Diagnostik af mycoplasma pneumoni i almen praksis

Læge Bo Stork og Læge Esa Urhonen

AbstractBaggrund:Nedre luftvejsinfektioner ses hyppigst i almen praksis. Den indledende behandling for mistænkt pneumoni bliver somhovedregel empirisk. Men når denne behandling ikke virker, så vækkes mistanken om atypisk lungebetændelse. Idetdenne infektion kræver en helt anden type af antibiotika, så er det vigtigt at diagnosen stilles tidligt.Formål:At undersøge om en patient med symptomer på nedre luftvejsinfektion og en CRP < 50 mg/l kan have en pneumoni.Samt at undersøge hvordan en Mycoplasma pneumoni kan diagnosticeres i almen praksis.Metoder:Dette er en litteraturstudie med søgning primært i PubMed. En del artikler er fundet i referencelister. Der er også brugtkendt medicinsk litteratur i området samt søgning på Google.dk. Desuden har vi talt med eksperter på området.Resultat:Ved undersøgelsen af ovenstående spørgsmål har vi fundet svagheder ved den almindelige anvendtepneumonidiagnostik i almen praksis. Diagnosen pneumoni kan ikke sikkert stilles kun ud fra klinikken. Samlingen afflere symptomer og objektive fund kan øge sandsynligheden for pneumoni, men den diagnostiske sikkerhed kansjældent bringes over 50%. Det er flere gange vist, at man kan have en pneumoni og samtidig en CRP < 50 mg/l -muligvis er det tilfældet for helt op til 41% af alle pneumonier – og det samme gælder for mycoplasma pneumoni.Leukocytdifferentialtælling kan ikke sikkert differentiere imellem bakteriel og viral pneumoni og SR er mindre specifikfor inflammation end CRP. Ekspektorat undersøgelse er vanskelig pga. at det er svært at få en god podning. Detteresulterer i falsk positive og negative svar, hvilke er svære at tolke. Serologisk undersøgelse er mindre specifik ogsensitiv end PCR undersøgelse, og er stort set afløst af denne. PCR teknikken muliggør sikker bakteriologisk diagnostikpå biologisk materiale. Problemet for tolkningen af svar bliver (som for almindelige ekspektoratundersøgelser), at man ialmen praksis sjældent har et ekspektorat fra alveolerne. En positiv undersøgelse påviser blot, at bakterien er til stede iluftvejene, men ikke om de er i alveolerne eller ej. Røntgen af thorax anses som ”gold” standard ipneumonidiagnostikken, da et positivt røntgen af thorax har høj specificitet for pneumoni. Men et negativt resultat kanikke sikkert udelukke pneumoni.Diskussion:Det er muligt at diagnosticere mycoplasma pneumoni i almen praksis, men det kræver både positiv billeddiagnostiksamt positive mikrobiologiske undersøgelser. Og ventetiden på disse undersøgelser gør, at de ofte ikke vil havebehandlingsmæssig konsekvens for patienterne. Selvom der er problemer i diagnostikken af nedre luftvejsinfektioner ogmycoplasma infektioner i almen praksis, lader det til, at vores behandling fungerer. Ved manglende effekt af penicillinskiftes behandlingen oftest til et makrolid. Denne praksis gør, at de atypiske pneumonier oftest ikke bliverdiagnosticerede, men behandlede ud fra fælles behandlingsvejledninger. Mhp. patientens behandlingsforløb ogsamfundsomkostninger er det vigtigt, at man i tide vækker mistanken om en atypisk pneumoni.

IntroduktionLuftvejsinfektioner er i almen praksis en af de hyppigste kliniske problemstillinger (10% af henvendelserne hos depraktiserende læger) [1]. De fleste praktiserende læger står dagligt over for spørgsmålet, om en patient har enpneumoni. En pneumoni er en potentielt livstruende sygdom, som har en specifik behandling i form af antibiotika.Trods antibiotisk behandling er pneumoni fortsat en alvorlig sygdom, hvor dødeligheden af indlæggelseskrævendepneumonier varierer mellem 5% og 20%. Pneumoni er den infektionssygdom, der forårsager flest dødsfald i denvestlige verden og er samlet set den 6. hyppigste dødsårsag [2]. Ifølge dødsårsagsregistret 2005 døde 1718 personer afpneumoni sv.t. 3,1% af de samlede dødsfald [3].Nedre luftvejsinfektioner (NLI) defineres som infektion i nedre luftveje (dvs. luftvejene under larynxniveau), og NLIkan opdeles i sygdommene akut bronkitis og pneumoni. Antibiotika anbefales til pneumonier, hvorimod akuttebronkitter generelt ikke anbefales behandlet med antibiotika [4]. Det er derfor vigtigt for alle praktiserende læger atkunne diagnosticere pneumonier med sikkerhed.

En pneumoni er defineret ved alveolær inflammation. Inflammationen kan være forårsaget af infektion samt vævsskadeved kemisk påvirkning, strålepåvirkning og autoimmun reaktion. Mycoplasma pneumoni er defineret ved en pneumoniforårsaget af bakterien Mycoplasma pneumoniae.Pneumonidiagnosens kriterier hviler oftest på kombinationen af tegn på systemisk inflammation samt et infiltrat påvistved billeddiagnostik såsom røntgen af thorax (eller CT-scanning af thorax). Af praktiske årsager har akutrøntgendiagnostik på mistanke om pneumoni indtil videre ikke fundet stor anvendelse i almen praksis. Til at stillepneumonidiagnosen har praktiserende læger derfor i mange år hovedsagelig gjort brug af en grundig anamnese ogobjektiv undersøgelse. Det er dog efterhånden vist, at pneumonidiagnosen ikke kan stilles med en særlig stor sikkerhedudelukkende vha. klinisk vurdering [5] [6] [7].

2

En mulig paraklinisk undersøgelse til brug ved pneumonidiagnostik er hurtigtest af C-reaktivt protein (CRP). Testen eri Danmark alment udbredt og accepteret som et nyttigt supplement til at stille pneumonidiagnosen. Der anføres generelten "cut-off" værdi på 50 mg/l, hvor værdier under denne værdi siges at gøre pneumonidiagnosen usandsynlig. Detanføres således i nationale retningslinjer, at "CRP for en bakteriel pneumoni næsten altid er > 50 mg/l" [8].

Vi har igennem vores kliniske arbejde fået mistanke om, at patienter med vedvarende pneumonisymptomer samt enCRP < 50 mg/l kan have en pneumoni. Patienter med dette kliniske billede har ved indlæggelse fået bekræftetpneumonidiagnosen vha. billeddiagnostik. Sygdomsforløbet hos denne patientgruppe har efter vores erfaring oftekarakter af en langvarig influenzalignende sygdom, og dette symptombillede i kombination med pneumoni beskrivesofte som en "atypisk pneumoni". Man tilskriver hovedsagelig sygdomsbilledet infektion med Mycoplasma pneumoniae,Chlamydia psittaci og Chlamydia pneumoniae [9]. Eftersom Mycoplasma pneumonien er den hyppigste atypiskepneumoni (se ætiologi-afsnit), har vi valgt at se nærmere på denne infektion med henblik på at kunne håndtere dennepatientgruppe bedre i almen praksis.

Vi har valgt at fokusere på følgende 2 forskningsspørgsmål:1. Kan en patient med symptomer på nedre luftvejsinfektion og en CRP < 50 mg/l have en pneumoni?2. Hvordan kan en Mycoplasma pneumoni diagnosticeres i almen praksis?

MetodeDette studie er baseret på litteratursøgning.Vi søgte på PubMed-databasen, og følgende søgninger blev brugt: Søgeordene 1) "pneumonia mycoplasma diagnosis general", 2) "pneumonia mycoplasma diagnosis C reactive

protein", 3) " pneumonia mycoplasma pneumoniae diagnosis community", 4) " pneumonia diagnosis generalpractice" og 5) "CRP general practice".

MeSH-term kombinationerne 1) "Pneumonia, Mycoplasma"[Mesh] AND "C-Reactive Protein"[Mesh], 2)("Pneumonia, Mycoplasma"[Mesh] AND "Diagnosis"[Mesh]) AND "C-Reactive Protein"[Mesh], 3)("Pneumonia"[Mesh] AND "Diagnosis"[Mesh]) AND ("Family Practice"[Mesh] OR "Primary Health Care"[Mesh]OR "Physicians, Family"[Mesh]).

Vi søgte på Ugeskrift for Lægers hjemmeside med søgeordene 1) "mycoplasma pneumoni", 2) pneumoni og CRP" og3) "mycoplasma".Vi søgte på Månedsskrift for Praktisk Lægegernings hjemmeside med søgeordene 1) "pneumoni" og 2) "mycoplasmapneumoni".Artiklerne fra disse søgninger blev selekteret efter relevans ud fra titlerne og oplysningerne i abstracts. En del artiklerblev fundet ved gennemlæsning af referencelister i ovenstående udvalgte artikler.Vi anvendte kendt medicinsk litteratur, f.eks. Medicinsk Kompendium og Rationel Farmakoterapi samt anvendtesøgninger på Google.dk, f.eks. efter årsopgørelserne fra det danske dødsårsagsregister.Desuden har vi haft korrespondance med flere eksperter på området, herunder 1) Læge, ph.d. Anette Holm,Infektionsmedicinsk afd. C, Odense Universitetshospital, angående pneumonidiagnostik i almen praksis, 2) Læge, ph.d.,lektor Annelli Sandbæk, Institut for Folkesundhed, afdeling for Almen Medicin, Århus Universitet, angåendeundersøgelser for kontaktårsager i almen praksis, 3) Læge, dr.med., ph.d., Svend Ellermann-Eriksen, Kliniskmikrobiologisk afdeling, Århus Universitetshospital Skejby, angående fortolkning af PCR-analyser for Mycoplasmapneumoniae samt 4) Praktiserende læge, projektleder Anders Munck, Institut for Sundhedstjenesteforskning, SyddanskUniversitet, angående fortolkning af CRP mht. pneumonidiagnostik.

ResultaterEpidemiologi for pneumoniIncidencen af NLI (dvs. både akut bronkitis og pneumoni) hos voksne er undersøgt i flere studier, og incidencenvarierer imellem studierne på grund af forskelle i populationer samt manglen på en "gold" standard mht. diagnosen.Incidensen varierer fra 24 til 46 per 1000 patienter pr. år [10]. I et engelsk studie blev incidencen estimeret til 44tilfælde pr. 1000 personer pr. år [11], og heraf udgjorde andelen af radiologisk verificeret pneumoni kun 12%, dvs. 5,5pr. 1000 personer pr. år [11] [12]. Dette tal korrellerer godt til resultaterne fra en nylig dansk undersøgelse, hvorandelen af pneumoni hos patienter med symptomer på nedre luftvejsinfektion blevet fundet til at udgøre 13% [11].Samlet set er proportionen af NLI patienter med pneumoni fundet at variere fra 5-20% [11] [6], således at ca. 1 ud af 8patienter med symptomer på nedre luftvejsinfektion har en pneumoni.Den generelle incidens for pneumoni er estimeret til at være imellem 2-15 pr. 1000 personer pr. år [13] [14] [9]. Dvs. aten praktiserende læge med 1600 tilmeldte patienter vil kunne forvente at se imellem 4 og 24 pneumonier på et år, eller0.33 til 2 pneumonier pr. måned.Man har undersøgt hvilken andel af NLI patienter i almen praksis, som får ordineret antibiotika. Ved europæiskeundersøgelser er fundet, at mere end 70% af patienter med NLI bliver behandlet med antibiotika [15]. F.eks. fandt en

3

undersøgelse af behandling af NLI i Hollandske almen praksis, at 75-79% af NLI patienter får antibiotisk behandling,og 86% af disse patienter havde ikke pneumoni. Derfor blev den antibiotiske behandling hos 86% vurderet somuhensigtsmæssig i henhold til retninglinjerne om, at kun pneumonier kræver antibiotisk behandling [16]. Det kansåledes formodes, at en væsentlig del af patienter med NLI som får antibiotika ikke har pneumoni.

ÆtiologiÆtiologien til pneumonier er undersøgt i flere studier, men kun relativt få studier undersøger en almenmedicinskpopulation [11] [12] [17] [18], og undersøgelserne er alle relativt små (imellem 13 og 82 patienter med verificeretpneumoni). Et overblik over den mikrobiologiske ætiologi ved pneumoni kan ses i tabel 1 (se appendix). Fra tabellenses, at Streptococcus pneumoniae er den hyppigste bakterielle årsag til pneumoni, Mycoplasma pneumoniae er denhyppigste atypiske bakterie og Influenzavirus er den hyppigste virale årsag. Det ses også, at virale pneumonier er fundetat udgøre imellem 15-53% af alle pneumonier, og en væsentlig andel af pneumonier i almen praksis er altså ikkebakterielt betingede. Dette er vigtigt at bemærke, da en ren viral pneumoni ikke skal behandles med antibiotika.Flere ætiologiske studier har desuden vist, at pneumonier ofte er forårsaget af en blanding af flere agens [19] [11] [17].Således er der fundet blandingsinfektion i helt op til 27% af pneumonier [20].

Ifølge tabel 1 er Mycoplasma pneumoni fundet at udgøre 5-18% af pneumonier i almen praksis. Flere studier har påvist,at denne ætiologiske fraktion ikke er homogent fordelt over alle patientgrupper samt over tid: Mht. aldersfordelingen er fundet, at 89% af patienter med Mycoplasma pneumoni er fra 0 til 40 år, og de har oftest

tidligere været raske [21]. Tilsvarende fandt Jokinen et al., at Mycoplasma pneumoni oftest ses hos personer iskolealderer og arbejdsalder [22].

Den ætiologiske sammensætning er fundet at variere fra år til år [23]. Således er der visse år epidemier medpneumonier forårsaget af Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae og andre mikroorganismer.

Der er væsentlig geografisk variation af forekomsten af Mycoplasma pneumoni. Som nævnt udgør Mycoplasmapneumoni generelt imellem 5-18% af alle pneumonier, men i tætbefolkede områder kan den ætiologiske fraktion afMycoplasma pneumoni komme helt op på 50% [21].

Særlig opmærksomhed for Mycoplasma pneumoni bør således haves hos den unge patient, i perioder med Mycoplasmaepidemier og hos patienter fra tætbefolkede områder.

Mycoplasma pneumoniens patologiMycoplasma pneumoniae infektionens forløb er blevet undersøgt i flere studier. Til brug i vores opgave fremhæver viher visse nøglepunkter omkring infektionen [24] [21]:1. Mange infektioner med Mycoplasma pneumoniae er asymptomatiske, og går over af sig selv.2. De fleste med symptomgivende luftvejsinfektion forårsaget af Mycoplasma pneumoniae udvikler ikke pneumoni.

Langvarig hoste udvikles hos 75-100%, men kun 3-10% udvikler pneumoni. I øvrigt får 6-59% pharyngit, 2-40%får rhinit og 2-35% får øresmerter. Mycoplasma-infektionen har således i høj grad et klinisk billede som kansammenlignes med en viral luftvejsinfektion.

3. Behandling med antibiotika anbefales aktuelt kun ved pneumoni forårsaget af mycoplasma [4] og ikke vedpharyngit, kronisk hoste eller rhinit forårsaget af bakterien.

Klinisk diagnostik af pneumoniDen kliniske undersøgelse betragtes af mange praktiserende læger som meget vigtig i pneumonidiagnostikken. Bl.a.betragtes lokaliseret krepitation ved lungestetoskopi som værende central i diagnostikken, da man betragterkrepitationen som et sikkert tegn på, at der er væske i alveolerne, og at patienten således har et pneumonisk infiltrat [9].

Der er dog efterhånden lavet flere undersøgelser af pneumonidiagnostik ud fra anamnese og objektiv undersøgelse, ogalle disse siger samstemmende, at det kun vha. klinikken ikke er muligt at stille pneumonidiagnosen med en anvendeligsikkerhed [5] [6] [7].

Anamnesens betydning for pneumonidiagnostik blev bl.a. undersøgt af Melbye i et studie af 402 patienter med NLI [6].Han undersøgte hvilke anamnestiske elementer, som kunne skelne pneumoni fra akut bronkitis. Resultatet mhp. deenkelte symptomers betydning ses i tabel 2 (se appendix). Melbye fandt, at hoste, dyspnø og feber var sensitive menuspecifikke symptomer for pneumoni. Det bemærkes dog, at feber i den nævnte undersøgelse kun havde en sensitivitetpå 0.65, dvs. at 35% af pneumonipatienter ikke havde feber. De mest specifikke symptomer var meget generendedyspnø, stærke brystsmerter samt tør hoste. Mht. tør hoste er det interessant, at dette symptom havde en højerespecificitet end purulent ekspektoration (hhv. 0.81 og 0.65).

Hopstaken et al [10] undersøgte anamnesens betydning i et studie med 246 patienter med NLI, hvoraf 32 (13%) havdepneumoni. Studiets fund ses i tabel 3 (se appendix). Han fandt, at klassiske symptomer som purulent ekspektoration,

4

dyspnø og thoraxsmerter ikke var statistisk signifikant korreleret til pneumonier i forhold til akut bronkitis. Derimod varde ikke-respiratoriske symptomer diarre og kvalme signifikant korreleret til pneumonidiagnosen. Disse symptomer ersjældent en del af optagelsen af pneumonianamnesen.

Således er fravær af symptomer på NLI anvendelige til at udelukke pneumonidiagnosen, men de typiskepneumonisymptomer er ikke dokumenteret anvendelige til at stille pneumonidiagnosen med større sikkerhed.

Den objektive undersøgelse bliver af mange praktiserende læger betragtet som helt central i pneumonidiagnostikken [6].Dog har flere studier af objektiv undersøgelse ved pneumoni afdækket problemer mhp. anvendeligheden. I enoversigtsartikel fra 2003 beskrev Metlay et al [5] nøjagtigheden af den objektive undersøgelse mht. at skelne pneumoniog akut bronkitis, og resultaterne ses i tabel 4 (se appendix). Man fandt, at fravær af tegn på almenpåvirkning(takycardi, takypnø og feber) kunne være anvendelige til at udelukke en pneumoni. Fravær af alle disse tegn gav ensamlet negativ *Likelihood Ratio (LR-) på 0.18, og dette ville sænke en prætest sandsynlighed fra 5% til 1%. Denstetoskopiske undersøgelse af lungerne blev fundet mindre anvendelig til at udelukke en pneumoni. En normalundersøgelse ved lungestetoskopi havde således en LR- på kun 0.6, og dette ville sænke en prætest sandsynlighed fra5% til 3%.En normal lungestetoskopi kan således ikke sikkert udelukke pneumoni - men det lader til, at mange læger laver dennefejlslutning. Således har flere diagnostiske studier fundet, at ca. 50% af patienter med røntgenverificeret pneumoni ikkevar mistænkt af de praktiserende læger for at have pneumoni [6] [11] [25] [26].De "klassiske" pneumonifund ved lungestetoskopi har alle en relativt lav positiv *Likelihood Ratio (LR+). Således varLR+ værdierne for krepitation og dæmpning hhv. 1.6-2.7 og 2.2-4.3. Dvs. at krepitation isoleret set kun øger en prætestsandsynlighed på 5% til 8-14%.Det er interessant at bemærke, at krepitation af mange læger således fejlagtigt bliver betragtet som et sikkert tegn påpneumoni.

Et andet problematisk aspekt af objektiv undersøgelse er interobservatør variation. Således er der dokumenteretforskelle i lægers fund ved stetoskopisk undersøgelse af den samme patient [7]. Selv ved undersøgelse for rhonchi ogkrepitation er der kun fundet interobservatør enighed på hhv. 79% og 72%.

Konklusivt må det siges, at man ikke sikkert kan stille diagnosen pneumoni ved kun at anvende anamneseoptagelse ogobjektiv undersøgelse. Selv kombinationen af hoste, feber, tachypnø og krepitation har en sensitivitet under 50% [7].Samlingen af flere symptomer og objektive fund kan øge sandsynligheden for pneumoni, men den diagnostiskesikkerhed kan sjældent bringes over 50% [5].

Klinisk biokemiske undersøgelserCRP:Det er blandt praktiserende læger i Danmark i dag en udbredt holdning, at en bakteriel pneumoni "næsten altid" har enCRP > 50 mg/l. Denne påstand fremføres i de toneangivende publikationer "CRP og SR i almen praksis" fra 2000 [27]samt "Luftvejsinfektioner - Håndbog om udredning og behandling i almen praksis" fra 2005 [8]. Ved gennemlæsning afde i publikationerne nævnte referencer, kan "cut-off" værdien på 50 mg/l ikke findes dokumenteret. I stedet for tegnerder sig et mere uklart billede, som i det følgende beskrives og udbygges med nyere referencer.

Der er blevet lavet flere undersøgelser på CRP mht. "cut-off", specificitet og sensitivitet for pneumoni. Van der Meer etal. har i en oversigtsartikel [28] samlet disse undersøgelser, og resultaterne ses i figur 1 og 2 (se appendix). Det ses, atlave værdier af CRP har høj sensitivitet og lav specificitet for pneumoni, hvorimod høje værdier har lav sensitivitet oghøj specificitet. Det var i artiklen ikke muligt at beskrive en generel "cut-off" værdi mhp. sikker pneumonidiagnostik,og forskellige værdier er blevet anbefalet i forskellige studier.Almirall et al. [29] anbefalede en "cut-off" værdi for CRP > 33 mg/l. Denne værdi havde i studiet en sensitivitet på 0.83og en specificitet på 0.44. Man fandt mange patienter med pneumoni, som havde en CRP < 50 mg/l, og der var ogsåpneumoni-patienter med en CRP < 8 mg/l. Samstemmende fandt Lagerström et al. [33], at 41% af pneumonipatienterhavde en CRP < 50 mg/l, og 21% havde en CRP < 20 mg/l.Holm et al. [11] anbefalede en "cut-off" værdi for CRP > 20 mg/l. Denne værdi havde i studiet en sensitivitet på 0.73 ogen specificitet på 0.65. Hopstaken et al. anbefalede ligeledes en "cut-off" værdi på 20 mg/l [10].

* Likelihood Ratio (LR) beskriver, hvordan udfaldet af en test ændrer a priori sandsynligheden for en sygdom. Således er a priorisandsynlighed × LR = a posteriori sandsynlighed. Ved en patient med symptomer på NLI og en a priori sandsynlighed for pneumoni på10%, hvor der høres krepitation ved lungestetoskopi (LR på 2), bliver a posteriori sandsynligheden for pneumoni = 10% × 2 = 20%.Positiv Likelihood Ratio (LR+) er Likelihood Ratio for positiv test, og negativ Likelihood Ratio (LR-) er Likelihood Ratio for negativ test.

5

Tidsaspektet i symptomudviklingen har vist sig at være vigtig i tolkningen af CRP. Ved undersøgelse af forløbet af CRPved virale infektioner er fundet, at moderat forhøjet CRP (10-80 mg/l) er et hyppigt fund indenfor den første uge ved enviral infektion [30]. Dette er afbildet på figur 3 (se appendix) [31]. Det er især influenzavirus som forårsager høj CRP.Ved at tage højde for tidsaspektet fandt Melbye et al. [32], at CRP-undersøgelsens anvendelighed blev forbedret vedkombination med informationer om sygdomsvarigheden. Ved en sygdomsvarighed på under 7 dage havde CRP > 50mg/l en sensitivitet på 0.43 og en specificitet på 0.86 mht. pneumonidiagnosen, og ved en sygdomsvarighed på 7 dageeller mere havde den samme CRP-værdi en sensitivitet på 0.54 og en specificitet på 0.95.

Konklusivt kan en definitiv "cut-off" værdi for CRP ikke beskrives. Det er flere gange vist, at man kan have enpneumoni og samtidig en CRP < 50 mg/l - muligvis er det tilfældet for helt op til 41% af alle pneumonier [33]. Det erinteressant at bemærke, at den ætiologiske sammensætning for denne gruppe pneumonier ikke er fundet at være sikkertanderledes end ved pneumonier generelt [11] [17] [18]. Det er lader således til ikke at være tilfældet, at dethovedsageligt drejer sig om "atypiske pneumonier" (såsom Mycoplasma pneumonier), når CRP er < 50 mg/l hos enpneumonipatient. En Pneumokok-pneumoni kan altså også have et "atypisk" forløb. Desuden udgør de viralepneumonier sandsynligvis også en væsentlig del af denne pneumonigruppe.

Andre klinisk biokemiske undersøgelserLeukocyttal og differentialtælling (L+D):Andre klinisk kemiske undersøgelser end CRP er forsøgt anvendt i pneumonidiagnostikken. Generelt nævnes det afvisse lærebøger, at L+D er anvendelig i diagnostikken, da neutrofilocytose skulle være et tegn på bakteriel infektion, oglymfocytose skulle være et tegn på viral infektion [9]. Studier viser dog, at L+D ikke sikkert kan differentiere imellembakteriel og viral pneumoni [34]. Specifikt mht. mycoplasmapneumoni er fundet, at 70 % af patienterne havde etnormalt leukocyttal på < 10×109, 29% havde 10-15×109 og 8% havde > 15×109 [21]. Således er leukocyttallet ikkeanvendeligt mhp. at diagnosticere mycoplasmapneumoni.

Sænkningsreaktion (SR):Sænkningsreaktionen har en sensitivitet og specificitet, som ændrer sig med stigende værdier analogt til CRP [10], omend SR i mindre grad har en "cut-off" værdi til skelnen imellem pneumoni. SR har desuden en lang analysetid (1 time)og undersøgelsen er mindre specifik for inflammation end CRP. Konklusivt er sænkningsreaktionen CRP underlegenmhp. pneumonidiagnostik.

BilleddiagnostikFor mange anses røntgen af thorax som "gold" standard i diagnosticeringen af pneumoni [6] [10] [26] og nødvendig forat kunne stille diagnosen med sikkerhed [7]. I øvrigt har undersøgelsen vist at være kost-effektiv [35]. Men mangeundersøgelser har dog vist, at røntgen af thorax har en begrænset sensitivitet. Således kan røntgen af thorax kan værenegativ i den første uge ved pneumoni [6] [36] [37], og dehydrering kan også give et negativt røntgen af thorax [5] [37].Røntgen af thorax egenskaber som klinisk test er blevet undersøgt ved sammenligning med High Resolution ComputerTomography (HRCT), hvor HRCT var "gold" standard. Denne sammenligning viste en sensitivitet af røntgen af thoraxpå ca. 69 % i forhold til HRCT [5]. Andre undersøgelser har også dokumenteret, at HRCT er en væsentlig mere følsomundersøgelse end røntgen af thorax [38], og HRCT øger antal af verificerede pneumonier i forhold til konventionelrøntgenundersøgelse [39]. Det lader altså til, at fraktionen af pneumoni af alle NLI patienter er blevet underestimeretved de studier, som har anvendt røntgen af thorax som "gold" standard mht. pneumonidiagnosen.

Konklusivt om røntgen af thorax må siges, at det kan være en relevant undersøgelse i forbindelse medpneumonidiagnostik, da et positivt røntgen af thorax har høj specificitet for pneumoni. Men et negativt røntgen afthorax udelukker ikke sikkert en pneumoni.

Dyrkning og resistensbestemmelseEkspektoratundersøgelser sendt til dyrkning og resistensbestemmelser er mulige i almen praksis. Tolkningen af disseundersøgelser er dog vanskelig, da den patogenetiske betydning af fundne bakterier er uklar. Således kan fundnebakterier være en del af patientens normalflora, eksempelvis kan op til 60% af normale voksne have Streptococcuspneumoniae som en del af deres normalflora [37]. Desuden kan de fundne bakterier stamme fra alle dele af luftvejene.Anvendeligheden begrænses yderligere af, at ikke alle patogene bakterier kan påvises ved dyrkning og resistens.Specifikt er dyrkning af Mycoplasma pneumoniae en langsom undersøgelse med lav sensitivitet [40].Konklusivt kan siges, at ekspektoratundersøgelser er vanskelige at tolke, da der både er falsk positive og falsk negativesvar. Et ekspektorat kan bestå af materiale fra alveoler, bronchier og øvre luftveje, og kan således indholde bakterieflorafra alle disse kilder. Den definitive ætiologi vil kun kunne findes ved direkte podning fra infektionsfocus, dvs. fraalveolerne, og dette er ikke muligt i almen praksis. Desuden er svartiden for ekspektoratundersøgelser ofte så lang (4-5dage), at den ikke får behandlingsmæssige konsekvenser.

6

Venyler tages af enkelte praktiserende læger. Undersøgelsen har dog begrænset relevans for almen praksis, da der kuner bakteriæmi ved 8-35% af pneumonipatienter [34], og denne patientgruppe generelt de sværest syge, som ofte underalle omstændigheder vil kræve indlæggelse (hvor venylerne så kan tages).

SerologiSerologiske undersøgelser har i dansk klinisk arbejde været anvendt til påvisning af infektion med Mycoplasma,Chlamydia og Legionella, dvs. årsager til til "atypisk pneumoni". Serologiske undersøgelser påviser sensitivt ogspecifikt infektion med bestemte bakterier, og de anvendes bl.a. hyppigt i ætiologiske studier for pneumoni.Et positivt svar viser dog ikke, at patienten har en pneumoni, da en serologisk test vil kunne blive positiv uanset hvor ikroppen der er infektion med den givne mikroorganisme.Desuden kan serologiske tests for Mycoplasma pneumoniae sjældent få behandlingsmæssige konsekvenser, da der er enlang svartid (1-2 uger) [41], samt at positive undersøgelser ofte skal gentages for at undersøge for titerstigning mhp.sikker diagnostik.Desuden er der en forsinkelse på udvikling af det serologiske respons. IgM kan først registreres ca. 7-10 dage efterbegyndelsen af Mycoplasmainfektionen [42], og generelt er Mycoplasmaserologi bedst at anvende sent i infektionensforløb [43].

Konklusivt har serologiske undersøgelser begrænset anvendelighed i almen praksis. Serologisk undersøgelse er mindrespecifikke og sensitive end PCR undersøgelse [40], der er lang svartid, og undersøgelsen kan være falsk negativ tidligt iforløbet. Som konsekvens heraf har PCR på luftvejssekret stort set afløst serologiske undersøgelser for Mycoplasmapneumoniae [14].

PCR (Polymerase Chain Reaction)PCR undersøgelser kan potentielt undersøge for alle bakterietyper, og PCR undersøgelser for Mycoplasma pneumoniaei luftvejssekret er efterhånden blevet tilgængelige for almen praksis. I hospitalsvæsnet tages ofte prøver vedtrachealsugning, men denne undersøgelse er imidlertid ikke anvendelig i almen praksis. I stedet for kan praktiserendelæger anvende en svælgpodning som sendes til analyse.Undersøgelsen har en relativt hurtig svartid (2-4 dage), og den er derfor potentielt anvendelig i forhold tilantibiotikavalg ved pneumonibehandling.Et positivt resultat kan dog være vanskeligt at tolke, idet kun 3-10% af patienter med luftvejsinfektioner forårsaget afMycoplasma pneumoniae udvikler pneumoni [24]. Langt hovedparten vil således ikke have en behandlingskrævendeinfektion.

Konklusivt kan siges, at PCR muliggør sikker og hurtig bakteriologisk diagnostik af Mycoplasma pneumoniae.Problemet for tolkningen af svar bliver (som for almindelige ekspektoratundersøgelser), at man i almen praksis sjældenthar et ekspektorat fra alveolerne. En positiv undersøgelse påviser blot, at bakterien er til stede i luftvejene, men ikke omde er i alveolerne eller ej. Resultatet skal altså, som for næsten alle mikrobiologiske undersøgelser, tolkes ihht.patientens kliniske billede og andre undersøgelsesresultater, og i den forbindelse ville det ofte være relevant medbilleddiagnostik.

KonklusionSpørgsmål 1: Kan en patient med symptomer på nedre luftvejsinfektion og en CRP < 50 mg/l have en pneumoni?Svar 1:Som nævnt i CRP-afsnittet har flere undersøgelser påvist, at pneumonipatienter kan have en CRP < 50 mg/l. Påstandenom at "CRP for en bakteriel pneumoni næsten altid er > 50 mg/l" [8] lader således ikke til at være korrekt. Da enpneumonipatient generelt kan have CRP < 50 mg/l, kan en patient med mycoplasma-pneumoni efter al sandsynlighedogså have dette.

Spørgsmål 2: Hvordan kan en Mycoplasma pneumoni diagnosticeres i almen praksis?Svar 2:Diagnosen "mycoplasma pneumoni" kan stilles i almen praksis, men det kræver stort set de samme undersøgelser som ihospitalsektoren. Således kræver diagnosen påvisning af en pulmonalt infiltrat ved f.eks. røntgen af thorax, påvistinflammation vha. positiv klinik og parakliniske undersøgelser samt en påvisning af Mycoplasma pneumoniae enten vedserologi eller PCR.

7

DiskussionVores informationssøgnings kvalitet er central mhp. validiteten af vores resultater. Ved oversigtsartikler vil der altidvære en mulighed for, at man ikke har fundet alle relevante studier. I vores informationssøgning kan mulige svaghedervære, at der blev søgt sparsomt i områderne "røntgen diagnostik af pneumoni" og "viral pneumoni". Det er dog voresindtryk, at vi gennem søgningen på PubMed og anden litteratur, vores korrespondence med eksperter på området samtvores opmærksomhed på de ovennævnte svagheder i litteratursøgningen har fundet frem til tilstrækkelig med relevantlitteratur til at kunne besvare vores forskningsspørgsmål.Mht. publikationsbias vurderes dette til ikke at være et væsentligt problem, da stort set alle fundne studier har givetsamstemmende resultater.

Vi ønskede at undersøge, om en patient med symptomer på nedre luftvejsinfektion og en CRP < 50 mg/l kunne have enpneumoni (herunder en mycoplasma pneumoni), samt hvordan en Mycoplasma pneumoni kunne diagnosticeres i almenpraksis. Ved undersøgelsen af disse spørgsmål har vi fundet svagheder ved den almindeligt anvendtepneumonidiagnostik i almen praksis generelt.Pneumonidiagnostik i almen praksis er således behæftet med forskellige problemer: Det er ikke muligt at stille diagnosen med sikkerhed alene vha. anamnese og objektiv undersøgelse. CRP måling har ingen sikker "cut-off" værdi. CRP < 50 mg/l udelukker ikke pneumoni. (Dog har en høj CRP værdi

> 100 mg/l en rimelig specificitet for pneumoni). Akut billeddiagnostik er ikke realistisk at bruge hos alle patienter mistænkt for pneumoni, da der aktuelt er

begrænset tilgængelighed af røntgen af thorax i Danmark. Desuden har røntgen af thorax en begrænset sensitivitetfor pneumoni, og et normalt røntgen af thorax udelukker ikke pneumoni. (Vi har beskrevet, at pneumonierdokumenteret ved HRCT ofte ikke findes ved røntgen af thorax).

Konklusivt kan siges, at differentialdiagnostikken imellem akut bronkitis og pneumoni aktuelt ikke kan foretages medsikkerhed i almen praksis ud fra de forhåndenværende midler. Den aktuelle situation i Danmark er derfor således, atmange af de patienter, som behandles i almen praksis under diagnosen "pneumoni" reelt set ikke har en pneumoni - dehar i stedet en akut bronkitis. Dette faktum strider imod anbefalingerne om, at akut bronkitis ikke indicererantibiotikabehandling - en anbefaling, som mange alment praktiserende læger forsøger at følge! Men en stor del af depatienter, som diagnosticeres med "pneumoni" ud fra de gældende retningslinjer for pneumonidiagnostik i almenpraksis og behandles med antibiotika har i virkeligheden en akut bronkitis, evt. helt op til 86% [16].

Akutte bronkitter bliver generelt betragtet som forårsaget af virusinfektion i langt hovedparten af tilfældene. Nyereforskning bekræfter dog ikke denne antagelse. Holm et al. fandt, at 42% af tilfælde af akut bronkitis var forårsaget afbakterieinfektion, og heraf var det hyppigste patogen Streptococcus pneumoniae [11]. Således lader det til, at envæsentlig andel af akutte bronkitter er forårsaget af bakterieinfektion.Vi har ikke i denne opgave diskuteret, hvorvidt akutte bronkitter skal have antibiotika eller ej. Det lader dog til at væreklinisk praksis, at akutte bronkitter der forårsager almen påvirkning eller CRP > 50 mg/l behandles med antibiotika iDanmark i dag. Ligeledes har vi beskrevet, at mange pneumonier er lette og forbigående [33]. Disse patienter, somdefinitorisk har en pneumoni, bliver i stor udstrækning ikke behandlet med antibiotika i dag, da pneumonien ikkeerkendes. Om denne praksis skal ændres, har vi heller ikke diskuteret.

Det er interessant, at virale pneumonier lader til at udgøre en væsentlig andel af pneumonier i almen praksis (imellem15-53% af alle pneumonier, se ætiologiafsnit), og det er vist, at virale infektioner kan forårsage en CRP > 50 mg/l [30].Der er dog endnu ikke lavet større specifikke undersøgelser af, hvordan mikrobiologiske agens fordeler sig i gruppernemed CRP over og under 50 mg/l. Ud fra den foreliggende litteratur er det sandsynligt, at pneumonigruppen med CRPunder 50 mg/l hovedsagelig består af virale og lette bakterielle pneumonier, og pneumonigruppen med CRP over 50mg/l består af bakterielle pneumonier samt svære virale pneumonier. Ud fra denne betragtning forekommer "cut-off"værdien på 50 mg/l fornuftig.

Mycoplasmadiagnostikkens plads i almen praksis er uklar. Vi ved ikke aktuelt, hvad en positiv test uden en sikkertverificeret pneumoni skal bruges til. Desuden er der ventetid på svar af alle undersøgelser, længst for serologi. PCRundersøgelserne åbner teoretisk en mulighed for hurtig diagnosticering, der kan have klinisk relevans. Dog komplicerestolkningen af PCR svarene af, at mycoplasmabakterien kan være til stede uden klinisk betydning. Som nævnt harhoveddelen af de patienter, der er inficerede med Mycoplasma pneumoniae ikke pneumoni, men i stedet for forskelligegrader af øvre/nedre luftsvejsinfektion. Og det er uklart, om en akut bronkitis forårsaget af Mycoplasma pneumoniaeskal behandles med antibiotika - ifølge de aktuelle gældende retningslinjer anbefales antibiotikabehandling ikke tildenne patientgruppe.

Det er muligt at diagnosticere en mycoplasma pneumoni i almen praksis, men det kræver både positiv billeddiagnostiksamt positive mikrobiologiske undersøgelser. Og ventetiden på disse undersøgelser gør, at de ofte ikke vil have enbehandlingsmæssig konsekvens for patienterne.

8

Selvom der er problemer i diagnostikken af nedre luftvejsinfektioner og mycoplasma infektioner i almen praksis, laderdet dog til, at vores aktuelle diagnostik og behandling fungerer. Der er både en lav mortalitet af pneumoni samt et lavtantibiotikaforbrug. Det lader til, at vi ikke behandler de letteste pneumonier med antibiotika, men viantibiotikabehandler dog de sværeste akutte bronkitter. Mycoplasmapneumonien behandles aktuelt empirisk hos dengruppe af "pneumonipatienter", som ikke har responderet på penicillin (og som har svære symptomer) – her vil mantypisk skifte til et makrolid, der rammer mikroorganismen. Antibiotikaskiftet foregår næsten altid inden man har endefinitiv diagnose ud fra mikrobiologiske undersøgelser. Makrolidbehandlingen dækker desuden ogsåChlamydiapneumoni, en anden hyppig årsag til atypisk pneumoni. Således behøver vi ikke yderligere eller sikrerediagnostik af mycoplasma pneumoni i almen praksis aktuelt.

Generel anbefaling for diagnostik af pneumoniVi skal være bevidste over den begrænsede diagnostik af pneumoni i almen praksis. Man bør vide, at krepitation vedlungestetoskopi ikke er et sikkert tegn på pneumoni. Desuden bør man vide, at en pneumonipatient kan have normalefund ved lungestetoskopi. Behandlingsindikationen stilles ud fra samlet klinisk undersøgelse og CRP. Men selv vedgrundig undersøgelse må vi acceptere, at pneumonidiagnosen er usikker, og vi behandler en del bronkitter medantibiotika. I tvivlstilfælde vil vi anbefale, at man gør hyppigere brug af akut røntgenundersøgelse af thorax. Dog skalman vide, at et negativt røntgen af thorax ikke sikkert udelukker en pneumoni.

9

Appendix

Tabel 1. Ætiologi ved pneumoni angivet i %.Populationerne er fra almen praksis i Danmark [11], Sverige [17] og Norge [18]. Nedenstående er beregnet ud fra 3studier med i alt 143 patienter.Agens Holm et al. [11] Lagerström et al. [17] Melbye et al. [18]Antal patienter 48 82 13

BakterierStreptococcus pneumoniae 32 31 8Haemophilus influenzae 9 28 0Moraxella Catarrhalis 0 5 0Staphylococcus aureus 4 7 0Pseudomonas aeruginosa 0 1 0Uspecificerede 13 0 0

Atypiske bakterierMycoplasma pneumoniae 17 18 5Chlamydia arter 0 6 23Legionella pneumophila 0 0 0

VirusInfluenza virus (A og B) 9 14 38Respiratory syncytial virus 0 1 15Rhinovirus 13 0 0Human meta pneumovirus 4 0 0

Tabel 2. Diagnostisk værdi af symptomer for pneumoni. Modificeret fra Melbye et al. [6].LR = likelihood ratio, CL = 95% confidence limits.

Diagnostisk værdi ifht radiografisk verificeret pneumoniTypiske symptomerSensitivitet Specificitet LR (CL)

HosteMere irriterende end normalt 0.95 0.22 1.2 (1.0-1.5)Meget irriterende 0.65 0.65 1.8 (1.2-2.9)Tør hoste 0.40 0.81 2.2 (1.1-4.1)Purulent ekspektoration 0.35 0.65 1.0 (0.5-1.8)

DyspnøMere irriterende end normalt 0.85 0.37 1.4 (1.0-1.8)Meget irriterende 0.35 0.91 4.0 (2.0-8.2)

BrystsmerterMedialt 0.20 0.67 0.6 (0.3-1.4)Medialt, stærke smerter 0.10 0.92 1.2 (0.3-4.8)Lateralt 0.40 0.79 1.9 (1.0-3.6)Lateralt, stærke smerter 0.25 0.95 4.8 (2.0-11.4)

FeberMålt eller antaget 0.65 0.51 1.3 (0.9-2.0)Varighed > 6 dage 0.40 0.86 2.8 (1.5-5.4)

Kuldegysninger 0.80 0.67 1.9 (1.2-3.1)

10

Tabel 3. Diagnostisk værdi af symptomer for pneumoni. Modificeret fra Hopstaken et al. [21].OR = Odds ratio. CL = Confidence limits. PV+ = Positive predictive value. PV- = Negative predictive value.Symptomer % OR (95% CL) PV+ (%) PV- (%)

Tør hoste 23.9 2.2 (1.0-4.7) 20.7 89.2Purulent ekspektoration 54.7 1.2 (0.6-2.6) 14.3 88.2Dyspnø 77.4 0.7 (0.3-1.6) 12.2 83.6Brystsmerter 59.7 1.3 (0.6-2.9) 14.5 88.8Febera 35.0 1.8 (0.8-3.8) 17.6 89.2Kuldegysninger 50.2 2.4 (1.1-5.4)b 18.0 91.7Konfusion 3.3 4.3 (1.0-18.8) 37.5 87.7Kvalme 16.0 2.9 (1.2-6.6)b 25.6 89.2Diaré 7.8 3.5 (1.2-10.0)b 31.6 88.4

aRektaltemperatur ≥38.0C eller aksiltemperatur ≥38.5C og målt indenfor 24 timer. bStatistisk signifikant (P<0.05).

Tabel 4. Diagnostisk værdi af objektiv undersøgelse for pneumoni. Modificeret fra Metlay et al. [5].LR+ = Positive Likelihood Ratio. LR- = Negative Likelihood Ratio.Objektive fund LR+ LR-

Takypnøa 1.5-3.4 0.8Takycardib 1.6-2.3 0.5-0.7Feberc 1.4-4.4 0.6-0.8Dæmpning ved perkussion 2.2-4.3 0.8-0.9Nedsat respirationslyd 2.3-2.5 0.6-0.8Krepitation 1.6-2.7 0.6-0.9Rhonchi 1.4-1.5 0.8-0.9Egophani 2.0-8.6 0.8-1.0

aTakypnø er defineret som respirationsrate > 25 inh./min. bTakycardi er defineret som >100 slag/min i to studier og>120 slag/min i en tredje studie. cFeber er defineret som temperatur >37.8C.

Figur 1. Sensitivitet og specificitet af stigende værdier af CRP i relation til tilstedeværelsen af en pneumoniverificeret ved røntgen af thorax. Modificeret fra van der Meer et al. [24].

11

Figur 2. Samlet sensitivitet/specificitet plot for CRP i relation til tilstedeværelsen af en pneumoni verificeret vedrøntgen af thorax. Modificeret fra van der Meer et al. [24].

Figur 3. Typiske CRP værdier over tid ved ukomplicerede virale luftvejsinfektioner. Melbye et al. [31].

12

Litteratur

1. Ovesen L, Juul S, Mabeck CE. Sygdomsmønsteret i almen praksis, Århus amt 1993. Institut for Almen Medicin,Institut for Epidemiologi og Socialmedicin, Århus 1997.

2. Pedersen SS, Gahrn-Hansen B. Antibiotikavejledning til almen praksis. Rationel Farmakoterapi, April 2007.Institut for Rationel Farmakoterapi.

3. Dødsårsagsregisteret 2005. Nye tal fra Sundhedsstyrelsen. Årgang 10 Nr. 18, september 2006.

4. Vejledning i brug af antibiotika. Medicin.dk 2007. Side 97-108.

5. Metlay JP, Fine MJ. Testing strategies in the initial management of patients with community-acquired pneumonia.Ann Intern Med. 2003 Jan 21;138(2):109-18. Review.

6. Melbye H, Straume B, Aasebo U, Dale K. Diagnosis of pneumonia in adults in general practice. Relativeimportance of typical symptoms and abnormal chest signs evaluated against a radiographic reference standard.Scand J Prim Health Care. 1992 Sep;10(3):226-33.

7. Metlay JP, Kapoor WN, Fine MJ. Does this patient have community-acquired pneumonia? Diagnosing pneumoniaby history and physical examination. JAMA. 1997 Nov 5;278(17):1440-5.

8. Gahrn-Hansen B, Munck A. Luftvejsinfektioner, Håndbog om udredning og behandling i almen praksis. AuditProjekt Odense, Forskningsenheden for Almen Praksis i Odense og Institut for Rationel Farmakoterapi, oktober2005.

9. Medicinsk kompendium 15. udgave, Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck 1999.

10. Hopstaken RM, Muris JW, Knottnerus JA, Kester AD, Rinkens PE, Dinant GJ. Contributions of symptoms, signs,erythrocyte sedimentation rate, and C-reactive protein to a diagnosis of pneumonia in acute lower respiratory tractinfection. Br J Gen Pract. 2003 May;53(490):358-64.

11. Holm A, Nexoe J, Bistrup L A, Pedersen S S, Obel N, Nielsen L P, Pedersen C. Aetiology and prediction ofpneumonia in lower respiratory tract infection in primary care. Br J Gen Pract. 2007Jul;57:547-554.

12. Macfarlane J, Holmes W, Gard P, Macfarlane R, Rose D, Weston V, Leinonen M, Saikku P, Myint S. Prospectivestudy of the incidence, aetiology and outcome of adult lower respiratory tract illness in the community. Thorax.2001 Feb;56(2):109-14.

13. Marrie TJ. Epidemiology, pathogenesis, and microbiology of community-acquired pneumonia in adults.UpToDate 2007.

14. Vestbo J, Benfield T. Pneumonibehandling. Rationel Farmakoterapi, December 2003. Institut for RationelFarmakoterapi.

15. Holm A, , Pedersen S S, Nexoe J, Obel N, Nielsen L P, Koldkjaer O, Pedersen C. Procalcitonin versus C-reactiveprotein for predicting pneumonia in adults with lower respiratory tract infection in primary care. Br J Gen Pract.2007Jul;57:555-560.

16. Hopstaken RM, Butler CC, Muris JW, Knottnerus JA, Kester AD, Rinkens PE, Dinant GJ. Do clinical findings inlower respiratory tract infection help general practitioners prescribe antibiotics appropriately? An observationalcohort study in general practice. Fam Pract. 2006 Apr;23(2):180-7. Epub 2005 Dec 2.

17. Lagerström F, Bader M, Foldevi M, Fredlund H, Nordin-Olsson I, Holmberg H. Microbiological etiology inclinically diagnosed community-acquired pneumonia in primary care in Örebro, Sweden. Clin Microbiol Infect2003; 9:645-652.

18. Melbye H, Berdal B P, Straume B, Russell H, Vorland L, Thacker WL. Pneumonia - a Clinical or RadiographicDiagnosis? Etiology and Clinical Features of Lower Respiratory Tract Infection in Adults in General Practice.Scand J Infect Dis. 1992; 24:647-655.

13

19. Melbye H, Berdal BP, Straume B, Russell H, Vorland L, Thacker WL. Pneumonia--a clinical or radiographicdiagnosis? Etiology and clinical features of lower respiratory tract infection in adults in general practice. Scand JInfect Dis. 1992;24(5):647-55.

20. Macfarlane J, Holmes W, Gard P, Macfarlane R, Rose D, Weston V, Leinonen M, Saikku P, Myint S. Prospectivestudy of the incidence, aetiology and outcome of adult respiratory tract illness in the community. Thorax 2001;56:109-114.

21. Macfarlane J. Lower respiratory tract infection and pneumonia in the community. Semin Respir Infect. 1999Jun;14(2):151-62. Review.

22. Hwang JJ, Chen KL, Tsai MS, Huang MS, Wang TH, Lin MS, Chong IW, Hwang KP, Wu JR, Huang TY.Clinical study of Mycoplasma pneumoniae pneumonia. Gaoxiong Yi Xue Ke Xue Za Zhi. 1993 Apr;9(4):204-11.

23. Johnson M. Management of community-acquired pneumonia. Iowa Med. 1993 Sep;83(9):339-42. Review.

24. Adelson-Mitty J, Zaleznik D F. Mycoplasma pneumoniae infection in adults. UpToDate 2007.

25. Melbye H. Community pneumonia--more help is needed to diagnose and assess severity. Br J Gen Pract. 2002Nov;52(484):886-8.

26. Melbye H, Straume B, Aasebo U, Brox J. The diagnosis of adult pneumonia in general practice. The diagnosticvalue of history, physical examination and some blood tests. Scand J Prim Health Care. 1988 May;6(2):111-7.

27. Grinsted P, Dahler-Eriksen B S. CRP og SR i almen praksis. Dansk selskab for almen medicin og PraktiserendeLægers Organisation. Juli 2000.

28. Van der Meer V, Neven AK, van den Broek PJ, Assendelft WJ. Diagnostic value of C reactive protein ininfections of the lower respiratory tract: systematic review. BMJ. 2005 Jul 2;331(7507):26. Epub 2005 Jun 24.Review.

29. Almirall J, Bolibar I, Toran P, Pera G, Boquet X, Balanzó X, Sauca G. Contribution of C-Reactive Protein to theDiagnosis and Assessment of Severity of Community-Acquired Pneumonia. CHEST. 2004; 125: 1335-1342.

30. Melbye H, Hvidsten D, Holm A, Nordbø S A, Brox J. The course of C-reactive protein response in untreatedupper respiratory tract infection. Br J Gen Pract. 2004 Sept;54:653-658.

31. Melbye H, Stocks N. Point of care testing for C-reactive protein - a new path for Australian GPs? Aust FamPhysician. 2006 Jul;35(7):513-7. Review.

32. Melbye H, Straume B, Brox J. Laboratory tests for pneumonia in general practice: the diagnostic values dependon the duration of illness. Scand J Prim Health Care. 1992 Sep;10(3):234-40.

33. Lagerström F, Engfeldt P, Holmberg H. C-reactive protein in diagnosis of community-acquired pneumonia inadult patients in primary care. Scand J Infect Dis. 2006 Nov; 38(11):964-969.

34. Lehtomäki K, Leinonen M, Takala A, Hovi T, Herva E, Koskela M. Etiological diagnosis of pneumonia inmilitary conscripts by combined use of bacterial culture and serological methods. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.1988 Jun;7(3):348-54.

35. Speets AM, van der Graaf Y, Hoes AW, Kalmijn S, Sachs AP, Rutten MJ, Gratama JW, Montauban vanSwijndregt AD, Mali WP. Chest radiography in general practice: indications, diagnostic yield and consequencesfor patient management. Br J Gen Pract. 2006 Aug;56(529):574-8.

36. Stocks N, Turnidge J, Crockett A. Lower respiratory tract infections and community acquired pneumonia inadults. Aust Fam Physician. 2004 May;33(5):297-301.

37. Billas A. Lower respiratory tract infections. Prim Care. 1990 Dec;17(4):811-24. Review.

38. John G Bartlett, MD. Diagnostic approach to community-acquired pneumonia in adults. UpToDate.com.

14

39. Syrjälä H, Broas M, Suramo I, Ojala A, Lähde S. High-resolution computed tomography for the diagnosis ofcommunity-acquired pneumonia. Clin Infect Dis. 1998 Aug;27(2):358-63.

40. Beersma MF, Dirven K, van Dam AP, Templeton KE, Claas EC, Goossens H. Evaluation of 12 commercial testsand the complement fixation test for Mycoplasma pneumoniae-specific immunoglobulin G (IgG) and IgMantibodies, with PCR used as the "gold standard". J Clin Microbiol. 2005 May;43(5):2277-85.

41. Puljiz I, Kuzman I, Dakovic-Rode O, Schönwald N, Mise B. Chlamydia pneumoniae and Mycoplasmapneumoniae pneumonia: comparison of clinical, epidemiological characteristics and laboratory profiles.Epidemiol. Infect. (2006), 134, 548–555.

42. Talkington DF, Shott S, Fallon MT, Schwartz SB, Thacker WL. Analysis of eight commercial enzymeimmunoassay tests for detection of antibodies to Mycoplasma pneumoniae in human serum. Clin Diagn LabImmunol. 2004 Sep;11(5):862-7.

43. Templeton KE, Scheltinga SA, Graffelman AW, Van Schie JM, Crielaard JW, Sillekens P, Van Den Broek PJ,Goossens H, Beersma MF, Claas EC. Comparison and Evaluation of Real-Time PCR, Real-Time Nucleic AcidSequence-Based Amplification, Conventional PCR, and Serology for Diagnosis of Mycoplasma pneumoniae. JClin Microbiol. 2003 Sep;41(9):4366-71.