionada o de sındrome de Evans,aunque sin criterios estandarizados de aplicacion. De hecho, existenmuy pocos ensayos clınicos y datos de registros de TPH33. En ellos sepone de manifiesto la elevada toxicidad por complicacionesinfecciosas y hemorragicas, y tambien el escaso numero derespuestas mantenidas a largo plazo. Por ello el TPH unicamentedeberıa considerarse en los pacientes con PTI cronica refractariagrave en los que hayan fracasado otras opciones de tratamiento. Estamedida terapeutica debe considerarse experimental.

Las opciones terapeuticas para pacientes refractarios a esple-nectomıa y a agentes trombopoyeticos son multiples, pero latasa de respuesta y su duracion son muy variables. No hayestudios controlados que evaluen y comparen su eficacia.El rituximab puede ser una opcion prometedora, aunque debenvalorarse cuidadosamente sus efectos secundarios a corto ylargo plazo.

Seguimiento

El seguimiento de los pacientes con PTI es muy variable y noexisten recomendaciones establecidas. No obstante, pueden darseunas recomendaciones basadas en la experiencia clınica quepueden servir de ayuda inicial.

Pacientes con recuento de plaquetas estable, que no requieren

tratamiento (solo observacion)

� H

emograma cada 3-6 meses. � E ducacion del paciente para que consulte en caso de:

- Signos de hemorragia.- Prevision de cirugıa o procedimiento invasor (incluyendo

exodoncias).- Gestacion.

� M antener un alto ındice de sospecha de otras enfermedades

autoinmunes.

Pacientes que requieren tratamiento activo

� H

emograma a demanda. Es importante disponer del resultadocon la mayor inmediatez posible, ya que los recuentos deplaquetas pueden variar notablemente en menos de 24 h. � C

Tabla 7Criterios para la evaluacion clınica de la gravedad

Clınica cutanea Equimosis, petequias en piel. Incluye pacientes

con petequias muy aisladas en la mucosa oral

Clınica cutaneomucosa Epistaxis que precisa taponamiento

Hemorragia activa Hematuria

Hemorragia digestiva macroscopica

Menorragia

Gingivorragia importante

Cualquier hemorragia con riesgo razonable

de precisar transfusion de hematıes

Factores de riesgo

hemorragico

Hematuria

Traumatismo craneoencefalico, politraumatismo

previo

Tratamiento con antiagregantes hasta

7-10 dıas antes

Diatesis hemorragica: coagulopatıa, vasculitis

onsideraciones propias de la modalidad terapeutica: cadatratamiento tiene una potencial toxicidad inmediata (se detallaen otros apartados), pero no hay que olvidar eventualestoxicidades tardıas. A continuacion se listan las complicacionesmas relevantes a que pueden dar lugar los tratamientos actualesde los pacientes con PTI que necesitan controles especıficos.– Corticoterapia prolongada:� Control de la glucemia.� Control de la presion arterial.� Prevencion de la osteoporosis.� Prevencion de infecciones.

– Rituximab:� Funcion hepatica (reactivacion del VBH).� Clınica neurologica (leucoencefalopatıa multifocal progre-

siva).– Agentes trombopoyeticos:� Hemograma semanal hasta alcanzar la dosis de manteni-

miento.

� Hemograma cada 4-6 semanas si los recuentos de plaquetasse mantienen estables (entre 50 � 109/l y 250 � 109/l).� Morfologıa de la extension de sangre si se sospecha

mielofibrosis.� Signos de trombosis.� En caso de administracion de eltrombopag debe vigilarse la

funcion hepatica.– Esplenectomıa:� Prevencion de infecciones: revacunar cuando este indicado.� Tratamiento temprano de las infecciones.

El seguimiento de los pacientes con PTI debe individualizarse enfuncion de la estabilidad del recuento de plaquetas y de lamodalidad terapeutica. Es fundamental la educacion delpaciente acerca de las manifestaciones clınicas y de los riesgosde la enfermedad.

Trombocitopenia inmune primaria en el nino

Las presentes recomendaciones son una sıntesis del documentoelaborado por la Sociedad Espanola de Hematologıa y OncologıaPediatricas (SEHOP)34.

Aspectos caracterısticos de la trombocitopenia inmune primaria

en el nino

La mayor incidencia de PTI en el nino se registra entre los 2 ylos 8 anos de edad y suele haber antecedentes de un episodioinfeccioso desencadenante. La enfermedad tiene tendencia a laremision espontanea, incluso a los 2 anos de evolucion. El riesgotraumatico es superior, sobre todo en preescolares y adoles-centes con intensa actividad fısica, con frecuencia reacios arestringirla. El nino tiene menor comorbilidad, lo que facilita elmanejo de la enfermedad. Por otra parte, al disponer de unamayor proyeccion de anos y expectativa de vida, es muyimportante valorar los efectos adversos y las posibles secuelas,tanto de la enfermedad y sus complicaciones como de lostratamientos.

Clasificacion diagnostica

Se recomienda la nueva clasificacion referida en la conferenciade consenso ya comentada en esta guıa.

Tabla 8Exploraciones complementarias

Exploraciones basicas recomendadas en el momento del diagnostico

� Hemograma y recuento de reticulocitos

� Morfologıa en sangre periferica con revision por persona experta

� Estudio de la hemostasia: TP, TTPA, TT, fibrinogeno

� Grupo, Rh y test de Coombs directo

� Inmunoglobulinas

� Estudio microbiologico: CMV, VEB, parvovirus B19, VHS, VHH-6, VIH,

VHB, VHC

� Bioquımica hematica: GOT, GPT, LDH, glucosa, urea, creatinina

� Control de hematuria microscopica

� Estudio morfologico de medula osea por puncion aspirativa: indicado en

todos los ninos con clınica que no sea tıpica, anomalıas en el hemograma

y en los que la morfologıa en sangre periferica no haya podido ser

revisada por una persona experta, especialmente si se inicia

tratamiento con glucocorticoides

Exploraciones adicionales

� Estudio morfologico de medula osea por puncion aspirativa si no

se hizo previamente.

� Valorar la realizacion de biopsia, inmunofenotipo y citogenetica para

completar el estudio

� Poblaciones linfocitarias

� Anticuerpos antinucleares y, opcionalmente, otros estudios

de autoinmunidad

� Otros: deteccion de Helicobacter pylori, estudio de celiaquıa

CMV: citomegalovirus; GOT: transaminasa glutamico-oxalacetica; GPT: transami-

nasa glutamico-piruvica; LDH: lactato deshidrogenasa; TP: tiempo de protrombina:

TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado; TT: tiempo de trombina; VEB:

virus de Epstein-Barr; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C;

VHH-6: virus herpes humano tipo 6; VHS: virus del herpes simple; VIH: virus de la

inmunodeficiencia humana.

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Criterios para la evaluacion clınica de la gravedad

Las decisiones terapeuticas se deben tomar considerandomultiples factores, y las recomendaciones basadas exclusivamenteen las cifras de plaquetas son muy controvertidas. Se propone unaevaluacion clınica de la gravedad en funcion de las manifestacioneshemorragicas y de unos indicadores o factores de riesgo cuyapresencia incrementa el riesgo de hemorragia grave, fundamen-talmente la intracraneal (tabla 7).

Exploraciones complementarias

Exploraciones basicas recomendadas en el momento del diagnostico

En todos los pacientes con trombocitopenia se debe realizar unaanamnesis detallada y una exploracion fısica completa quepermitan descartar otras enfermedades hematologicas o situacio-nes que, de forma secundaria, puedan producir trombocitopenia.Los estudios detallados en la tabla 8 son los recomendados porconsiderarse basicos para un diagnostico y un seguimientoadecuados.

Exploraciones adicionales

Estan especialmente indicadas en los pacientes que no remitenespontaneamente o no responden al tratamiento. Se detallan en latabla 8.

Tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria

Recomendaciones generales

En el momento del diagnostico deberıa considerarse el ingresohospitalario en los pacientes con hemorragia activa, factores deriesgo hemorragico o un recuento de plaquetas � 20 � 109/l.Deben evitarse los inyectables intramusculares y las punciones envasos de difıcil compresion. Esta contraindicado el empleo de acidoacetilsalicılico o sus derivados; se administraran, solo en caso

estrictamente necesario, otros farmacos que puedan alterar laagregacion plaquetaria (antihistamınicos, antiinflamatorios noesteroideos). Se indicara una restriccion de la actividad deportivaa tenor de la clınica y del riesgo traumatico.

Lıneas de tratamiento

Tratamientos de primera lınea. Se les considera el tratamientoinicial de la PTI.

� P

rednisona v.o. o metilprednisolona i.v., en 3 dosis: 4 mg/kg/dıa(dosis maxima 180 mg/dıa) durante 4 dıas, 2 mg/kg durante3 dıas y suspender. Se propone esta posologıa por habersemostrado eficaz y posibilitar un descenso rapido y con menosefectos adversos asociados al tratamiento esteroideo. � Ig IV a altas dosis: 0,8-1 g/kg, 1 dosis. Inducen un ascenso mas

rapido del recuento plaquetario. Son hemoderivados y suadministracion no esta exenta de efectos adversos (nauseas,vomitos, cefalea, anafilaxia [en pacientes con deficit de IgA] ymeningitis aseptica).

Tratamientos de segunda lınea. Se emplean en pacientes en los queel tratamiento previo ha fracasado.

� Ig

anti-D i.v.: indicada en pacientes Rh+, a dosis de 50-75 mg/kgen dosis unica, perfundida en 1 h. Es un hemoderivado y confrecuencia desencadena hemolisis importantes, por lo que debemonitorizarse al enfermo (hemoglobina [Hb], reticulocitos ybilirrubina indirecta). � B olus de glucocorticoides: metilprednisolona, 30 mg/kg/dıa,

durante 3 dıas, en perfusion i.v. de 2 h.

� D exametasona v.o.: 0,6 mg/kg/dıa en una dosis (maximo de

40 mg), durante 4 dıas cada mes.

Tratamientos de tercera lınea. Estan indicados en caso de fracaso delos tratamientos anteriores en pacientes con clınica hemorragicaactiva o factores de riesgo y trombocitopenia persistente o cronicacon recuentos > 30 � 109/l. Se recomienda prescribirlos y admi-nistrarlos en centros especializados.

� E

splenectomıa. Indicada en la PTI de diagnostico reciente opersistente ante una urgencia hemorragica con riesgo vital queno responde al tratamiento previo, y en PTI cronica ante unaurgencia hemorragica con riesgo vital; a valorar en pacientesmayores de 5 anos, sintomaticos y refractarios a los trata-mientos previos, cuando interfieren en el desarrollo normal desu vida, en pacientes con mas de 2 anos de evolucion. Laprofilaxis y el tratamiento de la infeccion en el pacienteesplenectomizado incluye: vacunacion antineumococica, anti-meningococica y frente a H. influenzae; profilaxis con penicilinav.o. diaria o amoxicilina hasta un mınimo de 2 anos tras laintervencion; ante un sındrome febril sin foco, se debe iniciarterapia antibiotica con cobertura para neumococo, Haemophilus

y meningococo.

� A gonistas del receptor de la trombopoyetina. Constituyen un

conjunto de moleculas de reciente aparicion en la clınica,respecto a las cuales no hay experiencia publicada en ninos; noobstante, recientemente se dio a conocer el primer ensayo en faseI-II con romiplostim. Actualmente hay 2 preparados:– Romiplostim: se administra por vıa subcutanea con una

periodicidad semanal. Actualmente esta aprobado en Espanapara el tratamiento de la PTI en adultos esplenectomizadosrefractarios a otros tratamientos y, en los que este contra-indicada la esplenectomıa, como tratamiento de segunda lınea.

– Eltrombopag: se administra v.o. Hasta el momento existemenos experiencia con este preparado.

[(Figura_2)TD$FIG]

PTI de diagnóstico reciente

Hemorragia activay < 30.000 plaquetas

• IgIV• Control a las 24 h

• Prednisona• Control a las 72 h

Observación

Mejoría clínicay/o ≥ 10.000 plaquetas

Continuar prednisona

Prednisonay/o 2.a dosis

de IgIV

IgIV

Ausenciade mejoría

Persiste

Hemorragia activa

Desaparece

Control a las 72 h

≥ 20.000sin hemorragia

activa

Observación

Persiste refractaria

Ig anti-D o bolus de corticoides

Persiste refractaria sintomática

Remitir a centro especializado

< 20.000y/o hemorragia

activa

Hemorragiacutaneomucosa

o < 10.000 plaquetaso factores de riesgo

Hemorragia cutáneaexclusiva

y ≥ 10.000 plaquetassin factores de riesgo

Figura 2. Algoritmo de tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria de diagnostico reciente. Ig: inmunoglobulinas; IgIV: inmunoglobulinas intravenosas; PTI:

trombocitopenia inmune primaria.

M.A. Sanz et al / Med Clin (Barc). 2012;138(6):261.e1–261.e17261.e10

� A

nticuerpo monoclonal anti-CD20. Se ha empleado en adultos ytambien en ninos (aunque existe mucha menos experiencia), conuna tasa de respuesta de entre el 30 y el 60% segun cual sea eltiempo de analisis. Su infusion requiere la vigilancia deproblemas inmunoalergicos agudos ocasionalmente graves.Existe riesgo infeccioso por deplecion prolongada de loslinfocitos B y actualmente esta bajo vigilancia la posibilidadde leucoencefalopatıa multifocal progresiva (comunicada tras suuso en otras enfermedades). Su administracion debe indicarsepor uso compasivo al no estar incluida esta indicacion en la fichatecnica.

Tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria de diagnostico

reciente

Hay que valorar siempre el conjunto de datos clınicos ybiologicos para un adecuado enfoque terapeutico. Los pacientespueden clasificarse en diversos grupos en funcion de lasmanifestaciones clınicas, recuento de plaquetas y factores deriesgo hemorragico, con la finalidad de establecer la opcion detratamiento mas adecuada. En la figura 2 se expone el algoritmo detratamiento propuesto.

Tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria persistente y

cronica

Se debe valorar siempre el conjunto de los datos clınicos ybiologicos y procurar que el paciente lleve una vida lo mas cercana

a la normalidad y con los mınimos efectos adversos derivados deltratamiento, en espera de que la enfermedad entre en remision. Elmantenimiento de los recuentos por encima de 30 � 109/l se haelegido como factor determinante en el analisis de la decisioninicial. En la figura 3 se expone el algoritmo de tratamientopropuesto.

Tratamiento de las urgencias con riesgo vital y de las situaciones con

riesgo especial

� E

n situaciones de urgencia con riesgo vital, como hemorragiasdel sistema nervioso central u otras hemorragias que compro-metan la vida del paciente, se recomienda administrar sucesi-vamente: metilprednisolona i.v. 10 mg/kg en bolus, seguida deIgIV, 400 mg/kg, plaquetas, una unidad/5-10 kg, nueva dosis deIgIV, 400 mg/kg, valorando finalmente, segun la respuesta, si esnecesaria una esplenectomıa urgente. � E n situaciones de riesgo especial, como en traumatismos

craneoencefalicos, en pacientes politraumatizados y en cirugıaurgente, se recomienda administrar IgIV (0,8-1 g/kg) si el recuentoes inferior a 50� 109/l, y plaquetas si el recuento es inferior a10� 109/l.

En casos de cirugıa programada se debe valorar el riesgohemorragico segun la intervencion. Se aconseja la administracionde IgIV, 0,8-1 g/kg, si el recuento de plaquetas es inferior a50 � 109/l. En la esplenectomıa programada se debe administrar

[(Figura_3)TD$FIG]

PTI persistente y crónica

< 30.000 plaquetas

Hemorragia activa o factores de riesgo

IgIV periódicas según clínica

Persiste refractaria

Remitir a centro especializado

Observación

Ig anti-D o bolus de corticoides o dexamentasona oral si no responde

Sí No

≥ 30.000 plaquetas

Figura 3. Algoritmo de tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria persistente y cronica. Ig: inmunoglobulinas; IgIV: inmunoglobulinas intravenosas; PTI:

trombocitopenia inmune primaria.

M.A. Sanz et al / Med Clin (Barc). 2012;138(6):261.e1–261.e17 261.e11

IgIV, 0,8-1 g/kg, si el recuento es inferior a 20 � 109/l, y efectuarpinzamiento precoz de la arteria esplenica.

Tabla 9Causas de trombocitopenia asociadas al embarazo

Trombocitopenias aisladas Trombocitopenias asociadas a trastornos

generales

Gestacional (incidental) Cuadros hipertensivos

� Preeclampsia

� Sındrome HELLP

Inmune (PTI) Fallo hepatico agudo graso

Relacionada con farmacos

� TIH (con o sin trombosis)

Microangiopatıas tromboticas

� Purpura trombotica trombocitopenica

� Sındrome hemolıtico uremico

Hereditarias

� EVW tipo IIB

Inmunes

� Lupus eritematoso sistemico

� Anticuerpos antifosfolıpido

Congenitas Coagulacion intravascular diseminada

Infecciones virales: VIH, VEB, CMV

Deficiencias nutricionales

Hiperesplenismo

Disfuncion de la medula osea

CMV: citomegalovirus; EVW: enfermedad de von Willebrand; HELLP: hemolisis,

elevacion de las transaminasas y trombocitopenia; PTI: trombocitopenia inmune

primaria; TIH: trombocitopenia inducida por heparina; VEB virus de Epstein-Barr;

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

La mayor incidencia de PTI en el nino se encuentra entre los 2 ylos 8 anos de edad. La enfermedad tiene tendencia a la remisionespontanea, incluso a los 2 anos de evolucion. Al disponer de unamayor proyeccion de anos y expectativa de vida, es muyimportante valorar los efectos adversos y las secuelas posiblesde los diversos enfoques en su manejo.Se propone una evaluacion clınica de la gravedad en funcion delas manifestaciones hemorragicas y de unos indicadores ofactores de riesgo que, junto al recuento de plaquetas, determi-nan la recomendacion terapeutica especıfica.El diagnostico se basa en la historia clınica y en un hemogramacon morfologıa que excluyan otras causas de trombocitopenia.Se recomienda el aspirado medular en los casos de presentacionatıpica o con evolucion a la cronicidad.Los glucocorticoides a altas dosis en pauta corta y las IgIV son eltratamiento de primera lınea. Se recomienda que los tratamien-tos de segunda lınea y los de los pacientes refractarios seindiquen y controlen en centros especializados.

Trombocitopenia en el embarazo

La trombocitopenia < 100 � 109/l se observa en un 6 a 10% delos embarazos y puede deberse a multiples causas, algunas de ellasespecıficas del embarazo y otras que tienen una mayor incidenciadurante el mismo35,36 (tabla 9).

Estudios poblacionales han demostrado que las cifras de plaquetasdisminuyen un 10% durante el embarazo, y la mayor caıda se observaen el tercer trimestre debido a la combinacion de la hemodilucion y alincremento del aclaramiento en relacion con la activacion plaquetaria.Aunque no esta establecido cual es el valor absoluto mınimo paraexcluir una trombocitopenia gestacional, se considera que, en el casode recuentos plaquetarios inferiores a 70-80� 109/l, deben conside-rarse otras posibles causas de trombocitopenia.

La trombocitopenia gestacional es una alteracion benigna y lacausa mas frecuente de trombocitopenia en la gestacion.En embarazadas con recuentos plaquetarios inferiores a70-80 � 109/l, deben considerarse otras posibles causas detrombocitopenia.

Diagnostico de la trombocitopenia inmune primaria en el embarazo

Se estima que la incidencia de la PTI en el embarazo es de uncaso por cada 1.000-10.000 gestaciones. Es la causa mas frecuentede trombocitopenia aislada en el primer trimestre de la gestacion.Las mujeres con antecedentes de PTI pueden presentar unaexacerbacion o una recaıda37.

El diagnostico de PTI, igual que en las mujeres no embarazadas,se basa en la exclusion de otras posibles causas de trombocito-

Tabla 10Pruebas diagnosticas recomendadas en el embarazo

Evaluacion basica similar a la de pacientes no embarazadas

Pruebas especıficas en embarazo

� Control de la PA

� Estudio de la hemostasia (TP, TTPA, fibrinogeno y dımeros D)

� Anticuerpos antifosfolıpido

� Serologıa (autoinmunidad: ANA)

� Proteınas en orina

� Transaminasas

ANA: anticuerpos antinucleares; PA: presion arterial; TP: tiempo de protrombina:

TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.

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penia. En la tabla 10 se muestran las pruebas adicionales que debensolicitarse en el embarazo con el fin de excluir otras posiblesetiologıas, sobre todo cuando la trombocitopenia se observa en eltercer trimestre, y en la figura 4 se presenta el algoritmodiagnostico para tipificar la posible etiologıa.

El diagnostico de PTI en el embarazo se basa en la exclusion deotras posible causas de trombocitopenia.La realizacion de algunas pruebas adicionales, como el controlde la presion arterial, un estudio de la coagulacion, pruebas defuncion hepatica, determinacion de anticuerpos antifosfolıpidoo proteınas en orina, pueden ser de gran utilidad en orden aldiagnostico diferencial.No hay indicacion para efectuar un estudio de medula osea o deanticuerpos asociados a plaquetas.

[(Figura_4)TD$FIG]

Trombocitopenia (< 1

Descartar seudotromb

Infecciones virales, carencias nu

Primer trimestre

x

< 70 x 109/ lplaquetas,

diátesishemorrágica

Plaqueta≥ 70 x 109

Sin diáteshemorrági

Antecedentesfamiliares

↓ FVW: Rco↑ RIPA

PTI

PTI EVW 2B TG

• Funció hepát• LDH

• ANA, ant-ADN• Anticuerpos antifosfolípido

PreeclamSíndrome H

LES/SAF

Figura 4. Algoritmo para el diagnostico diferencial de las trombocitopenias durante el em

asocian a trombocitopenias durante los distintos periodos de la gestacion. Las causas m

trombocitopenia inmune primaria, otras trombocitopenias inmunes asociadas a lupus o

segundo y tercer trimestre la causa mas frecuente, sobre todo cuando los recuentos

naturaleza benigna. Otras posibles etiologıas son la preeclampsia o el sındrome HELLP, l

hemolıtico uremico. ADAMTS: proteasa de clivaje del factor de von Willebrand; ANA: ant

coagulacion intravascular diseminada; DD: dımero D; Fib: fibrinogeno; EVW 2B: tipo

hemolisis, elevacion de las transaminasas y trombocitopenia; HTA: hipertension

trombocitopenia inmune primaria; PTT: purpura trombocitopenica; Rco: cofactor de ri

antifosfolıpido; SHU: sındrome hemolıtico uremico; TG: trombocitopenia gestacional;

Tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria en el

embarazo

No hay estudios prospectivos bien disenados sobre eltratamiento de la PTI en el embarazo. Los datos disponiblesindican que la mortalidad y la morbilidad maternas, al igual que laincidencia de trombocitopenia neonatal, son bajas. Se registrancomplicaciones hemorragicas moderadas o graves en el 21% de loscasos de trombocitopenia grave, y es necesario administrartratamiento para elevar la cifra de plaquetas al 31-36% de lasmujeres37. Se observa un incremento de las complicacioneshemorragicas en pacientes a las que se les practica cesareas y quetienen unas cifras de plaquetas < 50 � 109/l, pero no en mujerescon parto vaginal37. El 23% de los recien nacidos presento unatrombocitopenia neonatal (plaquetas < 100 � 10/9l), y en el 4% elrecuento fue < 20 � 109/l. Solo un 6% de los recien nacidospresento clınica hemorragica y ninguno sufrio hemorragiaintracraneal. La mortalidad estimada en los recien nacidoses < 1%.

La morbimortalidad materna durante el embarazo en las muje-res con PTI es baja, existiendo una mayor tolerancia que enmujeres no embarazadas.La incidencia de trombocitopenia neonatal y las complicacioneshemorragicas tambien son bajas y no se correlacionan con losrecuentos plaquetarios maternos.

00 x 109/ l)

ocitopenia

tricionales, medicamentos

s/ lisca

CID

• Alteraciones neurológicas• ADAMTS 13

nica

SHUPTT primaria/PTT secundaria

Insuficienciarenal

Hemólisismicro-

angiopatía

TPFib,DD

HTAProteinuria

≥ 0,3 g/24 h

psia/ELLP

Segundo y tercer trimestres

barazo. Se muestran de forma diferenciada las patologıas que con mas frecuencia se

as frecuentes durante el primer trimestre son la trombocitopenia gestacional, la

al sındrome antifosfolıpido y el tipo 2B de la enfermedad de von Willebrand. En el

de plaquetas son � 70 � 109/l, es la trombocitopenia gestacional o incidental, de

a coagulacion intravascular diseminada, la purpura trombocitopenica y el sındrome

icuerpos antinucleares; ant-ADN: anticuerpos anti-acido-desoxirribonucleico; CID:

2B de la enfermedad de von Willebrand; FVW: factor de von Willebrand; HELLP:

arterial; LDH: lactato deshidrogenasa; LES: lupus eritematoso sistemico; PTI:

stocetina; RIPA: agregometrıa plaquetaria inducida por ristocetina; SAF: sındrome

TP: tiempo de protrombina.

Tabla 11Tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria durante el embarazo

Indicaciones para iniciar

el tratamiento

Diatesis hemorragica

Pacientes asintomaticas

� Primer y segundo trimestre:

plaquetas <20�109/l

� Tercer trimestre: <30�109/l

� Previo a procedimientos invasivos

Parto: plaquetas: recuentos

seguros

Vaginal: �50�109/l.

Cesarea: �80�109/l

Anestesia epidural: �80�109/l

Glucocorticoides: primera lınea

de tratamiento

Primer y segundo trimestre

� Dosis inicial: 20-30 mg/dıa

� Ajustes posteriores: dosis mınima

necesaria

Inmunoglobulinas intravenosas:

primera lınea de tratamiento

Preferentemente en el tercer trimestre

Hemorragia aguda grave

� 2-5 g/kg en 2-5 dıas

� Efecto transitorio: repetir tratamiento

Inmunoglobulinas intravenosas:

segunda lınea de tratamiento

Fallo a glucocorticoides <10�109/l

Fallo glucocorticoides y hemorragia:

10-30�109/l

Glucocorticoides + inmunoglobulinas Fallo a la monoterapia

Metilprednisolona 1 g e Ig 1-2 g/kg

Esplenectomıa Segundo trimestre

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Tratamiento materno antenatal

Requiere la colaboracion entre hematologos y obstetras, y sonnecesarios un cuidadoso seguimiento y una monitorizacionestrecha sobre todo en el tercer trimestre. El inicio del tratamientodebe basarse en el riesgo hemorragico de la gestante con PTI. No seconocen factores predictivos de riesgo y no es necesario mantenerrecuentos plaquetarios superiores a los de otras mujeres contrombocitopenias similares. El tratamiento debe ser mas intensocuando se aproxima el parto, con el fin de planificar una asistencialo mas segura posible.

Se recomienda iniciar el tratamiento: a) durante el primer ysegundo trimestres en mujeres asintomaticas cuando las plaquetassean < 20 � 109/l; b) en mujeres con diatesis hemorragica, y c)

cuando se requieran valores superiores para efectuar conseguridad procedimientos invasivos o antes del parto35,36. Lasmujeres con cifras de plaquetas � 20-30 � 109/l no requierentratamiento de forma sistematica.

En lıneas generales, se acepta que recuentos � 50 � 109/l sonsuficientes en los partos vaginales y � 80 � 109/l en el caso decesarea o de anestesia epidural38.

� Si es absolutamente necesario

� Laparoscopia

� Vacunacion habitual

La indicacion para el inicio del tratamiento debe basarse en elriesgo hemorragico de la gestante con PTI.Las mujeres con cifras de plaquetas � 20-30 � 109/l no requie-ren tratamiento de forma sistematica.La cifra de plaquetas recomendada en partos vaginales debe ser� 50 � 109/l y en la cesarea o anestesia epidural � 80 � 109/l.

Opciones terapeuticas: perıodo antenatal

Aunque en lıneas generales el tratamiento es similar al utilizadoen las mujeres no embarazadas, deben tenerse en cuenta algunasconsideraciones.

Se considera que los glucocorticoides son la primera lınea detratamiento. La dosis habitual de 1 mg/kg/dıa, utilizada en otrospacientes con PTI, tiene multiples efectos adversos, que seintensifican durante el embarazo, como diabetes gestacional,hipertension arterial, sobrepeso y aceleracion de la perdida osea.Ademas, en algunos estudios se ha observado asociacion entre eluso de corticosteroides en el primer trimestre con alteracionesfetales, como hendiduras orofaciales. Por todo ello, podrıaconsiderarse iniciar el tratamiento con dosis de prednisona de10-20 mg/dıa, ajustando la dosis posteriormente hasta alcanzar lamınima necesaria para mantener un recuento plaquetariohemostaticamente eficaz. Despues del parto debe monitorizarseel recuento de plaquetas y reducir lentamente la dosis deglucocorticoides para evitar descensos bruscos de los recuentosplaquetarios39.

Si los glucocorticoides son ineficaces, producen efectosadversos significativos o si se requiere un incremento rapido dela cifra de plaquetas, debe considerarse la administracion de IgIV.

En situaciones excepcionales y en caso de refractariedad altratamiento, otra posible opcion puede ser la esplenectomıa, quedebe practicarse en el segundo trimestre del embarazo y mediantelaparoscopia. En la tabla 11 se resumen las posibles opcionesterapeuticas.

Otros agentes citotoxicos e inmunodepresores, como eldanazol, los alcaloides de la vinca y la ciclofosfamida, sonpotencialmente teratogenos y no deben usarse en el embarazo.La azatioprina y la ciclosporina son posibles excepciones, ya que sehan utilizado con seguridad en algunas mujeres embarazadassometidas a trasplante renal, y en pacientes con lupus y colitis

ulcerosa. Sin embargo, estos agentes solo deben indicarse en casosextremadamente graves y preferentemente en el tercer trimestredel embarazo.

No se dispone de datos suficientes sobre la seguridad de laadministracion de anti-CD20 (rituximab) y los agonistas delreceptor de la trombopoyetina (eltrombopag y romiplostim)durante el embarazo.

El manejo de las embarazadas con PTI requiere la colaboracionentre hematologos y obstetras.La primera lınea de tratamiento en el embarazo son los gluco-corticoides y las Ig.En el embarazo se inicia el tratamiento con dosis de glucocorti-coides inferiores a las habituales para evitar la toxicidad.Las Ig, por inducir una rapida respuesta, son de eleccion en lashemorragias graves o antes de la practica de procedimientosinvasivos.La esplenectomıa debe efectuarse solo en situaciones graves.Otros agentes inmunosupresores han de evitarse durante elembarazo por su posible teratogenicidad y por no tener apro-bada esta indicacion en la ficha tecnica.

Consideraciones materno-fetales durante el parto

En la tabla 11 se recogen las cifras de plaquetas que seconsideran seguras durante el parto, aunque tales valores siguensiendo motivo de controversia.

No hay datos que demuestren que la cesarea es mas segura parael feto que el parto vaginal no complicado (habitualmente masseguro para la madre)38. Por tanto, la indicacion de cesarea debebasarse unicamente en criterios obstetricos.

En la mayorıa de los estudios disponibles no se ha observadocorrelacion entre los recuentos plaquetarios o la clınica hemo-rragica de la madre y el desarrollo de trombocitopenia neonatal.Ante la imposibilidad de predecir la trombocitopenia en el reciennacido, deben evitarse procedimientos invasivos, como la obten-cion de muestras de sangre del cuero cabelludo del feto durante el

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parto o del cordon umbilical mediante cordocentesis, queincrementa el riesgo de hemorragia intracraneal y conlleva unamortalidad del 1-2%. Deben evitarse tambien los partos instru-mentados con ventosa o forceps38.

Los mayores descensos en la cifra de plaquetas en el ninose observan a las 48 h de vida y tienden a estabilizarse a los7 dıas.

En los neonatos con clınica hemorragica o cifra de plaquetas< 20 � 109/l se obtiene una rapida respuesta administrando unaunica dosis de Ig (1 g/kg)38. Los glucocorticoides puedenpredisponer a una posible sepsis neonatal, por lo que suutilizacion es controvertida. La lactancia materna esta permitida,dado que no se ha establecido su asociacion con la trombocito-penia neonatal.

Los recuentos plaquetarios o la clınica hemorragica de la madreno se correlacionan con el desarrollo de trombocitopenia neo-natal.La indicacion de cesarea debe basarse unicamente en criteriosobstetricos.Han de evitarse los procedimientos invasivos, tales como laobtencion de muestras de sangre del cuero cabelludo, la cordo-centesis y los partos instrumentados.En los neonatos con clınica hemorragica o cifras de plaquetas< 20 � 109/l la administracion de una unica dosis de IgIVproduce una rapida respuesta.

Tratamiento de urgencias en la trombocitopenia inmuneprimaria de adultos

La toma de decisiones en una situacion de urgencia en unpaciente con PTI viene condicionada por diversos factores. Laintensidad de la trombocitopenia no se correlaciona con el riesgode hemorragia, por lo que resulta imprescindible un juicio clınicoajustado a las circunstancias del paciente.

Medidas generales

Ademas de aplicar tratamientos que pueden incrementarrapidamente el numero de plaquetas se deben tomar otrasmedidas generales:

� C

ontrol de la presion arterial. � M inimizar en lo posible el riesgo traumatico. � In terrumpir los farmacos, siempre que sea posible, que alteran la

funcion plaquetaria o tienen efecto anticoagulante. Debentenerse en cuenta las circunstancias que hacen precisos dichostratamientos para sopesar el riesgo/beneficio de su suspension.

� E n pacientes con insuficiencia renal se puede mejorar la

hemostasia manteniendo cifras de Hb > 10 g/dl.

Opciones terapeuticas

En situaciones de urgencia, el objetivo fundamental es unaelevacion rapida de los recuentos plaquetarios, y resulta espe-cialmente importante si se ha de practicar una intervencionquirurgica con alto riesgo de hemorragia o con hemorragiadigestiva, genitourinaria o en el sistema nervioso central40. Paralograr este objetivo disponemos de diversas opciones terapeuticasque se pueden utilizar solas o en combinacion.

Farmacos de primera lınea

Lo habitual es iniciar el tratamiento con altas dosis deglucocorticoides (metilprednisolona) i.v. y/o IgIV.

Transfusion de plaquetas

La transfusion de plaquetas solo deberıa utilizarse en casos dehemorragia grave o cuando peligra la vida, ya que la destruccion delas plaquetas transfundidas se produce muy rapidamente, por loque hay que repetir la transfusion cuantas veces sea preciso.

Transfusion de plaquetas asociada a inmunoglobulinas intravenosas40

La asociacion de ambas opciones terapeuticas se acompana demınimos efectos secundarios con un aumento rapido de la cifra deplaquetas y el cese de la hemorragia.

Otros farmacos

Los antifibrinolıticos no estan suficientemente evaluados, perose cree que pueden tener cierta utilidad31. Se recomienda noutilizar antifibrinolıticos en caso de hematuria.

Esplenectomıa

Podrıa considerarse, dado el elevado porcentaje de respuestas yla rapidez con que se producen.

Recomendaciones en el tratamiento de urgencia

Para incrementos rapidos: utilizar una combinacion de trata-mientos de primera lınea (glucocorticoides e Ig).Las transfusiones de plaquetas se pueden indicar en casos dehemorragia grave.Si la urgencia fuera quirurgica, podrıa contemplarse la esple-nectomıa en determinadas circunstancias.

Tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria enancianos

Aunque la incidencia de PTI tiende a aumentar con la edad, noexisten directrices especıficas para pacientes mayores y sonescasos los estudios dedicados especıficamente a la PTI en losancianos41,42. Se ha comprobado que, comparados con lospacientes mas jovenes, los pacientes mayores presentan unamayor incidencia de complicaciones hemorragicas graves ymayor mortalidad relacionada. Aunque la edad no influye en larespuesta a los glucocorticoides, la corticoterapia genera masefectos adversos en los ancianos. La edad tambien influyenegativamente en la respuesta a la esplenectomıa. Las com-plicaciones postoperatorias son frecuentes (alrededor del 60%),con una mortalidad de hasta el 10%, por lo que indicar unaesplenectomıa en pacientes ancianos es una decision arriesgada.Por otra parte, se ha sugerido que el tratamiento medico condanazol podrıa ser una alternativa eficaz en los pacientesancianos, pero la respuesta a dicho medicamento es tardıa(puede demorarse mas de 3 meses) y es un farmaco que no estaexento de efectos adversos. La disponibilidad actual de agentestrombopoyeticos supone una buena oportunidad para ofrecer alos pacientes mayores un tratamiento eficaz, sin efectos adversosdestacables, que puede mejorar sustancialmente su calidad devida.

Se podrıa establecer el siguiente orden para el tratamiento de laPTI en ancianos, respetando las dosis sugeridas en los diferentesapartados de este documento: 1. corticoterapia (atencion a laglucemia); 2. agentes trombopoyeticos; 3. rituximab; 4. danazol; 5.azatioprina; 6. esplenectomıa.

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Manejo de situaciones especiales

Preparacion prequirurgica

La preparacion quirurgica depende de la urgencia de laintervencion. Si esta no puede demorarse, la preparacionquirurgica es similar al tratamiento de urgencia de la PTI y sebasa, fundamentalmente, en la administracion de altas dosisde glucocorticoides o de Ig (vease el apartado correspondiente).Si la intervencion es programada, ademas de lo anterior,actualmente es posible la administracion de agentes trombo-poyeticos. Hay que tener en cuenta que se necesita unperıodo mınimo de 15 dıas para alcanzar la respuesta optima(tabla 12).

Antiagregacion, anticoagulacion y puncion epidural en pacientes con

trombocitopenia inmune primaria

La necesidad de iniciar o proseguir una terapia antitromboticaconcomitante en pacientes diagnosticados de PTI no es un hechoinfrecuente, al igual que plantear ocasionalmente una puncion delconducto neuroaxial. Estas situaciones siguen generando dudassobre la conducta a seguir ante la exigua informacion existente.Teniendo en cuenta la experiencia acumulada, las sugerenciasindicadas para estas situaciones son las que se exponen acontinuacion.

Antiagregacion

El uso de antiagregantes en sujetos con trombocitopenia es unacuestion no resuelta pese a las evidencias existentes sobre sueficacia, seguridad y tolerancia43. En general, se recomienda evitarsu uso en pacientes con cifras de plaquetas inferiores a 50 � 109/l.Este lımite puede ser calificado de arbitrario y cuestionable en elcaso de pacientes con enfermedad isquemica en general y cardiacaen particular. En cualquier caso, en sujetos con trombocitopenia,antes de indicar la antiagregacion siempre deben valorarse losriesgos y los beneficios esperables, considerando no solo la cifra deplaquetas, sino tambien el resto de los factores de riesgohemorragico del paciente.

Anticoagulacion

Tambien en este caso es escasa la informacion disponible acercadel uso profilactico o terapeutico de la anticoagulacion enpacientes con PTI. Igual que en el caso de la antiagregacion, antesde indicar la administracion de farmacos anticoagulantes debenvalorarse los riesgos y los beneficios potenciales. En general,extrapolando de estudios realizados en pacientes con tromboci-topenia secundaria al uso de quimioterapia, se pueden hacer variassugerencias. En primer lugar, la tasa de complicaciones hemo-rragicas parece ser menor con el uso de heparinas de bajo pesomolecular que con anticoagulantes orales. Respecto al ajuste deltratamiento segun la cifra de plaquetas, las guıas y las referencias

Tabla 12Riesgo hemorragico segun el tipo de cirugıa o procedimiento invasivo

Riesgo Tipo de procedimiento Ejem

Bajo Intervencion sobre organos no vitales, sitio expuesto,

diseccion limitada

Biop

ex

int

lap

Moderado Intervencion sobre organos vitales, diseccion profunda

o extensa

Lapa

cir

de

Alto La hemorragia puede comprometer el resultado

quirurgico, complicaciones hemorragicas frecuentes

Neur

pro

bio

Adaptada de Hoffman et al51.

recomiendan la reduccion de la dosis de las heparinas de bajo pesomolecular a la mitad en el caso de que la cifra de plaquetas sea de20-50 � 109/l, y la suspension en el caso de que sea inferior a20 � 109/L44,45. Sobre la indicacion de tratamiento de la PTI para laelevacion de los recuentos de plaquetas en estas circunstancias nohay suficiente informacion, por lo que su uso y la duracion de estetratamiento deben definirse teniendo en cuenta las caracterısticasdel paciente y del evento trombotico sufrido (localizacion, ante-cedentes, etc.).

El diagnostico de PTI en pacientes que estan recibiendoanticoagulantes orales incrementa el riesgo hemorragico, lo quehace necesaria una valoracion individualizada del riesgo/beneficioque supone la suspension o el mantenimiento de la anticoagula-cion. En pacientes anticoagulados, si presentan diatesis hemo-rragica, se recomienda suspender la anticoagulacion e instaurartratamiento con metilprednisolona y/o IgIV con el fin de obtener unincremento rapido del recuento plaquetario. Cuando se consigueuna cifra de plaquetas � 50 � 109/l se puede reiniciar la anti-coagulacion con seguimiento estricto del paciente.

Puncion epidural

Para realizar tecnicas de puncion en el conducto neuroaxial sepodrıa aceptar un recuento mınimo de plaquetas de 80 � 109/l.

No hay pruebas suficientes como para definir cual es la cifra deplaquetas lımite para contraindicar la antiagregacion o la anti-coagulacion en pacientes con PTI. En cualquier caso y de formaprevia a esta, deben valorarse los riesgos y beneficios esperables,considerando no solo dicha cifra sino tambien el resto de losfactores de riesgo hemorragico del paciente.

Otras trombocitopenias inmunes

Hay determinadas infecciones virales —VIH y virus de lahepatitis C (VHC) especialmente—, ası como la de H. pylori, quepueden relacionarse con una trombocitopenia inmune46,47. Porello, en este documento de consenso, dadas su particularidad yrelevancia, se haran unas consideraciones especiales, al igual quecon el sındrome antifosfolıpido.

Trombocitopenia e infeccion por virus de la hepatitis C

La existencia de una trombocitopenia, por lo general moderadao leve, es un hecho frecuente en los pacientes con infeccion porVHC48. Se recomienda su determinacion de forma independientede la prevalencia de la infeccion en el area.

Los pacientes con TI y VHC responden en menor medida altratamiento esteroideo, por lo que se recomienda evitar el usoprolongado de estos farmacos (riesgo de reactivacion viral). No hay

plos Recuento deseable

sia ganglionar, extraccion dentaria,

traccion de cataratas, la mayorıa de las

ervenciones cutaneas, procedimientos

aroscopicos, angiografıa coronaria

�50�109l

rotomıa, toracotomıa, mastectomıa,

ugıa ortopedica mayor, colocacion

un marcapasos

�80�109l

ocirugıa, cirugıa oftalmica, bypass cardiopulmonar,

statectomıa o cirugıa vesical, cirugıa vascular mayor,

psia renal, polipectomıa intestinal

�100�109l

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diferencias en la respuesta a esplenectomıa, Ig o anti-D respecto alos pacientes con PTI VHC negativos. La respuesta al interferon alfaes variable48.

Trombocitopenia e infeccion por virus de la inmunodeficiencia

humana

En pacientes con sospecha de PTI se recomienda la determi-nacion del VIH49. La presencia en estos pacientes de trombocito-penias mas graves se corresponde, en general, con estadios de sidaavanzados, con recuento de CD4 inferior a 200/ml y con adiccion adrogas por vıa parenteral.

La trombocitopenia puede preceder a las manifestaciones de laenfermedad en anos y suele presentar una clınica hemorragicaleve; no son frecuentes cifras de plaquetas inferiores a 50 � 109/l.

En estos pacientes la respuesta a los glucocorticoides es mejorque la de los pacientes con PTI y VIH negativo, aunque es menosduradera.

Trombocitopenia e infeccion por H. pylori

La asociacion del H. pylori y TI sigue estando en entredicho, sibien se recomienda su valoracion en el caso de zonas de altaprevalencia. El tratamiento clasico consigue un 86% de erradica-cion de H. pylori. La pauta OCA consiste en: amoxicilina 1 g/8 h VO,claritromicina 500 mg/12 h VO y omeprazol 20 mg/12 h VOdurante 7-14 dıas. Tambien se ha de suspender el consumo detabaco y evitar las comidas copiosas. Al cabo de 15-21 dıas se debecomprobar la efectividad del tratamiento mediante la prueba delaliento o las heces. La respuesta en lo que a la cifra de plaquetas serefiere despues del tratamiento es muy variable. El unico estudiollevado a cabo en nuestro paıs50 no mostro beneficio de laerradicacion de H. pylori.

Anticuerpos antifosfolıpido

Se han detectado anticuerpos antifosfolıpido en el 40% de las TIcronicas. No hay consenso sobre la utilidad de la determinacion delos anticuerpos antifosfolıpido, por lo que no se recomienda suestudio si no hay sıntomas o signos sugestivos de sındromeantifosfolıpido.

No existen diferencias en la clınica hemorragica de los pacientescon PTI y los pacientes con anticuerpos antifosfolıpido positivos onegativos. No esta bien establecido el riesgo de trombosis enpacientes con PTI y anticuerpos antifosfolıpido.

No hay diferencias en las tasas de respuesta entre lospacientes con PTI que presentan anticuerpos antifosfolıpido ylos que no. La anticoagulacion se recomendara como trata-miento de la trombosis arterial o venosa aguda o como profilaxissecundaria47.

Tabla 13Cuestionario ITP-PAQ

1 Sıntomas Ep

2 Cansancio D

3 Molestias Se

4 Actividad In

5 Psicologica A

6 Temores M

7 Calidad de vida global Ca

8 Actividad social In

9 Trabajo In

10 Salud reproductiva femenina Sı

In

Fe

M

ITP-PAQ: Immune Thrombocytopenic Purpura Patient Assessment Questionnaire.

Existen otras TI en relacion con agentes infecciosos o patologıaautoinmune. En general, se trata de cuadros de trombocito-penia moderada, cuyo abordaje terapeutico solo se diferenciadel de la PTI en que esta asociado al tratamiento de la enfer-medad de base.Se recomienda la determinacion del VHC y del VIH en todos lospacientes con sospecha de PTI, y la de H. pylori solo en areas dealta prevalencia de este. No esta indicado el estudio de anti-cuerpos antifosfolıpido en pacientes con PTI, salvo que coexistanotros datos clınicos sugestivos.

Calidad de vida

Cuando un medico comenta con el paciente y sus familiares lasopciones de tratar o no tratar la PTI, la calidad de vida del pacientedebe ser un aspecto importante a tener en cuenta. La percepcion dela «calidad de vida» varıa ampliamente de unos pacientes a otros.Desde la importancia que conceden a poder llevar a cabo unaactividad deportiva o poder viajar, a intereses menos activos, estaspreferencias tienen un papel significativo en las decisionesterapeuticas del paciente y del medico. Actualmente hay3 herramientas especıficas desarrolladas para la PTI: una paraadultos (ITP-patient administered questionnaire [PAQ]), y 2 pedia-tricas (the Kids’ ITP Tools [KIT]) y el ITP-quality of life. El ITP-PAQconsta de 44 preguntas, incluyendo 10 escalas: sıntomas,molestias-actividad fısica, fatigabilidad/sueno, actividad, miedo,salud psicologica, trabajo, actividad social, salud reproductivafemenina y calidad de vida global (tabla 13). Cada escala se puntuade 0 a 100, y las puntuaciones altas son las que indican mejorcalidad de vida. El KIT se desarrollo en Norteamerica y consta de3 cuestionarios: uno para el nino (child self-report), otro para quecompleten los padres en representacion del nino (parent proxy

report), y otro para que los padres completen sobre sı mismos(parent impact report). Todos los cuestionarios constan de 26preguntas con una puntuacion total de 0 a 100.

Estas herramientas para medir la calidad de vida se usan sobretodo en ensayos clınicos y no es necesario que los pacientes o losfamiliares contesten los cuestionarios para una correcta asistenciaclınica de los pacientes con PTI. No obstante, pueden ser utiles encasos seleccionados.

La calidad de vida del paciente debe ser un aspecto importante atener en cuenta. Existen herramientas especıficas desarrolladaspara valorar la calidad de vida de los pacientes (ninos y adultos)con PTI, y se recomienda su aplicacion.

isodios hemorragicos, purpura, dolores musculares

ificultad para dormirse por la noche, somnolencia diurna

nsacion fısica repulsiva por heridas, afectacion de la salud fısica

terferencia con la capacidad de hacer ejercicio, actividades deportivas limitadas

fectacion psicologica, incapacidad para controlar el estres

iedo a tener un episodio, miedo a morir

mbios en el estilo de vida por la trombocitopenia inmune primaria

capacidad para llevar una vida social normal

terferencia con la eleccion de estudios o conseguir una promocion

ntomas menstruales

tensidad y frecuencia de la hemorragia menstrual

rtilidad

aternidad (adopcion, embarazo)

M.A. Sanz et al / Med Clin (Barc). 2012;138(6):261.e1–261.e17 261.e17

Conflicto de intereses

Estas guıas han sido elaboradas bajo el auspicio de la SociedadEspanola de Hematologıa y Hemoterapia (SEHH) y la SEHOP. Elproyecto y la escritura de este documento han sido financiadosgracias a una beca educacional no restringida proporcionada porAmgen S.A.

Agradecimientos

Estas guıas han sido elaboradas bajo el auspicio de la SEHH y laSEHOP. El proyecto y la escritura de este documento han sidofinanciados gracias a una beca educacional no restringidaproporcionada por Amgen S.A.

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