diakopi kapnismatos--teliko programma-exofilo · ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚ o ΣΥΣΤΗΜΑ Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη

7

Ε Ι Σ Η Γ Η Σ Ε Ι ΣΕ Ι Σ Η Γ Η Σ Ε Ι Σ

ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣΤσαγκούλη Σοφία

Πνευμονολόγος

Το κάπνισμα είναι η μόνη αιτία ανικανότητας, νόσου και θανάτου που μπορεί να προληφθεί. Εκτιμάται ότι κάθε χρόνο στις ΗΠΑ443000 άτομα πεθαίνουν εξαιτίας του καπνίσματος και 8,6 εκατομμύρια πάσχουν από νόσους που οφείλονται σε αυτό. Για κάθεάνθρωπο που πεθαίνει από το κάπνισμα, 20 επιπλέον υποφέρουν από νόσο που οφείλεται στον καπνό. Παρά τους κινδύνουςαυτούς 43,4 εκ Αμερικανοί καπνίζουν τσιγάρα ή πίπες ή πούρα με τους ίδιους κινδύνους για την υγεία τους.Σύμφωνα με στοιχεία από το Center of Disease Control and Prevention (CDC) από το 2000-2004 καταγράφηκαν στις ΗΠΑ128900 θάνατοι από καρκίνο του πνεύμονα, 126000 από ισχαιμικά καρδιολογικά επεισόδια, 92900 από Χρόνια ΑποφρακτικήΠνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), 35300 από άλλους καρκίνους που οφείλονται στο κάπνισμα, 15900 από Αγγειακά Εγκεφαλικά Επει-σόδια και 44000 από άλλες αιτίες ετησίως.1

Τα δεδομένα αυτά αποδεικνύουν τη βλαβερή επίδραση του καπνίσματος όχι μόνο στο αναπνευστικό σύστημα αλλά σε όλα τασυστήματα του οργανισμού.

ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΧΑΠΩς ΧΑΠ ορίζεται η νοσολογική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από περιορισμό της ροής αέρα στους αεραγωγούς που είναιπροοδευτικά επιδεινούμενος δεν είναι πλήρως αναστρέψιμος και σχετίζεται με φλεγμονώδη αντίδραση των πνευμόνων ένα-ντι τοξικών σωματιδίων ή/και αερίων κυρίως όμως οφείλεται στο κάπνισμα σιγαρέτων. Η νόσος χαρακτηρίζεται από χρόνιοβήχα, παραγωγή πτυέλων και δύσπνοια προοδευτική και εμμένουσα. Οι περισσότεροι ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα/εμφύ-σημα είναι ή υπήρξαν καπνιστές. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας εκτιμά ότι η ΧΑΠ σήμερα αποτελεί την 6η αιτία θανάτουκαι 12η αιτία νοσηρότητας ενώ λόγω της αυξανόμενης καπνιστικής συνήθειας το 2020 προβλέπεται ότι θα είναι 3η αιτία θα-νάτου και 5η αιτία νοσηρότητας.Η ΧΑΠ χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονή στους αεραγωγούς, το παρέγχυμα και το πνευμονικό αγγειακό πλέγμα. Τα ενερ-γοποιημένα λόγω φλεγμονής κύτταρα εκκρίνουν μεσολαβητές όπως λευκοτριένης Β4 (LTB4), ιντερλευκίνης 8 (IL-8), παρά-γοντα νέκρωσης όγκου α (TNF-a) τα οποία προκαλούν καταστροφή των πνευμονικών δομών και συντηρούν τη φλεγμονή πουπροκαλείται από τα ουδετερόφιλα. Εκτός από τη φλεγμονή σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της ΧΑΠ φαίνεται να παίζει η δια-ταραχή της ισορροπίας πρωτεασών-αντιπρωτεασών και το οξειδωτικό στρες. Πρέπει να τονιστεί ότι η φλεγμονή στους πνεύ-μονες προκαλείται από τα εισπνεόμενα βλαβερά σωματίδια ή αέρια και το κάπνισμα.2

Ένας μεγάλος αριθμός επιδημιολογικών μελετών υποδεικνύουν ότι το κάπνισμα είναι ο πιο σημαντικός παράγοντας κινδύ-νου για ανάπτυξη ΧΑΠ. Παράδειγμα είναι μια αναδρομική μελέτη με 8045 συμμετέχοντες που έδειξε ότι οι καπνιστές είναι πιοπιθανό να πάθουν ΧΑΠ από τους μη καπνιστές σε 25 χρόνια με ποσοστό 36 έναντι 8%. 3

ΑΥΤΟΜΑΤΟΣ ΠΝΕΥΜΟΘΩΡΑΚΑΣΟι υποϋπεζωκοτικές εμφυσηματικές κύστεις που προδιαθέτουν για την ανάπτυξη αυτόματου πνευμοθώρακα οφείλονται πι-θανώς στη φλεγμονή των αεραγωγών αποτέλεσμα της καπνιστικής συνήθειας. Σε τέσσερις μελέτες που περιελάμβαναν 505ασθενείς με αυτόματο πνευμοθώρακα, οι 461 (91%) ήταν καπνιστές. Επιπλέον ο κίνδυνος αυτόματου πνευμοθώρακα σχετί-στηκε άμεσα με τον αριθμό των τσιγάρων. Ο σχετικός κίνδυνος σε άντρες ελαφρείς καπνιστές (<12 τσιγάρα/ημέρα) ήταν 7φορές μεγαλύτερος σε σχέση με τους μη καπνιστές, στους μέτριους καπνιστές (13-22 τσιγάρα/ημέρα) ήταν 21 φορές μεγα-λύτερος και σε βαρείς καπνιστές (>22 τσιγάρα/ημέρα) ήταν 102 . 4

ΑΣΘΜΑ5-6-7

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣΤο κάπνισμα φαίνεται να αυξάνει το σχετικό κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων στο αναπνευστικό σύστημα. Οι καπνιστές έχουντο διπλάσιο κίνδυνο να νοσήσουν από πνευμονιοκοκκική λοίμωξη σε σχέση με τους μη καπνιστές. Επίσης έχουν περισσό-τερες πιθανότητες να προσβληθούν από τον ιό της κοινής γρίπης και να παρουσιάσουν βαρύτερη συμπτωματολογία. Ο μη-χανισμός είναι άγνωστος σχετίζεται όμως με αλλαγές που προκαλεί στο κροσσωτό επιθήλιο και στο ανοσοποιητικό σύστημα.8,9

Έχει αναφερθεί και συσχέτιση της καπνιστικής συνήθειας με λοιμώξεις από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης ειδικά στις8

υποαναπτυγμένες χώρες.10,11

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣΈνας από τους παράγοντες κινδύνου εμφάνισης της καρδιαγγειακής νόσου είναι το κάπνισμα, μαζί με το σακχαρώδη διαβήτη,την υπέρταση και την υπερλιπιδαιμία. Υπάρχουν πολλές θεωρίες για τον τρόπο που το κάπνισμα προκαλεί καρδιαγγειακή νόσομιας και προκαλεί αθηρωμάτωση με πολλούς τρόπους.Σχετίζεται με τις τιμές της χοληστερόλης και συγκεκριμένα αυξάνει την LDL και τα τριγλυκερίδια ενώ μειώνει την HDL.12 Επι-πλέον οι ελεύθερες ρίζες που περιέχονται στον καπνό του τσιγάρου οξειδώνουν την LDL και δημιουργούνται προαθηρωμα-τικές περιοχές στα αγγεία.13,14 Αυξάνει τον καρδιακό παλμό και την αρτηριακή πίεση και προκαλεί σύσπαση των στεφανιαίωναγγείων μέσω ενεργοποίησης του συμπαθητικού νευρικού συστήματος.15,16

Παράλληλα το κάπνισμα αναστέλλει τον ενεργοποιητή του πλασμινογόνου από το ενδοθήλιο, αυξάνει τη συγκέντρωση του ινω-δογόνου στο αίμα, αυξάνει την ενεργητικότητα των αιμοπεταλίων και καταστρέφει το τοίχωμα των αγγείων.17-20

Επίσης σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρυνσης φαίνεται να παίζουν το μονοξείδιο του άνθρακα, η νικοτίνη καιτο οξειδωτικό στρες.21-23

ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΥΠΕΡΤΑΣΗΤο κάπνισμα με την πάροδο του χρόνου προκαλεί δυσκαμψία των αρτηριών η οποία παραμένει για μια δεκαετία μετά τη δια-κοπή.24 Η επίπτωση της υπέρτασης μεταξύ των καπνιστών >15 τσιγάρα την ημέρα είναι αυξημένη και η συνύπαρξη καπνί-σματος και υπέρτασης μειώνει τη λειτουργία της αριστερής κοιλίας της καρδιάς σε ασυμπτωματικά άτομα.25,26

Με το κάπνισμα ενός τσιγάρου η αρτηριακή πίεση αυξάνεται προσωρινά και το φαινόμενο αυτό μπορεί να μην παρατηρηθείαν η μέτρηση γίνει 30 λεπτά μετά το τελευταίο τσιγάρο. Σε μια μελέτη καπνιστών που δεν πάσχουν από αρτηριακή υπέρτασηπαρατηρήθηκε μέση αύξηση στη συστολική πίεση 20 mmHg μετά το πρώτο τσιγάρο.27 Επιπλέον σε 24ωρη καταγραφή τηςαρτηριακής πίεσης παρατηρήθηκε άμεση συσχέτιση ανάμεσα στο κάπνισμα και τη λήψη καφέ σε ασθενείς με μέτρια υπέρ-ταση με αποτέλεσμα μια μέση αύξηση στη ημερήσια αρτηριακή πίεση περίπου 6.0 mmHg.28

ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚO ΣΥΣΤΗΜΑΟι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη πεπτικού έλκους είναι 24% μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDS),48% το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού και 23% το κάπνισμα. Οι καπνιστές είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν έλκος και αυτόείναι πιο δύσκολο να ιαθεί με πολλές πιθανότητες να υποτροπιάσει. Τα δεδομένα αυτά ισχύουν σε ασθενείς που δεν έχουνλάβει θεραπεία εκρίζωσης του ελικοβακτηριδίου. 29

Παρόλα αυτά όμως το κάπνισμα μειώνει τις θεραπευτικές ιδιότητες των Η2- ανταγωνιστών, αυξάνει την έκκριση πεπσίνης,των ελευθέρων ριζών, της βασοπρεσσίνης, της ενδοθηλίνης από το γαστρικό βλεννογόνο και μειώνει την έκκριση προστα-γλανδίνης, γαστρικής βλέννας και διττανθρακικών από το δωδεκαδάκτυλο και το πάγκρεας.30 Με αυτούς τους μηχανισμούςτο κάπνισμα παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και παραμονή του πεπτικού έλκους.Στην περίπτωση της ελκώδους κολίτιδας το κάπνισμα μάλλον δρα προστατευτικά. Σε μετα-αναλύσεις που έγιναν φαίνεται ότιμειώνεται ο κίνδυνος ανάπτυξης ελκώδους κολίτιδας στους καπνιστές. Αντίθετα, έχουν διπλάσιες πιθανότητες να νοσήσουναπό νόσο του Crohn.31,32

ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΤο κάπνισμα αυξάνει το ρυθμό απώλειας οστικής μάζας και μειώνει την απορρόφηση του ασβεστίου από το έντερο33. Σε μιαμετα-ανάλυση 29 μελετών παρατηρήθηκε ότι σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες η οστική μάζα ήταν ίδια τόσο σε καπνίστριεςόσο και σε μη καπνίστριες. Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες όμως η απώλεια οστικής μάζας ήταν μεγαλύτερη στις καπνί-στριες και η πυκνότητα του οστού μειώνονταν επιπλέον 2% για κάθε 10 χρόνια ηλικίας με τη διαφορά να φτάνει στο 6% στηνηλικία των 80. στη συνέχεια μελετήθηκε ο κίνδυνος κατάγματος ισχίου στις καπνίστριες και βρέθηκε μεγαλύτερος σε σχέσημε τις μη καπνίστριες.34

Επίσης υπάρχει συσχέτιση του καπνίσματος με την ηλικία της εμμηνόπαυσης. Έχει παρατηρηθεί ότι μειώνεται κατά μέσο όροδυο χρόνια στις καπνίστριες.35,36

9

ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΕΣ ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣΜαρία Β. Ράλλη, Ανδριανή Γ. Χαρπίδου

Η συσχέτιση του καπνίσματος και της καρκινογένεσης πρώτη φορά διατυπώθηκε το 1964 από την Ένωση Γενικών Χειρουρ-γών της Αμερικής (USA, Surgeon General) όταν αναφέρθηκε η αυξημένη επίπτωση καρκίνου του πνεύμονα και του λάρυγγασε άνδρες καπνιστές. Έκτοτε η έρευνα για τις καρκινογόνες ιδιότητες του καπνίσματος συνεχίστηκε με εντατικούς ρυθμούςώστε να αναγνωριστεί η επίπτωσή του στην υγεία του και του γυναικείου πληθυσμού αλλά και τυχόν αιτιολογική συσχέτισητης κατανάλωσης προϊόντων καπνού και με άλλες κακοήθειες. Σήμερα γνωρίζουμε ότι η μέση επιβίωση των καπνιστών είναικατά 10 χρόνια μικρότερη από αυτή των μη καπνιστών και ένας σημαντικός παράγοντας της πρώιμης θνησιμότητας είναι ηαυξημένη επίπτωση θανάτων από καρκίνο 1. Στο κείμενο που ακολουθεί γίνεται αναφορά στα βιβλιογραφικά δεδομένα τηςσυσχέτισης του καπνίσματος με την ανάπτυξη πληθώρας κακοηθειών αλλά και της μοριακής εξήγησης των επιπτώσεων τουκαπνού στην καρκινογένεση. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑΟ καρκίνος του πνεύμονα είναι η πρώτη αιτία θανάτου από καρκίνο τόσο για τους άνδρες όσο και για τις γυναίκες παγκοσμίως.Οι πρώτες επιδημιολογικές μελέτες που συσχέτισαν το κάπνισμα με την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα στους άνδρες δη-μοσιεύτηκαν το 1964 από την Συμβουλευτική Επιτροπή των Γενικών Χειρουργών των Ηνωμένων Πολιτειών. Το 1968 φάνηκεότι ο κίνδυνος είναι εξίσου μεγάλος και στις γυναίκες, ενώ το 1986 η ίδια επιτροπή αναφέρει ότι και το παθητικό κάπνισμαέχει καρκινογόνο δράση. Ο σχετικός κίνδυνος για την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα στους καπνιστές είναι 20 φορές με-γαλύτερος από τους μη καπνιστές και φαίνεται να εξαρτάται από την διάρκεια έκθεσης στα προϊόντα καπνού και από την ημε-ρήσια κατανάλωση τσιγάρων 2. Είναι πλέον γνωστό ότι στον καπνό των τσιγάρων περιέχονται περίπου 4.000 χημικές ουσίες, από τις οποίες περισσότερες από60 είναι αποδεδειγμένα καρκινογόνες σύμφωνα με τις οδηγίες της IARC 3.Ως βιολογικό υπόβαθρο της καρκινογένεσης θεωρείται η διαταραχή της ισορροπίας του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και τουκυτταρικού θανάτου δηλαδή της απόπτωσης. Διαταραχή στην έκφραση ή στην δομή ογκογονιδίων, ογκοκατασταλτικών γο-νιδίων και γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA οδηγούν στην καταστολή των μηχανισμών ελέγχου του κυτταρικού κύκλου μεαποτέλεσμα είτε τον άκριτο πολλαπλασιασμό είτε την αθανασία των κυτταρικών δομών, που παρατηρείται στην καρκινογέ-νεση. Το αίτιο που προκαλεί τέτοιες διαταραχές ονομάζεται καρκινογόνο. Συχνά είναι άγνωστο αλλά σήμερα έχουν αναγνω-ριστεί αρκετοί παράγοντες με καρκινογόνο δράση. Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου εξαρτάται από τον βαθμό έκθεσης σεκαρκινογόνα αλλά και από παράγοντες που σχετίζονται με τον ίδιο το ξενιστή όπως η γενετική προδιάθεση. Στον καπνό πουπροέρχεται από την καύση των τσιγάρων υπάρχουν 5000 χημικές ουσίες πενήντα από τις οποίες είναι γνωστά καρκινογόνα.Από τις σημαντικότερες είναι οι αρωματικοί πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες (Polyaromatic Hydrocarbons, PAH) και οι νι-τροζαμίνες (tobacco-specific nitrosamines, NNK). Οι ουσίες αυτές μπορούν να συνδεθούν με το DNA και προδιαθέτουν γιατην εμφάνιση μεταλλάξεων. Αν και οι παρακάτω μηχανισμοί αναφέρονται κυρίως στον τρόπο με τον οποίο το κάπνισμα προ-καλεί καρκίνο του πνεύμονα βρίσκουν εφαρμογή στην εξήγηση της αυξημένης επίπτωσης εμφάνισης και εξωθωρακικώνόγκων στους καπνιστές.Πληθώρα στοιχείων σήμερα υποδεικνύουν συσχέτιση του καπνίσματος και της εμφάνισης μεταλλάξεων του γνωστού ογκο-γονιδίου K-ras. Μεταλλάξεις του γονιδίου αυτού παρουσιάζονται στο 10-30% των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνοτου πνεύμονα συχνότερα στο αδενοκαρκίνωμα και σχεδόν πάντα σε καπνιστές 4,5. Φαίνεται ότι οι μεταλλάξεις αυτές έχουνισχυρή συσχέτιση με την καπνιστική συνήθεια αφού ανιχνεύονται νωρίς στην καπνιστική ζωή «υγιών» καπνιστών εκτός απόασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. To HYAL 2, είναι ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο. Απώλεια της ετεροζυγωτίας του, μέσω εξάλειψης του βραχέως σκέλους τουχρωμοσώματος (3p), είναι ένας από τους πρωιμότερους μηχανισμούς καρκινογένεσης. Παρατηρείται σε καπνιστές με πλα-κώδη καρκινώματα του πνεύμονα. Όπως και η προηγούμενη, έτσι και αυτή η γενετική αλλαγή μπορεί να συμβεί ακόμα καισε σύντομη έκθεση στα καρκινογόνα του καπνού 6. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη p53 είναι το γνωστότερο ογκοκατασταλτικό γονίδιο και έχει συγκεντρώσει το ερευ-νητικό ενδιαφέρον για την κατανόηση της βιολογίας του καρκίνου. Η έκθεση στα προϊόντα καύσης του καπνού του τσιγάρουκαι συγκεκριμένα στους κυκλικούς υδρογονάνθρακες, όπως το εποξείδιο του βενζοπυρινίου, δημιουργεί σύμπλοκα PAH-DNAστην θέση του p53 και οδηγεί στην αδρανοποίηση ή στη δημιουργία μεταλλάξεων 7,8. Η πρωτεΐνη p16 παίζει σημαντικό ρόλο στην ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου. Ανήκει στην οικογένεια ενζύμων, με δράση ανα-στολέων κυκλινών εξαρτώμενες από κινάση, που επιτρέπουν την διακοπή της διαδικασίας πολλαπλασιασμού όταν υπάρχει

10

βλάβη στο DNA δίνοντας στο κύτταρο την δυνατότητα αυτοδιόρθωσης. Το κάπνισμα φαίνεται ότι σχετίζεται με την αδρανο-ποίηση αυτού του σημαντικού ενζύμου 9. Παρά την επιβεβαιομένη επίδραση των καρκινογόνων του καπνού στο ανθρώπινο γενετικό υλικό η επικράτηση των καρκι-νικών κυτταρικών σειρών φαίνεται ότι σχετίζεται και με χαρακτηριστικά του ξενιστή. Ο μεταβολισμός τοξικών παραγόντων,όπως τα προϊόντα καύσης του τσιγάρου, περιλαμβάνει δύο φάσεις: στην πρώτη οι τοξικές ουσίες μετατρέπονται, μέσω οξει-δωτικών ενζύμων, σε ισχυρούς ενδιάμεσους μεταβολίτες που στην δεύτερη φάση πάλι μέσω ενζυμικής αντίδρασης, μετα-τρέπονται σε σύμπλοκα που είναι λιγότερο δραστικά και ευκολότερα να αποβληθούν. Διαταραχές στην ισορροπία τωνενζυμικών συστημάτων που εμπλέκονται στις δύο αυτές φάσεις μπορεί να οδηγήσει στην αύξηση της συγκέντρωσης των εν-διάμεσων τοξικών μεταβολιτών που μπορούν να επιδράσουν στο DNA (ΣΧΗΜΑ 1). Τα τελευταία 40 τουλάχιστον χρόνια γίνεται προσπάθεια να διευκρινιστεί ο ρόλος της νικοτίνης στην εμφάνιση καρκίνου τουπνεύμονα 10-12 . Αρχικά, είχε επισημανθεί ο εθιστικός ρόλος της και η μεγάλη δυστοκία των καπνιστών να διακόψουν το κά-πνισμα εξαιτίας της άμεσης και ταχύτατης δράσης της στο κεντρικό νευρικό σύστημα μέσω των νικοτινικών υποδοχέων. Ηνικοτίνη είναι το βασικό αλκαλοειδές του καπνού και προσλαμβάνεται τόσο από τους πνεύμονες όσο και από τη στοματοφα-ρυγγική κοιλότητα, το δέρμα, το ουροποιητικό και το γαστρεντερικό σύστημα13 . Σήμερα έχει αποδειχθεί η παρουσία νικοτι-νικών υποδοχέων και εκτός του κεντρικού νευρικού συστήματος και μάλιστα στα κύτταρα του αναπνευστικού επιθηλίου τωνπνευμόνων14-15 . Οι νικοτινικοί υποδοχείς της ακετυλοχολύνης που βρίσκονται στο αναπνευστικό επιθήλιο των πνευμόνωνφαίνεται πως διευκολύνουν των πολλαπλασιασμό των νεοπλασματικών κυττάρων τόσο στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο τουπνεύμονα όσο και στο μικροκυτταρικό αλλά και στο κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα. Αν και δεν υπάρχουν ακόμη σα-φείς αποδείξεις για το αν η νικοτίνη από μόνης της μπορεί να προκαλέσει καρκίνο, υπάρχουν μελέτες που αποδεικνύουνπως προάγει τόσο την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων όσο και την έκκριση αυξητικών παραγόντων όπως bFGF, TGF-a, VEGF and PDGF 16 . Από την πρώτη ανακοίνωση ότι το κάπνισμα προκαλεί καρκίνο του πνεύμονα έχουν περάσει 50 χρόνια και παρόλο που τααρχικά στοιχεία βασίζονταν σε επιδημιολογικές και μη παρεμβατικές μελέτες παρατήρησης σήμερα, με την εξέλιξη της μο-ριακής βιολογίας έχουμε και την ερευνητική επιβεβαίωση της καρκινογόνου δράσης του καπνού σε κυτταρικό επίπεδο. Υπάρ-χει τεράστιος όγκος μελετών που υποστηρίζει ότι οι καπνιστές έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης κακοηθειών σε όργαναπου έρχονται σε άμεση επαφή με τον καρκινογόνο καπνό, όπως το ανώτερο και κατώτερο αναπνευστικό και το ανώτερο γα-στρεντερικό σύστημα. Τα στοιχεία αυτά υποστηρίζονται από γενετικές ανωμαλίες που ανιχνεύονται στα κύτταρα «υγιών» κα-πνιστών στις θέσεις αυτές σε σύγκριση με τους μη καπνιστές. Η προσπάθεια των καπνοβιομηχανιών να κατασκευάσουν πιο«ασφαλή» τσιγάρα έχει αποτύχει, όπως δείχνει η αύξηση της επίπτωσης του καρκίνου του πνεύμονα παγκοσμίως που τείνεινα πάρει διαστάσεις επιδημίας. Η αλλαγή των χαρακτηριστικών των τσιγάρων τα τελευταία 50 χρόνια όπως η προσθήκη φίλ-τρων, μικρών αεραγωγών και η μείωση του ποσού πίσσας και νικοτίνης δεν μειώνουν το κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου τουπνεύμονα στους καπνιστές αλλά έχουν αλλάξει την συχνότητα εμφάνισης των διαφόρων ιστολογικών τύπου του καρκίνου.Μέχρι την δεκαετία του 1950 οι κυρίαρχοι ιστολογικοί τύποι ήταν αυτοί του πλακώδους και του μικροκυτταρικού καρκίνου.Από την δεκαετία του 1970, όπου είχαν ήδη επικρατήσει στην αγορά τα τσιγάρα με φίλτρο και άρχισαν να εμφανίζονται καιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε πίσσα και νικοτίνη παρουσιάζεται αύξηση του ποσοστού του αδενοκαρκινώματος που σή-μερα θεωρείται ο επικρατών ιστολογικός τύπος. Η διακοπή του καπνίσματος είναι ο μόνος τρόπος μείωσης του κινδύνου εμ-φάνισης κακοηθειών. Η μείωση είναι ανάλογη με τα χρόνια διακοπής. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι ο σχετικός κίνδυνος ενόςενεργού καπνιστή 75 ετών να πεθάνει από καρκίνο του πνεύμονα είναι 16% ενώ αν έχει διακόψει το κάπνισμα στην ηλικίατων 60 χρόνων μειώνεται στο 10% και αν η διακοπή γίνει 10 χρόνια νωρίτερα ο σχετικός κίνδυνος φτάνει το 6% 17.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΛΑΡΥΓΓΑΟ λάρυγγας εκτίθεται απευθείας στα εισπνεόμενα καρκινογόνα του καπνού καθώς αυτός διέρχεται μέσω της γλωττίδας καιτων φωνητικών χορδών. Η συσχέτιση της καπνιστικής συνήθειας και του καρκίνου του λάρυγγα διατυπώθηκε στην αρχικήαναφορά της Επιτροπής Γενικών Χειρουργών της Αμερικής το 1964. Έκτοτε πλειάδα στοιχείων υποστηρίζουν την σχέση αι-τίου- αιτιατού μεταξύ των δύο καταστάσεων. Όπως και στον καρκίνο του πνεύμονα, ο σχετικός κίνδυνος για την ανάπτυξη καρ-κίνου του λάρυγγα αυξάνεται ανάλογα με τα χρόνια έκθεσης και τον αριθμό των τσιγάρων που καταναλώνουν οι καπνιστέςενώ μειώνεται δραματικά μετά την διακοπή του καπνίσματος.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΟΙΛΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΦΑΡΥΓΓΑ.Η έρευνα της αιτιολογικής συσχέτισης του καπνίσματος και της ανάπτυξης καρκίνου των δομών του στοματοφάρυγγα κα-τέρριψε τον μύθο για ασφαλέστερες ή λιγότερο επιβλαβείς μορφές κατανάλωσης προϊόντων καπνού. Ήδη από την πρώτη

11

αναφορά της καρκινογόνου δράσης του καπνίσματος παρατηρήθηκε ότι οι χρήστες πίπας είχαν αυξημένη επίπτωση του καρ-κίνου των χειλέων. Έκτοτε πλειάδα προοπτικών και αναδρομικών μελετών υποδεικνύουν ότι υπάρχει σχέση μεταξύ της θνη-τότητας από κακοήθειες του στοματοφάρυγγα και της χρήσης καπνού ανεξάρτητα από την μορφή κατανάλωσης δηλαδή απότο αν αφορά σε εισπνεόμενα (τσιγάρα, πίπα, πούρα) ή μασώμενα προϊόντα. Τα συμπεράσματα αυτά καταγράφηκαν στην Ανα-φορά της Επιτροπής των Γενικών Χειρουργών Αμερικής το197418. Οι περισσότεροι στοματικοί καρκίνοι χαρακτηρίζονται απότην μετάβαση προκαρκινικών ή δυσπλαστικών βλαβών του επιθηλίου σε in situ και τελικά διηθητικά καρκινώματα κυρίωςπλακώδους ιστολογικού τύπου. Ο κλασσικός προάγγελος τέτοιων προκαρκινικών αλλοιώσεων είναι η ανάπτυξη λευκοπλα-κίας και ερυθροπλασίας. Η λευκοπλακία αφορά σε επηρμένες περιοχές του στοματικού βλεννογόνου με λευκό χρώμα δια-μέτρου τουλάχιστον 5mm, ενώ η ερυθροπλασία αναφέρεται σε περιοχές λευκοπλακίας με ερυθρού χρώματος συνθετικό.Περιοχές λευκοπλακίας και καρκινώματος in situ συχνά περιβάλλουν διηθητικά καρκινώματα. Η ανάπτυξη καρκίνου του στοματοφάρυγγα είναι αποτέλεσμα συνάθροισης γενετικών ανωμαλιών που συμβαίνουν στον υγιήβλεννογόνο και διαταράσουν την κυτταρική ανάπτυξη. Οι συχνότερα παρατηρούμενες σε αυτού του τύπου κακοήθειες είναιη απώλεια ετεροζυγωτίας του 9p21 χρωμοσώματος, η απενεργοποίηση του γονιδίου της πρωτείνης p16,οι μεταλλάξεις τουp53 και η υπερέκφραση του γονιδίου της κυκλίνης D1. Οι αλλαγές αυτές ανιχνεύονται στους καπνιστές και όχι στους μη κα-πνιστές ασθενείς με καρκίνο κεφαλής-τραχήλου. Φαίνεται δε ότι οι καρκινογόνες συνέπειες μεγεθύνονται από την κατάχρησηαλκοόλ. Ο συνδυασμός καπνίσματος και κατανάλωσης αλκοόλ έχει συνεργική δράση ως προς τον κίνδυνο ανάπτυξης καρ-κίνου του οροφάρυγγα σε σχέση με τον κίνδυνο που επιφυλάσσει ο κάθε βλαπτικός παράγοντας μόνος του. Καπνιστές με χα-μηλή κατανάλωση αλκοόλ (από 1 ποτό/εβδομάδα) έχουν 7 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου κεφαλής-τραχήλουσε σχέση με μη καπνιστές με την ίδιες συνήθειες ως προς την κατανάλωση αλκοόλ. Ενώ καπνιστές που καταναλώνουν με-γάλες ποσότητες αλκοόλ (≥ 30 ποτά/εβδομάδα) έχουν 38 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να νοσήσουν σε σχέση με τους μη κα-πνιστές που δεν καταναλώνουν αλκοόλ 19.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΟΙΣΟΦΑΓΟΥΟ καρκίνος του οισοφάγου είναι ένα ιδιαίτερα επιθετικό νεόπλασμα με διάμεση επιβίωση που δεν ξεπερνά του 12 μήνες μετάτην διάγνωση. Ο επικρατών ιστολογικός τύπος έχει αλλάξει τις τελευταίες δεκαετίες στις αναπτυγμένες χώρες. Έτσι, έως το1970 κυριαρχούσε το πλακώδες καρκίνωμα του ανώτερου οισοφάγου σήμερα όμως το 50% των περιπτώσεων αφορά σεαδενοκαρκίνωμα του κατώτερου 1/3 του οργάνου, ενώ το πλακώδες επικρατεί στις περιοχές της βόρειας και κεντρικής Κίναςκαι στην νότιο Αφρική που η νόσος ενδημεί. Το κάπνισμα αποτελεί τον κυριότερο αίτιο ανάπτυξης καρκίνου του οισοφάγουκαι όπως αναφέρεται στην Έκθεση της Επιτροπής των Γενικών Χειρουργών Αμερικής το1982, αυτό είναι ανεξάρτητο από τοαν καταναλώνονται τσιγάρα, πούρα ή πίπα 20. Ο κίνδυνος αυξάνεται με την έκθεση και εξαφανίζεται με την διακοπή του κα-πνίσματος. Όπως και στον καρκίνο του οροφάρυγγα, η ταυτόχρονη λήψη αλκοόλ ασκεί συνεργική δράση στην εμφάνιση κα-κοηθειών του οισοφάγου. Η κατανάλωση προϊόντων εισπνεόμενου καπνού προδιαθέτει για την ανάπτυξη τόσο πλακώδουςόσο και αδενοκαρκινώματος παρόλο που φαίνεται η συσχέτιση με το τελευταίο να είναι μικρότερη. Και οι δύο ιστολογικοίτύποι αναπτύσσονται επί προκαρκινικών αλλοιώσεων. Επαναλαμβανόμενες ενδοσκοπήσεις έχουν δείξει ότι δυσπλαστικές πε-ριοχές του ενδοθηλίου προβλέπουν τον κλινικό κίνδυνο ανάπτυξης πλακώδους καρκινώματος. Οι δυσπλαστικές αυτές αλ-λοιώσεις είναι πιο έντονες στους καπνιστές. Το αδενοκαρκίνωνμα του οισοφάγου αναπτύσσεται επί οισοφάγου Barrett.Πρόκειται για μία προκαρκινική κατάσταση που παρουσιάζεται αντικατάσταση του φυσιολογικού πλακώδους επιθηλίου απόκυλινδρικό στο κατώτερο τμήμα του οισοφάγου. Η κύρια αιτία εμφάνισής της είναι η χρόνια γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση.Το κάπνισμα προάγει την καρκινωματώδη εξαλλαγή του οισοφάγου 1 Σε μοριακό επίπεδο στον καρκίνο του οισοφάγου πα-ρατηρείται διαταραχή στην ισορροπία έκφρασης ογκογονιδίων και ογκοκατασταλτικών γονιδίων (p53, p16, KRAS) αλλά καιυπερέκφραση αυξητικών παραγόντων όπως ο epidermal growth factor (EGF) και ο transforming growth factor (TGF-a).Αρκετά ερευνητικά μοντέλα σε πειραματόζωα, τα αποτελέσματα των οποίων συμπεριλήφθηκαν στην Αναφορά της Επιτρο-πής των Γενικών Χειρουργών Αμερικής το2000, αποδεικνύουν ότι η χορήγηση μεταβολιτών των προϊόντων καπνού όπως βεν-ζοπυρήνιο, νιτροζοδιαιθυλαμίνη, διβενζολοκαρβαζόλη, νιτροζοβουτυλαμίνη και άλλες, είτε υποδόρια είτε μέσω της δίαιταςπροκαλούν καρκίνο του οισοφάγου22

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΤΟΣΗ συσχέτιση του καπνίσματος με την ανάπτυξη καρκίνου του παγκρέατος είναι σχετικά πρόσφατη. Πρώτη φορά πριν από 20χρόνια διατυπώθηκε η σχέση των δύο καταστάσεων. Έκτοτε στοιχεία από προοπτικές μελέτες παρατήρησης υποστηρίζουν ότιτο κάπνισμα αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης της καταστροφικής αυτής κακοήθειας 3-5 φορές σε σχέση με τους μη καπνιστές.Η ανίχνευση μεταλλάξεων του ογκογονιδίου KRAS που παρατηρούνται σε βιοπτικά υλικά ασθενών, έρχεται να ενισχύσει την

12

αιτιολογική συσχέτιση της νόσου με το κάπνισμα 23.

ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥΑυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου ουροδόχου κύστεως, νεφρού, νεφρικής πυέλου, και ουρητήρων παρατηρείται τόσοσε άνδρες όσο και σε γυναίκες καπνιστές. Τα περισσότερα προϊόντα καπνού, που αποτελούν και γνωστά καρκινογόνα όπωςη Ν- νιτροζοδιμεθυλαμίνη, αποβάλλονται από τον οργανισμό μέσω της νεφρικής οδού. Τα προϊόντα αυτά έχουν μεταλλαξιο-γόνο δράση στα κύτταρα του ουροποιητικού με τα οποία έρχονται σε επαφή σε υψηλές συγκεντρώσεις 24.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΜΗΤΡΑΣΟ καρκίνος του τραχήλου της μήτρας είναι ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες γυναικείας νοσηρότητας και θνητό-τητας. Η εξάπλωση της χρήσης προγραμμάτων προληπτικού ελέγχου του γενικού πληθυσμού, με το test Παπανικολάου, έχεισημαντικά μειώσει την επίπτωσή του στις αναπτυγμένες τουλάχιστον χώρες. Η μέγιστη πρόκληση για τους επιστήμονες ήταννα μπορέσουν να διαχωρίσουν την επίπτωση του καπνίσματος στην εμφάνιση αυτής της κακοήθειας, από τους άλλους πα-ράγοντες κινδύνου που είναι οι σεξουαλικές συνήθειες και η λοίμωξη από HPV στα χαμηλά κοινωνικά στρώματα που φαί-νεται ότι συνυπάρχουν. Τα σύμπλοκα PAH-DNA που ανιχνεύονται στο επιθήλιο του τραχήλου αντανακλούν την καρκινογόνοδράση του καπνίσματος στα κύτταρα. Για να αποδειχτεί η ανεξάρτητη βλαπτική επίδραση του καπνού εξετάστηκαν γυναίκεςμε HPV λοίμωξη και φάνηκε ότι ο σχετικός κίνδυνος σε σχέση με τις μη καπνίστριες ήταν 2.9 φορές μεγαλύτερος για τις κα-πνίστριες < πακέτου την ημέρα, 4.3 φορές για όσες κάπνιζαν > από ένα πακέτο και 3.9 φορές για τις πρώην καπνίστριες 25.Έτσι από το 2002, το κάπνισμα συμπεριλαμβάνεται στους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου τραχήλουμήτρας.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΣΤΟΜΑΧΟΥΗ μεγάλη μείωση της επίπτωσης του καρκίνου του στομάχου στις ΗΠΑ κατά την διάρκεια που η κατά κεφαλή κατανάλωσητσιγάρων αυξανόταν οδήγησε στο συμπέρασμα ότι το κάπνισμα δεν είναι από μόνο του σημαντικός ανεξάρτητος παράγονταςκινδύνου για την ανάπτυξη γαστικού καρκίνου. Παρόλα αυτά παραμένει πιθανό ότι η καπνιστική συνήθεια παίζει σημαντικόρόλο στην παθογένεση και αυτής της κακοήθειας. Πολλές μεγάλες καλά σχεδιασμένες επιδημιολογικές μελέτες δείχνουνυψηλότερα ποσοστά θανάτου από καρκίνο του στομάχου ανάμεσα στους καπνιστές σε σχέση με τους μη καπνιστές. Τα χρό-νια και η βαρύτητα της έκθεσης στα προϊόντα καπνού δεν φαίνεται να σχετίζονται με την πιθανότητα ανάπτυξης της νεοπλα-σίας ενώ η διακοπή του καπνίσματος μειώνει τον κίνδυνο. Τα παραπάνω στοιχεία έκαναν τον Διεθνή Οργανισμό για τηνΈρευνα του Καρκίνου να ανακοινώσει το 2002 ότι υπάρχει αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ καπνού και καρκίνου του στομάχου26.

ΕΠΙΛΟΓΟΣΠερίπου 106.000 άνθρωποι κάθε χρόνο στις ΗΠΑ πεθαίνουν εξαιτίας του καπνίσματος. Οι 9στους 10 ασθενείς που έχουν δια-γνωσθεί με καρκίνο του πνεύμονα είναι καπνιστές, ενώ 1 στους 10 καπνιστές θα νοσήσει από καρκίνο πνεύμονα και 8 στους10 θα εμφανίσουν ασθένειες που σχετίζονται με το κάπνισμα όπως άλλες μορφές καρκίνου καθώς και καρδιοαναπνευστικάνοσήματα. Σήμερα υπάρχουν αδιάσειστα στοιχεία για την καρκινογόνο δράση του καπνού και των μεταβολιτών του. Το κά-πνισμα αποτελεί τον κυριότερο αναστρέψιμο παράγοντα ανθρώπινης θνησιμότητας παγκοσμίως. Μαζί με την έρευνα για τηναντιμετώπιση του καρκίνου εξίσου σημαντική είναι και η ενημέρωση για τις βλαπτικές επιδράσεις του καπνού και η προώ-θηση των Παγκόσμιων και Εθνικών προγραμμάτων διακοπής καπνίσματος.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Thun MJ, Day-Lally CA, Calle EE and Flanders WS: Excess mordality among cigarette smokers: changes in a 20-year interval. J Pub Health 1995; 85(9): 1223-1230

2. Wu-Williams AH, Samet HM: Lung Cancer and cigarette smoking: In Samet HM, editor Epidemiology of lung cancer. New York Merkel Dekker, 1994: 71-108

3. International Agency for Research on Cancer, Tobacco smoking. IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Human, IARK, vol.

4. Νelson HH, Christiani DC, Mark EJ et al: Implication and prognostic value of K-ras mutations in early stage lung cancer in women. J Nat Cancer Inst 1999; 91:2032-2038.

5. Rossel R, Monzo M, Molina F et al: K-ras genotypes and prognosis in non-small cell lung cancer. Ann Oncol 1995; 6: 15-206. Li R, Tod NW, Qui Q et al: Genetic deletions in sputum as diagnostic markers for early detection of stage I non-small cell lung

13

cancer. Clin Cancer Res 2007; 13: 482-4877. Ahrendt SA, Hu Y, Buta M et al: p53 mutations and survival in stage I non-small cell lung cancer: results of a prospective study. J

Natl Cancer Inst 2003; 95: 966-970.8. Demossenko MF, Pao A, Jang M et al: Preferential formulation of benzo[a]pyrene adducts at lung cancer mutational hotspots in

P53. Science 1996; 247:430-4329. Esteller M, Sanchez-Cespedes M, Rossel R et al: Detection of aberrant promoter hypermethylation of tumor suppression genes in

serum DNA from non-small cell lung cancer patients. Cancer Res 1999; 59: 67-70 10. Davies R.F, Whitehead J.K: A study of the effects of altering the tar-nicotine ratio in experimental tobacco carcinogenesis, Br. J.

Cancer 1970; 24:191-19411. Gurkalo V.K, Volfson N.I: Nicotine influence upon the development of experimental stomach tumors. Arch Geschwulstforsch

1982; 52: 259-26512. Bock F.G: Carcinogenic properties of nicotine. In: G.B. Cori, F,G Bock (Eds), A safe sigarette? Banbury Rpt. No. 3, Cold Spring

Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 1980; 129-139 13. Schevelbein H, Eberhardt R, Loeschenkohl et al: Absorption of nicotine through the oral mucosa-measurement of nicotine

concentration in the blood after application of nicotine and total particulate matter. Agents Actions 3 1973; 25914. Greenfield S.A.: Non-cholinergic action of acetylcholinesterase (AChe) in the substantia nigra, in:Taylor B, Quinn P, Rotundo D,

Gentry M(Eds), Structure and Function of Cholinesterases and Related Proteins in Doctor. Plenum press, New York, 1998; 557-56215. Greenfield S.A.: A noncholinergic action of acetylcholinesterase (AChe) in the brain: from neuronal secretion to the generation of

movement. Cell Mol . Neurobiol. 1991; 11:55-5716. Catassi A, Servent D, Paleari L, Cesario A et al: Multiple roles of nicotine on cell proliferation and inhibition of apoptosis:

implications on lung carcinogenesis. Mutation Research 2008; 659: 221-231 17. Peto R, Darby S, Deo H et al: Smoking, smoking cessation and lung cancer in UK since 1950. Br Med J 2000; 321: 323-32918. U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking. A Report of Surgeon General Washington

1974: US Department of Health, Education, and Welfare, Public Health Service, Center of Diseases Control. DHEW Publications (CDC) 1974; pp. 52-53

19. Blot WJ, McLaughlin JK, Deresa SS et al: Smoking and drinking in relation to oral and pharyngeal cancer. Cancer Res 1988; 48: 3282-3287

20. U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking. A Report of Surgeon General Washington 1974: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Office of Smoking and Health. DHHS Publications (PHS) 1982; 82-50179

21. Gallipeau PC, Prevo LJ, Santchez CA et al: Clone expansion and loss of eterogosity at chromosomes 9p and 17p in premalignant esophagial (Barrett’s) tissue. J Natl Cancer Inst 1999; 2087- 2095

22. U.S. Department of Health and Human Services. Report on carcinogenesis: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Toxicology Program. 2000; 90-8416

23. Malats N, Porta M, Corominas JM et al: K-ras mutations in exocrine pancreatic cancer: association with clinico-pathological characteristics and with tobacco and alcohol consumption. Int J Cancer 2007; 70: 661-667

24. McLoughlin JK, Lindblad P, Mellemgaard L et al: International renal cancer study I: tobacco use. Intl J Cancer 1995; 60: 194-19825. Castle PE, Wacholder S, Lorinez AT et al: A prospective study of high grade cervical neoplasia risk among human papillo

mavirus-infected women. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1406-1414.26. International Agency for Research on Cancer, IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Tobacco

smoke and Involuntary Smoking, Vol 83. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer, 2002

14

ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΠΑΘΗΤΙΚΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣΕυαγγελία Α. Χονδρού


Λίγοι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη νόσων μπορούν να προληφθούν και να ελεγχθούν τόσο όσο το κάπνισμα. Οι αρ-νητικές επιδράσεις του ενεργητικού καπνίσματος και η αιτιολογική του σχέση με νοσήματα όπως ο καρκίνος του πνεύμονακαι οι χρόνιες αναπνευστικές παθήσεις μελετήθηκαν και τεκμηριώθηκαν αρκετά νωρίς. Εκστρατείες πρωτογενούς πρόλη-ψης πέτυχαν περιορισμό της επίπτωσης του καπνίσματος στις αναπτυγμένες χώρες, το πρόβλημα όμως παραμένει σε ανο-δική πορεία στις υπό ανάπτυξη χώρες. Το παθητικό κάπνισμα ωστόσο, δηλαδή η ακούσια εισπνοή από μη-καπνιστές του καπνού του τσιγάρου των καπνιστών,αποτέλεσε πεδίο έρευνας μόλις τα τελευταία χρόνια και φάνηκε γρήγορα ότι αποτελεί μια συνιστώσα του καπνίσματος του-λάχιστον ίσης αξίας με το ενεργητικό κάπνισμα. Η έκθεση στο παθητικό κάπνισμα αρχίζει πολύ νωρίς, ήδη από την ενδομή-τριο ζωή και μπορεί να συνεχίζεται καθ΄όλη τη διάρκειά της. Είναι εξάλλου μια έκθεση που μπορεί να θεωρηθεί αναπόφευκτηγια τα παιδιά και για τα 2/3 των ενηλίκων που δεν καπνίζουν αφού οι ενήλικες καπνιστές ανέρχονται σε 1,3 δισεκατομμύριαπαγκοσμίως. Ο κίνδυνος που επιπροσθέτει το παθητικό κάπνισμα στην εμφάνιση διαφόρων νοσημάτων είναι γενικά μικρόςαλλά η εξαιρετικά μεγάλη επίπτωσή του (περίπου 40% του ενήλικου πληθυσμού) το καθιστά εν τέλει έναν σημαντικό βλαπτικόπεριβαλλοντικό παράγοντα.Ο καπνός περιέχει περίπου 4,000 διαφορετικές χημικές ουσίες μεταξύ των οποίων τουλάχιστον 100 δηλητήρια και 50 καρ-κινογόνα. Ο καπνός που υπάρχει στο περιβάλλον καπνιστών προκύπτει από δύο ρεύματα: το κύριο (mainstream), που εκ-πνέεται από τον καπνιστή, και το πλάγιο (sidestream) που παράγεται από το σιγοκαιόμενο άκρο του τσιγάρου. Το πλάγιορεύμα είναι ποσοτικά και ποιοτικά το σημαντικότερο αφού α) ευθύνεται για το 85% του καπνού που υπάρχει στον αέρα τουπεριβάλλοντος των καπνιστών και β) παράγεται σε χαμηλή θερμοκρασία γεγονός που το καθιστά πιο βλαπτικό λόγω είδουςκαι υψηλότερης συγκέντρωσης τοξικών συστατικών. Για την ιστορία, ο όρος παθητικό κάπνισμα (passive smoking) πρωτοαναφέρεται το 1939 σε βιβλίο του Γερμανού F. Flickintενώ οι όροι “secondhand smoking” και “environmental smoke exposure” εμφανίζονται αργότερα. Τη δεκαετία 1960-΄70 διε-ξάγονται οι πρώτες επιδημιολογικές μελέτες για την επίδραση του ΠΚ στην υγεία1 και το 1986 εθνικοί και διεθνείς φορείς όπωςο General Surgeon στην ετήσια αναφορά του (ένα είδος επιτηρητή-συμβούλου σε θέματα δημόσιας υγείας) και το Interna-tional Agency for Research on Cancer στην Αμερική υποστηρίζουν την αιτιολογική του σχέση με τον καρκίνο του πνεύμονακαθώς και με αναπνευστικές διαταραχές σε παιδιά 2,3,4,5, . Ακολουθούν πλήθος μελετών που τεκμηριώνουν τη συσχέτισή τουμε σημαντικό αριθμό παθολογικών καταστάσεων, ιδιαίτερα με καρκίνο πνεύμονα, καρκίνο άλλων οργάνων, ισχαιμική καρ-διοπάθεια, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και χρόνιες αναπνευστικές παθήσεις και τον καθιστούν σημαντικό παράγοντανοσηρότητας και θνησιμότητας6,7 τόσο στον ενήλικο όσο και στον παιδιατρικό πληθυσμό. Ενδεικτικά, 79,000 θάνατοι στην Ευ-ρώπη και 2,500 θάνατοι στην Ελλάδα αποδόθηκαν το 2002 στο παθητικό κάπνισμα. Μεταξύ αυτών 19,000 και 550 αντίστοιχααφορούσαν μη-καπνιστές. Οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν την επίδραση του παθητικού καπνίσματος στην υγεία, χρησιμοποίησαν ως πλη-θυσμούς έρευνας κυρίως γυναίκες με συζύγους καπνιστές, παιδιά με γονείς καπνιστές και άτομα εκτεθειμένα σε καπνό στοχώρο εργασίας (όπως εργαζόμενοι σε μπαρ και εστιατόρια). Για την εκτίμηση της βαρύτητας της παθητικής έκθεσης χρησι-μοποίησαν παραμέτρους ποσοτικές και ημι-ποσοτικές όπως το μέγεθος της καπνιστικής συνήθειας των συντρόφων, οι συ-γκεντρώσεις συστατικών καπνού, όπως το CO και η νικοτίνη, στον αέρα του οικιακού ή εργασιακού χώρου και οισυγκεντρώσεις συστατικών καπνού ή μεταβολιτών του, όπως η κοτινίνη ο κυριότερος μεταβολίτης της νικοτίνης, σε σωμα-τικά υγρά των παθητικών καπνιστών8,9,10.

ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΕ ΕΝΗΛΙΚΕΣΚαρκίνος πνεύμοναΗ ποσότητα των καρκινογόνων ουσιών στον καπνό που εισπνέουν οι μη-καπνιστές είναι μικρή. Ωστόσο, η πρώιμης έναρξης(ήδη από την παιδική ηλικία) και μεγάλης διάρκειας έκθεση, η απουσία ασφαλούς ουδού δόσης εισπνεόμενων καρκινογό-νων και η ανεύρεση σε σωματικά υγρά μη-καπνιστών καρκινογόνων που σχετίζονται με τον καπνό καθιστούν το παθητικόκάπνισμα έναν δυνητικά καρκινογόνο παράγοντα11.Μελέτες και μετα-αναλύσεις καταλήγουν στην κοινή διαπίστωση ότι οι μη-καπνιστές που εκτείθονται παθητικά σε καπνόέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Πιο συγκεκριμένα, η ενδο-οικιακή έκθεση λόγω συμβίωσηςμε σύζυγο καπνιστή αυξάνει τον σχετικό κίνδυνο κατά 21-31%. Η σχέση είναι σταθερή για τα δύο φύλα και ανεξάρτητη της

15

γεωργαφικής προέλευσης12,13. Η έκθεση στον εργασιακό χώρο αυξάνει τον σχετικό κίνδυνο κατά 17 έως 30%12,14 ενώ η ενδο-οικιακή έκθεση κατά την παιδική και εφηβική ηλικία λόγω του καπνίσματος των γονέων αυξάνει τον κίνδυνο κατά περίπου11%12. Σε όλες τις μελέτες η σχέση είναι δοσοεξαρτώμενη, δηλαδή όσο μεγαλύτερης βαρύτητας η έκθεση τόσο μεγαλύτεροςο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης της νόσου. Έτσι βρέθηκε ότι έκθεση μη-καπνιστριών γυναικών στον καπνό των καπνιστώνσυζύγων τους αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου πνεύμονα κατά 30% όταν η έκθεση είναι > 40pack/years και κατά80% όταν η έκθεση είναι >80pack/years ενώ έκθεση <40pack/years φαίνεται να μην έχει επίδραση15,16. Εξάλλου, ενδο-οι-κιακή έκθεση κατά την παιδική ηλικία >25smoker-year σχετίζεται με διπλασιασμό του σχετικού κινδύνου. Μικρότερη έκ-θεση δεν έχει επιδράσεις17. Τα αποτελέσματα των σχετικών μελετών, σταθερά και σύμφωνα μεταξύ τους, οδήγησαν τηνΑμερικανική Υπηρεσία Περιβαλλοντικής Προστασίας (US Environmental Protection Agency) στην ταξινόμηση του παθητικούκαπνίσματος στα καρκινογόνα τάξης Α, στην ομάδα δηλαδή των γνωστών για τον άνθρωπο καρκινογόνων. Η ανάπτυξη καρκίνου πνεύμονα από την παθητική έκθεση σε καπνό έχει πιθανώς σχέση με γενετικούς παράγοντες. Στο συ-μπέρασμα αυτό τείνει να οδηγήσει η παρατήρηση ότι μη-καπνιστές με παθητική έκθεση που ανέπτυξαν καρκίνο πνεύμονα,παρουσιάζουν με μεγαλύτερη συχνότητα πολυμορφισμούς στο γονίδιο γλουταθειόνη-S-τρανσφεράση-Μ1 (GSTM1) συγκρι-τικά με τους μη-καπνιστές που δεν εμφάνισαν την νόσο18. Καρδιαγγειακές ΠαθήσειςΕίναι γνωστό ότι το ενεργητικό κάπνισμα προάγει την αθηροσκλήρωση, προκαλεί αγγειακό σπασμό, μειώνει την ικανότητατου αίματος για μεταφορά Ο2, προδιαθέτει σε θρόμβωση και καρδιακές αρρυθμίες και επηρεάζει την λειτουργικότητα του εν-δοθηλίου. Σχετίζεται θετικά με θανατηφόρα και μη στεφανιαία νόσο κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο και αναστρέψιμο με τον σχε-τικό κίνδυνο να μειώνεται ταχέως μετά τη διακοπή του καπνίσματος.

Το παθητικό κάπνισμα επιδρά στο καρδιαγγειακό σύστημα πιθανότατα με τους ίδιους μηχανισμούς προκαλώντας δυσλει-τουργία του ενδοθηλίου των στεφανιαίων και μικρών περιφερικών αγγείων και κινητοποιώντας φλεγμονώδεις διαδικασίες.Η σημασία του στην παθογένεια των καρδιαγγειακών παθήσεων ερευνάται ολοένα και περισσότερο τα τελευταία χρόνια. Δε-κάδες μελέτες έχουν πλέον τεκμηριώσει τη θετική και δοσοεξαρτώμενη σχέση του παθητικού καπνίσματος με νόσους του καρ-διαγγειακού συστήματος και ιδίως με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) αυξάνοντας τηνοσηρότητα αλλά και τη θνησιμότητα αυτών. Μετα-ανάλυση 18 μελετών έδειξε ότι παθητική ενδο-οικιακή ή εργασιακή έκθεση σε 1-19 τσιγάρα/ημέρα αυξάνει τον κίν-δυνο εμφάνισης ΣΝ κατά 23% ενώ έκθεση ≥ 20 τσιγάρα/ημέρα προκαλεί αύξηση κατά 30%19. Η δοσοεξαρτώμενη σχέση πα-θητικού καπνίσματος και ΣΝ επιβεβαιώθηκε και σε άλλη μελέτη που έδειξε καθαρά πως όσο βαρύτερη η παθητική έκθεση(με κριτήριο τα μετρούμενα επίπεδα κοτινίνης στον ορό αίματος) τόσο μεγαλύτερος ο σχετικός κίνδυνος κατά τρόπο που οιπαθητικοί καπνιστές με σημαντική έκθεση (επίπεδα κοτινίνης μεταξύ 2,8-14,0 ng/ml) παρουσιάζουν παρόμοιο κίνδυνο με τουςελαφρείς ενεργητικούς καπνιστές (RR= 1,57 95%CI=1,08-2,28)20. Στην ίδια μελέτη, άτομα με μικρότερη έκθεση και επίπεδακοτινίνης 0,8-1,4mg/ml και 1,5-2,7mg/ml παρουσίασαν αύξηση του κινδύνου κατά 45 και 49% αντίστοιχα ενώ τιμές κοτινί-νης <0,7mg/ml δεν σχετίσθηκαν με τη νόσο. Επίσης θετική σχέση παρουσιάζει το παθητικό κάπνισμα με τα ΑΕΕ. Οι μελέτες αναφέρουν σχετικό κίνδυνο έως 1,81 και πα-ρουσιάζουν τους άνδρες σαφώς πιο ευπαθείς με RR 2,10 έναντι 1,66 για τις γυναίκες. Επιβεβαιώνουν δε την δοσοεξαρτώ-μενη επίδραση του παθητικού καπνίσματος και σε αυτή την περίπτωση21. Χρόνιες ΠνευμονοπάθειεςΤο παθητικό κάπνισμα έχει συσχετισθεί με το βρογχικό άσθμα και την χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια αν και τα απο-τελέσματα των σχετικών μελετών δεν είναι πάντα σαφή, σταθερά και ομόφωνα.Βρογχικό Άσθμα (ΒΑ)Μελέτες δείχνουν ότι η παθητική έκθεση σε καπνό στον οικιακό ή εργασιακό χώρο αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την εμ-φάνιση ΒΑ με αναφερόμενο RR=1,5 (95%CI 1,2-1,8) καθώς και για την εμφάνιση συμπτωμάτων συριγμού, βήχα και δύ-σπνοιας με σχετικό κίνδυνο 1,39 και 95%CΙ 1,04-1,86. Ο σχετικός κίνδυνος και εδώ αυξάνεται ανάλογα με την βαρύτητα,δηλαδή το βαθμό και τη διάρκεια, της έκθεσης.Η παθητική έκθεση σε καπνό ασθματικών ασθενών σχετίζεται με αυξημένο αριθμό παροξύνσεων, επισκέψεων σε τμήματαεπειγόντων περιστατικών, ημερών απουσίας από την εργασία και με σημαντικά μεγαλύτερο περιορισμό της αναπνευστικήςλειτουργίας με κριτήριο δείκτες όπως ο λόγος FEV1/FVC22,23. Οι γυναίκες εμφανίζονται πιο ευπαθείς από τους άνδρες στιςανωτέρω αρνητικές επιδράσεις του παθητικού καπνίσματος24.Εξάλλου, ασθματικοί ασθενείς παρουσιάζουν σαφή βελτίωση της κατάστασής τους, σε ότι αφορά στη συχνότητα και βαρύτητατων συμπτωμάτων και στην ποιότητα ζωής, μετά την εφαρμογή απαγόρευσης του καπνίσματος στον εργασιακό τους χώρο25.Θα πρέπει να αναφερθεί ακόμη ότι μη-καπνιστές μη-ατοπικοί ενήλικες με παθητική έκθεση στον καπνό κατά την ενδομήτριο

16

ζωή, λόγω καπνίσματος της εγκύου, αλλά και κατά την νεογνική και την παιδική ηλικία, λόγω έκθεσης στο παθητικό κάπνι-σμα των γονέων, παρουσιάζουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης άσθματος, αυξημένη επίπτωση αναπνευστικών συμπτω-μάτων και χειρότερη αναπνευστική λειτουργία.Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) Ποσοστό 85-90% της ΧΑΠ αποδίδεται στο ενεργητικό κάπνισμα ενώ για το υπόλοιπο 10-15% έχουν ενοχοποιηθεί γενετικοί καιβλαπτικοί περιβαλλοντικοί παράγοντες μεταξύ των οποίων συγκαταλέγεται και το παθητικό κάπνισμα.Η παθητική έκθεση στον καπνό είτε στον οικιακό είτε στον εργασιακό χώρο, έχει συσχετισθεί με τρόπο δοσοεξαρτώμενο μεαυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΧΑΠ. Μελέτη στην Αθήνα το 1987 έδειξε ότι μη-καπνίστριες γυναίκες με συζύγους καπνιστέςέχουν αυξημένη πιθανότητα εκδήλωσης ΧΑΠ (ΟR=2,6 95%CI 1,3-5,0) συγκριτικά με τις γυναίκες των οποίων οι σύζυγοι δενκαπνίζουν22. Κατά τρόπο ανάλογο, άλλη μελέτη έδειξε ότι άτομα με υψηλή παθητική έκθεση στον χώρο εργασίας έχουν 36%μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΧΑΠ συγκριτικά με τα μη-εκτεθειμένα άτομα. Επιπρόσθετα, η έκθεση σε καπνό ατόμων που πάσχουν από ΧΑΠ φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα και βαρύ-τητα συμπτωμάτων, σοβαρότερη έκπτωση της αναπνευστική λειτουργίας και χειρότερη ποιότητα ζωής26 ενώ τις ίδιες αρνη-τικές επιδράσεις από το παθητικό κάπνισμα σε ό,τι αφορά στα αναπνευστικά συμπτώματα και την αναπνευστική λειτουργίαυφίστανται και οι πάσχοντες από μέτρια ή σοβαρή έλλειψη α1-αντιθρυψίνης27.Άλλες Παθολογικές ΟντότητεςΥπάρχουν κάποια στοιχεία που δείχνουν μια θετική συσχέτιση μεταξύ ενεργητικού καπνίσματος και σακχαρώδους διαβήτηκαθώς και μεταξύ παθητικού καπνίσματος και διαταραγμένης ανοχής στη γλυκόζη ωστόσο, οι σχέσεις αυτές δεν είναι τεκ-μηριωμένα αιτιολογικές.Οφθαλμικές παθήσεις όπως η εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, η οφθαλμοπάθεια Grave και ο καταρράκτης έχουν περιστασιακάμελετηθεί σε σχέση με το παθητικό κάπνισμα αλλά τα στοιχεία είναι ανεπαρκή για να επιβεβαιώσουν κάποια συσχέτιση.

ΠΑΘΗΤΙΚΟ ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΠΑΙΔΙΑΠολυάριθμες αναφορές υγειονομικών υπηρεσιών, στην Αμερική και αλλού, έχουν καταδείξει την αρνητική επίδραση τουπαθητικού καπνίσματος στην παιδική νοσηρότητα και θνησιμότητα, τόσο λόγω έκθεσης κατά την ενδομήτριο ζωή όσο καιλόγω έκθεσης μετά τη γέννηση. Το πρόβλημα είναι μεγάλο καθώς υπολογίζεται ότι το 24% των εμβρύων και το 38% των παι-διών εκτίθενται παθητικά σε καπνό στην Αμερική.Τα προβλήματα υγείας στα παιδιά που σχετίζονται με το παθητικό κάπνισμα περιλαμβάνουν:-Αυξημένη Νοσηρότητα και Υγειονομικό Κόστος Το 1991, σχετική μελέτη έδειξε ότι παιδιά εκτεθειμένα σε καπνό παρουσίαζαν αυξημένη νοσηρότητα και χαμηλότερο επί-πεδο ποιότητας ζωής συγκριτικά με παιδιά χωρίς έκθεση. Συγκεκριμένα, είχαν κατά μέσο όρο 2 επιπλέον ημέρες περιορι-σμένης δραστηριότητας, 1 επιπλέον ημέρα κλινοστατισμού και 1,4 επιπλεόν ημέρες σχολικής απουσίας28. -Προωρότητα και Περιγενετική θνησιμότηταΤο ενεργητικό κάπνισμα της μητέρας στην εγκυμοσύνη ισοδυναμεί για το έμβρυο με ενεργητικό κάπνισμα του ίδιου και σχε-τίζεται με αυξημένη συχνότητα συμβαμάτων όπως η αυτόματη αποβολή, η προωρότητα, η έκτοπη κύηση, ο πρόδρομος πλα-κούντας, η πρόωρη ρήξη των υμένων και η περιγενετική θνητότητα. -Ανάπτυξη του εμβρύουΤο ενεργητικό μητρικό κάπνισμα κατά την εγκυμοσύνη σχετίζεται με μειωμένο βάρος γέννησης7 (κατά 200gr κατά μέσοόρο),καθυστέρηση στην ανάπτυξη29 ανωμαλίες στη διάπλαση όπως στοματοπροσωπικά ελλείμματα και συγγενείς καρδιοπά-θειες καθώς και νευροψυχολογικές διαταραχές. Ανασκόπηση μελετών έδειξε ότι παιδιά με μητέρες που κάπνιζαν στην εγκυ-μοσύνη εμφανίζουν συχνότερα, από ό,τι παιδιά χωρίς ενδομήτριο έκθεση, γνωσιακά προβλήματα 30. Το παθητικό κάπνισμα της μητέρας κατά την ενδομήτριο ζωή σχετίζεται επίσης με μικρό βάρος γέννησης (αν και η επίδρασηείναι σαφώς μικρότερης σημασίας προκαλώντας μείωση κατά 30gr κατά μέσο όρο), καθυστερημένη ανάπτυξη και γενετικέςανωμαλίες με σχετικό κίνδυνο εμφάνισης των διαταραχών αυτών μεταξύ 1,2-2,6.-Σύνδρομο αιφνίδιου θανάτου νεογνών (SIDS)Το μητρικό κάπνισμα στην εγκυμοσύνη έχει επίσης ενοχοποιηθεί για το 25-40% των περιπτώσεων SIDS31 αυξάνοντας έωςκαι 3 φορές τον σχετικό κίνδυνο στα εκεθειμένα παιδιά και δρώντας κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο. Μολονότι η επίδραση με-ταξύ προ- και μετα- γενετικής παθητικής έκθεσης σε καπνό δεν είναι εύκολο να διαχωρισθεί, είναι σαφές ότι η μετά τη γέν-νηση έκθεση σχετίζεται επίσης με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης SIDS12.-Αναπνευστικές Παθήσεις και ΣυμπτώματαΤα παιδιά καπνιστών εμφανίζουν σε ποσοστό 23-50% συχνότερα συμπτώματα του αναπνευστικού συστήματος όπως βήχα, δύ-

17

σπνοια, συριγμό, απόχρεμψη ιδίως μάλιστα όταν καπνίζουν και οι δύο γονείς12.Νεογνά με γονείς καπνιστές παρουσιάζουν συχνότερα νόσους του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος και κυρίως βρογ-χίτιδα και πνευμονία συνεπεία πιθανόν του συχνότερου αποικισμού του στοματοφάρυγγα και του ρινοφάρυγγα από παθογόνακαι όχι ως αποτέλεσμα ευθείας απάντησης του αναπνευστικού στους βλαπτικούς παράγοντες του καπνού32,33. Ο σχετικός κίν-δυνος αυξάνεται έως και κατά 50% με δοσοεξαρτώμενο τρόπο και ειδικά όταν καπνιστής γονέας είναι η μητέρα. Το παθητικό κάπνισμα στην ενδομήτριο ζωή αλλά και την παιδική ηλικία σχετίζεται επιπλέον με αυξημένη συχνότητα και βα-ρύτητα άσθματος12, πιθανόν ως αποτέλεσμα των συχνών αναπνευστικών λοιμώξεων, της φλεγμονής του αναπνευστικού επι-θηλίου και της υπολλειπόμενης ανάπτυξης των πνευμόνων. Επιπλέον προκαλεί επιδείνωση της νόσου στα ασθματικά παιδιάκαι 3πλασιάζει σχεδόν τον κίνδυνο εμφάνισης σε αυτά μέτριου προς σοβαρού βαθμού άσθματος. Ασθματικά παιδιά με πα-θητική έκθεση σε καπνό παρουσιάζουν σε σχέση με τα μη-εκτεθειμένα αυξημένη συχνότητα και σοβαρότητα αναπνευστικώνσυμπτωμάτων, μειωμένη αναπνευστική λειτουργία με μείωση της FEV1 κατά 8,1% ή κατά 210ml και αυξημένη βρογχικήυπεραντιδραστικότητα34,35.-Ανάπτυξη των ΠνευμόνωνΤο κάπνισμα των γονέων επηρεάζει αρνητικά την ανάπτυξη των πνευμόνων, ανατομική και λειτουργική προκαλώντας έωςκαι 4πλασιασμό της συχνότητας εμφάνισης χαμηλών τιμών παραμέτρων της αναπνευστικής λειτουργίας όπως η FEF25-7512,36.Παιδιά με κυστική ίνωση είναι πιο ευπαθή στις επιδράσεις αυτές του παθητικού καπνίσματος37.-ΑθηρογένεσηΗ παθητική έκθεση των παιδιών σε καπνό, όπως αυτή εκιμάται από τα επίπεδα κοτινίνης στον ορό του αίματος, έχει συσχε-τισθεί, πάντα κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο, με δυσλειτουργία του αγγειακού ενδοθηλίου διαταραχή που οδηγεί με τη σειράτης σε αθηρογένεση38.-Μέση ΩτίτιδαΜέτα-αναλυση δείχνει ότι το παθητικό κάπνισμα αυξάνει τον κίνδυνο μέσης ωτίτιδας, κυρίως υποτροπιάζουσας μορφής, καισυλλογής στο μέσο ους κατά περίπου 40% (OR 1,37-1,48)12. -ΤερηδόναΠαιδιά με αυξημένα επίπεδα κοτινίνης στον ορό παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης τερηδόνας η οποία αφορά στανεογιλά αλλά όχι στα μόνιμα δόντια39.-Παιδικός ΚαρκίνοςΤα υπάρχοντα στοχεία δείχνουν μια θετική συσχέτιση μεταξύ παθητικού καπνίσματος και νεοπλασμάτων της παιδικής ηλικίαςόπως η λευχαιμία και τα λεμφώματα χωρίς να είναι μέχρι τώρα αρκετά για να εδραιώσουν μια αιτιολογική σχέση12. Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι η παθητική έκθεση στον καπνό κατά την παιδική ηλικία αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης κατάτην ενήλικο ζωή νοσημάτων όπως ο καρκίνος πνεύμονα. Έτσι έκθεση 25smoker/year 2πλασιάζει τον κίνδυνο ενώ μικρό-τερη έκθεση φαίνεται να μην έχει επίδραση2,17. Για άλλα νοσήματα όπως η ΣΝ ο κίνδυνος για μελλοντική νόσηση επί έκθε-σης στην παιδική ηλικία απαιτεί περαιτέρω μελέτη αν και τα υπάρχοντα στοιχεία δείχνουν να είναι υπαρκτός.Το παθητικό κάπνισμα συνιστά έναν σημαντικό και εξαιρετικά συχνό περιβαλλοντικό παράγοντα κινδύνου για πληθώρα πα-θολογικών καταστάσεων. Απότελεί όμως ταυτόχρονα και τον μοναδικό ίσως παράγοντα που μπορεί πλήρως να ελεγχθεί καινα προληφθεί. Παιδιά ασθματικά ή με αυξημένες πιθανότητες να εμφανίσουν άσθμα, στα πλαίσια θετικού οικογενειακού ανα-μνηστικού, πρέπει να προστατεύονται από την παθητική έκθεση στον καπνό. Ιδιαίτερη σημασία οφείλεται να δοθεί στις μέλ-λουσες μητέρες και τους γονείς οι οποίοι πρέπει να ενημερωθούν για τις βλαπτικές επιδράσεις του καπνίσματος στα παιδιάτους, ήδη από την ενδομήτριο ζωή, ώστε να περιορίσουν και ακόμη καλύτερα να καταργήσουν την ενδο-οικιακή έκθεση.Μέτρα απαγορευτικά του καπνίσματος σε δημόσιους χώρους οφείλουν επίσης να ληφθούν προκειμένου να προστατευθούνοι μη-καπνιστές. Μάλιστα μελέτες μετά την εφαρμογή τέτοιων περιορισμών, δείχνουν σημαντική μείωση της συχνότητας τωνσχετιζόμενων με το παθητικό κάπνισμα νοσημάτων.

Βιβλιογραφία1. Cameron, P, Kostin, JS, Zaks, JM, et al. The health of smokers' and nonsmokers' children. J Allergy 1969; 43:336.2. US Department of Health and Human Services (USDHHS). The health consequences of involuntary smoking: A report of the

Surgeon General. 1986; DHHS Publication No. (CDC) 87-8398:.3. Hirayama, T. Non-smoking wives of heavy smokers have a higher risk of lung cancer: a study from Japan. Br Med J (Clin Res Ed)

1981; 282:183.4. Trichopoulos, D, Kalandidi, A, Sparros, L, MacMahon, B. Lung cancer and passive smoking. Int J Cancer 1981; 27:1.5. International Agency for Research on Cancer (IARC). IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to

Humans: Tobacco Smoking. 1986.

18

6. Scientific Committee on Tobacco and Health, HSMO. Report of the Scientific Committee on Tobacco and Health. 1998; 011322124x. 7. WHO. International Consultation on Environmental Tobacco Smoke (ETS) and Child Health. Consultation Report. 1999.8. Coultas, DB, Samet, JM, McCarthy, JF, Spengler, JD. Variability of measures of exposure to environmental tobacco smoke in the

home. Am Rev Respir Dis 1990; 142:602. 9. Hammond, SK. Exposure of U.S. workers to environmental tobacco smoke. Environ Health Perspect 1999; 107 Suppl 2:329.10. Wipfli, H, Avila-Tang, E, Navas-Acien, A, et al. Secondhand smoke exposure among women and children: evidence from 31

countries. Am J Public Health 2008; 98:67211. Hecht, SS, Carmella, SG, Murphy, SE, et al. A tobacco-specific lung carcinogen in the urine of men exposed to cigarette smoke. N

Engl J Med 1993; 329:154312. US Department of Health and Human Services (USDHHS). The health consequences of involuntary exposure to tobacco smoke.

Centers for Disease Control and Prevention, Rockville, MD 2006.13. Brownson R, Alavanja M, Hock E et al. Passive smoking and lung cancer in nonsmoking women. Am J Punlic Health 1992; 82:

1525-153014. Wells AJ. Lung cancer from passive smoking at work. Am J Public Health 1998; 88: 1025-102915. Hirayama, T. Non-smoking wives of heavy smokers have a higher risk of lung cancer: a study from Japan. Br Med J (Clin Res Ed)

1981; 282:18316. Fontham, ET, Correa, P, Reynolds, P, et al. Environmental tobacco smoke and lung cancer in nonsmoking women. A multicenter

study. JAMA 1994; 271:175217. Janerich, DT, Thompson, WD, Varela, LR, et al. Lung cancer and exposure to tobacco smoke in the household. N Engl J Med 1990;

323:63218. Bennett, WP, Alavanja, MC, Blomeke, B, et al. Environmental tobacco smoke, genetic susceptibility, and risk of lung cancer in

never-smoking women. J Natl Cancer Inst 1999; 91:200919. He J, Vupputuri S, Allen K et al. Passive smoking and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 1999; 340: 920-92620. He J, Whelton PK. Passive cigarette smoking increases risk of coronary heart disease. Eur Heart j1999;20; 1764-176521. Bonita R, Duncan J, Truelsen Th et al. passive smoking as well as active smoking increases the risk of acute stroke. Tob Control

1999; 8:156-16022. Coultas D. Passive smoking and risk of adult asthma and COPD: an update.Thorax 1998; 53: 381-38723. Dahms, TE, Bolin, JF, Slavin, RG. Passive smoking. Effects on bronchial asthma. Chest 1981; 80:53024. Larsson ML, Loit HM, Meren M et al. Passive smoking and respiratory symptoms in the FinEsS Study. Eur Respir J 2003; 21:672-

67625. Eisner, MD, Smith, AK, Blanc, PD. Bartenders' respiratory health after establishment of smoke-free bars and taverns. JAMA

1998; 280:190926. Eisner M, Balmes J, Yelin E, et al. Directly measured secondhand smoke exposure and COPD health outcomes. BMC Pulmonary

Medicine 2006; 6:1227. Sen O, Rucci EW, Imboden M, et al. a1-antitrysin deficiency and lung disease: risk modification by occupational and

environmental inhalants. Eur Respir J 2005; 26: 909-91728. Mannino, DM, Siegel, M, Husten, C, et al. Environmental tobacco smoke exposure and health effects in children: results from the

1991 National Health Interview Survey. Tob Control 1996; 5:1329. Martin, TR, Bracken, MB. Association of low birth weight with passive smoke exposure in pregnancy. Am J Epidemiol 1986;

124:63330. Lassen, K, Oei, TP. Effects of maternal cigarette smoking during pregnancy on long-term physical and cognitive parameters of

child development. Addict Behav 1998; 23:63531. Pollack, HA. Sudden infant death syndrome, maternal smoking during pregnancy, and the cost-effectiveness of smoking

cessation intervention. Am J Public Health 2001; 91:43232. Harlap, S, Davies, AM. Infant admissions to hospital and maternal smoking. Lancet 1974; 1:52933. Strachan, DP, Cook, DG. Health effects of passive smoking. 1. Parental smoking and lower respiratory illness in infancy and early

childhood. Thorax 1997; 52:90534. Murray, AB, Morrison, BJ. Passive smoking by asthmatics: its greater effect on boys than on girls and on older than on younger

children. Pediatrics 1989; 84:45135. Martinez, FD, Antognoni, G, Macri, F, et al. Parental smoking enhances bronchial responsiveness in nine-year-old children. Am

Rev Respir Dis 1988; 138:51836. Κauffmann, F, Tager, IB, Munoz, A, Speizer, FE. Familial factors related to lung function in children aged 6-10 years. Results from

the PAARC epidemiologic study. Am J Epidemiol 1989; 129:128937. Collaco, JM, Vanscoy, L, Bremer, L, et al. Interactions between secondhand smoke and genes that affect cystic fibrosis lung dis

ease. JAMA 2008; 299:41738. Kallio, K, Jokinen, E, Raitakari, OT, et al. Tobacco smoke exposure is associated with attenuated endothelial function in 11-year-

old healthy children. Circulation 2007; 115:320539. Aligne, CA, Moss, ME, Auinger, P, Weitzman, M. Association of pediatric dental caries with passive smoking. JAMA 2003; 289:1258

19

ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ ΤΟΥ ΒΡΟΓΧΙΚΟΥ ΕΠΙΘΗΛΙΟΥ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙζΕΤΑΙ ΜΕ ΤΟΝ ΚΑΠΝΟ: ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ

Φώτης ΒλαστόςΠνευμονολόγος Επιμελητής Α

Κέντρο Αναπνευστικής Ανεπάρκειας Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών

1. Καπνός και πνευμονική καρκινογένεσηΣε παγκόσμια κλίμακα, εκτιμάται ότι συνολικά το 57% των ανδρών και το 10% των γυναικών καταναλώνουν προϊόντα που σχε-τίζονται με τον καπνό. Το τσιγάρο είναι το δημοφιλέστερο από αυτά τα προϊόντα. Περίπου 5.5 τρισεκατομμύρια τσιγάρα κατα-ναλίσκονταν ετησίως, κατά το χρονικό διάστημα 1990–2000, δηλαδή περίπου 1.000 τσιγάρα για κάθε κάτοικο του πλανήτη (1).Περίπου 15 δισεκατομμύρια τσιγάρα καπνίζονται καθημερινά. Τα επιδημιολογικά στοιχεία που συνδέουν το κάπνισμα με την εμφάνιση του βρογχοπνευμονικού καρκίνου (ΒΠΚ) είναι αδιά-σειστα. Υπολογίζεται ότι το κάπνισμα συνδέεται αιτιολογικά με περισσότερους από 1 εκατομμύρια θανάτους από καρκίνο ετη-σίως ανά την υφήλιο (2). Μεταξύ των περιστατικών αυτών, ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί τη συχνότερη μορφή καρκίνου.Κάθε χρόνο καταγράφονται 1.2 εκατομμύρια κρούσματα καρκίνου του πνεύμονα, εκ των οποίων το 90% αφορά εν ενεργείαή πρώην καπνιστές (3). Παρά την βέβαιη συσχέτιση της καπνιστικής συνήθειας με την εμφάνιση του ΒΠΚ, οι μοριακοί μηχανισμοί που ευθύνονται

για την καρκινογένεση του βρογχικού επιθηλίου του χρόνιου καπνιστή παραμένουν εν πολλοίς αδιευκρίνιστοι. Οι ερευνητι-κοί οδοί για την πειραματική τεκμηρίωση της καρκινογόνας δράσης του καπνού στους αεραγωγούς περιλαμβάνουν α) τον χα-ρακτηρισμό παραγώγων της καύσης του καπνού ως καρκινογόνων, β) μελέτες καρκινογένεσης και γ) βιοχημικές και μοριακέςμελέτες σε υλικό από νεοπλασματικές βλάβες καπνιστών.

2. Καρκινογόνες ουσίες και καπνόςΩς καρκινογόνος ορίζεται κάθε παράγοντας (χημικός ή φυσικός, ιός) που συνδέεται με την εμφάνιση του καρκίνου. Το κύριορεύμα (mainstream) του καπνού που αναδύεται από το επιστόμιο του τσιγάρου περιέχει περίπου 1010 σωματίδια/mL (4). Το95% περίπου του καπνού αποτελείται από αέρια, όπως άζωτο, οξυγόνο και διοξείδιο του άνθρακα. Πρόκειται για την αέριαφάση, οι οποία περιέχει ουσίες με ασθενή καρκινογόνο δράση, όπως οξείδια του αζώτου και υδραζίνη. Η χορήγηση των ου-σιών αυτών σε πειραματόζωα σπάνια προκαλεί καρκινογένεση (5). Στα σχετικά πειράματα, η αέρια φάση του καπνού διαχω-ρίζεται από τη σωματιδιακή φάση, μέσω ενός φίλτρου με ίνες υάλου. Η σωματιδιακή φάση του καπνού περιέχει σωματίδιαμε διάμετρο γύρω στα 0.4 μικρά. Περισσότερες από 3.500 βιολογικά δραστικές ουσίες περιλαμβάνονται στη σωματιδιακήφάση, μεταξύ των οποίων και οι περισσότεροι καρκινογόνοι παράγοντες. Η φάση αυτή διακρίνεται σε 4 κλάσματα : α) το ου-δέτερο κλάσμα, όπου ανήκουν οι αρωματικοί υδρογονάνθρακες, οι πλέον μελετημένοι καρκινογόνοι παράγοντες του κα-πνού, β) το βασικό κλάσμα, που περιλαμβάνει τη βασική εξαρτησιογόνο ουσία του καπνού, τη νικοτίνη, και τα καρκινογόναπαράγωγά της, τις νιτροζαμίνες, γ) το όξινο κλάσμα, όπου ανήκουν ουσίες με βοηθητική δράση στην καρκινογένεση, όπωςοι φενόλες και οι κατεχόλες και δ) το αδιάλυτο κλάσμα, που περιέχει μέταλλα όπως το νικέλιο, το κάδμιο και το ραδιενεργόπολώνιο, με τεκμηριωμένη καρκινογόνο δράση. Τα βιολογικά ενεργά παράγωγα του καπνού, η δίαιτα, η επαγγελματική έκ-θεση και άλλοι περιβαλλοντικοί παραγόντες σχηματίζουν ένα σύμπλεγμα αλληλεπιδράσεων που καθορίζει εν πολλοίς τον κίν-δυνο εμφάνισης του καρκίνου (6). Η ΙΑRC (International Agency for Research on Cancer) έχει κατατάξει τις ουσίες που ενοχοποιούνται για την εμφάνιση ή τηνεξάπλωση μιας νεοπλασίας στον ανθρώπινο οργανισμό σε τέσσερεις κατηγορίες, ανάλογα με τον βαθμό συσχέτισής τους μετην παραπάνω παθογόνο διαδικασία. Eνώ το κάπνισμα βρίσκεται στην πρώτη κατηγορία, δηλαδή στην ομάδα των παραγό-ντων που ενέχονται ευθέως στην καρκινογένεση, οι καρκινογόνες ουσίες που βρίσκονται στο κύριο ρεύμα του καπνού κα-τατάσσονται στις κατηγορίες 2Α και 2Β, δηλαδή στις ουσίες με πιθανή καρκινογόνο δράση (7). Η νικοτίνη καθεαυτή δεν θεωρείταικαρκινογόνος ουσία, αλλά αποτελεί την βασική αιτία της εξάρτησης από το κάπνισμα και, συνεπώς, συμβάλλει άμεσα στη χρό-νια έκθεση των αεραγωγών στα καρκινογόνα παράγωγα του καπνού (Σχήμα 1). Η πλειοψηφία των καρκινογόνων ουσιών του καπνού προκύπτουν από την ατελή καύση των οργανικών ουσιών που περι-λαμβάνονται στα φύλλα του καπνού (αλλά και σε άλλες καιόμενες οργανικές ουσίες). Η καύση αυτή απελευθερώνει πολυ-κυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες, όπως το βενζοπυρένιο, αλλά και άλλες τοξικές ουσίες, όπως ίχνη από ραδιενεργάστοιχεία (πίνακας Α). Η άμεση και επαναλαμβανόμενη εισπνοή του καπνού, μέσω του τσιγάρου, ευνοεί με τη σειρά της τηνχρόνια έκθεση των αεραγωγών στις παραπάνω ουσίες.

20

2.1. Αρωματικοί πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες

Ο μηχανισμός της καρκινογόνου δράσης των αρωματικών πολυκυκλικών υδρογονανθράκων (ΡΑΗ) περιλαμβάνει την πα-ραγωγή οξειδίων και εποξειδίων, μέσω της δράσης των ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 1Α1, 1Α2 και 1Β1 (8). Τα εποξείδιαυδρολύονται, στη συνέχεια, σε διυδροδιόλια, τα οποία αδρανοποιούνται συνδεόμενα με τη γλουταθειόνη, το γλυκουρονικόοξύ ή θειούχες ενώσεις. Τα ένζυμα που καταλύουν τις παραπάνω συνδέσεις και άρα την κάθαρση των αρωματικών υδρο-γονανθάκων περιλαμβάνουν τις S-τρανσφεράσες της γλουταθειόνης (GSTM1, GSTP1, GSTT1), την UDP-γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράση και τις σουλφοτρανσφεράσες. Τα ελεύθερα εποξείδια μπορούν να οξειδωθούν περαιτέρω ώστε να σχηματίσουννέα σειρά διολεποξειδίων. Τα διολεποξείδια αντιδρούν με ζωτικά συστατικά του κυττάρου, δηλαδή με πρωτείνες, το RNA καιτο DNA (9). Σε σύγκριση με τα ηπατικά κύτταρα, πλούσια σε ένζυμα επιδιόρθωσης του DNA, τα κύτταρα των αεραγωγών εμφανίζουνμειωμένη ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA. Η αδυναμία των κυττάρων να επανορθώσουν τις βλάβες αυτές πριν από την μί-τωση ευθύνεται για την εμφάνιση θυγατρικών κυττάρων με βλάβες στο DNA. Όταν οι βλάβες αυτές θίξουν, στην πορεία τουχρόνου, γονίδια που εμπλέκονται ευθέως στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου (τα επονομαζόμενα ογκογόνα και ογκοκατα-σταλτικά γονίδια), τότε ενδέχεται να προκύψει νεοπλασματική εξεργασία. Η διαδικασία αυτή εξαρτάται από «τυχαίους» πα-ράγοντες, συνεπώς η παράταση του καπνίσματος αυξάνει τις πιθανότητες της καρκινογένεσης. Ο σχηματισμός παθολογικών ενώσεων μεταξύ του DNA και των μεταβολιτών των καρκινογόνων του καπνού (DNA adducts)κατέχει κεντρική θέση στη διαδικασία της καρκινογένεσης (10). Η ανάπτυξη σύγχρονων εργαστηριακών τεχνικών (αέρια καιυγρή χρωματογραφία-φασματομετρία, ηλεκτροχημική ανίχνευση, ραδιοσήμανση και ανοσολογικές τεχνικές) επέτρεψε, τα τε-λευταία χρόνια, την λεπτομερή μελέτη αυτών των ενώσεων. Ο πίνακας Β συνοψίζει τις ενώσεις του DNA που βρέθηκαν σεκύτταρα του ανθρώπινου αναπνευστικού συστήματος.Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, τα διολεποξείδια σχηματίζουν ασταθείς και σταθερές ενώσεις με το DNA, ιδιαίτερα με τηνγουανοσίνη και την αδενοσίνη, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε μεταλλάξεις των πρωτο-ογκογόνων (πχ RAS) ή των ογκο-κατασταλτικών (πχ p53) γονιδίων. Η κυριότερη ένωση μεταξύ του DNA και του βενζο [α] πυρένιου (ΒaΡ) που παρατηρήθηκεσε πειραματόζωα οφείλεται σε αντίδραση του ΒaΡ-7, 8- διολ- 9, 10-διολεποξειδίου στη θέση Ν2 της δεοξυγουανοσίνης(BPDE-DNA). Σε πνεύμονες χειρουργημένων ασθενών, παρατηρήθηκε υψηλότερη στάθμη της BPDE-DNA στους καπνιστέςμε μηδενικό φαινότυπο GSTM1 σε σύγκριση με τους μη καπνιστές (11). Σε καπνιστές, ενώσεις BPDE-DNA βρέθηκαν σε όλα ταδείγματα βρογχικού επιθηλίου που μελετήθηκαν, ενώ βρέθηκαν μόνο στο 40% των δειγμάτων που περιλάμβαναν ολικό πνευ-μονικό ιστό (12, 13). Οι Denissenko et al. ανέφεραν ότι η BPDE-DNA προκαλεί χαρακτηριστικές βλάβες στο ογκοκατασταλτικόγονίδιο p53 των βρογχικών κυττάρων (14). Λίγα χρόνια αργότερα, τα αποτελέσματα αυτά επαληθεύτηκαν αναφορικά και με άλλακαρκινογόνα συστατικά του καπνού, όπως η ακρολείνη, που βρίσκεται στην αέρια φάση του καπνού (βλ. παρακάτω) (15). Εκτός από την BPDE-DNA, η 7-μεθυλδεοξυγουανοσίνη μετρήθηκε σε υψηλότερες ποσότητες σε πνεύμονες καπνιστών σεσύγκριση με τους μη καπνιστές (16). Η γουανοσίνη μπορεί να μεθυλιώνεται από προϊόντα του καπνού όπως οι νιτροζαμίνες (N-νιτροζοδιαιθυλαμίνη ή NDMA, 4-(μεθυλνιτροζαμίνο)-1-(3-πυριδυλ)-1-βουτανόνη ή ΝΝΚ) ή άλλους μεθυλιωτικούς παράγο-ντες. Αν και τα στοιχεία από μετρήσεις παθολογικών ενώσεων του DNA στους ανθρώπινους πνεύμονες είναι ακόμηπεριορισμένα, φαίνεται ότι οι πνεύμονες των καπνιστών περιέχουν σημαντικά μεγαλύτερες ποσότητες από παθολογικές ενώ-σεις του DNA που προκύπτουν από τη δράση των BaP, NNK, NDMA ή άλλων παραγόντων ικανών να επάγουν τη μεθυλίωσηή την αιθυλίωση της χρωματίνης (17). Η προσπάθεια συσχέτισης του βαθμού του καπνίσματος με τη στάθμη των ενώσεων τουDNA στα κύτταρα των αεραγωγών δεν έδωσε πειστικά αποτελέσματα (18). Οι επιδημιολογικές μελέτες που θα συνδέουν τις στάθ-μες των παθολογικών αυτών ενώσεων του DNA με τον κίνδυνο εμφάνισης ΒΠΚ αναμένονται ακόμη.

2.2. ΝιτροζαμίνεςΑρκετά αλκαλοειδή, συγγενή με τη νικοτίνη, βρίσκονται στον καπνό, σε ποσότητες μικρότερες από τη νικοτίνη (19). Πρόκειταιγια δευτερογενείς αμίνες που σχηματίζουν σταθερές χημικές ενώσεις, τις νιτροζαμίνες. Η in vivo μετατροπή των δευτερογε-νών αμινών του καπνού σε νιτροζαμίνες παράγει ενώσεις όπως η ΝΝΚ, η ΝΝΝ (Ν-νιτροσονορνικοτίνη), η ΝΝΑ [4-(μεθυλ-νιτροζαμίνο)-4-(3-πυριδυλ)-1-βουτανόνη], η ΝΑΒ (Ν-νιτροζοαναβασίνη), η ΝΑΤ (Ν-νιτροζοαναταβίνη) και άλλες (βλ. πίνακαΑ). Σε πειραματόζωα, περισσότερα από 300 είδη νιτροζαμινών έχουν αποδειχθεί καρκινογόνα (20). Οι μηχανισμοί μέσω τωνοποίων οι νιτροζαμίνες επάγουν την καρκινογένεση παραμένουν άγνωστοι. Ωστόσο, πρόσφατη μελέτη αναφέρει ότι η ΝΝΚπροκαλεί αύξηση των μιτώσεων σε κύτταρα ανθρώπινου βρογχικού επιθηλίου (21). Η δράση αυτή της ΝΝΚ φαίνεται ότι οφεί-λεται στην διέγερση του πυρηνικού παράγοντα ΝF-κΒ, ο οποίος με τη σειρά του προκαλεί αύξηση μιας πρωτείνης που ρυθ-μίζει τον κυτταρικό κύκλο, της κυκλίνης D1. Μια άλλη μελέτη σε καλλιέργειες κυττάρων βρογχικού επιθηλίου αναφέρει ότι

21

η ΝΝΚ προάγει τη λειτουργική συνεργασία μεταξύ δύο πρωτεϊνών που ενέχονται στην καρκινογένεση, των Bcl2 and c-Myc(22).Με αυτόν τον τρόπο, η ΝΝΚ μπορεί να προκαλεί αύξηση του κυτταρικού χρόνου ζωής και των μιτώσεων. Σε καλλιέργειες κυτ-τάρων ανθρώπινου βρογχικού επιθηλίου, η ΝΝΚ φάνηκε ότι επάγει την Αkt, μια κινάση που κατέχει κεντρικό ρόλο στη ρύθ-μιση του πολλαπλασιασμού και της επιβίωσης των κυττάρων και την οποία εκφράζουν ιδιαίτερα τα κύτταρα του μημικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (23). Η αύξηση στην έκφραση της Akt συνοδεύτηκε με ανάλογη αύξηση στη φω-σφορυλίωση του υποδοχέα του επιδερμοειδούς παράγοντα (EGFR) και στη φωσφορυλίωση παραγόντων που συμμετέχουνστην μοριακή οδό της Akt. Συνεξεταζόμενα, τα παραπάνω στοιχεία οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η ΝΝΚ προάγει μέσω τηςοδού της Akt την ανάπτυξη των προκαρκινικών κυττάρων του βρογχικού επιθηλίου. Η καρκινογόνα δράση αυξανόμενων δό-σεων της ΝΝΚ μελετήθηκε σε καλλιέργειες κυττάρων βρογχικού επιθηλίου που είχαν καταστεί προκαρκινικά με τη χρήσηογκογόνων ιών (papillomavirus) (24). Τα κύτταρα αυτά εμφάνισαν καρκινικό φαινότυπο μετά από έκθεση σε ΝΝΚ, επί 7 ημέ-ρες. Όταν ενοφθαλμίσθηκαν στο δέρμα πειραματοζώων, τα παραπάνω κύτταρα προκάλεσαν επιθετικούς όγκους. Επιπλέον,έχει δειχθεί ότι η ΝΝΚ και οι μεταβολίτες της ασκούν ανοσοκατασταλτική δράση σε καλλιέργειες κυττάρων ανθρώπινου βρογ-χικού επιθηλίου, γεγονός που ίσως συνδέεται έμμεσα με τις συχνές αναπνευστικές λοιμώξεις και την πνευμονική καρκινο-γένεση στους καπνιστές (25).

2.3. Μέταλλα και ελεύθερα λιπαρά οξέαO ρόλος των μετάλλων που βρίσκονται στην αέρια και στην σωματιδιακή φάση του καπνού ανασκοπήθηκε πρόσφατα (26). Ταμέταλλα παραμένουν επί μακρόν στους πνευμονικούς ιστούς, όπου παρεμβάλλονται και απορρυθμίζουν ζωτικές κυτταρικέςλειτουργίες. Μεταξύ των μετάλλων αυτών, τα πλέον μελετημένα είναι το χρώμιο, το κάδμιο και το νικέλιο. Στην αέρια φάσητου καπνού έχουν ανιχνευθεί επίσης σίδηρος, υδράργυρος, ασβέστιο, αρσενικό, ψευδράργυρος και χαλκός. Ήδη, στα 1990,οι Akslen et al ανέφεραν ότι οι συγκεντρώσεις του καδμίου και του νικελίου βρέθηκαν σημαντικά υψηλότερες στο βρογχικότοίχωμα 20 χειρουργημένων ασθενών με ΒΠΚ σε σύγκριση με 21 μάρτυρες (27). Η συγκέντρωση του καδμίου ήταν διπλάσια,ενώ αυτή του νικελίου τριπλάσια σε σύγκριση με τους μη καρκινοπαθείς ασθενείς. Οι παραπάνω συγκεντρώσεις ήσαν ανά-λογες με το καπνιστικό ιστορικό των ασθενών, ενώ στους επιχώριους λεμφαδένες των καπνιστών ασθενών βρέθηκαν ση-μαντικά μικρότερες από τις αναμενόμενες συγκεντρώσεις των μετάλλων, γεγονός που ίσως υποδηλώνει μια μειωμένηκάθαρση των μετάλλων στο βρογχικό τοίχωμα των καπνιστών.Τα άλατα του χρωμίου θεωρούνται τοξικά για το γονιδίωμα (28). Τα χρώμιο ανάγεται ενδοκυτταρίως από την γλουταθειόνη καιάλλες ενδοκυττάριες ουσίες και παράγει ελεύθερες ρίζες οξυγόνου και υδροξυλίου, οι οποίες αντιδρούν με τα νουκλεοτίδιακαι ιδιαίτερα με την γουανοσίνη. Με αυτόν τον τρόπο, παράγονται παθολογικές ενώσεις της γουανοσίνης, όπως η 8-υδροξυ-δεογουανοσίνη (8-OHdG). Τα ενδιάμεσα προϊόντα από την ενδοκυττάρια αναγωγή του καδμίου μπορούν να διεγείρουν τονπυρηνικό παράγοντα ΝF-kB και, μέσω αυτού, την έκφραση του ογκογονιδίου c-myc. Οι ελεύθερες ρίζες υδροξυλίου που πα-ράγονται κατά την αναγωγή του καδμίου ενεργοποιούν την πρωτείνη p53, η οποία αναστέλλει την πρόοδο του κυτταρικού κύ-κλου στα κύτταρα με βλάβες του DNA. Με αυτό τον τρόπο, επάγεται η διαδικασία της απόπτωσης. Η ισορροπία μεταξύ τωνμιτωτικών και των αποπτωτικών μηχανισμών καθορίζει την διακοπή ή την πρόοδο των μιτώσεων στα κύτταρα με τοξικές βλά-βες λόγω του χρωμίου. Δεδομένου ότι ο χρόνος παραμονής του χρωμίου στον οργανισμό μπορεί να υπερβαίνει τα 10 χρό-νια, οι πιθανότητες ανατροπής της παραπάνω ισορροπίας υπέρ της μίτωσης των κυττάρων με βλάβες στο DNA αυξάνονται (29).Ομοίως, ο μακρύς χρόνος ζωής του καδμίου στον λιπώδη ιστό και στα κύτταρα των καπνιστών (9.4 χρόνια) αυξάνει τις πιθα-νότητες της καρκινογενετικής δράσης του. Οι μοριακοί μηχανισμοί που ευθύνονται για την καρκινογενετική δράση του καδ-μίου δεν έχουν διευκρινισθεί. Ωστόσο, πολλές σχετικές υποθέσεις έχουν διατυπωθεί. Το κάδμιο επηρεάζει την έκφρασηογκογονιδίων, όπως τα c-myc, c-fos και c-jun, αλλά και την έκφραση ογκοκατασταλτικών γονιδίων όπως το p53 (30). Η επί-δραση του καδμίου στα γονίδια αυτά θεωρείται ότι ασκείται μέσω των παραγόμενων ελεύθερων ριζών ή της ενδοκυττάριαςσυγκέντρωσης του ασβεστίου. Εναλλακτικά, το κάδμιο θα μπορούσε να παρεμποδίζει τη διαδικασία της φυσιολογικής επι-διόρθωσης του DNA (31).To οξειδωτικό στρες που υφίσταται ο πυρήνας των κυττάρων του βρογχικού επιθηλίου θεωρείται υπεύθυνο για την τοξικήδράση του νικελίου. Τα ιόντα νικελίου συνδέονται με τις πυρηνικές ιστόνες και επάγουν την υδρόλυση συγκεκριμένων πε-ριοχών των ιστονών, γεγονός που εκθέτει την χρωματίνη στη δράση των ελευθέρων ριζών (32).Αν και υπάρχουν αρκετές επιδημιολογικές μελέτες που συνδέουν την έκθεση στο αρσενικό με αυξημένη επίπτωση του ΒΠΚ,οι μοριακοί μηχανισμοί της καρκινογόνας δράσης του αρσενικού παραμένουν άγνωστοι (33, 34). Πρόσφατη μελέτη σε πειρα-ματόζωα αναφέρει ότι το αρσενικό προκαλεί, όπως και τα υπόλοιπα μέταλλα του καπνού, αύξηση της 8-OΗdG στον πυρήνατων κυττάρων του βρογχικού επιθηλίου και των γειτονικών ιστών (35). Το εύρημα αυτό υποδηλώνει την πρόκληση οξειδωτι-κών βλαβών στο DNA, μέσω παραγωγής ελευθέρων ριζών.

22

Το ραδιενεργό πολώνιο αποτελεί προϊόν αποσύνθεσης του radon και εναποτίθεται στο κολλώδες επίχρισμα των φύλλων τουκαπνού. Αν και καρκινογόνο στα πειραματόζωα, λόγω της ακτινοβολίας α που εκπέμπει, το πολώνιο 210 βρίσκεται σε τόσομικρή συγκέντρωση στον καπνό ώστε ο ρόλος του στην καρκινογένεση σε ανθρώπους να θεωρείται αμελητέος (36). Ωστόσο,πρόσφατη ελληνική μελέτη υπολογίζει ότι η δόση του πολωνίου (και του ραδιενεργού μολύβδου) που εισπνέουν οι καπνι-στές 20 τσιγάρων ημερησίως είναι 12 φορές μεγαλύτερη από αυτήν που εισπνέουν οι μη καπνιστές συμπολίτες τους (37). Η αυ-ξημένη αυτή ακτινοβολία των πνευμονικών ιστών επί μακρύ χρονικό διάστημα αναμένεται να επιδρά βλαπτικά και σεσυνέργεια με τα λοιπά καρκινογόνα του καπνού (38).Ο πνευμονικός ιστός και τα κυψελιδικά μακροφάγα των καπνιστών συσσωρεύουν σίδηρο (39). Ο σίδηρος θεωρείται παράγο-ντας που επάγει την χρόνια φλεγμονή και ευαισθητοποιεί το DNA ως προς τις τοξικές δράσεις των ελευθέρων ριζών (40). Ο κα-πνός περιέχει ουσίες ικανές να μεταφέρουν τον σίδηρο στο εσωτερικό των κυττάρων. Πρόκειται για τα ελεύθερα λιπαρά οξέα: παλμιτικό, στεαρικό και ολεϊκό οξύ. Τα οξέα αυτά σχηματίζουν σύμπλοκα με τα ιόντα σιδήρου. Σε καλλιέργειες πνευμονι-κών κυττάρων, η συνύπαρξη των ελεύθερων λιπαρών οξέων του καπνού και ιόντων σιδήρου προκάλεσε ενδοκυττάρια συσ-σώρευση σιδήρου και τοξικές βλάβες στη χρωματίνη, επιταχύνοντας την κυτταρική απόπτωση (41).

2.4. Αλδεύδες Οι αλδεύδες θεωρούνται τοξικές ουσίες για το αναπνευστικό σύστημα του ανθρώπου. Η τοξική και καρκινογενετική τουςδράση έχει καταδειχθεί σε πειραματικά μοντέλα και κυτταρικές καλλιέργειες. Έχουν μελετηθεί η ακρολείνη και η φορμαλ-δεύδη : καθεμία τους επιδρά σε πολλές μοριακές οδούς επηρεάζοντας το ρυθμό των μιτώσεων, την ανάπτυξη των κλώνων,την ακεραιότητα των κυτταρικών μεμβρανών, τα επίπεδα του ενδοκυττάριου ασβεστίου, τη δομή και την επιδιόρθωση του DNA(42).Η ακρολείνη αποτελεί την πλέον τοξική αλδεύδη που περιέχεται στον καπνό. Η σχετική συνεισφορά της ακρολείνης στηνσύνθετη τοξικότητα του καπνού σε μοριακό επίπεδο παραμένει αδιευκρίνιστη. Φαίνεται ότι η ακρολείνη έχει συνεργική δράσημε το ΒΑΡ ως προς την δράση του στην ογκοκατασταλτική πρωτείνη p53. Σε σχετική μελέτη σε καλλιέργειες κυττάρων απόαδενοκαρκίνωμα πνεύμονα, η ακρολείνη προκάλεσε μείωση της σύνδεσης της πρωτείνης p53 με το DNA, μειώνοντας τηνογκοκατασταλτική δράση της πρωτείνης. Καθώς είναι γνωστό ότι το ΒaΡ ενεργοποιεί την σύνδεση της p53 με το DNA, τεκ-μαίρεται ότι η ακρολείνη και το ΒaΡ του καπνού συμμετέχουν ενεργά στους ενδοκυττάριους μηχανισμούς της καρκινογένε-σης στο βρογχικό επιθήλιο (43).Η ακεταλδεύδη εμφανίζει ανάλογη τοξική δράση σε κυτταρικό επίπεδο με ιδιαίτερα βλαπτικές δράσεις στο επίπεδο της χρω-ματίνης, όπως φάνηκε από μελέτες σε κυτταρικές καλλιέργειες (44). Η αλδεύδη αυτή φαίνεται ότι διαλύεται στον σίελο του κα-πνιστή και ενοχοποιείται επίσης για καρκίνους του στοματοφάρυγγα (45).

3. Καρκινογόνες ουσίες στον καπνό του περιβάλλοντοςΠολλές από τις καρκινογόνες ουσίες που περιέχονται στο κύριο ρεύμα του καπνού διαχέονται επίσης και στο περιβάλλον τουκαπνιστή, τόσο μέσω της διαφυγής του καπνού που εισπνέει (sidestream smoke) όσο και μέσω του χαρτιού που περιβάλ-λει το καιόμενο τσιγάρο (46). Στις ουσίες που διαχέονται στο περιβάλλον περιλαμβάνονται αρωματικοί υδρογονάνθρακες, νι-τροζαμίνες, οργανικές ουσίες (πχ βουταδιένιο) και ανόργανες ουσίες (μέταλλα, υδραζίνη). H διάλυση αυτών των ουσιών στοναέρα του περιβάλλοντος μειώνει σημαντικά τις εισπνεόμενες δόσεις από τους μη καπνιστές, γεγονός που εξασθενεί τον κίν-δυνο να εμφανίσουν ΒΠΚ (47). Ωστόσο, πρόσφατη επιδημιολογική μελέτη υπολογίζει σε 16-24% το ποσοστό των κρουσμάτωνΒΠΚ σε μη καπνιστές, το οποίο θα μπορούσε να αποδοθεί στο παθητικό κάπνισμα στο εργασιακό περιβάλλον (48) Σύμφωνα μεπρόσφατη μελέτη, βιολογικοί δείκτες δηλωτικοί έκθεσης στον καπνό, όπως το ΝΝΚ και οι ενώσεις του με το γλυκουρονικόοξύ, βρέθηκαν στα ούρα μη καπνιστών που ήσαν εκτεθειμένοι στον περιβαλλοντικό καπνό για μεγάλο χρονικό διάστημα (49).Αρκετές μελέτες βιολογικών δεικτών έκθεσης στο κάπνισμα επιβεβαίωσαν την παρουσία παρόμοιων δεικτών στους παθη-τικούς καπνιστές. Τέλος, μελέτες μοριακών βλαβών σε ιστούς καπνιστών και μη καπνιστών με ΒΠΚ έδειξαν την παρουσίαομοίων γονιδιακών βλαβών (50).

4. Το μίγμα του καπνού και η καρκινογένεση του βρογχικού επιθηλίουΗ τοξική δράση του καπνού στο επιθήλιο των αεραγωγών αποτελεί την λειτουργική συνιστώσα από την σύγκλιση των δρά-σεων του συνόλου των καρκινογόνων που εμπεριέχονται στον καπνό, των υπόλοιπων μακροπεριβαλλοντικών (επαγγελμα-τική, οικιακή έκθεση, ατμοσφαιρική μόλυνση) και μικροπεριβαλλοντικών (εξωκυττάριο και ενδοκυττάριο περιβάλλον)παραγόντων και της ατομικής ευαισθησίας του καπνιστή. Δεδομένων των πολλών αναπάντητων ερωτημάτων ως προς τους ακριβείς μοριακούς μηχανισμούς που οδηγούν από την χρό-

23

νια έκθεση στον καπνό στην εμφάνιση ΒΠΚ, η μελέτη του καρυότυπου των καπνιστών και η σύγκρισή της με αυτόν των μηκαπνιστών προσφέρει μια έμμεση, αλλά σημαντική ερευνητική προσέγγιση. Επίσης, η μελέτη των γονιδιακών βλαβών τουφυσιολογικού βρογχικού επιθηλίου των καπνιστών θα μπορούσε να προσφέρει πιθανούς μοριακούς δείκτες αυξημένου κιν-δύνου καρκινογένεσης. Σχετική μελέτη σε καλλιέργειες κυττάρων καπνιστών, μη καπνιστών και ασθενών με ΒΠΚ δεν ανέ-δειξε σημαντικές διαφορές ως προς τις χρωματοσωματικές ανωμαλίες μεταξύ των τριών ομάδων (51). Eνώ αξιόπιστοι μοριακοί δείκτες της τοξικής δράσης του καπνού στο βρογχικό επιθήλιο των υγιών καπνιστών αναζητούνταιακόμη, αρκετοί τέτοιοι δείκτες έχουν ανιχνευθεί σε άλλα συστήματα. Για παράδειγμα, βρέθηκε αυξημένη συχνότητα μεταλ-λάξεων και άλλων βλαβών στο γονίδιο HPRT (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase) των Τ λεμφοκυττάρωντων καπνιστών (52). Το γονίδιο αυτό θεωρείται από τα βασικά, ρυθμιστικά γονίδια (housekeeping genes) και βρίσκεται σε όλατα κύτταρα, όπου συμμετέχει στον μεταβολισμό των πουρινών. Επίσης έχουν βρεθεί κύτταρα με μικροδορυφορική αστάθειακαι βλάβες στο DNA. Σε αντίθεση με τις μελέτες σε υλικό ex vivo, οι μελέτες in vitro, σε καλλιέργειες κυττάρων φυσιολογικού βρογχικού επιθη-λίου έχουν ήδη προσφέρει σημαντικές πληροφορίες σχετικές με τους μοριακούς μηχανισμούς της καρκινογόνας δράσης τουκαπνού στους αεραγωγούς. Έχει δειχθεί ότι ο καπνός ενεργοποιεί την πρωτεϊνική οικογένεια Activator Protein -1 (και συ-γκεκριμένα τις πρωτείνες c-Jun, c-Fos και Fra-1), η οποία λειτουργεί σαν ενδοκυττάριος αισθητήρας και συμμετέχει στην τρο-ποποίηση του κυτταρικού προγράμματος σαν απάντηση σε ερεθίσματα του περιβάλλοντος (53). Η δράση αυτή του καπνούφαίνεται ότι ασκείται μέσω του υποδοχέα EGFR.

Λόγω του κρίσιμου ρόλου του κατά τη διαδικασία προόδου του κυταρικού κύκλου, το ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 θε-ωρείται σημαντικός στόχος για τις τοξικές δράσεις του καπνού στο βρογχικό επιθήλιο. Πράγματι, μεταλλάξεις του p53 έχουνπαρατηρηθεί στην πλειοψηφία των μελετηθέντων ασθενών με βρογχοπνευμονικό καρκίνο (54). Το φάσμα των μεταλλάξεωντου p53 θεωρείται χαρακτηριστικό για τους διάφορους όγκους ή τους παράγοντες κινδύνου. Για παράδειγμα, ο ΒΠΚ σε κα-πνιστές συνδέεται με αντιμεταθέσεις από G:C σε T:A (55). Oι μεταλλάξεις στα codons 157, 158, 248, 249 και 273 είναι οι συχνό-τερες σε ασθενείς με βρογχοπνευμονικό καρκίνο σε σύγκριση με μεταλλάξεις σε άλλες θέσεις του γονιδίου p53 (56). Οιπαραπάνω χαρακτηριστικές μεταλλάξεις του p53 βρέθηκαν επίσης σε πνευμονικούς ιστούς που γειτνίαζαν με βρογχοπνευ-μονικό καρκίνο σε καπνιστές, καθώς επίσης και στο DNA του πλάσματος υγιών καπνιστών Ο αριθμός των μεταλλάξεων αυτώνήταν ανάλογος με την ποσότητα των πακέτων που είχαν καταναλωθεί από τους καπνιστές (57).

Σε αντίθεση με το p53, οι μεταλλάξεις του γονιδίου Κ-ras δεν φαίνεται να είναι συχνότερες στους καπνιστές σε σύγκρισημε τους μη καπνιστές με βρογχοπνευμονικό καρκίνο (58). Ωστόσο, η ενδοκυττάρια συσσώρευση των καρκινογόνων του κα-πνού σε ασθενείς με ορισμένους γονότυπους CYP1A1 ή τον γονότυπο GSTM1(-), συνδέεται με μεταλλάξεις στο Κ-ras, λόγωατελούς εξουδετέρωσης των καρκινογόνων από τα αρμόδια ενδοκυττάρια ένζυμα (59).

To βραχύ σκέλος του χρωματοσώματος 3 θεωρήθηκε ως τόπος γενετικών βλαβών που συνδέονται με τον BΠK στους κα-πνιστές. Συγκεκριμένα, η περιοχή 3p21 συσχετίσθηκε με απώλειες λόγω καπνίσματος και με επακόλουθη καρκινογένεση.Σε σχετική μελέτη, με τη χρήση τεχνικής PCR, ανιχνεύθηκε απώλεια ετεροζυγωτείας (loss of heterozygosity, LOH) στην πε-ριοχή 3p21, στο 44.2% των μελετηθέντων μη μικροκυτταρικών και στο 30.2% των μελετηθέντων μικροκυτταρικών ιστοτεμα-χιδίων ΒΠΚ (60). Η επίπτωση αυτή της LOH ήταν υψηλότερη στους εν ενεργεία και στους πρώην καπνιστές σε σύγκριση με τουςμη καπνιστές, καθώς επίσης και στους ασθενείς με μεταλλάξεις του p53. Μεταξύ των περιπτώσεων πλακώδους καρκίνου,υπήρξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ αυξημένης LOH στην περιοχή 3p21 και αυξημένων παθολογικών ενώσεων του DNA μεαρωματικούς υδρογονάνθρακες (60). Η επίπτωση της LOH στην περιοχή 3p21 συσχετίσθηκε στατιστικά με την πρώιμη έναρξητου καπνίσματος.

Διαταραχές στην ρύθμιση της δραστηριότητας της τελομεράσης θεωρείται ότι συμβαίνουν νωρίς στην σταδιακή διαδικα-σία της καρκινογένεσης (61). H σταδιακή βράχυνση των τελομερών ρυθμίζει τη διαδικασία της κυτταρικής απόπτωσης. Η δρα-στηριότητα της τελομεράσης διατηρεί το μήκος των τελομερών και, συνεπώς, παρατείνει την ζωή του κυττάρου. Ο καπνόςθεωρείται παράγοντας ενεργοποίησης της τελομεράσης. Σε σχετική μελέτη, σε καλλιέργειες κυττάρων μη καπνιστών, υγιώνκαπνιστών και καπνιστών με ΒΠΚ, η δραστηριότητα της τελομεράσης ήταν σημαντικά μεγαλύτερη μεταξύ των καπνιστών καιμάλιστα κατά τρόπο ανάλογο με την ποσότητα των πακέτων που είχαν καπνίσει (62).

5. Επιγενετικά φαινόμενα και καπνόςΜε τον όρο επιγενετικά φαινόμενα αναφερόμαστε σε κληρονομίσιμες βιοχημικές μεταβολές του DNA χωρίς μεταβολή στη φυ-σιολογική αλληλουχία των πυρηνικών οξέων. Στα επιγενετικά φαινόμενα περιλαμβάνονται η μεθυλίωση του DNA και η απο-ακετυλίωση των ιστονών. Λόγω των παραπάνω βιοχημικών μεταβολών διαταράσεται η δομή και η λειτουργία της χρωματίνης,με αποτέλεσμα την δυσλειτουργία στη μεταγραφική λειτουργικότητα των γονιδίων.

24

Η προσθήκη μεθυλίων σε συγκεκριμένες θέσεις των επαγωγικών περιοχών (νησίδια CpG) των ογκοκατασταλτικών γονι-δίων προκαλεί την μεταγραφική τους σιγή, γεγονός που μπορεί ευνοήσει την καρκινογένεση (63). Κατ’ αυτόν τον τρόπο, η έκ-θεση σε τοξικούς παράγοντες θα μπορούσε να επηρεάσει το γονιδίωμα και μάλιστα κατά τρόπο κληρονομήσιμο στα θυγατρικάκύτταρα. Κατά την τελευταία δεκαετία, πολλές μελέτες ασχολήθηκαν με την χαρτογράφηση των επιγενετικών φαινομένων στογονιδίωμα καπνιστών και ασθενών με ΒΠΚ.Το γονίδιο p16 INK4A κατέχει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της προόδου του κυτταρικού κύκλου, καθώς κωδικοποιεί για μια

πρωτείνη που συνδέεται με και αναστέλλει τις κινάσες της κυκλίνης D (CdK4, CdK6), η οποία ενεργοποιεί την πρωτείνη τουρετινοβλαστώματος (Rb) (64). Συνεπώς, η πρωτείνη p16 μπορεί να αναστέλλει την πρόοδο του κυτταρικού κύκλου. Η μεθυλίωσητης επαγωγικής περιοχής αυτού του γονιδίου θεωρείται σημαντική για την πρόοδο της καρκινογένεσης και έχει διαπιστωθείσε σημαντικό ποσοστό σε μελετηθέντες ιστούς από ασθενείς με ΒΠΚ (65). Η μελέτη σε ιστούς από 122 καπνιστές και μη καπνι-στές με μη μικροκυτταρικό ΒΠΚ έδειξε ότι το γονίδιο p16 ήταν μεθυλιωμένο στο 52.5% των ασθενών και, ιδιαίτερα, μεταξύτων καπνιστών (66). Στην ίδια μελέτη, παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν και αναφορικά με το γονίδιο MGMT (O6-methylguanine-DNA-methyltransferase) (66). Το γονίδιο αυτό κωδικοποιεί για μια πρωτείνη που συμμετέχει στην διαδικασία επιδιόρθωσης τουDNA. Εφόσον η παραπάνω διαδικασία βοηθά στη διατήρηση του φυσιολογικού DNA, η μεθυλίωση του γονιδίου συσχετίζε-ται με διαταραχή της επιδιορθωτικής επάρκειας του κυττάρου. Παθολογική μεθυλίωση έχει καταγραφεί αναφορικά με μεγάλο αριθμό ογκοκατασταλτικών γονιδίων που εμπλέκονται στηνβρογχοπνευμονική καρκινογένεση. Σε μελέτη μεθυλίωσης 7 σχετικών γονιδίων [p16, RASSF1A (RAS association domainfamily 1), APC, RARβ, CDH13, MGMT και GSTP1] βρέθηκε ότι ο δείκτης μεθυλίωσης (methylation index) ήταν σημαντικάυψηλότερος μεταξύ των καπνιστών (67).Η μεθυλίωση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων μελετήθηκε ως δυνητικός βιολογικός δείκτης αρχόμενης καρκινογένεσης σεπληθώρα βιολογικών υλικών (πτύελα, προκλητά πτύελα, βρογχικές εκκρίσεις, βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα, περιφερικό αίμα)σε ομάδες καπνιστών και ασθενών με ΒΠΚ (68, 69, 70).

6. Ατομική ευαισθησία στις καρκινογόνες δράσεις του καπνούΟ οργανισμός αντιδρά στην έκθεση στους τοξικούς παράγοντες του καπνού όπως έναντι κάθε τοξικού παράγοντα. Η αντί-δραση αυτή κλιμακώνεται σε δύο φάσεις. Στην πρώτη φάση, τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 καταλύουν την προσθήκη ενόςατόμου οξυγόνου στην τοξική ουσία, καθιστώντας την υδατοδιαλυτή. Η δράση των ενζύμων της δεύτερης φάσης καθιστά τηντοξική ουσία περισσότερο υδατοδιαλυτή. Ωστόσο, κατά την διάρκεια της πρώτης φάσης, ορισμένοι ενδιάμεσοι μεταβολίτες τηςτοξικής ουσίας μπορεί να βλάψουν το DNA, σχηματίζοντας ενώσεις, δυνητικά επικίνδυνες για τον φυσιολογικό κύκλο ζωήςτου κυττάρου (μεταβολική ενεργοποίηση). Η ισορροπία μεταξύ μεταβολικής ενεργοποίησης και εξουδετέρωσης των τοξικώνουσιών επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες, μεταξύ των οποίων και η γενετική προδιάθεση κάθε ατόμου (71). Η ικανότηταεπιδιόρθωσης των προκαλούμενων βλαβών στο DNA διαφέρει επίσης μεταξύ των ατόμων και εξαρτάται από τα γενετικάτους χαρακτηριστικά (72). Οι παραπάνω διαφορές ευθύνονται σε σημαντικό βαθμό για το γεγονός ότι μόνο μια μειοψηφία (λι-γότεροι από το 20%) μεταξύ των καπνιστών εμφανίζουν καρκίνο του πνεύμονα. Οι οδοί της μεταβολικής ενεργοποίησης του βενζο [α] πυρενίου και του σχηματισμού ενώσεων με το DNA αποτελούν προ-νομιακό πεδίο μελέτης των γενετικών διαφορών μεταξύ των καπνιστών. Έχουν ανιχνευθεί πολλοί πολυμορφισμοί σε γονί-δια που κωδικοποιούν για τα ένζυμα που ενέχονται στη μεταβολική ενεργοποίηση και στην εξουδετέρωση του ΒaP. Oιπολυμορφισμοί αυτοί ενδέχεται να συσχετίζονται με διαφορετική μεταβολική πορεία των αρωματικών υδρογονανθράκωνμέσα στα κύτταρα και άρα με διαφορές στον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μεταξύ των φορέων αυτών των πολυμορφισμών(73).O μηδενικός πολυμορφισμός ως προς το γονίδιο GSTM1 συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΒΠΚ σε Κορεάτες κα-πνιστές (74). Σε Κινέζους ασθενείς, οι γονότυποι που συνδύαζαν μετάλλαξη GSTP1/απουσία GSTM1 ή μετάλλαξη GSTP1/απου-σία GSTT1 συσχετίσθηκαν με αυξημένο ΒΠΚ (75). Μια ανάλογη μελέτη σε Ινδούς καπνιστές ανέφερε ότι ο συνδυασμός σεπολυμορφισμούς των γονιδιών που κωδικοποιούν για το κυτόχρωμα Ρ450 1Α1 (CYP1A1) και τις τρανσφεράσες S της γλου-ταθειόνης (GSTM1 και GSTT1) συνδέεται με αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ΒΠΚ (76). Λόγω της πολυπλοκότητας των μετα-βολικών οδών του ΒaΡ, πολυμορφισμοί σε ένα γονίδιο που κωδικοποιεί σχετικό ένζυμο δεν αναμένεται να επηρεάσεισημαντικά τον φαινότυπο. Πρόσφατα, προτάθηκε η ανάπτυξη ενός σύνθετου μοντέλου που θα περιλαμβάνει γονίδια και φαι-νοτυπικές πληροφορίες σχετικά τόσο με την μεταβολική ενεργοποίηση όσο και με την εξουδετέρωση του ΒaΡ και των πολυ-κυκλικών υδρογονανθράκων στον οργανισμό (77). Ωστόσο, πρόσφατη μετα-ανάλυση 130 γενετικών μελετών δεν επιβεβαίωσεσημαντική συσχέτιση μεταξύ των πολυμορφισμών 5 γονιδίων που κωδικοποιούν για τις S-τρανσφεράσες της γλουταθειόνηςκαι του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα (78).

25

Οι πολυμορφισμοί των γονιδίων που σχετίζονται με την επιδιόρθωση του DNA αφορούν επίσης την εξατομίκευση της ευαι-σθησίας στην τοξική δράση του καπνού στο βρογχικό επιθήλιο. Μια πρόσφατη μελέτη εξέτασε 22 τέτοιους πολυμορφισμούςσε 16 γονίδια σχετικά με την επιδιόρθωση του DNA. Στη μελέτη συμμετείχαν 567 ασθενείς με καρκίνο (εκ των οποίων, 134με καρκίνο του πνεύμονα και 84 ασθενείς με πνευμονικό εμφύσημα) και 1094 μάρτυρες (79). Η πολυπαραγοντική ανάλυση τωνδεδομένων έδειξε ένα πιθανό προστατευτικό ρόλο του συνδυασμού XRCC1-399Gln/Gln ως προς τον καρκίνο του πνεύμονα(OR = 0.22, 95% CI = 0.05-0.98). Aντιθέτως, ο πολυμορφισμός 399Gln τoυ γονιδίου XRCC1 συσχετίσθηκε με αυξημένο κίν-δυνο ανάπτυξης στοματικού επιδερμοειδούς καρκίνου, σε ασθενείς από την Taiwan (80).Η μυελοπεροξειδάση (ΜΡΟ) είναι μια αιμοπρωτείνη που εκκρίνεται από τα ουδετερόφιλα των πνευμονικών ιστών και συμ-μετέχει στη μεταβολική ενεργοποίηση των καρκινογόνων του καπνού στο βρογχικό επιθήλιο (ΒaΡ, αρωματικές αμίνες). Έναςπολυμορφισμός στην επαγωγική περιοχή της ΜΡΟ συνδέθηκε με μειωμένη έκφραση της πρωτείνης και μειωμένο κίνδυνοεμφάνισης ΒΠΚ. (81). Ωστόσο, νέα προσπάθεια για συσχέτιση άλλων πολυμορφισμών του γονιδίου με τον κίνδυνο εμφάνισηςΒΠΚ δεν είχε θετικά ευρήματα (82).Τα γονίδια που κωδικοποιούν για τις Ν-ακετυλτρανσφεράσες (ΝΑΤ1 και ΝΑΤ2) εμφανίζουν ποικίλους πολυμορφισμούς.Επειδή τα ένζυμα αυτά συμμετέχουν στην μεταβολική ενεργοποίηση και στην εξουδετέρωση των αρωματικών αμινών τουκαπνού, μελετήθηκε ο πιθανός ρόλος των διαφορετικών γονότυπων ΝΑΤ ως προς τον κίνδυνο εμφάνισης ΒΠΚ σε 392 ασθε-νείς (83). Αναλύθηκαν τόσο το κύριο αλλήλιο ΝΑΤ1*4, όσο και 7 παραλλαγές του (NAT1*3, *10, *11, *14, *15, *17 and *22). Βρέ-θηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης βρογχοπνευμονικού αδενοκαρκινώματος μεταξύ των ΝΑΤ1 ταχέως ακετυλιούντωνασθενών (OR = 1.92, 95% CI = 1.16-3.16). Ανάλογη συσχέτιση δεν βρέθηκε για τους ασθενείς με μικροκυτταρικό ΒΠΚ ή γιατο σύνολο των ασθενών. Οι γονότυποι ΝΑΤ2 δεν μετέβαλλαν τον κίνδυνο εμφάνισης ΒΠΚ. Ωστόσο, οι ασθενείς με συνδυα-σμό γονότυπου ΝΑΤ1 ταχείας και ΝΑΤ2 βραδείας ακετυλίωσης εμφάνισαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αδενο-καρκινώματος σε σύγκριση με άλλους γονοτυπικούς συνδυασμούς.

7. ΣυμπέρασμαH έρευνα των μοριακών μηχανισμών που ευθύνονται για την καρκινογένεση στο βρογχικό επιθήλιο των καπνιστών συνα-ντά τα αναπάντητα ερωτήματα που υπάρχουν αναφορικά με την παθογένεια του καρκίνου. Όμως, στην περίπτωση του ΒΠΚτων καπνιστών, υπάρχει ήδη ένα σημαντική πληροφορία : γνωρίζουμε ήδη έναν σημαντικό τοξικό παράγοντα, το χρόνιο κά-πνισμα. Η πληροφορία αυτή επιτρέπει τον σχεδιασμό μελετών καρκινογένεσης, προδιάθεσης αλλά και χημειοπροφύλαξης.Σύμφωνα με πρόσφατη ανασκόπηση του S Hecht , “οι χημικοί μηχανισμοί της παθογένειας του καρκίνου του πνεύμονα είναιστην πραγματικότητα ήδη γνωστοί» (84). Πράγματι, γνωρίζουμε ήδη τον σημαντικό παθογενετικό ρόλο των παθολογικών ενώσεων του DNA και της δυσλειτουργίαςστο σύστημα κάθαρσης των επιθηλιακών κυττάρων. Τα επιγενετικά φαινόμενα που σταδιακά καθιστούν κληρονομήσιμες τιςβλάβες των ογκοκατασταλτικών γονιδίων έχουν αρχίσει να αποκαλύπτονται. Μια οργανωμένη προσέγγιση που θα συνδύαζεgenomics, proteomics, microarrays και μελέτη των επιγενετικών φαινομένων αναμένεται να προσφέρει στο εγγύς μέλλοντόσο χημειοπροφυλακτικές λύσεις, όσο και αξιόπιστους μοριακούς δείκτες για την πρώιμη διάγνωση του ΒΠΚ.

Bιβλιογραφία

1. Mackay J, Eriksen M. The tobacco atlas. World Health Organization, Geneva 2002, pp 24–272. International Agency for Research on Cancer. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC monographs on the evaluation of

carcinogenic risks to humans, vol 83. IARC, Lyon 2004, FR, pp 53–1193. International Agency for Research on Cancer. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC monographs on the evaluation of

carcinogenic risks to humans, vol 83. IARC, Lyon 2004, FR, pp 1179–11874. Hoffmann D, Hecht SS. Advances in tobacco carcinogenesis. In: Cooper CS, Grover PL, editors. Handbook of experimental

pharmacology. Vol 94/I. Heidelberg (Germany) 1990: Springer-Verlag; 63–1025. Loeb LA, et al. Smoking and lung cancer. An overview. Cancer Research 1984; 44:5940-59586. Choi ACH.The Carcinogenetic Mechanisms of Tobacco. Journal of the Hong Kong Medical Association 1990, 42 (1), 15-177. Smith CJ, Perfetti TA, Rumble MA et al.”IARC Group 2A Carcinogens'' Reported in Cigarette Mainstream Smoke. Food and

Chemical Toxicology 2000, 38, 371-3838. Mossman BT and Eastman A. Carcinogenesis in the respiratory tract. In:Macdowell EM (ed). Lung carcinomas. Churchill

Livingstone 1987; 129-1619. Church DF and Pryor WA. Free-radical chemistry of cigarette smoke and its toxicological implications. Environment health

perspective 1985; Vol. 64:111-12610. Hecht SS. Tobacco carcinogens, their biomarkers, and tobacco-induced cancer. Nat Rev Cancer 2003; 3, 733–44

26

11. Rojas M, Alexandrov K, Cascorbi I, et al. High benzo[a]pyrene diol-epoxide DNA adduct levels in lung and blood cells from individuals with combined CYP1A1 MspI/MspI-GSTM1*0/*0 genotypes. Pharmacogenetics 1998; 8:109–18

12. Rojas M, Marie B, Vignaud JM, et al. High DNA damage by benzo[a]pyrene 7,8-diol-9,10-epoxide in bronchial epithelial cells from patients with lung cancer: comparison with lung parenchyma. Cancer Lett 2004; 207:157–63

13. Boysen G, Hecht SS. Analysis of DNA and protein adducts of benzo[a]pyrene in human tissues using structure-specific methods. Mutat Res 2003; 543:17–30.

14. Denissenko MF, Pao A, Tang M & Pfeifer GP. Preferential formation of benzo[a]pyrene adducts at lung cancer mutational hotspots in P53 Science 1996, 274, 430–432

15. Feng Z, Hu W, Hu Y, Tang M. Acrolein is a major cigarette-related lung cancer agent: Preferential binding at p53 mutational hotspots and inhibition of DNA repair. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103, 15404–15409

16. Lewis SJ, Cherry NM, Niven RM, et al. Associations between smoking, GST genotypes and N7-methylguanine levels in DNA extracted from bronchial lavage cells. Mutat Res 2004; 559:11–8

17. Hecht SS. DNA Adducts of Tobacco Smoke Carcinogens. AACR 97th Annual Meeting, AACR Education Book 200618. International Agency for Research on Cancer. Tobacco Smoke and Involuntary Smoking. IARC Monographs on the Evaluation of

Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 83. Lyon, FR: IARC 2004, 1032–6019. Schmeltz I, Hoffmann D. Nitrogen-containing compounds in tobacco and tobacco smoke. Chem. Rev 1977, 77, 295-311. 58, 1841-

184420. Preussmann R, Stewart BW. Ν-Nitroso carcinogens. In Searle.C.E. (ed.), Chemical Carcinogens. American Chemical Society,

Washington DC 1984, Vol. 2, 643-82821. Ho YS, Chen CH, Wang YJ, Pestell RG, Albanese C, Chen RJ, Chang MC, Jeng JH, Lin SY, Liang YC, Tseng H, Lee WS, Lin JK, Chu

JS, Chen LC, Lee CH, Tso WL, Lai YC, Wu CH. Tobacco-specific carcinogen 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK)induces cell proliferation in normal human bronchial epithelial cells through NFkappaB activation and cyclin D1 up-regulation. Toxicol Appl Pharmacol. 2005; 205(2):133-48

22. Jin Z, Gao F, Flagg T, Deng X. Tobacco-specific nitrosamine 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone promotes functionalcooperation of Bcl2 and c-Myc through phosphorylation in regulating cell survival and proliferation. J Biol Chem. 2004; 279(38):40209-40219

23. West ΚΑ, Linnoila IR, Brognard J, Belinsky S, Harris C, Dennis P. Tobacco Carcinogen-Induced Cellular Transformation Increases Akt Activation In Vitro and In Vivo. Chest 2004;125:101S-102S

24. Zhou H, Calaf GM, Hei TK. Malignant transformation of human bronchial epithelial cells with the tobacco-specific nitrosamine, 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone. Int J Cancer. 2003;106(6):821-6

25. Proulx LI, Gaudreault M, Turmel V, Augusto LA, Castonguay A, Bissonnette EY. 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone, a component of tobacco smoke, modulates mediator release from human bronchial and alveolar epithelial cells. Clin Exp Immunol. 2005;140(1):46-53

26. Stavrides JC. Lung carcinogenesis: Pivotal role of metals in tobacco smoke. Free Radical Biology & Medicine 2006; 41:1017–103027. Akslen LA, Myking AO, Morkve O, Gulsvik A, Raithel HJ, Schaller KH. Increased content of chromium and nickel in lung tissues

from patients with bronchial carcinoma. Pathol Res Pract. 1990;186(6):717-2228. Codd, R.; Dillon, C. T.; Levina, A.; Lay, P. A. Studies on the genotoxicity of chromium: from the test tube to the cell. Coord. Chem.

Rev 2001; 216/217:537–582 29. Philipson K., Falk R., Camner P. Long-term lung clearance in humans studied with Teflon particles labeled with chromium-51.

Exp. Lung Res. 1985; 1 (2), 31-4230. Jin, P.; Ringertz, N. R. Cadmium induces transcription of protooncogenes c-jun and c-myc in rat L6 myoblasts. J. Biol. Chem.

1990; 265:114061–11406431. Hartwig, A.; Schwerdtle, T. Interactions by carcinogenic metal compounds with DNA repair processes: toxicological implications.

Toxicol. Lett. 2002; 127:47–5432. Bal, W.; Liang, R.; Lukszo, J.; Lee, S. H.; Dizdaroglu, M.; Kasprzak, K. S. Ni(II) specifically cleaves the C-terminal tail of the major

variant of histone H2A and forms an oxidative damage-mediating complex with the cleaved-off octapeptide. Chem. Res. Toxicol.2000; 13:616–624

33. Pershagen G. The carcinogenicity of arsenic Environ Health Perspect. 1981; 40:93-10034. Boffetta P. Human cancer from environmental pollutants: the epidemiological evidence. Mutat Res. 2006; 608 (2):157-16235. Hays AM, Srinivasan D, Witten ML, Carter DE, Lantz RC. Arsenic and cigarette smoke synergistically increase DNA oxidation in

the lung. Toxicol Pathol. 2006;34(4):396-40436. Harley NB, Cohen BS, Tso TC. Polonium-210: a questionable risk factor in smoking related carcinogenesis. Banbury Report 3: a

safe cigarette? Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory 1980, 93-10437. Savidou A, Kehagia K, Eleftheriadis K. Concentration levels of 210Pb and 210Po in dry tobacco leaves in Greece. J Environ

Radioact. 2006;85(1):94-10238. Kilthau GF. Cancer risk in relation to radioactivity in tobacco. Radiol Technol. 1996; 67(3):217-2239. McGowan SE, Henley SA. Iron and ferritin contents and distribution in human alveolar macrophages. J Lab Clin Med 1988, 111,

27

611 –61740. Schraufstatter I, Hyslop PA, Jackson JH, Cochrane CG. Oxidant-induced DNA damage of target cells. J Clin Invest 1988; 82:1040–

105041. Gao X, Qian M, Campian JL, Clark DR, Burke TJ, Eaton JW, McGregor W. Cytotoxic and mutagenic effects of tobacco-borne free

fatty acids. Free Radical Biology & Medicine 2006; 40: 165 – 17242. Grafstrom RC. In vitro studies of aldehyde effects related to human respiratory carcinogenesis. Mutat Res. 1990; 238(3):175-18443. Biswal S, Maxwell T, Rangasamy T, Kehrer JP. Modulation of benzo[a]pyrene-induced p53 DNA activity by acrolein.

Carcinogenesis 2003; 24(8):1401-644. Grafstrom RC, Dypbukt JM, Sundqvist K, Atzori L, Nielsen I, Curren RD, Harris CC. Pathobiological effects of acetaldehyde in

cultured human epithelial cells and fibroblasts. Carcinogenesis. 1994;15(5):985-9045. Salaspuro VJ, Hietala JM, Marvola ML, Salaspuro MP. Eliminating carcinogenic acetaldehyde by cysteine from saliva during

smoking. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15(1):146-946. Guerin MR, Jenkins RA, Tomkins BA. The chemistry of environmental tobacco smoke: composition and management. Chelsea

(MA): Lewis Publishers,199247. Blot WJ, McLaughlin JK. Passive smoking and lung cancer risk: what is the story now? [editorial]. J Natl Cancer Inst 1998;

90:1416–141748. Vineis P, Hoek G, Krzyzanowski M, Vigna-Taglianti F, Veglia F, Airoldi L,Overvad K, Raaschou-Nielsen O, Clavel-Chapelon F,

Linseisen J, Boeing H,Trichopoulou A, Palli D, Krogh V, Tumino R, Panico S, Bueno-De-Mesquita HB,Peeters PH, Lund E E, Agudo A, Martinez C, Dorronsoro M, Barricarte A, Cirera L, Quiros JR, Berglund G, Manjer J, Forsberg B, Day NE, Key TJ, Kaaks R, Saracci R, Riboli E. Lung cancers attributable to environmental tobacco smoke and air pollution in non-smokers in different European countries: a prospective study. Environ Health. 2007; 6:7

49. Hecht SS. A biomarker of exposure to environmental tobacco smoke (ETS) and Ernst Wynder's opinion about ETS and lung cancer. Prev Med. 2006; 43(4):256-60

50. Husgafvel-Pursiainen Κ. Genotoxicity of environmental tobacco smoke: a review. Mutation Research 2004, 567, 427–44551. Slebos RJC, Livanos E, Yim HW, Randell SH, Parsons AM, Detterbeck FC, Rivera MP, Taylor JA. Chromosomal abnormalities in

bronchial epithelium from smokers, nonsmokers, and lung cancer patients. Cancer Genetics and Cytogenetics 2005, 159, 137–142

52. DeMarini DM. Genotoxicity of tobacco smoke and tobacco smoke condensate: a review. Mutation Research 2004, 567, 447-47453. Zhang Q, Adiseshaiah P, Reddy SP. Matrix Metalloproteinase/Epidermal Growth Factor Receptor/Mitogen-Activated Protein

Kinase Signaling Regulate fra-1 Induction by Cigarette Smoke in Lung Epithelial Cells. Am J Respir Cell Mol Biol 2005, 32, 72-8154. Hussain SP, Harris CC. Molecular epidemiology of human cancer: contribution of mutation spectra studies of tumor suppressor

genes. Cancer Res 1998; 58:4023–3755. Pfeifer GP, Hainaut P. On the origin of G -> T transversions in lung cancer. Mutat Res 2003; 526: 39–4356. Pfeifer GP, Denissenko MF, Olivier M, et al. Tobacco smoke carcinogens, DNA damage and p53 mutations in smoking-associated

cancers. Oncogene 2002; 21: 7435–5157. Nobutoshi Hagiwara Ν, Mechanic LE, Glenwood E. Trivers et al. Quantitative Detection of p53 Mutations in Plasma DNA from

Tobacco Smokers. Cancer Res 2006; 66(16): 8309-1758. Vahakangas KH, Bennett WP, Castren K, Welsh JA, Khan MA, Blomeke B, Alavanja MC, Harris CC. p53 and K-ras mutations in

lung cancers from former and never-smoking women. Cancer Res. 200; 61(11):4350-659. Noda N, Matsuzoe D, Konno T, Kawahara K, Yamashita Y, Shirakusa T. Risk for K-ras gene mutations in smoking-induced lung

cancer is associated with cytochrome P4501A1 and glutathione S-transferase micro1 polymorphisms. Oncol Rep. 2004; 12(4):773-9

60. Hirao Τ, Nelson ΗΗ, Ashok Τ et al . Tobacco Smoke-induced DNA Damage and an Early Age of Smoking Initiation Induce Chromosome Loss at 3p21 in Lung Cancer. Cancer Research 2001, 61, 612-615

61. Yashima K, L.A. Litzky, L. Kaiser, T. Rogers, S. Lam, I.I. Wistuba, et al., Telomerase expression in respiratory epithelium during the multistage pathogenesis of lung carcinomas, Cancer Res 1997, 57, 2373–2377

62. Yim HW, Slebos R, Randell SH et al. Smoking is associated with increased telomerase activity in short-term cultures of human bronchial epithelial cells. Cancer Letters 2007, 246, 24–33

63. Jones PA, Baylin SB. The fundamental role of epigenetic events in cancer. Nat Rev Genet 2002, 3, 415 – 42864. Weinberg RA. The retinoblastoma protein and cell cycle control. Cell 1995; 81, 323 – 33065. Belinsky SA, Nikula KJ, Palmisano WA, Michels R, Saccomanno G, Gabrielson E, Baylin SB, and Herman JG (1998). Aberrant

methylation of p16 p16(INK4a) is an early event in lung cancer and a potential biomarker for early diagnosis. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 11891 – 11896

66. Liu LY, Lan Q, Siegfried JM et al. Aberrant Promoter Methylation of p16 and MGMT Genes in Lung Tumors from Smoking and Never-Smoking Lung Cancer Patients. Neoplasia 2006; 8 (1): 46 – 51

67. Toyooka S, Maruyama R, Toyooka KO, McLerran D, Feng Z, Fukuyama Y, Virmani AK,Zochbauer-Muller S, Tsukuda K, Sugio K, Shimizu N, Shimizu K, Lee H, Chen CY, Fong KM, Gilcrease M, Roth JA, Minna JD, Gazdar AF. Smoke exposure, histologic type

28

and geography-related differences in the methylation profiles of non-small cell lung cancer. Int J Cancer. 2003;103(2):153-16068. Belinsky SA, Grimes MJ, Casas E, Stidley CA, Franklin WA, Bocklage TJ, Johnson DH, Schiller JH. Predicting gene promoter

methylation in non-small-cell lung cancer by evaluating sputum and serum. Br J Cancer. 2007; Apr 369. Belinsky SA, Liechty KC, Gentry FD, Wolf HJ, Rogers J, Vu K, Haney J, Kennedy TC, Hirsch FR, Miller Y, Franklin WA, Herman JG,

Baylin SB, Bunn PA, Byers T. Promoter hypermethylation of multiple genes in sputum precedes lung cancer incidence in a high-risk cohort. Cancer Res. 2006 Mar 15; 66(6):3338-3344

70. Belinsky SA, Klinge DM, Dekker JD, Smith MW, Bocklage TJ, Gilliland FD, Crowell RE, Karp DD, Stidley CA, Picchi MA. Gene promoter methylation in plasma and sputum increases with lung cancer risk. Clin Cancer Res. 2005;11(18):6505-6511

71. Norbury CJ, Hickson ID. Cellular responses to DNA damage. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001; 41: 367–40172. Wei Q, Cheng L, Amos CI, et al. Repair of tobacco carcinogen induced DNA adducts and lung cancer risk: a molecular epidemio

logic study. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1764–177273. Nebert DW. Inter-individual susceptibility to environmental toxicants: a current assessment. Toxicol Appl Pharmacol 2005; 207

(suppl 2), 34-4274. Lee KM, Kang D, Lee SJ, Park SK, Lee KH, Choi JY, Kim SU, Choi H, Choi SH, Kim YW, Hong YC, Cho SH. Interactive effect of

genetic polymorphism of glutathione S-transferase M1 and smoking on squamous cell lung cancer risk in Korea. Oncol Rep. 2006;16(5):1035-1039

75. Chen HC, Cao YF, Hu WX, Liu XF, Liu QX, Zhang J, Liu J. Genetic polymorphisms of phase II metabolic enzymes and lung cancer susceptibility in a population of Central South China. Dis Markers 2006; 22(3):141-52

76. Sreeja L, Syamala V, Hariharan S, Madhavan J, Devan SC, Ankathil R. Possible risk modification by CYP1A1, GSTM1 and GSTT1 gene polymorphisms in lung cancer susceptibility in a South Indian population. J Hum Genet. 2005; 50(12):618-27

77. Hecht SS. Cigarette smoking and lung cancer: chemical mechanisms and approaches to prevention. Lancet Oncology 2002; 3, 461-469

78. Ye Z, Song H, Higgins JP, Pharoah P, Danesh J. Five glutathione s-transferase gene variants in 23,452 cases of lung cancer and 30,397 controls: meta-analysis of 130 studies. PLoS Med. 2006; 3(4): 524-534

79. Matullo G, Dunning AM, Guarrera S et al. DNA repair polymorphisms and cancer risk in non-smokers in a cohort study. Carcinogenesis 2006; 27(5):997-1007

80. Ling-Ling Hsieh, Huei-Tzu Chien, I-How Chen, Chun-Ta Liao, Hung-Ming Wang, Shih-Ming Jung, Pei-Feng Wang, Joseph Tung-Chieh Chang, Min-Chi Chen and Ann-Joy Cheng. The XRCC1 399Gln Polymorphism and the Frequency of p53 Mutations in Taiwanese Oral Squamous Cell Carcinoma. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 2003; 12: 439-443

81. Feyler A, Voho A, Bouchardy C, Kuokkanen K, Dayer P, Hirvonen A, Benhamou S.Point: myeloperoxidase -463G --> a polymorphism and lung cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(12):1550-1554

82. Chevrier I, Stucker I, Houllier AM, Cenee S, Beaune P, Laurent-Puig P, Loriot MA. Myeloperoxidase: new polymorphisms and relation with lung cancer risk. Pharmacogenetics. 2003;13(12):729-739

83. Wikman H, Thiel S, Jager B, Schmezer P, Spiegelhalder B, Edler L, Dienemann H, Kayser K, Schulz V, Drings P, Bartsch H, Risch A. Relevance of N-acetyltransferase 1 and 2 (NAT1, NAT2) genetic polymorphisms in non-small cell lung cancer susceptibility. Pharmacogenetics 2001;11(2):157-168

84. Hecht S. Cigarette smoking and lung cancer: chemical mechanisms and approaches to prevention. Lancet Oncol 2002; 3: 461–69

Πίνακας συντομογραφιών

ΒΠΚ Βρογχοπνευμονικός ΚαρκίνοςΡΑΗ Πολυκυκλικοί Αρωματικοί ΥδρογονάνθρακεςGSTM1, GSTP1, GSTT1 S Τρανσφεράσες της ΓλουταθειόνηςBaP Βενζο [a] πυρένιοBPDE-DNA Ενωση διολεποξειδίου BaP και δεοξυγουανοσίνηςNDMA N-νιτροζοδιαιθυλαμίνηΝΝΚ 4-(μεθυλνιτροζαμίνο)-1-(3-πυριδυλ)-1-βουτανόνηΝΝΝ Ν-νιτροσονορνικοτίνηΝΝΑ 4-(μεθυλνιτροζαμίνο)-4-(3-πυριδυλ)-1-βουτανόνηΝΑΒ Ν-νιτροζοαναβασίνηΝΑΤ Ν-νιτροζοαναταβίνηΝF-κΒ Πυρηνικός Παράγων κΒ8-OhdG 8-υδροξυδεογουανοσίνηΜΡΟ Mυελοπεροξειδάση

29

Πίνακας Α

30

ΑπόΙnternational Agency for Research on Cancer. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC monographs on the evalu-ation of carcinogenic risks to humans, vol 83. IARC, Lyon 2004, FR, pp 53–119

31

Πίνακας Β Ενώσεις των καρκινογόνων του καπνού με το DNAΑπό Stephen S. Hecht DNA Adducts of Tobacco Smoke Carcinogens AACR 97th Annual Meeting, AACR Education Book2006

Σχήμα 1 Σχηματική σύνδεση της εξάρτησης από τη νικοτίνη με την εμφάνιση βρογχοπνευμονικού καρκίνου. PAH = πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες, NNK= 4-(μεθυλνιτροζαμίνο)-1- (3-πυριδυλ)-1-βουτανόνη

Από Hecht SS. Tobacco smoke carcinogens and lung cancer.Journal of the National Cancer Institute 1999, 91 (14), 1194-1210

32

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΚΑΠΝΙΣΤΙΚΗΣ ΣΥΝΗΘΕΙΑΣ ΠΑΓΚΟΣΜΙΩΣ Παρασκευή Μπούρα

ΕΙΣΑΓΩΓΗΟ Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας εκτιμά ότι υπάρχουν περίπου 1.25 δισεκατομμύρια καπνιστές παγκοσμίως, αριθμός που αντι-προσωπεύει σχεδόν το 1/3 του πληθυσμού με ηλικία άνω των 15 ετών. Η πλειοψηφία των καπνιστών ζουν στις αναπτυγμέ-νες χώρες (800 εκατομμύρια) και είναι κυρίως άντρες (700 εκατομμύρια). Μόνο στην Κίνα, υπάρχουν περίπου 300 εκατομμύριακαπνιστές (90% άνδρες και 10% γυναίκες), περίπου όσοι είναι συνολικά και σε όλες τις υπόλοιπες βιομηχανικές χώρες. Στιςαναπτυγμένες χώρες περίπου το 1/3 των καπνιστών είναι γυναίκες, ενώ στις αναπτυσσόμενες χώρες η αναλογία είναι 1/8 (εικόνα 1). Παγκοσμίως, 80.000-100.000 νεαρά άτομα ξεκινούν το κάπνισμα καθημερινά.Αν δεν υπάρξουν δραματικές αλ-λαγές στα ποσοστά διακοπής και παρεμβάσεις, και εφόσον η ηλικία έναρξης καπνίσματος παραμείνει στα αναμενόμενα όρια,τότε ο αριθμός των καπνιστών παγκοσμίως εκτιμάται ότι θα αυξηθεί από 1.25 δισεκατομμύρια σε 1.64 μέχρι το2025(υπολο-γίζεται ότι ο αριθμός των γυναικών καπνιστριών θα διπλασιαστεί)-(εικόνα 2). Υπάρχει μια σταθερή μείωση στην κατανάλωσηκαπνού τις τρεις τελευταίες δεκαετίες στις χώρες με υψηλό εισόδημα. Εντούτοις, η κατανάλωση στις αναπτυσσόμενες χώρεςαυξάνεται περίπου 3.4% ετησίως και ιδιαίτερα στην Κίνα με πολύ γρήγορο ρυθμό: μεταξύ 1970-1992 η κατανάλωση τσιγά-ρων αυξήθηκε κατά 260%.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣε γενικές γραμμές η καπνιστική συνήθεια ακολουθεί τέσσερα στάδια . Το πρώτο είναι μια ταχεία αύξηση της συνήθειαςστους άνδρες, στο δεύτερο παρατηρείται μια αύξηση στις γυναίκες, ακολουθεί το τρίτο στάδιο με μια σταθεροποίηση στους άν-δρες και στο τέταρτο στάδιο επέρχεται σταθεροποίηση στις γυναίκες που συνοδεύεται από μείωση. Αυτά τα στάδια ακολου-θούνται αργότερα από αντίστοιχες αυξομειώσεις στη θνητότητα που οφείλεται στο κάπνισμα (εικόνα 3). Η επιδημιολογία του καπνίσματος είναι διαφορετική στις διάφορες ευρωπαϊκές χώρες. Οι άνδρες της Δυτικής Ευρώπης ξε-κίνησαν την καπνιστική συνήθεια στις αρχές του 20ου αιώνα ενώ οι γυναίκες μετά από το δεύτερο ήμισυ του αιώνα. Από το1950 το ποσοστό των ανδρών καπνιστών άρχισε να μειώνεται ενώ το αντίστοιχο των γυναικών από τα μέσα της δεκαετίας του1970. Μόνο μερικές από τις δυτικοευρωπαϊκές χώρες (κυρίως Ηνωμένο Βασίλειο, Γερμανία, Δανία και Φινλανδία) βρίσκο-νται στο τέταρτο στάδιο της επιδημιολογίας. Η κατάσταση είναι διαφορετική στην Κεντρική και Ανατολική Ευρώπη. Οι κλει-στές κοινωνίες της πρώην Σοβιετικής Ένωσης, εξαιτίας της έλλειψης ενημέρωσης σχετικά με τους κινδύνους υγείας πουεγκυμονεί το κάπνισμα, βρίσκονταν στην κορυφή της παγκόσμιας κατανάλωσης προϊόντων καπνού από τις αρχές του 1960μέχρι και το τέλος του 20ου αιώνα. Η επίπτωση της καπνιστικής συνήθειας στους άνδρες στις μέρες μας βρίσκεται στην κο-ρυφή ή αρχίζει να μειώνεται ενώ αντίθετα το ποσοστό των γυναικών καπνιστριών συνεχίζει να αυξάνεται. Επομένως, οιχώρες της Κεντρικής, Ανατολικής και Νότιας Ευρώπης βρίσκονται στο τρίτο στάδιο της επιδημιολογίας. Το κάπνισμα στους ενή-λικες ηλικίας 18 ετών και άνω μειώθηκε από 42% σε 21% κατά το διάστημα 1965-2004. Το 2005 και το 2006 αυτά τα ποσοστάπαρέμειναν αμετάβλητα. Υπολογίζεται ότι περίπου 45 εκατομμύρια Αμερικανοί διέκοψαν το κάπνισμα.1-2 Μολονότι το κάπνι-σμα είναι επικρατέστερο ανάμεσα στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες, αυτή η διαφορά έχει μικρύνει πολύ από τα μέσατης δεκαετίας του 1980 και παραμένει έτσι. Μέχρι το 2006 υπήρχε μια διαφορά 5% στην επίπτωση του καπνίσματος υπέρ τωνλευκών Αμερικανών -σε σχέση με τις λευκές Αμερικανίδες - και 8% υπέρ των μαύρων Αμερικανών.2 Η επίπτωση του κα-πνίσματος γενικά μειώνεται όσο αυξάνεται το μορφωτικό επίπεδο. Ενώ το ποσοστό των καπνιστών έχει μειωθεί σε κάθε μορ-φωτικό επίπεδο μέχρι το 1983, στους αποφοίτους κολλεγίων παρατηρήθηκε η μεγαλύτερη μείωση από 21% σε 8% το 2006.Αντίθετα στους αποφοίτους λυκείου, η επίπτωση μειώθηκε λίγο από 34% σε 27% το ίδιο διάστημα. Η ετήσια κατανάλωση τσι-γάρων ανάμεσα στους ενήλικες Αμερικανούς συνεχίζει να μειώνεται, με την αιχμή να είναι το 1963 στα 4.345 τσιγάρα κατάκεφαλήν ετησίως και στα 1.654 το 2006- μια μείωση της τάξης του 61%.3-4 Μολονότι το κάπνισμα ανάμεσα στους μαθητές τουλυκείου αυξήθηκε σημαντικά το διάστημα 1991-1997 (από 28%σε 36%), μειώθηκε στο 23% το 2005.5-7 Το 1997, σχεδόν οιμισοί (48%) από τους μαθητές λυκείου και περισσότερες από το ένα τρίτο (36%) μαθήτριες δήλωσαν ότι έκαναν χρήση καπνού.Τα ποσοστά αυτά μειώθηκαν σε 32% για τους μαθητές και 25% για τις μαθήτριες το 2005.7-8 Σε μια μελέτη που έγινε ανάμεσασε νέους ηλικίας 13-15 ετών σε 93 χώρες το διάστημα 1999-2005, 11% των αγοριών και 7% των κοριτσιών ανέφεραν ότι κα-πνίζουν και το 14% των αγοριών και το 9% των κοριτσιών ανέφεραν ότι χρησιμοποιούν άλλα προϊόντα καπνού. Αντικατο-πτρίζεται σε αυτή τη μελέτη μια παγκόσμια τάση αύξησης του καπνίσματος στα νεαρά κορίτσια.9 Ενώ η επίπτωση τουκαπνίσματος έχει ελαφρώς μειωθεί στις ΗΠΑ και σε πολλές άλλες χώρες με υψηλό εισόδημα τα τελευταία 25 χρόνια, αντί-θετα έχει αυξηθεί σε πολλές χώρες μεσαίου και χαμηλού εισοδήματος. Μέχρι το 2010, οι αναπτυσσόμενες χώρες εκτιμάταιότι θα καταναλώνουν το 71% της παγκόσμιας παραγωγής καπνού και το 80% θα αφορά την Ανατολική Ασία και κυρίως την

33

Κίνα.10 Τα ποσοστά των γυναικών που καπνίζουν μειώνονται στις οικονομικά αναπτυγμένες χώρες, όπως είναι η Αυστραλία,ο Καναδάς, οι ΗΠΑ και το Ηνωμένο Βασίλειο. Εντούτοις, στις περισσότερες χώρες το ποσοστό αυξάνεται και δε δείχνει ση-μάδια μείωσης. Το ποσοστό των καπνιστριών στις αναπτυγμένες και αναπτυσσόμενες χώρες αναμένεται να φθάσει το 20-25%μέχρι το 2030.11-12

ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙζΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΟ ΚΑΠΝΙΣΜΑ Οι ασθένειες που σχετίζονται με το κάπνισμα παραμένουν η κυριότερη αιτία θανάτου που θα μπορούσε να προληφθεί. Μέχριτην πρώτη δημοσίευση του US Office of Surgeon General to 1964 σχετικά με την επίδραση του καπνίσματος στην υγεία, είχανκαταγραφεί στις ΗΠΑ περισσότεροι από 12 εκατομμύρια πρόωροι θάνατοι που αποδόθηκαν στο κάπνισμα.13 Παγκοσμίως,περίπου 4.8 εκατομμύρια πρόωροι θάνατοι που σχετίζονταν με το κάπνισμα καταγράφηκαν το 2000 (πίνακας 1). Ο αριθμόςτων θανάτων ήταν σχεδόν εξίσου κατανεμημένος στις βιομηχανικές και τις αναπτυσσόμενες χώρες και ήταν μεγαλύτεροςστους άνδρες (80% των θανάτων που σχετίζονταν με το κάπνισμα) σε σχέση με τις γυναίκες. Περισσότεροι άνδρες πέθαναναπό το κάπνισμα στις αναπτυσσόμενες χώρες (2 εκατομμύρια) σε σχέση με τις βιομηχανικές (1.8 εκατομμύρια).14-15 Στη με-λέτη που διεξήγαγαν οι Poet et al το 2000 σχετικά με τη θνητότητα στην Ευρώπη, συμμετείχαν οι 25 χώρες της ΕυρωπαϊκήςΈνωσης καθώς και άλλες ευρωπαϊκές χώρες. Καταγράφηκαν 656.000 θάνατοι που σχετίζονται με το κάπνισμα κατά το έτος2000 (περισσότεροι από 1 στους 7 θανάτους συνολικά). Στα 10 κράτη που προσχώρησαν πρόσφατα στην Ευρωπαϊκή Ένωσηη αναλογία ήταν 1 στους 5 θανάτους (πίνακας 2). Περίπου 1 στους 4 θανάτους (26%) στην Ευρώπη οφείλεται στο κάπνισμα. Οκαρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στους άνδρες. Το 2000 στη Δανία και το Ηνωμένο Βασίλειοο καρκίνος του πνεύμονα υποσκέλισε τον καρκίνο του μαστού ως η σημαντικότερη αιτία θανάτου στις γυναίκες. Το μεγαλύ-τερο ποσοστό μείωσης της θνητότητας των ανδρών από καρκίνο του πνεύμονα παρατηρήθηκε στο Ηνωμένο Βασίλειο. Αυτήη πτωτική τάση ξεκίνησε στις αρχές της δεκαετίας του 1960 και συνεχίστηκε για αρκετές δεκαετίες. Σε μερικές χώρες, όπωςείναι η Ουγγαρία και η Λιθουανία, η πτώση ξεκίνησε μόλις το 1993-1994. Σε τέσσερις χώρες, όπως είναι η Πορτογαλία, η Ισπα-νία, η Γαλλία και η Ελλάδα, ακόμη παρατηρείται αύξηση της θνητότητας λόγω καρκίνου του πνεύμονα. Για τις γυναίκες η κα-τάσταση είναι πολύ διαφορετική.Οι γυναίκες στην Ουγγαρία συνεχίζουν να έχουν το υψηλότερο ποσοστό θανάτων από καρκίνοτου πνεύμονα. Εκτός από το Ηνωμένο Βασίλειο και την Ιρλανδία όπου παρατηρείται μείωση της θνητότητας από καρκίνο τουπνεύμονα στις υπόλοιπες χώρες της Ευρώπης σημειώνεται αύξηση. Τα μεγαλύτερα ποσοστά παρατηρούνται στη Γαλλία,Ισπανία και Ουγγαρία. Σε αυτές αλλά και σε άλλες χώρες η γυναικεία θνητότητα εξαιτίας του καρκίνου του πνεύμονα αναμέ-νεται να αυξηθεί τα επόμενα χρόνια. Με βάση τα σημερινά δεδομένα, από τους 1.3 δισεκατομμύρια περίπου καπνιστές πουζουν σήμερα , τα 650 εκατομμύρια θα πεθάνουν από ασθένειες που σχετίζονται με το κάπνισμα. Οι θάνατοι που οφείλονταιστο κάπνισμα αναμένεται να μειωθούν περίπου 9% στις χώρες υψηλού εισοδήματος κατά το διάστημα 2002-2030, αλλά αντί-θετα θα διπλασιαστούν από 3.4 σε 6.8 εκατομμύρια στις χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος χώρες κατά το ίδιο διάστημα.

ΑΛΛΑ ΠΡΟΙΟΝΤΑ ΚΑΠΝΟΥ Ως αντίδραση στην εξάπλωση των νόμων για τη διακοπη καπνίσματος , οι καπνοβιομηχανίες άρχισαν να προωθούν προϊό-ντα καπνού, όπως μασώμενο καπνό, σκόνη και εισπνοές καπνού με χαμηλά επίπεδα νιτροζαμινών, ως υποκατάστατα τηςνικοτίνης. Η χρήση οποιουδήποτε προϊόντος καπνού δε θεωρείται ασφαλής ως υποκατάστατο για διακοπή του καπνίσματος.Το 1986 το US Office of Surgeon General δημοσίευσε ότι ο μασώμενος και ο εισπνεόμενος καπνός δεν αποτελούν ασφαλήυποκατάστατα καθώς αυτά τα προϊόντα μπορεί να προκαλέσουν κακοήθειες παγκρέατος και στοματικής κοιλότητας, προ-καρκινωματώδεις βλάβες στόματος, απώλεια οστικής μάζας γύρω από τα δόντια και χρώση δοντιών, ενώ μπορεί να οδηγή-σουν σε εξάρτηση από νικοτίνη.16 Σύμφωνα με το Τμήμα Αγροτικής Οικονομίας των ΗΠΑ η παραγωγή εισπνεόμενου υγρούκαπνού έχει αυξηθεί περισσότερο από 75% την τελευταία δεκαετία , από 48 εκατομμύρια pounds το 1991 σε 84 εκατομμύ-ρια pounds το 2006. Όταν αυτά τα προϊόντα προωθήθηκαν στην αμερικάνικη αγορά τη δεκαετία του 1970, η χρήση τους αυ-ξήθηκε ιδιαίτερα ανάμεσα στους εφήβους και όχι στους ενήλικες. Σε εθνικό επίπεδο, το 14% των μαθητών λυκείουχρησιμοποιούσαν μασώμενο καπνό το 2005. Το κάπνισμα των πούρων έχει συνέπειες στην υγεία παρόμοιες με αυτές που έχειτο κάπνισμα των τσιγάρων και άλλων προϊόντων καπνού.17 Η συστηματική κατανάλωση πούρων σχετίζεται με αυξημένοκίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα, στοματικής κοιλότητας, λάρυγγα, οισοφάγου και πιθανώς παγκρέατος. Οι κα-πνιστές πούρων έχουν 4-10 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να πεθάνουν από καρκίνο λάρυγγα, στοματικής κοιλότητας ή οισο-φάγου σε σύγκριση με τους μη καπνιστές. Η κατανάλωση πούρων αυξήθηκε 148% το διάστημα 1993-2006. Η παραγωγή τωνπούρων αυξήθηκε από 1.5 δισεκατομμύρια το 1997 σε 5.1 δισεκατομμύρια το 2006. Το 2005, 6% των ενηλίκων ηλικίας άνωτων 18 ετών έκαναν χρήση πούρων. Οι ιθαγενείς της Αλάσκας είχαν το υψηλότερο ποσοστό (11%) και ακολουθούσαν οι Αφρο-αμερικάνοι (7%), οι Λευκοί (6%),οι Ισπανόφωνοι (5%) και τέλος οι Ασιατικής καταγωγής (2%).18 Το 2001 επτά μεγάλες κα-

34

πνοβιομηχανίες πούρων ξεκίνησαν να χρησιμοποιούν προειδοποιητικές λεζάντες στα πούρα που διέθεταν στις ΗΠΑ. Οι εται-ρείες συμμορφώθηκαν με την αγωγή που κατέθεσε η Ομοσπονδιακή Επιτροπή Εμπορίου σχετικά με την απουσία προειδο-ποίησης των καταναλωτών για τους κινδύνους υγείας.19

ΚΟΙΝΩΝΙΚΕΣ ΚΑΙ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΕΣ ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΤΗΣ ΚΑΠΝΙΣΤΙΚΗΣ ΣΥΝΗΘΕΙΑΣΣυμφωνα με επίσημη δημοσίευση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας το 2002, το 8.8% των θανάτων παγκοσμίως (4.9 εκα-τομμύρια θάνατοι) και το 4.1% (59.1 εκατομμύρια) των ημερών ανικανότητας αποδίδονται στο κάπνισμα ενώ παρατηρήθηκεαύξηση το 2000 των σχετικών θανάτων κατά 1 εκατομμύριο σε σχέση με το 1990. Ο αριθμός των ατόμων που πέθαναν πρό-ωρα ή πάσχουν από ασθένειες που σχετίζονται με το κάπνισμα επιφέρει σημαντικό κοινωνικοοικονομικό κόστος. Στις ΗΠΑτο κάπνισμα οδηγεί σε απώλεια 3.3 εκατομμυρίων ετών ζωής στους άνδρες και 2.2 εκατομμυρίων ετών στις γυναίκες. Τοκάπνισμα κατά μέσο όρο μειώνει το προσδόκιμο επιβίωσης κατά 14 χρόνια περίπου. Επιπρόσθετα, το ετήσιο οικονομικό κό-στος για τα προβλήματα υγείας που προκαλεί το κάπνισμα ανέρχεται σε 167 δισεκατομμύρια $.20 Για κάθε πακέτο τσιγάρωνπου πουλήθηκε το 1999, 3.45 $ δαπανήθηκαν για ιατρική περίθαλψη εξαιτίας του καπνίσματος και άλλα 3.73 $ χάθηκαν απότην παραγωγικότητα, δηλαδή το συνολικό κόστος ήταν 7.18 $ για κάθε πακέτο. Το 2001 οι ΗΠΑ ξόδεψαν περίπου 12 δισεκα-τομμύρια $ για τη θεραπεία ασθενειών που οφείλονται στο κάπνισμα.21 Το ετήσιο κόστος για την αντιμετώπιση των ασθε-νειών που σχετίζονται με το κάπνισμα στο Ηνωμένο Βασίλειο αγγίζει τα 2.3 δισεκατομμύρια ευρώ. Το κόστος εξαιτίας τωνπρόωρων θανάτων που οφείλονται στο κάπνισμα υπολογίζεται στα 130 δισεκατομμύρια ευρώ. Το 1998 στο Hong Kong, τοετήσιο κόστος για τα ιατρικά έξοδα, την περίθαλψη και την απώλεια παραγωγικότητας ήταν 532 εκατομμύρια $ για τους ενερ-γούς καπνιστές και 156 εκατομμύρια $ για τους παθητικούς καπνιστές. Προσθέτοντας και τους σχετικούς θανάτους το ετήσιοκόστος ανήλθε στα 9.4 δισεκατομμύρια $. Στην Κίνα, το οικονομικό κόστος το 2000 υπολογίζεται ότι άγγιξε τα 5 δισεκατομ-μύρια $ συνολικά και τα 25.43 $ για κάθε καπνιστή (ηλικίας>35 ετών). Το μερίδιο του κόστους ήταν υψηλότερο για τους άν-δρες σε σχέση με τις γυναίκες. Σύμφωνα με μια μελέτη που διεξήχθη σε 11 ευρωπαϊκές χώρες και το δείγμα πληθυσμού ήτανάνδρες ηλικίας 45-59 ετών , το 8.3% των θανάτων (κυμαίνεται από 4.2% για την Πορτογαλία και 11.9% για την Ελβετία) απο-δόθηκε στον καρκίνο του πνεύμονα.

ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΗΣ ΚΑΠΝΙΣΤΙΚΗΣ ΣΥΝΗΘΕΙΑΣΠροκειμένου να σταματήσει αυτή η πανδημία του καπνίσματος, τα 192 μέλη της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας ομόφωνα ενέ-κριναν την πρώτη επίσημη παγκόσμια συμφωνία για τη δημόσια υγεία, την Κοινωνική Συνθήκη για Τον Έλεγχο του Καπνί-σματος ( Framework Convention on Tobacco Control- FCTC) στις 21 Μαϊου 2003. Η συνθήκη έγινε αποδεκτή από 40 χώρεςστις 30 Νοεμβρίου 2004 και συνεπώς δεσμεύτηκαν νομικά για την υλοποίησή της μέχρι το Φεβρουάριο 2005.22 Η συνθήκηαναφέρεται στον έλεγχο της παγκόσμιας παραγωγής αλλά και ζήτησης του καπνού, συμπεριλαμβανομένων και της συσκευ-ασίας, διαφήμισης, προώθησης, επιχορήγησης, φορολόγησης, έκθεσης στο παθητικό κάπνισμα και στον έλεγχο των περι-βαλλοντικών επιπτώσεων.23 Οι χώρες που έχουν αποδεχτεί τη συνθήκη αναμένεται να ενισχύσουν το νομικό πλαίσιο, ναενεργοποιήσουν αποτελεσματικές στρατηγικές ελέγχου του καπνίσματος και να συνεργαστούν διεθνώς για να μειωθεί η πα-γκόσμια κατανάλωση καπνού.24 Μέχρι τον Αύγουστο 2007 168 χώρες είχαν υπογράψει τη συνθήκη.


1. National Center for Health Statistics. Health, United States, 2006 with Chartbook on Trends in the Health of Americans. Hyattsville,MD: Public Health Service; 2006.

2. Centers for Disease Control and Prevention. Cigarette Smoking Among Adults – United States, 2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2007;56(44):1157-1161.

3. US Department of Agriculture. Tobacco Situation and Outlook Report. Pub. No. TBS-256. Washington, DC: US Department of Agriculture, Market and Trade Economics Division, Economics Research Service; April 2004.

4. US Department of Agriculture. Harvest Intentions for 2007 – Crop Tobacco Advance 2 Percent. Pub. No. TBS-262. Washington, DC: US Department of Agriculture, Market and Trade Economics Division, Economics Research Service; 2007.

5. Centers for Disease Control and Prevention. Youth Risk Behavior Surveillance – United States, 2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep CDC Surveill Summ. 2004;53(SS-2).

6. Centers for Disease Control and Prevention. Cigarette Smoking Among High School Students – United States, 1991-2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. June 18 2004;53(23):499- 502.

7. Centers for Disease Control and Prevention. Youth Risk Behavior Surveillance – United States, 2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2006;55((SS-5)):1-108.

8. Centers for Disease Control and Prevention. Tobacco Use Among High School Students – United States, 1997. MMWR Morb Mortal35

Wkly Rep. 1998;47:229-233.9. Global Youth Tobacco Collaborative Group. Differences in Worldwide Tobacco Use by Gender: Findings from the Global Youth

Tobacco Survey. Journal of School Health. 2003;73(6):207- 215.10. Food and Agriculture Organization. Projections of Tobacco Production, Consumption and Trade to the Year 2010.Food and

Agriculture Organization (FAO) Rome. http://www.fao.org/ DOCREP/006/Y4956E00.HTM. Accessed July 23, 2004.11. World Health Organization. Building Blocks for Tobacco Control. Geneva, Switzerland. http://www.who.int/tobacco/ resources

/publications/tobaccocontrol_handbook/en/. Accessed 23 July, 2004.12. Samet J, Yoon S. Women and the Tobacco Epidemic. Geneva,

Switzerland: World Health Organization. http://www.who.int/ tobacco/media/en/womenmonograph.pdf; 2001.13. US Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking – A Report of the Surgeon General.

Rockville, MD: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control and Prevention, Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health; 2004.

14. Mackay J, Eriksen M, Shafey O. The Tobacco Atlas. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2006.15. Ezzati M, Lopez A. Estimates of global mortality attributable to smoking in 2000. Lancet. 2003;362:847-852.16. US Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Using Smokeless Tobacco: A Report of the Advisory

Committee to the Surgeon General. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services,National Institutes of Health, National Cancer Institute; 1986.

17. National Cancer Institute. Disease consequences of cigar18. SAMHSA, Office of Applied Studies, National Survey on Drug Use and Health. Results from the 2005 National Survey on Drug Use

and Health. Tobacco and Alchohol Use Tables, Table 2.41B. http://www.oas.samhsa.gov/NSDUH/2k5NSDUH/tabs/Sect2pe Tabs1to57.htm#Tab2.41A. Accessed August 7, 2007.

19. Federal Trade Commission. FTC Announces Settlements Requiring Disclosure of Cigar Health Risks. http://www.ftc.gov/ opa/2000/06/cigars.shtm. Accessed August 14, 2007.

20. Centers for Disease Control and Prevention. Annual Smoking – Attributable Mortality, Years of Potential Life Lost, and Productivity Losses – United States, 1997-2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005;54(25):625-628. smoking. Smoking and Tobacco Control, Monograph 9: Cigars – Health Effects and Trends. Vol NIH Publication No. 98-4302,. Washington, DC: National Institutes of Health; 1998:105-160.

21. American Legacy Foundation. Saving Lives, Saving Money: Why States Should Invest in a Tobacco-Free Future. Washington, DC: American Legacy Foundation; 2002.

22. The Framework Convention Alliance for Tobacco Control. http://www.fctc.org/. Accessed August 9, 2007.23. World Health Organization. Framework Convention on Tobacco Control.

http://www.who.int/tobacco/areas/ framework /final_text/en/. Accessed August 24, 2004.24. Research for International Tobacco Control and the World Bank. Tobacco control policy: strategies, success and setback. Ontario,

Canada and Washington, DC, USA; 2003.

ΕΙΚΟΝΕΣ ΚΑΙ ΠΙΝΑΚΕΣ

Εικόνα 1:

Εικόνα 2:

36

Εικόνα 3:

Πίνακας 1:

Πίνακας 2:

37

ΕΠΙΛΕΓΟΝΤΑΣ ΤΟΝ ΥΠΟψΗΦΙΟ ΓΙΑ ΔΙΑΚΟΠΗ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ Αντώνιος Δ. Βασσιάς


Εισαγωγή

Η προσπάθεια διακοπής του καπνίσματος, πέρα από κάθε συμβουλευτική και φαρμακευτική διαδικασία, προϋποθέτει κατ’αρχήν τη συναίνεση τού ασθενή ως προς τη διακοπή, αλλά και τη διατήρηση της συναίνεσης αυτής για όσο το δυνατό μεγα-λύτερο χρονικό διάστημα, ακόμη και δια βίου στην καλύτερη των περιπτώσεων. Το γεγονός αυτό με τη σειρά του απαιτεί την ύπαρξη μιας μεθοδολογίας που ο ιατρός να γνωρίζει και ο ασθενής να ακολου-θεί. Υπεισέρχεται επομένως ο παράγοντας επιλογής, τόσο από την πλευρά του ασθενή, ως προς το θεράποντα ιατρό του, πα-ράμετρο που δε θα εξετάσουμε αυτή τη στιγμή, όσο και από την πλευρά του ιατρού, ως προς τις δυνατότητες του ασθενή ναακολουθήσει τις διαδικασίες που θα απαιτηθούν κατά την εφαρμογή του προγράμματος διακοπής του καπνίσματος, παράμε-τρο που αποτελεί και το θέμα του παρόντος κειμένου.Σαν πρώτη επισήμανση, θα πρέπει να καταστεί σαφές ότι κάθε καπνιστής είναι δυνητικά υποψήφιος διακοπής του καπνίσματος.Επομένως δεν πρέπει να υπάρχει περιορισμός ως προς τις ιδιότητες του υποψηφίου, για παράδειγμα το φύλο, την ηλικία, τομορφωτικό του επίπεδο, την οικονομική του κατάσταση, τα χρόνια καπνίσματος, τα συνυπάρχοντα νοσήματα, και όλους τουςεπιμέρους παράγοντες που διαφοροποιούν τα άτομα μεταξύ τους. Το μόνο που χρειάζεται είναι η επιθυμία του καπνιστή ναδιακόψει το κάπνισμα.Εάν έπρεπε να επιλέξουμε μια λέξη που να περιγράφει πιστότερα την καπνιστική συνήθεια και τα επακόλουθά της, θα ήτανσωστό να χρησιμοποιήσουμε τη λέξη επιδημία, διότι όλα τα στατιστικά δεδομένα συμφωνούν τόσο για την ευρύτητα της χρή-σης καπνού από όλο και μικρότερες ηλικιακές ομάδες όσο και για τις πολλαπλές βλαπτικές συνέπειές του. Συνοπτικά, ανα-φέρουμε πως η χρήση καπνού ευθύνεται για το 12% του συνόλου των θανάτων από όλες τις αιτίες (1), ποσοστό που σε άλλεςμελέτες ανέρχεται μέχρι και σε 20%(2) . Οι καπνιστές παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης αγγειακών εγκεφαλικών επει-σοδίων, χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας και καρδιαγγειακής νόσου, ενώ το κάπνισμα συνεισφέρει ως παράγων κιν-δύνου στο 30 % όλων των θανάτων από καρκίνο(3) και στο 87 % των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα(4).Η καπνιστική συνήθεια αποτελεί μια διαδικασία χρόνια και επαναλαμβανόμενη, επομένως οι στρατηγικές διακοπής του κα-πνίσματος συνήθως απαιτούν μια εξίσου επίμονη και επαναλαμβανόμενη προσπάθεια που περιλαμβάνει συμβουλευτικές ,υποστηρικτικές και φαρμακευτικές παρεμβάσεις από την πλευρά του θεράποντα ιατρού, ο οποίος οφείλει να γνωρίζει ότι ηχρήση καπνού συνδέεται με πολλαπλές παραμέτρους τόσο στον τομέα της φυσιολογίας όσο και της ψυχολογίας του καπνι-στή, άρα κάθε προσπάθεια διακοπής πρέπει να αποτελεί μια σταδιακά εξελισσόμενη και κλιμακούμενη διαδικασία (5). Μεγνώμονα αυτή την ιδιαιτερότητα, έχουν καθοριστεί συγκεκριμένα στάδια μη φαρμακευτικής προσέγγισης (αλλιώς καλούμε-νης και υποστηρικτικής διαδικασίας) προς κάθε καπνιστή που έρχεται σε επαφή με κάποιον ιατρό, όχι απαραίτητα για να δια-κόψει το κάπνισμα αλλά και για οποιαδήποτε άλλη αιτία(6).

Στάδια υποστηρικτικής διαδικασίας διακοπής καπνίσματος

Τα στάδια αυτά είναι πιο γνωστά με τη συντομογραφία «τα 5 Άλφα» (the 5 A’s), από τα αρχικά των λέξεων ask(ρωτώ), ad-vise (συμβουλεύω), assess(προσδιορίζω), assist( βοηθώ), arrange (καθορίζω) και πρέπει να εφαρμόζονται με τη σειράπου αναφέρθηκαν(7).

Στάδιο 1ο : Ask (ρωτώ με σκοπό να εντοπίσω τους καπνιστές)Κατά τη λήψη κάθε ιατρικού ιστορικού ο ιατρός οφείλει να θέσει τις παρακάτω δύο ερωτήσεις:α) καπνίζετε ; β) αν ναι, θέλετε να κόψετε το κάπνισμα ;Οι ερωτήσεις αυτές πρέπει να γίνονται σε κάθε ασθενή και σε κάθε επίσκεψή του στον ιατρό. Με τον τρόπο αυτό αφενός εντο-πίζεται το σύνολο των καπνιστών ασθενών και αφετέρου γίνεται μια πρώτη και ευθέως διατυπωμένη προσέγγιση προς τονκαπνιστή και δηλώνεται επαναληπτικά η θέση μας για το αναγκαίο της διακοπής, χωρίς να ακολουθούμε εκφραστικά πρό-τυπα ψυχολογικής πίεσης και εξαναγκασμού. Είναι σημαντικό να μην παρασυρθεί ο ιατρός από τις προσωπικές του συνήθειεςκαι πεποιθήσεις σχετικά με το θέμα της χρήσης του καπνού και να θεωρήσει αυτές τις ερωτήσεις το ίδιο απαραίτητες όπωςκαι κάθε άλλη ερώτηση του ιατρικού ιστορικού που θα συντάξει. Ας μην ξεχνάμε ότι οι περισσότεροι καπνιστές είτε θέλουννα διακόψουν το κάπνισμα, είτε έχουν ήδη κάνει κάποιες προσπάθειες διακοπής του(8).

38

Στάδιο 2ο : Advise (συμβουλεύω και ενημερώνω)Το δεύτερο στάδιο αποσκοπεί στην ενημέρωση του ασθενή για τις βλαπτικές συνέπειες του καπνίσματος αλλά και για ταοφέλη που θα προκύψουν από τη διακοπή του. Το στάδιο αυτό επίσης πρέπει να ακολουθείται σε κάθε επίσκεψη του ασθενή,για οποιονδήποτε λόγο, ενώ μπορεί να το εκτελέσει με απλό και σαφή τρόπο οποιοσδήποτε ιατρός, ανεξαρτήτως πείρας καιειδικότητας, αρκεί να χρησιμοποιήσει απλές, κατανοητές προτάσεις και στατιστικά δεδομένα που θα εντυπωθούν στον ασθενήκαι όχι να μακρηγορήσει με γενικότητες. Καλό θα είναι το σκεπτικό μας να κατευθύνει τον ασθενή προς την πλήρη και οριστική διακοπή του καπνίσματος και όχι νααφήσει περιθώρια για μέσες λύσεις. Ας μην ξεχνάμε ότι η απλή συμβουλευτική παρέμβαση του ιατρού έχει βρεθεί ότι σχε-δόν διπλασιάζει τις πιθανότητες μιας επιτυχούς προσπάθειας διακοπής(9) και αυξάνει κατά 2,5% το ποσοστό των ασθενών πουπετυχαίνουν διακοπή για ένα έτος(10). Τέλος, θα πρέπει η συμβουλευτική διαδικασία να εξατομικεύεται λαμβάνοντας υπόψητις ιδιαιτερότητες κάθε ασθενή, τόσο ως προς το χαρακτήρα και τις πεποιθήσεις του όσο και ως προς το μορφωτικό του υπό-βαθρο.

Στάδιο 3ο : Assess (προσδιορίζω τα κίνητρα διακοπής)Στο τρίτο στάδιο, του προσδιορισμού των κινήτρων, που διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των ασθενών, πρέπει να θέσουμετρεις ερωτήσεις :

α) Επιθυμείτε να κόψετε το κάπνισμα ;β) Πόσο σημαντικό είναι για σας να πετύχετε στην προσπάθειά σας ;γ) Μπορείτε να ξεκινήσετε την προσπάθεια άμεσα (πχ μέσα στις επόμενες δύο εβδομάδες );

Μέσω των τριών αυτών ερωτήσεων εντοπίζονται οι υποψήφιοι διακοπής και η ισχύς των κινήτρων τους και γίνεται έναπρώτο βήμα για την κατάστρωση ενός σχεδίου διακοπής, προσαρμοσμένου στις ιδιαιτερότητες του υποψηφίου.Ένας υποψήφιος με ισχυρά κίνητρα είναι πιθανότερο να επιτύχει στην προσπάθειά του, αλλά και να επαναλάβει την προ-σπάθεια σε περίπτωση αποτυχίας. Σε έναν τέτοιο ασθενή, ο οποίος μάλιστα είναι διατεθειμένος να ξεκινήσει ένα πρόγραμμαδιακοπής άμεσα (εντός 15 ημερών) πρέπει να προσφέρουμε εξίσου άμεσα ένα πλάνο φαρμακευτικής και υποστηρικτικήςαγωγής, κατευθύνοντας τον προς τον ειδικό εάν δεν έχουμε τις απαραίτητες γνώσεις.Γενικότερα μπορούμε να εντοπίσουμε διάφορες κατηγορίες ασθενών, με βασικότερες αυτές των καπνιστών που είτε επιθυ-μούν είτε όχι να προσπαθήσουν να κόψουν το κάπνισμα, των καπνιστών που πρόσφατα έχουν διακόψει και συνεχίζουν ναμην καπνίζουν και των καπνιστών που διέκοψαν αλλά υποτροπίασαν. Από εκείνους που επιθυμούν να διακόψουν υπάρ-χουν ασθενείς που τοποθετούν το πλάνο της προσπάθειας διακοπής πιο μακροπρόθεσμα ( μέχρι και ένα εξάμηνο από την επί-σκεψη στον ιατρό ). Είναι σημαντικό οι ασθενείς αυτοί να μη χάσουν την επαφή με τον ιατρό και να τους δοθούν οι απαραίτητεςοδηγίες και συμβουλές για να επισπεύσουν την προσπάθειά τους.Για τους καπνιστές που δε φαίνονται πρόθυμοι να διακόψουν πρέπει να αναζητήσουμε τα κατάλληλα εκείνα κίνητρα που θατους ενεργοποιήσουν, εξατομικεύοντας πάντα την επιχειρηματολογία μας. Θα πρέπει να καθορίσουμε αν ο ασθενής έχει επαρκή ενημέρωση για τους κινδύνους που συνδέονται με τη χρήση καπνού,να εξετάσουμε αν υπάρχουν παράγοντες από το ατομικό ιστορικό του που συνδέονται με το κάπνισμα, να τον ενθαρρύνουμεσε περίπτωση προηγούμενων αποτυχημένων προσπαθειών του, επισημαίνοντας ότι όλοι σχεδόν οι καπνιστές προσπαθούνπάνω από μια φορά για να πετύχουν τελικά να διακόψουν, αλλά όσο λιγότερες είναι αυτές οι προσπάθειες τόσο αυξάνει η πι-θανότητα για μεγαλύτερο διάστημα διακοπής(11) και να τον ενημερώσουμε σε περίπτωση ανησυχίας του για τις επιπτώσεις πουθα έχει στον οργανισμό του η διακοπή του καπνίσματος (συχνότερα οι ασθενείς ανησυχούν για την αλλαγή στην ψυχική τουςδιάθεση και για την αλλαγή στο σωματικό τους βάρος) [Πίνακας 1]. Πολύ χρήσιμο είναι να συνδέσουμε τη διακοπή του κα-πνίσματος με τα οφέλη για τα υπόλοιπα μέλη της οικογένειας (για παράδειγμα τα παιδιά) αλλά και για τον ίδιο τον ασθενή (γιαπαράδειγμα τη βελτίωση της φυσικής κατάστασης, της γεύσης, της όσφρησης κλπ).

Σε γενικές γραμμές ο ιατρός θα πρέπει να αξιολογεί τόσο τα κίνητρα όσο και την αυτοπεποίθηση του ασθενή και αναλό-γως να ενισχύει όποιον παράγοντα υπολείπεται, με τελικό στόχο την έναρξη μιας διαδικασίας διακοπής με επιτυχή έκβαση,η δε προσπάθεια πρέπει να ξεκινά ήδη από τις μικρότερες ηλικίες(12).

Στάδιο 4ο : Assist (βοηθώ στη διακοπή)Για τον καπνιστή που έχει συγκατατεθεί στην προσπάθεια διακοπής, ακολουθούμε τα παρακάτω βήματα :

Ορίζεται συγκεκριμένη ημερομηνία έναρξης της προσπάθειας. Επισημαίνεται η αναγκαιότητα της απόλυτης αποχής ( ούτε μια ρουφηξιά μετά την ημερομηνία διακοπής).Γίνεται αναφορά στα συμπτώματα έλλειψης νικοτίνης και στο πως μπορούν να αντιμετωπιστούν.

39

Επισημαίνεται η κρίσιμη περίοδος υποτροπής (4-12 εβδομάδες από την έναρξη της προσπάθειας).Δίνονται πρακτικές συμβουλές και οδηγίες για ενίσχυση των προσωπικών κινήτρων και αποφυγή αντικινήτρων που είναισυχνά γνωστά στον ασθενή από προηγούμενες προσπάθειες διακοπής. Συνιστάται ο περιορισμός της χρήσης αλκοόλ, η κα-τανάλωση του οποίου συνδέεται θετικά με την κατανάλωση καπνού.Ζητείται η ενεργός συμμετοχή του οικογενειακού και φιλικού περιβάλλοντος. Στο σημείο αυτό να επισημανθεί το πόσο αρ-νητικό ρόλο παίζει η παρουσία άλλων καπνιστών στο σπίτι ή στο άμεσο φιλικό περιβάλλον σε κάθε προσπάθεια διακοπής.Δίνονται αναλυτικές πληροφορίες, συχνά γραπτώς, για τις φαρμακευτικές θεραπείες, όπως τα υποκατάστατα νικοτίνης , τη βου-προπιόνη , τη βαρενικλίνη κλπ. Πρέπει να επισημάνουμε στον ασθενή το βαθμό αποτελεσματικότητας και τις παρενέργειεςτης κάθε φαρμακευτικής θεραπείας αλλά και τη θετική δράση τους στη μείωση των συμπτωμάτων έλλειψης νικοτίνης.

Στάδιο 5ο : Arrange (καθορίζω ένα πλάνο τακτικής παρακολούθησης)Η διαδικασία παρακολούθησης της προόδου των προσπαθειών του ασθενή (follow up) έχει πολύ μεγάλη σημασία και

πρέπει να σχεδιάζεται προσεκτικά, είτε διατηρώντας μια επαφή πρόσωπο με πρόσωπο, ειδικά τις πρώτες εβδομάδες, είτε μέσωτηλεφωνικής επικοινωνίας αργότερα. Η διακοπή του καπνίσματος είναι μια αρκετά εξειδικευμένη διαδικασία, επομένωςείναι απαραίτητη η επίγνωση των προσωπικών ορίων από πλευράς ιατρού και η παραπομπή του ασθενούς σε εξειδικευμέναιατρεία η κέντρα διακοπής καπνίσματος. Αν δεν το κάνει ο ιατρός αυτό, συχνά το κάνει μόνος του ο ασθενής, ειδικά μετά τηνπρώτη αποτυχία, οπότε και είναι πιθανό να παρασυρθεί σε αμφίβολης αποτελεσματικότητας και ασφάλειας παραϊατρικές θε-ραπείες.

Πρακτικά η πρώτη επανεκτίμηση πρέπει να γίνεται κοντά στην προκαθορισμένη ημερομηνία διακοπής, ενώ τον πρώτομήνα καλό είναι να γίνεται και μια δεύτερη εκτίμηση. Σε περίπτωση φαρμακευτικής θεραπείας είναι σκόπιμη η παρακολού-θηση ανά δεκαπενθήμερο για να εκτιμηθεί και το ενδεχόμενο των παρενεργειών. Θεωρείται ότι ένα επαρκές σχέδιο παρα-κολούθησης προλαμβάνει και μειώνει τις υποτροπές και πρέπει να ακολουθείται, μετά την πρώτη μηνιαία επίσκεψη, στους3, 6 και 12 μήνες από την ημερομηνία διακοπής. Σε όλες τις περιπτώσεις πρέπει να συζητάμε αναλυτικά με τον ασθενή τόσοτην πρόοδό του, επαινώντας μάλιστα την επιτυχή του προσπάθεια, όσο και τα προβλήματα που αντιμετωπίζει είτε λόγω τηςέλλειψης νικοτίνης είτε λόγω των φαρμάκων.

Επίλογος και συμπεράσματα

Για να καταλάβουμε αλλά και για να βοηθήσουμε επαρκώς τον καπνιστή που επιθυμεί να διακόψει, πρέπει να κατανοή-σουμε την υποκείμενη δυναμική της διαδικασίας διακοπής, όχι μόνο ως προς τα ιδιαίτερα προσωπικά και δημογραφικά χα-ρακτηριστικά του ασθενή αλλά και ως προς τις ιδιαιτερότητες του οικογενειακού και εργασιακού του περιβάλλοντος. Οι καλέςπροθέσεις δεν αρκούν από μόνες τους και αυτό το αποδεικνύει δυστυχώς το μεγάλο χάσμα μεταξύ της ομάδας ασθενών πουπροσπάθησαν να διακόψουν το κάπνισμα σε ένα διάστημα 12 μηνών (43%) και της ομάδας αυτών που τελικά τα κατάφερανγια 7 μήνες τουλάχιστον (9%)(13, 14).Οι παράγοντες που έχουν θετική συσχέτιση με επιτυχή προσπάθεια διακοπής είναι το υψηλό μορφωτικό και οικονομικό επί-πεδο, ο έγγαμος βίος, η ηλικία (με πιο επιτυχή την ομάδα των μεγαλύτερων ασθενών), η απουσία καπνίσματος στην εργασίακαι στο σπίτι, το φύλο (με μια μικρή υπεροχή των ανδρών έναντι των γυναικών σε κάποιες μελέτες) και ο αριθμός των τσι-γάρων ανά ημέρα (με πιο επιτυχή ομάδα όσους κάπνιζαν λιγότερο)(15).Για τους λόγους αυτούς είναι επιτακτική η εντατικότερη προσπάθεια για επιτυχή διακοπή σε όσες από τις παραπάνω ομάδεςπαρουσιάζουν υστέρηση ως προς το τελικό αποτέλεσμα και άρα η ολιστική προσέγγιση κάθε καπνιστή.Πολλές φορές στο παραπάνω κείμενο αναφέραμε τη λέξη ασθενής, ακριβώς για να γίνει κατανοητό πλέον ότι το κάπνισμαδεν είναι απλώς μια συνήθεια, ούτε καν μια επιλογή ή στάση ζωής, αλλά εκλαμβάνει πέρα από τις ιδιότητες του εθισμού, ταχαρακτηριστικά μιας νόσου, και μάλιστα μιας νόσου υποτροπιάζουσας. Όσο νωρίτερα το κατανοήσει εις βάθος αυτό ο ιατρόςτόσο περισσότεροι καπνιστές θα έχουν την πιθανότητα να κινητοποιηθούν θετικά και τελικά να θεραπευθούν. Και τέλος, δενπρέπει να ξεχνάμε ότι για να έχει επιτυχή έκβαση μια τόσο δύσκολη προσπάθεια, χρειάζεται οργάνωση και ύπαρξη σαφούςπρογραμματισμού από τους υπεύθυνους υπηρεσιών Υγείας σε όλα τα κλιμάκια. Η διακοπή του καπνίσματος δεν είναι προ-ληπτική ιατρική. Είναι ιατρική πράξη μέγιστης σημασίας.

40

Πίνακας 1. Συμπτώματα έλλειψης νικοτίνης

Σύμπτωμα ΔιάρκειαΚαταθλιπτικό συναίσθημα <4 εβδομάδεςΔιαταραχές ύπνου <2 εβδομάδεςΕυερεθιστότητα <4 εβδομάδεςΔυσκολία συγκέντρωσης <2 εβδομάδεςΑνησυχία- αδυναμία ανάπαυσης <4 εβδομάδεςΑύξηση όρεξης και σωματικού βάρους >10 εβδομάδεςΜείωση καρδιακής συχνότητας >10 εβδομάδεςΔυσκοιλιότητα >4 εβδομάδεςΈλκη στοματικού βλεννογόνου >4 εβδομάδες

Από Br J Cardiol ©2005 Sherbourne Gibbs, Ltd.

Βιβλιογραφία

1. Mackay J, Eriksen M, Shafey O. The Tobacco Atlas (2006) Atlanta, Ga: American Cancer Society.2. World Health Organisation (WHO). Tobacco or health: a global status report. Geneva: WHO, 19973. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures - 1996. Atlanta, Ga: American Cancer Society.4. Centers for Disease Control and Prevention. Cigarette smoking-attributable morbidity—United States, 2000. MMWR Morb Mortal

Wkly Rep. 2003;52:842–844.5. Chung-won Lee, PhD, MA; Jennifer Kahende, PhD Factors Associated With Successful Smoking Cessation in the United States,

2000. Am J Public Health. 2007;97(8):1503-1509. 6. Anderson JE, Jorneby DE, Scott WJ, et al. Treating tobacco use and dependence: an evidence- based clinical practice guidelines

for tobacco cessation. Chest 2002; 121 (3): 932- 417. A clinical practice guideline for treating tobacco use and dependence: 2008 update. A U.S. Public Health Service report . Clinical

Practice Guideline Treating Tobacco Use and Dependence 2008 Update Panel , Liaisons, and Staff. Am J Prev Med. 2008 Aug; 35 (2): 158- 76

8. Gilpin E, Pierce JP, Goodman J, Burns D, Shopland D. Reasons smokers give for stopping smoking: do they relate to success in stopping? Tob Control. 1992;1:256–263.

9. Russell MA, Wilson C, Taylor C, Bake CD. Effect of general practitioners' advice against smoking. BMJ 1979;2:231-510. Silagy C, Stead LF. Physician advice for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2001(2):CD00016511. Hymowitz N, Cummings MK, Hyland A, Lynn WR, Pechacek TF, Hartwell TD. Predictors of smoking cessation in a cohort of adult

smokers followed for five years. Tob Control. 1997;6(suppl 2):S57–S62.12. Rose JS, Chassin L, Presson CC, Sherman SJ. Prospective predictors of quit attempts and smoking cessation in young adults.

Health Psychol. 1996;15:261–268.13. Borland R, Owen N, Hill D, Schofield P. Predicting attempts and sustained cessation of smoking after the introduction of

workplace smoking bans. Health Psychol. 1991;10:336–342.14. Murray RP, Gerald LB, Lindgren PG, Connett JE, Rand CS, Anthonisen NR. Characteristics of participants who stop smoking and

sustain abstinence for 1 and 5 years in the Lung Health Study. Prev Med. 2000;30:392–400.15. Updated US smoking cessation guideline advises, counseling, combining therapies. Kuehm BM. JAMA. 2008 Jun 18; 299(23): 2736

41

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΤΗΣ ΕΞΑΡΤΗΣΗΣ ΣΤΗ ΝΙΚΟΤΙΝΗ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑΤΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ

ζ. Παπαδοπούλου-ΝταϊφώτηΚαθηγήτρια Φαρμακολογίας Διευθύντρια Εργαστηρίου Φαρμακολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών

Τα τελευταία 25 χρόνια έχουμε γίνει μάρτυρες μιας εκπληκτικής προόδου των νευροεπιστημών, η οποία μετέβαλε εκ βάθρωντις απόψεις μας για την κατάχρηση των φαρμακευτικών ουσιών και την εξάρτηση από αυτές.Η χαρτογράφηση των νευρωνικών κυκλωμάτων, μέσω των οποίων ασκούν τη δράση τους οι ψυχοτρόπες ουσίες, ο προσ-διορισμός και η κλωνοποίηση των υποδοχέων τους και η διερεύνηση των βιοχημικών διαδικασιών που ακολουθούν τη σύν-δεση με τους υποδοχείς, οδήγησαν σε μία έκρηξη γνώσεων που άλλαξε τον τρόπο με τον οποίο αντιλαμβανόμαστε καιαντιμετωπίζουμε την εξάρτηση και τα εξαρτημένα άτομα. Έτσι, σήμερα, η σύγχρονη επιστήμη θεωρεί την εξάρτηση ως χρό-νια υποτροπιάζουσα νόσο, που χαρακτηρίζεται από την ψυχαναγκαστική αναζήτηση και χρήση τοξικών ουσιών1. Στις «εθι-στικές συμπεριφορές», που διακρίνονται από επανάληψη και αδυναμία διακοπής, περιλαμβάνεται ο αλκοολισμός, το κάπνισμα,η κατάχρηση φαρμάκων, η κατάχρηση τροφής (βουλιμία), η έντονη σεξουαλικότητα, η συνεχής ενασχόληση με τυχερά παι-χνίδια αλλά και οι εθιστικές σχέσεις. Τα φάρμακα μπορεί να είναι θετικοί ή αρνητικοί ενισχυτές της συμπεριφοράς, όπωςείναι η τροφή για το πεινασμένο πειραματόζωο ή το ανεπιθύμητο ηλεκτροσόκ. Οι φαρμακολογικές ενέργειες του φαρμάκουκαθορίζουν εάν το άτομο θα συνεχίσει ή όχι τη χρήση. Φάρμακα, όπως η ηρωίνη, η κοκαΐνη, το οινόπνευμα, η νικοτίνη κ.ά.είναι θετικοί ενισχυτές της συμπεριφοράς αφού η ευφοριογόνος δράση (θετική ηδονική κατάσταση) γίνεται γρήγορα αντιλη-πτή και προτιμητέα από την κατάσταση που υπήρχε πριν από το φάρμακο. Ειδικότερα η νικοτίνη σύμφωνα με την κατάταξηστο DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders της Αμερικανικής Ψυχιατρικής Εταιρείας) και τη κλί-μακα Fagerström αποτελεί ισχυρό θετικό ενισχυτή της συμπεριφοράς που οδηγεί σε κατάχρηση και εξάρτηση, παρόμοια μεαυτή της ηρωίνης και κοκαΐνης3.

ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΗΣ ΕΞΑΡΤΗΣΗΣΠολυάριθμες οικογενειακές μελέτες έδειξαν ότι τα ποσοστά του αλκοολισμού είναι σημαντικά αυξημένα σε συγγενείς αλκο-ολικών σε σχέση με τους συγγενείς μη αλκοολικών, με τα παιδιά των αλκοολικών να παρουσιάζουν τρεις έως τέσσερις φορέςμεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση της διαταραχής4. Μελέτες που έγιναν σε διδύμους έδειξαν μεγαλύτερη σύμπτωση κα-τάχρησης σε μονοζυγωτικούς διδύμους σε σχέση με τους διζυγωτικούς διδύμους5,6. Η πιθανότητα να παρουσιάζουν προ-βλήματα εξάρτησης και οι δύο μονοζυγωτικοί δίδυμοι είναι 26,3%, ενώ στους διζυγωτικούς είναι περίπου 16,5%.Ο Kenneth Blum και οι συνεργάτες του, το 1990, ανακάλυψαν τη σχέση μιας συγκεκριμένης γενετικής ανωμαλίας με τον αλ-κοολισμό, όταν θέλησαν να μελετήσουν τις πιθανές διαφορές ανάμεσα στα γονίδια των υποδοχέων της ντοπαμίνης (D2), αλ-κοολικών και μη αλκοολικών. Διαπίστωσαν έτσι ότι υπάρχουν τέσσερα αλληλόμορφα του συγκεκριμένου γονιδίου, που ταονόμασαν Α1, Α2, Α3 και Α4, εκ των οποίων τα Α3 και Α4 είναι σπάνια ενώ το Α2 απαντάται στο 75% του γενικού πληθυσμού καιτο Α1 στο 25%. Στην ομάδα των αλκοολικών ασθενών βρέθηκε ότι το 69% έφερε το αλληλόμορφο Α1 ενώ το 31% έφερε το αλ-ληλόμορφο Α2. Αντίθετα, σε μία παρόμοια ομάδα ελέγχου μη αλκοολικών ατόμων, το 20% έφερε το Α1 αλληλόμορφο και το80% το Α2 αλληλόμορφο7. Αργότερα, ένας σημαντικός αριθμός μελετών έδειξε ότι η συγκεκριμένη γενετική ανωμαλία, βρί-σκεται σε αυξημένη συχνότητα ανάμεσα σε άτομα και με άλλες διαταραχές, όπως κατάχρηση άλλων ουσιών, κάπνισμα, βου-λιμία και παχυσαρκία, διαταραχές της προσοχής, σύνδρομο Toutette και παθολογική χαρτοπαιξία8.Φαίνεται ότι στη κληρονομικότητα των εξαρτήσεων εμπλέκονται βλάβες των ντοπαμινεργικών υποδοχέων, των πρωτεϊνώνμεταφορέων της ντοπαμίνης, των αμινοξέων αλλά και γενετικές παραλλαγές του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων. Σήμερα υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για τη συσχέτιση ανάμεσα στα συστήματα του στρες στον εγκέφαλο(παράγοντας απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης, νορεπινεφρίνη, ορεξίνη, βαζοπρεσσίνη, δυνορφίνη) και στα αντί-στρες συ-στήματα (νευροπεπτίδιο Υ, νοσισεπτίνη), τις συναισθηματικές διαταραχές και την κατάχρηση ουσιών9,10.Η παρουσία της ίδιας γενετικής ανωμαλίας σε πολλές διαταραχές συνηγορεί υπέρ της έννοιας του «συνδρόμου ανεπάρκειαςανταμοιβής ή ευχαρίστησης-reward deficiency syndrome» που πρότεινε ο Blum το 1996, παραπέμποντας σε μία εγκεφαλικήβιοχημική δυσλειτουργία που πιθανώς να διαμεσολαβεί στο μηχανισμό με τον οποίο τα άτομα αντιλαμβάνονται την ευχαρί-στηση11.

ΝΕΥΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΥΠΟΣΤΡΩΜΑ ΕΞΑΡΤΗΣΗΣΤο 1954, ο Αμερικανός ψυχολόγος Olds κατά τη διάρκεια πειραματισμού, που αφορούσε στη μελέτη της κατάστασης εγρή-

42

γορσης των πειραματόζωων, τοποθέτησε, ηλεκτρόδια στον έξω υποθάλαμο, στο πρόσθιο τμήμα της έσω τηλεγκεφαλικής δε-σμίδας. Η πειραματική διαδικασία ήταν σχεδιασμένη έτσι ώστε ένα εκπαιδευμένο πειραματόζωο να μπορεί να πατάει έναμοχλό για να λαμβάνει ρεύμα στη περιοχή που ήταν τοποθετημένα τα ηλεκτρόδια. Προς μεγάλη του έκπληξη, είδε τον αρου-ραίο να πατάει το μοχλό σε τακτά χρονικά διαστήματα (4.000-5.000/ώρα), να αδιαφορεί για το φαγητό και για οποιοδήποτεάλλο ευχάριστο ή δυσάρεστο ερέθισμα.Η παρατήρηση αυτή και άλλες τον οδήγησαν στη διατύπωση της θεωρίας της «ανταμοιβής» (reward or pleasure systems inthe brain) (10). Υποστήριξε δηλαδή ότι υπάρχουν ειδικές περιοχές στον εγκέφαλο, οι οποίες διεγειρόμενες επιτρέπουν την αντί-ληψη της ευχαρίστησης12.Η μετατροπή της συγκεκριμένης πειραματικής διαδικασίας επιτρέπει τη μελέτη αυτοχορήγησης των φαρμάκων. Το φάρμακομπορεί να χορηγείται ενδοφλεβίως και να παρακολουθείται η συμπεριφορά του πειραματόζωου. Τα περισσότερα εξαρτη-σιογόνα φάρμακα αυτοχορηγούνται (οποιούχα, κοκαΐνη, αμφεταμίνη, βαρβιτουρικά, νικοτίνη, βενζοδιαζεπίνες κ.λ.π) από ταπειραματόζωα και επομένως η πειραματική αυτή διάταξη έχει μεγάλη προβλεπτική ισχύ για τον έλεγχο πιθανών εξαρτησιο-γόνων ιδιοτήτων νέων φαρμάκων (εικόνα 1).

Εικόνα 1: Πειραματική διάταξη της αυτοχορήγησης φαρμάκων

Σήμερα γνωρίζουμε ότι υπάρχουν ειδικά νευρωνικά κυκλώματα στον εγκέφαλο που διαμεσολαβούν την αντίληψη της αντα-μοιβής. Η ενεργοποίηση αυτών των κυκλωμάτων μπορεί να θεωρηθεί ως βασικό συστατικό της φυσιολογικής συμπεριφο-ράς, διότι το σύστημα ανταμοιβής στον εγκέφαλο εξυπηρετεί την κινητοποίηση του οργανισμού προς συμπεριφορές πουσυνδέονται με στόχους, οι οποίες είναι συνήθως ευεργετικές και προωθούν την επιβίωση του ατόμου και του είδους (συ-μπεριφορά πρόσληψης τροφής, νερού, σεξουαλική συμπεριφορά). Αντίθετα, η ανηδονία είναι μία κατάσταση κατά την οποίατο άτομο είναι ανίκανο να αντιληφθεί την ευχαρίστηση από τους φυσιολογικούς στόχους και τότε αυξάνεται η πιθανότηταχρήσης ουσιών ή εθιστικών συμπεριφορών. Η συμπεριφορά αυτή καλείται συμπεριφορά κινητοποίησης τοξικότητας (moti-vational toxicity), σε αντίθεση με την ευεργετική κινητοποίηση της συμπεριφοράς, που καλείται ορεξιογόνος κινητοποίηση (ap-petitive motivation)13. Το σύστημα ανταμοιβής φαίνεται ότι αποτελείται από ορισμένα νευρωνικά κυκλώματα τουμεσεγκεφάλου και του τελικού εγκεφάλου που προβάλλουν από τη μέλαινα ουσία στο ραβδωτό σώμα και από την κοιλιακήκαλυπτρική περιοχή του μεσεγκεφάλου (VTA) στον επικλινή πυρήνα του διαφράγματος (n.accumbens) και σε ένα τμήμα τουμετωπιαίου φλοιού που ανήκει στον δρεπανοειδή συνειρμικό φλοιό (μεσοφλοιοδρεπανοειδές ντοπαμινεργικό σύστημα). Οινευράξονες αυτών των νευρώνων ανέρχονται από το μεσεγκέφαλο στον τελικό εγκέφαλο, μέσα σε μία δεσμίδα ινών που ονο-μάζεται έσω τελεγκεφαλικό δεμάτιο, ο ηλεκτρικός ερεθισμός του οποίου έχει ισχυρή ενισχυτική ιδιότητα στα πειραματόζωα.Χορήγηση των ουσιών που προκαλούν εξάρτηση, διεγείρει τους νευρώνες του μεσοφλοιοδρεπανοειδούς ντοπαμινεργικούσυστήματος (σχήμα 1). Η ντοπαμίνη αποτελεί σημαντικό σύνδεσμο για όλες τις μορφές ανταμοιβής συμπεριλαμβανομένης καιαυτής που σχετίζεται με τα οπιοειδή, τη νικοτίνη και τους άλλους ενισχυτές της συμπεριφοράς.

Σχήμα 1: Τα ντοπαμινεργικά συστήματα στον εγκέφαλο και ηοδός που ξεκινάει από την κοιλιακή καλυπτρική περιοχή (VTA)και προβάλει στον επικληνή πυρήνα του διαφράγματος (nu-cleus accumbens, n.acc) και στον προμετωπιαίο φλοιό (υπεύ-θυνη για την αντίληψη της ανταμοιβής). Από την ανασκόπησητων Steven E. Hyman, Robert C. Malenka and Eric J. Nestler,Addiction: The Role of Reward-Related Learning and MemoryAnnu. Rev. Neurosci.2006. 29:565-98

43

Όπως είναι γνωστό, η ντοπαμίνη ασκεί τη δράση της μέσω υποδοχέων στα κύτταρα-στόχους της, τους D1, D2, D3, D4 και D5.Από τους υποτύπους των υποδοχέων της ντοπαμίνης, οι D2 είναι αυτοί που κυρίως συνδέονται με τη διαδικασία της εξάρτη-σης. Οι αλκοολικοί βρέθηκε ότι έχουν μικρότερη πυκνότητα υποδοχέων D2 στο μεσοφλοιοδρεπανοειδές σύστημα14,15 ενώ ηαφαίρεση του γονιδίου του D2 υποδοχέα σε επίμυες οδήγησε στη μείωση των ενισχυτικών ιδιοτήτων της μορφίνης16. Οι Zetter-ström et al. (1997)17 αφαίρεσαν από τα πειραματόζωα το γονίδιο που κωδικοποιεί για μία συγκεκριμένη πρωτεΐνη, την οποίαονόμασαν Nurr 1 και έδειξαν ότι οι εγκέφαλοι των ποντικών δε σχηματίζουν τα δύο ντοπαμινεργικά κυκλώματα του μεσε-γκεφάλου και δεν παράγουν ντοπαμίνη. Συμπέραναν δε ότι η συγκεκριμένη πρωτεΐνη είναι απαραίτητη για τη φυσιολογικήανάπτυξη των ντοπαμινεργικών νευρώνων και ίσως η έλλειψή της να προκαλεί δυσλειτουργία των ντοπαμινεργικών συ-στημάτων που πιθανώς να προδιαθέτει σε εξάρτηση.Οι περισσότερες εξαρτησιογόνες ουσίες, ανεξαρτήτως αρχικού μηχανισμού δράσης (οπιούχα σε υποδοχείς ενδογενών οπιο-ειδών πεπτιδίων, αλκοόλη και βενζοδιαζεπίνες στους υποδοχείς του GABA, νικοτίνη στους νικοτινικούς υποδοχείς, κοκαΐνηκαι αμφεταμίνη άμεσα σε ντοπαμινεργικές απολήξεις, κ.λ.π.) φαίνεται ότι τελικώς ασκούν την ευφοριογόνο τους ενέργειςαυξάνοντας την απελευθέρωση της ντοπαμίνης στον επικλινή πυρήνα του διαφράγματος16,18. Στη συνέχεια η διέγερση τηςκοιλιακής καλυπτρικής περιοχής και του επικληνούς πυρήνα του διαφράγματος μεταφέρει το μήνυμα της ευχαρίστησης σεάλλες περιοχές, όπως η αμυγδαλή, ο υποθάλαμος, ο ιππόκαμπος και ο προμετωπιαίος φλοιός.Το ευαίσθητο σε ουσίες ντοπαμινεργικό κύκλωμα της ανταμοιβής υπόκειται στο ρυθμιστικό έλεγχο από διάφορα άλλα νευ-ρωνικά συστήματα, συμπεριλαμβανομένων των εγκεφαλινεργικών και ενδορφινεργικών καθώς επίσης και τωνGABAεργικών, σεροτονινεργικών, νοραδρενεργικών, χολινεργικών, γλουταματεργικών, νευροπεπτιδικών νευρομεταβιβα-στών και νευροτροποιητικών μηχανισμών19. Κατά τον Koob (2001)20, η ντοπαμίνη αποτελεί κοινό υπόστρωμα δράσης γιαόλες τις μορφές ανταμοιβής, περιλαμβανομένης αυτής που σχετίζεται με διεγερτικές αλλά και με κατασταλτικές ψυχοτρόπεςουσίες, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι δεν εξετάζονται και άλλοι νευροδιαβιβαστές.

ΝΕΩΤΕΡΕΣ ΑΠΟψΕΙΣΗ άποψη ότι ο εθισμός σε ουσίες είναι μια κατάσταση που προκαλείται από την αύξηση των επιπέδων ντοπαμίνης σε συγκε-κριμένες εγκεφαλικές περιοχές, δεν μπορεί να ερμηνεύσει από μόνη της μια τόσο πολύπλοκη και πολυδιάστατη συμπεριφορά.Τα τελευταία χρόνια η έρευνα έχει δείξει ότι ο εθισμός είναι και μια διαταραχή στη λήψη αποφάσεων με παράλληλη αδυνα-μία ελέγχου των παρορμήσεων. Σ’ αυτές τις λειτουργίες συμμετέχουν τμήματα του προμετωπιαίου φλοιού. Πρόσφατα ερευ-νητικά ευρήματα υποδεικνύουν ότι η χρόνια χορήγηση ορισμένων εξαρτησιογόνων ουσιών καταστέλλει τη νευρωνικήδραστηριότητα των μετωπιαίων περιοχών και μεταβάλλει τη λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού. Για παράδειγμα, μελέ-τες νευροαπεικόνισης έχουν δείξει μειωμένο όγκο του μετωπιαίου λοβού και μόνιμες αλλαγές στη μεταβολική δραστηριό-τητα μετωπιαίων περιοχών σε χρήστες ουσιών. Η διαταραγμένη λειτουργία των μετωπιαίων λοβών στους χρήστεςεξαρτησιογόνων ουσιών μπορεί να συμβάλει στη λανθασμένη λήψη αποφάσεων, στην παρορμητικότητα και στην αδυναμίαελέγχου της συμπεριφοράς, που χαρακτηρίζουν αυτά τα άτομα. Σ’ αυτό το σημείο αναμφίβολα θα μπορούσαν να βοηθήσουνπαρεμβάσεις που να ενισχύουν τον έλεγχο που ασκεί ο προμετωπιαίος φλοιός στη συμπεριφορά, όπως η γνωσιακή-συμπε-ριφορική θεραπεία21,22.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΙΚΟΤΙΝΗΣΗ νικοτίνη, αλκαλοειδές του φυτού Nicotiana Tabacum απορροφάται από τη στοματική κοιλότητα, το δέρμα, τους πνεύμονες,την ουροδόχο κύστη, τα γαστρενετερικό και μεταβολίζεται από τα ηπατικά ισοένζυμα CYP2A6 και λιγότερο από τα CYP2B6 καιCYP2E1 προς κοτινίνη. Ο μεταβολιτής αυτός έχει χρόνο ημιζωής 16 h, ενώ η νικοτίνη 2h και χρησιμοποιείται ως ποσοτικόςδείκτης της έκθεσης σε νικοτίνη κατά τη θεραπεία απεξάρτησης. Το μεγαλύτερο ποσοστό της κοτινίνης μεταβολίζεται περαι-τέρω σε τρανς-3-υδροξύ-κοτινίνη από το CYP2A6 το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 19(19q13.2) και παρουσιάζει γενετικόπολυμορφισμό τόσο σε επίπεδο ατόμων όσο και φυλών23. Τα άτομα που έχουν έλλειψη του λειτουργικού γονιδίου του CYP2A6και επομένως αδυναμία μεταβολισμού της νικοτίνης σε κοτινίνη παρουσιάζουν σημαντικά μικρότερο κίνδυνο εξάρτησης απότο κάπνισμα23.Οι πολλές και διαφορετικές δράσεις της νικοτίνης στο καρδιαγγειακό, αναπνευστικό, ενδοκρινικό και στο κεντρικό νευρικόσύστημα συνδέονται με την αγωνιστική της δράση στους διαφορετικούς υποτύπους (α1-α10,β1-β4) του νικοτινικού υποδο-χέα (nAChR), ο οποίος είναι ιοντοτρόπος και αποτελείται από πέντε υπομονάδες. Οι κύριοι υπότυποι του υποδοχέα στον εγκέ-φαλο είναι οι α4β2, οι α7 και λιγότερο οι α3. Η χρόνια έκθεση στη νικοτίνη έχει βρεθεί ότι διπλασιάζει τον αριθμό των α4β2και των α7 υποτύπων του υποδοχέα, πιθανώς λόγω μείωσης της ενδοκύττωσης, με αποτέλεσμα την αλλαγή της διαμόρφω-σης τους24. Η ενεργοποίηση των nAChR από την ακετυλοχολίνη συνδέεται με μία ποικιλία φυσιολογικών συμπεριφορών

44

όπως η αντίληψη του πόνου, ο ύπνος, η τροφή, η μνήμη και μάθηση, το συναίσθημα και η ανταμοιβή. Επίσης φαίνεται ότι οnAChR συμμετέχει ς προστατευτικός παράγοντας στη πλαστικότητα των συνάψεων και στη γήρανση25.Πρόσφατες έρευνες έδειξαν ότι η νικοτίνη ενεργοποιεί τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες της κοιλιακής καλυπτρικής περιο-χής άμεσα λόγω διέγερσης των α7-nAChR που είναι προσυναπτικοί στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες ή έμμεσα μέσω διέ-γερσης των υποδοχέων της που βρίσκονται σε γλουταματεργικές ή GABA εργικές απολήξεις που νευρώνουν ταντοπαμινεργικά κύτταρα στη κοιλιακή καλυπτρική περιοχή (σχήμα 2). Η οξεία έκθεση στη νικοτίνη πιθανώς προκαλεί διέγερσητων GABAεργικών νευρώνων της κοιλιακής καλυπτρικής περιοχής μέσω ενεργοποίησης των α7 – nAChR, οι οποίοι στη συ-νέχεια απευαισθητοποιούνται, γεγονός που οδηγεί σε αποαναστολή (διακοπή της ανασταλτικής δράσης του GABA στη DA) καιδιέγερση των νευρώνων της DA στη κοιλιακή καλυπτρική περιοχή. Το ίδιο μπορεί να γίνει μέσω από τη μακροχρόνια ενερ-γοποίηση των α7 – nAChR που βρίσκονται στις γλουταματεργικές απολήξεις26.

Σχήμα 2: Αλληλεπιδράσεις DA, GABA, GLUT και ACH στην κοι-λιακή καλυπτρική περιοχή (VTA) από άρθρο ανασκόπησης τηςAthina Markou, Neurobiology of nicotine dependence, Phil. Trans.R. Soc. B (2008) 363, 3159-3168

Μία πρόσφατη έρευνα που έγινε σε ποντίκια έδειξε ότι η ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα CREB (cyclic AMP-re-sponse element) στον επικληνή πυρήνα του διαφράγματος είναι καθοριστική για την προτίμηση νικοτίνης σε ειδική πειρα-ματική διαδικασία (συμπεριφορά προτίμησης θέσης). Πιθανώς η κατάσταση φωσφορυλίωσης του CREB να ρυθμίζει, τησυνδεδεμένη με το περιβάλλον, συμπεριφορά κινήτρου συνέχισης της χρήσης27.

ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΗΣ ΕΞΑΡΤΗΣΗΣ ΑΠΟ ΝΙΚΟΤΙΝΗΣε διάφορες μελέτες που προσπάθησαν να διερευνήσουν τη σχέση των γονιδίων, που κωδικοποιούν για τους υποτύπουςτου nAChR, το κάπνισμα και τον καρκίνο του πνεύμονος, βρέθηκαν 3 γονίδια CHRNA5, CHRNA3 και CHRNB4 που κωδικο-ποιούν για τον nAChR, εκ των οποίων μία παραλλαγή του CHRNA5 το rs1051730 εμφανίζει την υψηλότερη θετική συσχέτιση28, 29. Σε μία άλλη μελέτη με 819 καπνιστές βρέθηκε ότι οι φορείς του rs16969968 (CHRNA5), εκτίθενται σε μεγαλύτερη ποσό-τητα 4-(μεθυλνιτροσάμινο)-1-(3-πυριδυλ)-1βουτανόνη, μία νιτροσαμίνη του καπνού, που θεωρείται ισχυρά καρκινογόνος.Έτσι οι καπνιστές που φέρουν τα αλληλόμορφα CHRNA3 και CHRNA5 βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο από τους άλλους30,31,32.

ΦΑΡΜΑΚΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΕΞΑΡΤΗΣΗΣ ΑΠΟ ΝΙΚΟΤΙΝΗΗ θεραπεία υποκατάστασης νικοτίνης (NRT, Nicotine Replacement Therapy) βασίζεται στη χορήγηση νικοτίνης για την αντι-μετώπιση των συμπτωμάτων του στερητικού συνδρόμου από τη διακοπή και αποτελεί πρώτης εκλογής θεραπεία. Αποτελείαποδεδειγμένα αποτελεσματική θεραπεία για τη διακοπή του καπνίσματος, αυξάνοντας την πιθανότητα μακροχρόνιας διακοπής1,5-2 φορές33,34. Οι μορφές που κυκλοφορούν διαφοροποιούνται μόνο ως προς το χρόνο δράσης. Η εισπνεόμενη μορφή ανα-κουφίζει ταχύτερα τα στερητικά συμπτώματα αφού έχει άμεση δράση. Τα αυτοκόλλητα νικοτίνης των 5, 10 και 15 mg είναιβραδείας δράσης αφού απελευθερώνουν νικοτίνη για 16-24 ώρες. Η θεραπεία αρχίζει με 15 mg, (για καπνιστές > 20 τσι-γάρα/ημέρα) για 1-4 εβδομάδες, με προοδευτική μείωση στα 10 mg X 2 εβδομάδες και 5 mg X 2 εβδομάδες. Για καπνιστές< 20 τσιγάρα/ημέρα η έναρξη γίνεται με 10 mg και μειώνεται προοδευτικά στα 5 mg. Απαραίτητη είναι η εναλλαγή θέσεωντου αυτοκόλλητου στο δέρμα κάθε μέρα, με διάρκεια τοποθέτησης 16 ώρες. Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναιεξάνθημα, αϋπνία και εφιάλτες.Βραχείας δράσης είναι οι τσίχλες, οι εισπνοές, το ρινικό εκνέφωμα και τα οι παστίλιες. Οι τσίχλες νικοτίνης των 2 mg και 4mg έχουν συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες ναυτία, λόξυγκα, καύσο φάρυγγα, οδοντικά προβλήματα και κάματο γνάθου. Η

45

εισπνεόμενη νικοτίνη μπορεί να προκαλέσει βήχα και ερεθισμό του φάρυγγα. Σε ορισμένες περιπτώσεις που η θεραπεία μεμία μορφή δεν είναι αποτελεσματική, μπορεί να συγχορηγηθούν δύο μορφές π.χ. αυτοκόλλητα με τσίχλες ή εισπνεόμενη νι-κοτίνη. Τα υποκατάστατα νικοτίνης μπορούν να χορηγηθούν σε ασθενή με στεφανιαία νόσο με παρακολούθηση και προσοχήστη δοσολογία και με τον περιορισμό ότι δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε περιπτώσεις σοβαρής ή επιδεινούμενης στηθάγ-χης, αρρυθμίας ή στην άμεση μετεμφραγματική περίοδο35.Η βουπροπιόνη, (±)-2-(τερτ-βουτυλαμινο)-1-(3-χλωροφαινυλ)προπαν-1-ονη, άτυπο αντικαταθλιπτικό, θεωρείται επίσηςπρώτης εκλογής θεραπεία για τη διακοπή του καπνίσματος και κυκλοφορεί σε δισκία βραδείας απελευθέρωσης των 150 mgτα οποία λαμβάνονται δύο φορές ημερησίως. Ο μηχανισμός της δράσης της ως προς τη διακοπή του καπνίσματος δεν έχει πλή-ρως διευκρινιστεί, αλλά πιθανώς να συνδέεται με την αναστολή της επαναπρόσληψης της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρί-νης και της ασθενούς ανταγωνιστικής της δράσης στους νικοτινικούς υποδοχείς36,37. Οι πλέον συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειεςείναι η αϋπνία (30-40%) και η ξηροστομία (10%). 12%. Σε δύο μεγάλες μελέτες που έγιναν με βουπροπιόνη παρατηρήθηκα σπα-σμοί στον 1/1000, γι’αυτό αντενδείκνυται στην επιληψία, βουλιμία, ανορεξία και στο στερητικό σύνδρομο από αλκοόλη ή απόκατασταλτικά. Επίσης, αντενδείκνυται στους ασθενείς με υπερευαισθησία στην βουπροπιόνη και μαζί με αναστολείς τηςMA038.Η Βαρενικλίνη, 7, 8, 9, 10-τετραυδρο-6, 10-μεθανο- 6H-πυραζινο (2,3-h)(3) βενζαζεπίνη είναι μερικός αγωνιστής των nAChR,και συνθετικό ανάλογο της κυτισίνης, αλκαλοειδές του φυτού Sophora chrysophylla. Κυκλοφορεί σε δισκία των 0.5-1 mg. Ηθεραπεία ξεκινάει με ένα δισκίο του 0,5 mg ημερησίως. Στη συνέχεια, ο ασθενής λαμβάνει ένα δισκίο του 1 mg δύο φορέςημερησίως μέχρι το τέλος της θεραπείας (12 εβδομάδες).Η πρόσδεση της βαρενικλίνης με τους α4β2-nAChR υποδοχείς (προσυναπτικοί υποδοχείς σε ντοπαμινεργικούς νευρώνεςστον επικληνή πυρήνα του διαφράγματος) οδηγεί σε μερική διέγερση της απελευθέρωσης της ντοπαμίνης στα κέντρα αντα-μοιβής (σχήμα3), αλλά η διέγερση αυτή είναι μικρότερη από αυτή της νικοτίνης (32-40%). Το αποτέλεσμα αυτής της δράσηςείναι η ανακούφιση των συμπτωμάτων της έντονης επιθυμίας και του στερητικού συνδρόμου. Επίσης επειδή έχει αυξημένησυγγένεια, μικρότερη δραστικότητα και μεγαλύτερο χρόνο ημισείας ζωής σε σύγκριση με τη νικοτίνη, η βαρενικλίνη εμπο-δίζει τη νικοτίνη να συνδεθεί και να διεγείρει τους α4β2-nAChR υποδοχείς. Συνεπώςμε αυτή την έννοια δρα και ως ανταγω-νιστής στους ίδιους υποδοχείς και έτσι μειώνει την αντίληψη της ευχαρίστησης από το κάπνισμα39,40,41.

Σχήμα 3: Ο πιθανός μηχανισμός δράσης της Βαρενικλίνης στις οδούςανταμοιβής. Από Stahl Essential psychopharmacology on Line, Disor-ders of Reward, Drug Abuse and their Treatment, http:// stahlon-line.cambridge.org

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (1/10 ασθενείς) είναι ναυτία (αδιαθεσία), αγευσία, μετεωρισμοί, δυσκοιλιότητα, αϋ-πνία, μη φυσιολογικά όνειρα και πονοκέφαλος αλλά χρειάζονται περισσότερες μελέτες για να αποδειχθεί η ασφάλειά της.

ΔΕΥΤΕΡΗΣ ΕΚΛΟΓΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣΟι δεύτερης εκλογής θεραπείες αφορούν στους ασθενείς ου δεν απαντούν στις πρώτης εκλογής και η επιλογή στηρίζεται σταατομικά χαρακτηριστικά των ασθενών και στη πιθανή συνυπάρχουσα παθολογία.Η νορτρυπιλλίνη, ένα τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό, χρησιμοποιήθηκε στη διακοπή του καπνίσματος και σύμφωνα με λίγεςμελέτες είναι εξίσου δραστική όσο και τα NRTs42. Παρόλο που η χρήση της συνδυάστηκε κυρίως με τις αντικαταθλιπτικές τηςιδιότητες, φαίνεται ότι όπως και στην περίπτωση της νουπροπιόνης, πιθανώς να υπάρχει ένας διακριτός μηχανισμός που ναδιευκολύνει τη διακοπή του καπνίσματος, αλλά πρέπει να γίνουν περισσότερες μελέτες για να αποδειχθεί.Η κλονιδίνη, α2 αδρενεργικός αγωνιστής, αντιυπερτασικό φάρμακο που προκαλεί καταστολή και αγχόλυση, φαίνεται ότι μει-ώνει τα συμπτώματα του στερητικού συνδρόμου από τη διακοπή του καπνίσματος, τη συμπεριφορά αναζήτησης και το άγχος43.

46

ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣΗ ριμοναμπάντη ανταγωνιστής των κανναβινοειδών CB1 υποδοχέων, φάρμακο κατά της παχυσαρκίας και του μεταβολικούσυνδρόμου, βρέθηκε ότι διευκολύνει τη διακοπή του καπνίσματος, αλλά λόγω των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών τηςαπεσύρθη από την κυκλοφορία. Οπωσδήποτε όμως, φάνηκε ότι οι κανναβινοειδείς υποδοχείς συμμετέχουν στο πολύπλοκουπόστρωμα της εξάρτησης από νικοτίνη44. Το εμβόλιο της νικοτίνης NicVAX, σχεδιάστηκε από ερευνητές του National Insti-tute of Drug Abuse (NIDA) των ΗΠΑ σε συνεργασία με τη Φαρμακευτική Βιομηχανία Nabi, με στόχο την παραγωγή αντισω-μάτων που θα εμποδίζουν την είσοδο της νικοτίνης στον εγκέφαλο. Ήδη βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ και τααποτελέσματα είναι πολύ ενθαρρυντικά45.Άλλες πιθανές θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη διακοπή του καπνίσματος αποτελούν οι αναστολείς της ΜΑΟΑ και ΜΑΟΒ πουαναστέλλουν το μεταβολισμό της ντοπαμίνης και αυξάνουν τα επίπεδα της στον εγκέφαλο, καθώς και οι ανταγωνιστές ή οιμερικοί αγωνιστές των D3 υποδοχέων, που φαίνεται να συνδέονται με τη συμπεριφορά αναζήτησης της νικοτίνης. Επίσηςμελετούνται και αναστολείς της δραστηριότητας του CYP2A6, οι οποίοι αυξάνοντας τη διαθεσιμότητα της νικοτίνης στον ορ-γανισμό θα μπορούσαν δυνητικά να μειώσουν την ανάγκη για συνεχή χρήση. Τέλος και άλλοι νεότεροι αγωνιστές των νικο-τινικών υποδοχέων βρίσκονται υπό κλινική δοκιμή44.


1. Le Moal M, Koob GF. (2007) Drug addiction: pathways to the disease and pathophysiological perspectives. Eur Neuropsychopharmacol. May-Jun; 17(6-7):377-93.

2. Bisaga A, Padilla M, Garawi F, Sullivan MA, Haney M.(2007) Effects of alternative reinforce and craving on the choice to smoke cigarettes in the laboratory. Hum Psychopharmacol. Jan; 22(1):41-7.

3. Fagerstöm KO, Schneider NG. (1989). Measuring nicotine dependence: a review of the Fagerstöm tolerance questionnaire. J Beh Med; 12:159-82

4. Cloninger, C.R., (1987) Recent advances in family studies of alcoholism Prog. Clin. Biol. Res. 241:47-605. Grove, W.M., Eckert, E.D., Heston, L., Bouchard, T.J., Segal, N., and Lykken, D.T. (1990) Heritability of substance abuse and

antisocial behavior: a study of monozygotic twins reared apartBiol. Psychiatry, 27:1293-13046. Prescott, C.A., and Kendler, K.S. (1999) Genetic and environmental contributions to alcohol abuse and dependence in a

population-based sample of male twins. Am. J. Psychiatry, 156:34-457. Blum, K., Noble, E.P., Sheridan, P.J., Montgomery, A., Ritchie, T., Jagaddeswaran, P., Nogami, H., Briggs, A.H., and Cohn, J.B.

(1990) Allelic association of human dopamine D2 receptor gene in alcoholismJAMA, 263:2055-20608. Comings, D.E., Ferry, L., Bradshaw-Robinson, S., Burchette, R., Chiu, C., and Muhleman, D., (1996a) Study of the dopamine D2

receptor gene in pathological gambling Pharmacogenetics, 6:73-799. Cleck JN, Blendy JA (2008) Making a bad thing worse: adverse effects of stress on drug addiction. J Clin Invest. 2008

Feb;118(2):454-61.10. G.F.Koob (2008) A role for Brain Stress Systems in Addiction Neuron59,July 10,11-3411. Blum K, Braverman ER, Holder JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE.(2000) Reward deficiency

syndrome: a biogenetic model for the diagnosis and treatment of impulsive, addictive, and compulsive behaviors. J Psychoactive Drugs. Nov;32 Suppl:i-iv, 1-112

12. Olds, J. (1955) “Reward” from brain stimulation in the rat. Science 122:878.13. Wise RA. (2008) Dopamine and reward: the anhedonia hypothesis 30 years on Neurotox Res. 2008 Oct;14(2-3):169-83.14. Blum K, Noble EP. The sobering D2 story. Science. 1994 Sep 2; 265(5177):1346-7.15. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N, Shea C, Piscani K. Decreases in dopamine receptors

but not in dopamine transporters in alcoholics. Alcohol Clin Exp Res. 1996 Dec;20(9):1594-8.16. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Absence of opiate rewarding effects in mice lacking

dopamine D2 receptors. Nature. 1997 Aug 7; 388(6642):586-9.17. Zetterström RH, Solomin L, Jansson L, Hoffer BJ, Olson L, Perlmann T. Dopamine neuron agenesis in Nurr1-deficient mice.

Science. 1997 Apr 11;276(5310):202.18. Koob GF, Nestler EJ. The neurobiology of drug addiction. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997 Summer;9(3):482-97. Review.19. Spanagel R, Weiss F. The dopamine hypothesis of reward: past and current status. Trends Neurosci. 1999 Nov; 22(11):521-7.

Review.20. Koob GF, Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001 Feb; 24(2):97-129.

Review.21. Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, Ehrman R, Kampman K, O’Brien CP, Detre JA, Childress AR. (2007)

Limbic activation to cigarette smoking cues independent of nicotine withdrawal: a perfusion Fmri study. Neuropsychopharmacology. 2007 Nov;32(11):2301-9.

47

22. Salo R, Ursu S, Buonocore MH, Leamon MH, Carter C. (2009) Impaired prefrontal cortical function and disrupted adaptive cognitive control in methamphetamine abusers: a functional magnetic resonance imaging study. Biol Psychiatry. 15; 65(8):706-9.

23. Malaiyandi V, Sellers EM, Tyndale RF. Implications of CYP2A6 genetic variation for smoking behaviors and nicotine dependence Clin Pharmacol Ther. 2005 Mar; 77(3):145-58.

24. Chavez-Noriega LE, Crona JH, Washburn MS, URrrutia A, Elliott KJ, Johnson EC. (1997)Pharmacological characterization of recombinant human neuronal nicotinic acetylcholine receptors h alpha 2 beta 2, h alpha 2 beta 4, h alpha 3 beta 2, h alpha 3 beta 4, h alpha 4 beta 2, h alpha 4 beta 4 and h alpha 7 expressed in Xenopus oocytes, J Pharm Exp Ther.; 280:346-50.

25. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS, Brunzell DH. It is not “either/or”: activation and desensitization of nicotinic acetylcholine receptors both contribute to behaviors related to nicotine addiction and mood. Prog Neurobiol. 2008; 84:329-42.

26. Good CH, Lupica CR (2009) Properties of distinct ventral tegmental area synapses activated via pedunculopontine or ventral tegmental area stimulation in vitro. Physiol. Mar 15;587 (Pt 6):1233-47

27. Brunzell DH, Mineur YS, Neve RL, Picciotto MR. (2009) Nucleus Accumbens CREB Activity is Necessary for Nicotine Conditioned Place Preference. Neuropsychopharmacology. Feb 11. [Epub ahead of print]

28. Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P, et al.(2008) A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature.; 452:638-42

29. Hung RJ, McKay JD, Gaborieau V, et al.(2008) susceptibility locus for lung cancer maps to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25. Nature; 452:633-7.

30. Le Marchand L, Derby KS, Murphy SE, et al. (2008) Smokers with CHRNA lung cancer-associated variants are exposed to higher levels of nicotine equivalents and a carcinogenic tobacco-specific nitrosamine. Cancer Res. 68:9137-40

31. Conti DV, Lee W, Li D, Liu J, et al.(2008) Pharmacogenetics of Nicotine Addiction and Treatment Consortium. Nicotinic acetylcholine receptor beta2 subunit gene implicated in a systems-based candidate gene study of smoking cessation. Hum Mol Genet. 17:2834-48

32. Weiss RB, Baker TB, Cannon DS, et al.(2008) A candidate gene approach identifies the CHRNA5-A3-B4 region as a risk factor for age-dependent nicotine addiction. PLoS Genet. 4:e1000125,3-11

33. Silagy C, Lancaster T, Stead L, Mant D, Fowler G. (2004) Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 3:CD000146

34. Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Lancaster T. (2008) Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 1:CD000146

35. Benowitz NL, Porchet H, Sheiner L, Jacob PD. (1998) Nicotine absorption and cardiovascular effects with smokeless tobacco use: comparison with cigarettes and nicotine gum. Clin Pharmacol Ther. 44:23-8.

36. Cryan JF, Bruijnzeel AW, Skjei KL, Markou A. (2003) Bupropion enhances brain reward function and reverses tha affective and somatic aspects of nicotine withdrawal in the rat. Psychopharmacology (Berl). 168: 347-358

37. Lerman C, Roth D, Kaufmann V, eta l.(2002) Mediating mechanisms for the impact of bupropion in smoking cessation treatment. Drug Alcohol Depend. 67:219-223.

38. Boshier A, Wilton LV, Shakir SA. (2003) Evaluation of the safety of bupropion (Zyban 3) for smoking cessation from experience gained in general practice use in England in 2000. Eur J Clin Pharmacol. ; 59:767-773.

39. Hays JT, Ebbert JO. (2008)Varenicline for tobacco dependence. N. Engl J Med. 359:2018-24.40. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. (2008) Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev.

3:CD006103.41. Hays JT, Ebbert JO, Sood A. (2008) Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation. Am J Med. 2008; 121:S32-42.42. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. (2005) Nortriptyline for smoking cessation: a review. Nicotine Tob Res.7:491-499.43. Gourlay SG, Stead LF, Benowitz NL. (2004) Clonidine for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. (3):CD000058.44. Siu, E.C. & Tyndale, R.F. (2007) Non-nicotinic therapies for smoking cessation. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 47, 541-56445. Kinsey BM, Jackson DC, Orson FM. (2009) Anti-drug vaccines to treat substance abuse. Immunol Cell Biol. Mar 31 [Epub ahead of

print]

48

Νεότερες στρατηγικές διακοπής καπνίσματοςΙ. Μητρούσκα, Α. Πρόκλου

Πνευμονολογική κλινική Ιατρική σχολή Πανεπιστημίου Κρήτης

Η νικοτίνη προάγει την απελευθέρωση νευρομεταβιβαστών η δράση των οποίων έχει ψυχοκινητικές επιπτώσεις οι οποίες καιεπιτείνουν την χρήση και συνέχιση του καπνίσματος. Με την χρόνια χρήση καπνού αναπτύσσεται ανοχή και εξάρτηση.Στην προσπάθεια να σταματήσουν το κάπνισμα οι καπνιστές πρέπει να αντιμετωπίσουν όχι μόνο τα συμπτώματα στέρησης αλλάκαι τις ψυχολογικές και κοινωνικοπολιτιστικές συνέπειες και συμπεριφορές που σχετίζονται με το κάπνισμα. Τα συμπτώματαστέρησης τείνουν να εκδηλώνονται μέσα στις πρώτες 7 ημέρες, αλλά μπορεί να διαρκέσουν για εβδομάδες ή μήνες. Η πλει-ονότητα των καπνιστών υποτροπιάζει μέσα στην πρώτη εβδομάδα διακοπής.Η υπάρχουσα βιβλιογραφία αποδεικνύει ως αποτελεσματικούς, στην διακοπή του καπνίσματος, δύο τύπους προσέγγισης:την υποστηρικτική αγωγή και την φαρμακοθεραπεία με τα καλύτερα αποτελέσματα να επιτυγχάνονται όταν οι δύο αυτές μέ-θοδοι συνδυάζονται.

Μη φαρμακολογική προσέγγισηΠολλές μη φαρμακευτικού τύπου προσεγγίσεις αυξάνουν την πιθανότητα διακοπής καπνίσματος. Η επιτυχία εξαρτάται απότον τύπο και την ένταση της υποστήριξης.

Προγράμματα αυτό-βοήθειαςΤα προγράμματα αυτά μπορούν να προσφέρουν μικρή βοήθεια στη διακοπή του καπνίσματος ενώ δεν φαίνεται αυτό να βελ-τιώνεται με την αυτό-προσθήκη διάφορων σκευασμάτων βοήθειας ή ακόμη και υποκατάστατων νικοτίνης

Ιατρική υποστήριξηΑκόμη και μια σύντονη συμβουλή από επαγγελματία της υγείας έχει μικρή αλλά σημαντική επίπτωση στην διακοπή του κα-πνίσματος. Το Τμήμα Υγείας και Πρόνοιας (DHHS) των ΗΠΑ στις κατευθυντήριες οδηγίες για τη διακοπή του καπνίσματος του2008 συνιστά σε όλους τους ιατρούς να συμβουλεύουν επίμονα όλους τους καπνιστές ασθενείς τους να κόψουν το κάπνισμα.

Συμβουλευτική - Υποστηρικτική αγωγήΟ τρόπος αυτός προσέγγισης περιλαμβάνει πληροφόρηση και εκπαίδευση των ασθενών. Οι κατευθυντήριες οδηγίες του 2008τονίζουν ότι συμβουλευτική και υποστηρικτική αγωγή πρέπει να αφορά σε προσπάθεια επίλυσης προβλημάτων, διαχείρισηςτου άγχους και αναζήτηση δεξιοτήτων χειρισμού αυτών καθώς και παροχή κοινωνικο-ψυχολογικής υποστήριξης.Έχουν μελετηθεί πολλές μέθοδοι υποστηρικτικής αγωγής. Γενικά, η επιτυχία φαίνεται να σχετίζεται με τον χρόνο που διατί-θεται κατά τη διάρκεια της υποστήριξης του ασθενούς, τον αριθμό των επισκέψεων/συναντήσεων και την προσαρμογή τηςυποστήριξης και συμβουλευτικής στην προσωπική συγκεκριμένη κατάσταση του ασθενούς.

Τηλεφωνική επικοινωνίαΗ υποστηρικτική αγωγή μέσω τηλεφώνου έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση της αναζήτησης υποστηρικτικών προγραμμάτωνκαθώς και φαρμακοθεραπείας για τη διακοπή του καπνίσματος ενώ αυξάνει τα ποσοστά διακοπής για μεγάλο χρονικό διά-στημα. Οι μελέτες δείχνουν ότι τα οφέλη είναι μεγαλύτερα όταν η επικοινωνία γίνεται κατ΄ επίκληση και συχνότερα. Οι γραμ-μές επικοινωνίας φαίνεται ότι γενικά βοηθούν.

Ατομική ή κατά ομάδες υποστηρικτική αγωγή;Η υποστηρικτική αγωγή για τη διακοπή του καπνίσματος η οποία παρέχεται ανεξάρτητα από την κλινική ή τακτική παρακο-λούθηση ασθενών συνεισφέρει στη βελτίωση των ποσοστών επιτυχίας. Τα ποσοστά επιτυχίας διπλασιάζονται με την υποστηρικτική αγωγή κατά ομάδες σε σχέση με την αυτο-βοήθεια αλλά δενυπάρχουν αρκετά δεδομένα που να καθορίζουν αν η υποστηρικτική αγωγή κατά ομάδες υπερέχει ή υπολείπεται της εξατο-μικευμένης.

Φαρμακολογική αγωγή για τη διακοπή του καπνίσματοςΑρκετά φάρμακα έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά στην αύξηση των ποσοστών επιτυχίας στη διακοπή του καπνίσματος. Οιπίνακες 1 και 2 παρέχουν πληροφορίες που αφορούν στην σχετική αποτελεσματικότητα αυτών των σκευασμάτων τη δοσο-

49

λογία, τη διάρκεια θεραπείας όπως και τα πλεονεκτήματα και τις πιθανές παρενέργειες αυτών.

Φάρμακα πρώτης γραμμής Τα φάρμακα αυτά έχουν εγκριθεί από τον ΕΟΦ και τους αντίστοιχους οργανισμούς των περισσότερων χωρών για χρήση στηδιακοπή του καπνίσματος.

Θεραπεία υποκατάστασης νικοτίνης (Nicotine Replacement Therapy = NRT)Η χορήγηση νικοτίνης ελαττώνει την ένταση των συμπτωμάτων στέρησης καθώς και την επιθυμία για κάπνισμα που συνε-πάγεται η διακοπή του καπνίσματος. Η χορήγηση των σκευασμάτων αυτών δεν εξαφανίζει εντελώς τα συμπτώματα στέρη-σης καθώς δεν προκαλείται η απότομη μεγάλη αύξηση των επιπέδων νικοτίνης που προκαλεί το κάπνισμα. Το ρινικό sprayνικοτίνης προκαλεί τα υψηλότερα επίπεδα νικοτίνης σε σχέση με τους υπόλοιπους τύπους των υποκατάστατων. Ωστόσο, φαί-νεται πως η συμμόρφωση των ασθενών είναι καλύτερη με τα αυτοκόλλητα της νικοτίνης σε σχέση με το ρινικό spray και τοinhaler. Η βιβλιογραφία εν γένει δεν δείχνει ουσιαστική διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ των διαφόρων μορφώνυποκατάστατων νικοτίνης.Η χορήγηση των υποκατάστατων νικοτίνης ξεκινάει την ημέρα διακοπής του καπνίσματος και η συνήθης διάρκεια θεραπείαςείναι 8-14 εβδομάδες αλλά μπορούν με ασφάλεια να χορηγηθούν για πολύ μεγαλύτερο χρονικό διάστημα για την πρόληψητων υποτροπών.Τα υποκατάστατα νικοτίνης έχουν το ασφαλέστερο προφίλ σε ότι αφορά τις παρενέργειες της φαρμακοθεραπείας στο κάπνι-σμα. Η συχνότερη παρενέργεια των NRT είναι ο ερεθισμός στη θέση χορήγησης. Έχουν εκφραστεί επιφυλάξεις σε ότι αφοράτην χορήγησή τους σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο αλλά αφ’ ενός, σύμφωνα με την βιβλιογραφία, δεν έχουν παρατη-ρηθεί περισσότερες παρενέργειες σ’ αυτή την ομάδα ασθενών αφ’ ετέρου συγκρινόμενη με τη συνέχιση του καπνίσματος ηθεραπεία με υποκατάστατα νικοτίνης θεωρείται ασφαλέστερη.Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι η θεραπεία με υποκατάστατα νικοτίνης ίσως είναι λιγότερο αποτελεσματική στις γυναίκες, ταδεδομένα ωστόσο δεν είναι απολύτως πειστικά ενώ οι ειδικοί τα συνιστούν τόσο για άνδρες όσο και για γυναίκες.

ΒουπροπιόνηΟ ακριβής μηχανισμός δράσης της βουπροπιόνης στη διακοπή του καπνίσματος δεν είναι απολύτως γνωστός. Οι ντοπαμι-νεργικές και νοραδρενεργικές συνέπειες και η ανταγωνιστική δράση της βουπροπιόνης στους υποδοχείς νικοτίνης και ακε-τυλχολίνης μπορεί να συμβάλουν στην αποτελεσματικότητά της στη διακοπή του καπνίσματος.Η βουπροπιόνη είναι το ίδιο αποτελεσματική σε καπνιστές με ή χωρίς κατάθλιψη. Είναι εξίσου αποτελεσματική σε άνδρες καιγυναίκες, ενώ υπάρχουν ενδείξεις ότι καθυστερεί αλλά δεν προλαμβάνει την λήψη βάρους που σχετίζεται με τη διακοπή κα-πνίσματος.Αντενδείκνυται σε ασθενείς με επιληπτικού τύπου νόσημα, διπολική διαταραχή ή νευρογενή ανορεξία. Δεν πρέπει να χρη-σιμοποιείται εντός 14 ημερών από την χρήση αναστολέων της μονο-αμινο-οξειδάσης (ΜΑΟ).Οι καπνιστές πρέπει να αρχίζουν την θεραπεία με βουπροπιόνη 1-2 εβδομάδες πριν από την διακοπή του καπνίσματος.

ΒαρενικλίνηΗ βαρενικλίνη παρέχει ανακούφιση από τα στερητικά συμπτώματα μέσω της δράσης της ως μερικού αγωνιστή στους α4β2νικονικούς ακετυλοχολινικούς υποδοχείς, οι οποίοι έχουν κεντρικό ρόλο στην εξάρτηση από την νικοτίνη. Έχει ακόμη αντα-γωνιστική δράση στις ενισχυτικές ιδιότητες του καπνίσματος.Η μέχρι πρόσφατα διαθέσιμη βιβλιογραφία τόσο για την αποτελεσματικότητα όσο και για την ασφάλεια του φαρμάκου προ-ερχόταν κυρίως από μελέτες που χρηματοδοτήθηκαν από φαρμακευτικές εταιρείες. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκουυπήρξαν κάποιες αναφορές για πιθανό παροξυσμό ψυχονοητικών νοσημάτων με την χορήγηση βαρενικλίνης. Μια ανεξάρ-τητη μελέτη απέδειξε ότι δεν υπάρχει κίνδυνος περισσότερων παρενεργειών στους ψυχιατρικούς ασθενείς ενώ μια πολύπρόσφατη, επίσης ανεξάρτητη μελέτη προσδιορισμού του ερωτήματος συσχετίσμου της βαρενικλίνης με ιδέες αυτοκτονίαςέδειξε ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της χορήγησης βαρενικλίνης και της αυτοκτονικής ιδεοληψίας.Παρόλο που η συνιστώμενη δοσολογία είναι 2 mg/ημέρα, ή χορήγηση μικρότερης δόσης 1mg/ημέρα είναι επίσης αποτελε-σματική διπλασιάζοντας τα ποσοστά επιτυχίας στη διακοπή του καπνίσματος. Το ενδεχόμενο ελάττωσης της δόσης πρέπει ναεξετάζεται όταν αναφέρονται παρενέργειες.Τα φάρμακα πρώτης γραμμής μπορούν να χρησιμοποιηθούν για διάστημα μεγαλύτερο της καθορισμένης διάρκειας θεραπείας,μέχρι και 12 μήνες, όπου κρίνεται ότι υπάρχει σοβαρός κίνδυνος υποτροπής. Αυτό φαίνεται ότι είναι πολύ καλά ανεκτό παρά

50

του ότι υπάρχουν σοβαρές αντιρρήσεις για την αποτελεσματικότητά του.Στα φάρμακα δεύτερης γραμμής περιλαμβάνονται η νορτριπτιλίνη και η κλονιδίνη. Υπάρχουν δεδομένα που δείχνουν ότι ταφάρμακα αυτά είναι αποτελεσματικά στη διακοπή του καπνίσματος αλλά έχουν συχνότερα παρενέργειες και για το λόγο αυτόδεν εγκρίνονται για τη διακοπή του καπνίσματος από τον FDA και τον ΕΟΦ.

ΣυμπέρασμαΤο κάπνισμα αποτελεί μια από τις σημαντικότερες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας. Η προσπάθειες διακοπής καπνίσμα-τος χωρίς βοήθεια έχουν δείξει ότι συνοδεύονται από μικρά ποσοστά επιτυχίας. Η διαθέσιμες θεραπείες βελτιώνουν σημα-ντικά τα ποσοστά επιτυχίας. Οι μελέτες δείχνουν ότι τα καλύτερα αποτελέσματα επιτυγχάνονται με τον συνδυασμό τηςφαρμακολογικής με την μη-φαρμακολογική θεραπεία. Η παρατεταμένη υποστήριξη των ασθενών αυξάνει τα ποσοστά απο-χής.

Πίνακας 1. Σύγκριση αποτελεσματικότητας και πλεονεκτήματα εγκεκριμένων φαρμάκων πρώτης γραμμής για τη διακοπή τουκαπνίσματος.

51

Πίνακας 2. Δοσολογία διάρκεια θεραπείας, αντενδείξεις και ανεπιθύμητες ενέργειες εγκεκριμένων φαρμάκων πρώτης γραμ-μής για τη διακοπή του καπνίσματος.

52


1. World Health Organization. WHO Report on the Global Tobacco Epidemic, 2008. Geneva: World Health Organization; 2008.2. Munafo MR, Lerman C, Niaura R, et al. Smoking cessation treatment: pharmacogenetic assessment. Curr Opin Mol Ther 2005;

7:202–208.3. Centers for Disease Control and Prevention. Best practices for comprehensive Tobacco Control Programs– 2007. Atlanta: U.S.

Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health; 2007.

4. 2008 PHS Guideline Update Panel, Liaisons, and Staff. Treating tobacco use and dependence: 2008 update U.S. Public Health Service Clinical Practice Guideline executive summary. Respir Care 2008; 53:1217–1222.

5. Centers for Disease Control and Prevention. Cigarette smoking among adults – United States, 2006. MorbMortal Wkly Rep 2007; 56:1157–1161

6. Eisenberg MJ, Filion KB, Yavin D, et al. Pharmacotherapies for smoking cessation: a meta-analysis of randomized controlled trials. CMAJ 2008; 179:135–144.

53

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΔΙΑΚΟΠΗΣ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΤΩΝ ΝΙΚΟΤΙΝΗΣ (NRTS)

Σταματούλα Τσικρικά, Μιχάλης ΠατενταλάκηςΙατρείο Διακοπής Καπνίσματος, Σισμανόγλειο Νοσοκομείο Αθηνών

Η καπνιστική συνήθεια στην Ελλάδα είναι πολύ διαδεδομένη. Οι Έλληνες κατέχουν την πρώτη θέση παγκοσμίως στην κατα-νάλωση τσιγάρων ετησίως. Τα πρόσφατα στοιχεία για την επίπτωση της καπνιστικής συνήθειας στους ενήλικες στην Ελλάδαείναι επίσης απογοητευτικά με το 37,6% των ενηλίκων στην Ελλάδα καπνίζει. Μια από τις μελέτες που έχει διεξαχθεί στον ελ-ληνικό χώρο, η ATTICA1, με στόχο την καταγραφή των παραγόντων κινδύνου και των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, έδειξεότι το 55% των αντρών και το 46,5% των γυναικών ηλικίας 35-44 ετών είναι καπνιστές (>5 τσιγάρα/ημέρα). Κατά την τελευ-ταία δεκαετία παρατηρείται μείωση του ποσοστού, αλλά παρόλα αυτά, παραμένει το υψηλότερο μεταξύ των χωρών της Δυ-τικής Ευρώπης2. Κατά την καύση του καπνού η για την οποία απαιτούνται πολύ υψηλές θερμοκρασίες – απελευθερώνονται πάνω από 4.000ουσίες, στην πλειοψηφία τους καρκινογόνες3. Η ουσία η οποία ευθύνεται κυρίως για τον εθισμό στο κάπνισμα είναι η νικο-τίνη η οποία προκαλεί αίσθημα ευφορίας και ικανοποίησης στον καπνιστή. Η συσχέτιση με τον εθισμό της νικοτίνης καθορί-ζεται όχι μόνο από φαρμακευτικούς παράγοντες άλλα και από κοινωνικές, οικονομικές και προσωπικές επιρροές.Η νικοτίνη απορροφάται ταχέως μέσω της αιματικής κυκλοφορίας και σε διάστημα μόλις 16sec φτάνει στον εγκέφαλο όπουπροκαλεί τη διέγερση των υποδοχέων της νικοτίνης και της ακετυλοχολίνης. Οι νικοτινικοί υποδοχείς της ακετυλοχολίνης(nAChRs) ανήκουν στην υπερ-οικογένεια των πενταμερών ιοντικών καναλιών (LGICs), που περιλαμβάνει τους υποδοχείς σε-ροτονίνης (5-HT3), γλυκίνης (GlyR) και γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABAA, GABAB). Η συνεχής δέσμευση της νικοτίνης απότους συγκεκριμένους υποδοχείς προκαλεί παρατεταμένη διέγερση, απευαισθητοποίηση και συνεχή αύξηση του αριθμούαυτών, με αποτέλεσμα τη διαμόρφωση των ατομικών χαρακτηριστικών κάθε καπνιστού ανάλογα με τα επίπεδα της πρόλη-ψης νικοτίνης που προσλαμβάνει προσφέροντας του ευχαρίστηση και χαλάρωση. Η μιμητική δράση των υποκατάστατωντης νικοτίνης αντισταθμίζει το αίσθημα ικανοποίησης και ανταμοιβής που προσφέρει το τσιγάρο4.Η απορρόφηση της νικοτίνης και των άλλων ουσιών που περιέχονται στον καπνό ενός καιόμενου τσιγάρου φαίνονται ναεξαρτάται από πολλούς παράγοντες όπως:

1. Αριθμός τσιγάρων ημερησίως2. Έτη καπνίσματος3. Ηλικία έναρξης καπνίσματος4. Βάθος εισπνοής που περιέχει τον καπνό5. Χρόνος παραμονής του καπνού στους πνεύμονες6. Περιεκτικότητα του τσιγάρου σε πίσσα και νικοτίνη7. Κράτημα του τσιγάρου στο στόμα μεταξύ των εισπνοών του καπνού8. Το μήκος του αποτσίγαρου που πετιέται

Η απορρόφησή της από τα υπάρχοντα σκευάσματα υποκατάστασης γίνονται μέσω φλεβικής συστηματικής κυκλοφορίας καιμε αυτό τον τρόπο δεν επιτυγχάνεται η άμεση και υψηλή συγκέντρωση της νικοτίνης στο αρτηριακό αίμα. Η στάθμη της νι-κοτίνης στο αίμα κυμαίνεται από 25-50mg/ml και τη χρονική εκείνη στιγμή που ο καπνιστής μειώσει τα επίπεδα του κάτωαπό αυτό το όριο, αισθάνεται ιδιαίτερα αυξημένη την επιθυμία του να ανάψει το επόμενό τσιγάρο, διαφορετικά σε μικρό χρο-νικό διάστημα αρχίζουν να εμφανίζονται τα πρώτα συμπτώματα στέρησης.

Πίνακας 1: Συμπτώματα στέρησης και συχνότητα εμφάνισηςΑνησυχία 87%Ευερεθιστότητα 80%Δυσκολία συγκέντρωσης 73%Νευρικότητα 71%Επιθυμία για κάπνισμα 62%Γαστρεντερικές διαταραχές 33%Πονοκέφαλος 24%Θολούρα 22%Άλλα σε μικρότερο ποσοστό 6%

54

Θεραπεία με υποκατάστατα νικοτίνης (Θ.Υ.Ν.)Αν και το μεγαλύτερο ποσοστό των καπνιστών επιθυμεί ή σκέπτεται να διακόψει το κάπνισμα, εν τούτοις μόνο ένας μικρόςαριθμός από αυτούς το καταφέρνει. Ο φόβος ανάπτυξης στερητικών συμπτωμάτων αποτελεί την κύρια αιτία που πολλοί απότους καπνιστές διστάζουν να μπουν στη διαδικασία διακοπής. Η προσπάθεια που πρέπει να καταβάλλει είναι διαρκής, μεγάλη,επίπονη με απαραίτητο συστατικό τη θέληση. Όσο εύκολη θεωρείται η έναρξη του καπνίσματος, πολλαπλάσια δύσκολη είναιη διακοπή του5.Η θεραπεία με υποκατάστατα νικοτίνης είναι μια κλασική προσέγγιση φαρμακευτικής θεραπείας για την διακοπή του κα-πνίσματος και μείωσης των συμπτωμάτων στέρησης6,7. Η χρήση των υποκατάστατων σκοπό έχει να αντικαταστήσει τη νικο-τίνη του καπνού βοηθώντας τον καπνιστή να απαλλαγεί από την καπνιστική συνήθεια που συνδέεται με ψυχολογικούς,κοινωνικούς και φαρμακευτικούς παράγοντες8. Επιπλέον, βοηθούν τον καπνιστή στη μείωση των συμπτωμάτων στέρησηςελαττώνοντας του την ευερεθιστότητα, την ανησυχία την αδυναμία συγκέντρωσης και τα σωματικά ενοχλήματα 9,10.

Πίνακας 2: Μορφές υποκατάστατων νικοτίνης που κυκλοφορούν διεθνώς

1 Διαδερμικά αυτοκόλλητα Νικοτίνης 5mg, 10mg, 15mg για 16ωρη/24ωρο 7mg, 14mg, 21mg για ολόκληρο το 24ωρο

2 Τσίχλες Νικοτίνης (μασώμενα δισκία) 2mg, 4mg

3 Υπογλώσσιες ταμπλέτες νικοτίνης 2mg

4 Χάπια νικοτίνης 1mg, 2mg, 4mg

5 Συσκευή εισπνοών με επιστόμιο νικοτίνης 10mg

6 Ρινικό σπρέι νικοτίνης 0,5mg ανά ψεκασμό

Τσίχλες νικοτίνης (Μασώμενα δισκία)Τα υποκατάστατα της νικοτίνης υπό μορφή τσίχλας ή μασώμενα δισκία (gum) είναι σε ευρεία κατανάλωση από το 1970 11 Δια-τίθενται σε δύο μορφές των 2mg και 4mg. Οι τσίχλες νικοτίνης χορηγούνται σε καπνιστές που έχουν μικρού βαθμού εξάρ-τησης βάσει των ερωτηματολογίων Fagerstrom (λιγότερο από 5 βαθμούς) ή σε αυτούς που καπνίζουν το πρώτο τους τσιγάρο30 λεπτά μετά το πρωινό τους ξύπνημα 12,13,14. Συνήθη θεραπεία οι τσίχλες των 2mg στους μέτρια εξαρτώμενους καπνιστές(>5 βαθμούς Fegestrom), ενώ με αντίστοιχο βαθμό εθισμού αλλά με κάπνισμα του πρώτου τσιγάρου σε χρόνο μικρότερο από3 λεπτά μετά το πρωινό ξύπνημα, ενδείκνυται η χορήγηση τσίχλας των 4mg.Ο τρόπος χορήγησης είναι ένα τεμάχιο κάθε 1 έως 2 ώρες για 6-8 εβδομάδες και εν συνεχεία ακολουθεί σταδιακή μείωσημε ένα τεμάχιο κάθε 2 έως 4 ώρες για 7-9 εβδομάδες. Στο επόμενο στάδιο ο καπνιστής προβαίνει σε ακόμα περισσότερη μεί-ωση της λαμβανόμενης νικοτίνης με ένα τεμάχιο κάθε 4 έως 8 ώρες για 10 -12 εβδομάδες. Η θεραπεία υποκατάστασηςμπορεί να είναι μέχρι 12 εβδομάδες (3μήνες) και η κατανάλωση τσιχλών μέχρι 24 τεμάχια/ημερησίως. Οι καπνιστές με υψη-λότερο βαθμό εξάρτησης δύναται να συνεχίσουν την θεραπεία μέχρι και 24 εβδομάδες (1 έτος). Απότομη διακοπή της τσίχλαςνικοτίνης μετά τρίμηνης χρήσης μπορεί να εμφανίσει στερητικά φαινόμενα15.Ο καπνιστής μασώντας την τσίχλα απελευθερώνει νικοτίνη, η οποία απορροφάται άμεσα από τον βλεννογόνο της στοματικήςκοιλότητος και σε 3-5 λεπτά αρχίζουν να υποχωρούν τα συμπτώματα στέρησης. Θα πρέπει να συμβουλεύονται οι καπνιστέςνα μην μασούν την τσίχλα για πολλές ώρες γιατί η νικοτίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ χάνοντας μερικώς την θεραπευτική τηςδράση.Οι παρενέργειες που μπορούν να παρουσιαστούν από την τσίχλα είναι ήπιες και εμφανίζονται ως παροδικές τοπικές ενο-χλήσεις από το στόμα, το λαιμό και το στομάχι με εκδηλώσεις όπως ναυτία, εμετό, δυσπεψία και ερυγές. Οι περισσότερες απόαυτές εμφανίζονται την πρώτη εβδομάδα και σταδιακά υποχωρούν με την συνεχιζόμενη και συχνή χρήση16,17.Η χρήση της τσίχλας χρειάζεται προσοχή σε καπνιστές που έχουν προβλήματα στην οδοντοστοιχία, σε χρόνια φλεγμονή τουβλεννογόνου του στόματος, σε ενεργό γαστρικό έλκος, άλγος στην κροταφογναθική άρθρωση, πάσχουν από ασταθή στηθάγχηή πρόσφατη στεφανιαία νόσο (χρονικό διάστημα μικρότερο των 2 εβδομάδων.Τα επίπεδα νικοτίνης στο αίμα που επιτυγχάνονται με την χρήση της τσίχλας ισοδυναμούν με το 1/3 έως 2/3 των επιπέδωντης νικοτίνης που επιτυγχάνονται με το κάπνισμα του τσιγάρου 18. Το πλεονέκτημα από τη χρήση της είναι ότι δίδεται η δυνατότητα στον καπνιστή να ρυθμίσει την δόση ανάλογα με τις προ-

55

σωπικές ανάγκες του, ενώ το μειονέκτημα είναι η υποθεραπεία που μπορεί να προκύψει, καθώς επίσης και η μειωμένηαπορρόφηση όταν λαμβάνεται συγχρόνως με καφέ ή όξινα ποτά.

Δερματικά αυτοκόλλητα Νικοτίνης (PATS)Κυκλοφορούν σε μορφές των 5,10 και 15mg ανάλογα με την πυκνότητα και τη διάρκεια δράσης τους. Η τοποθέτησή τους γί-νεται 1 φορά στις 16 ή 24 ώρες και δρουν απελευθερώνοντας μία σταθερή ποσότητα νικοτίνης κατά την διάρκεια της ημέρας.Μπορούν να επικολληθούν σε όλα τα σημεία του σώματος, εκεί που δεν υπάρχει τριχωτό έτσι ώστε να υπάρχει πλήρως εφαρ-μογή στο δέρμα, συνιστάται όμως η αποφυγή επικόλλησης του αυτοκόλλητου στην καρδιακή χώρα. Μπορεί να τοποθετη-θεί στο δέρμα των χεριών, ή του θώρακα σε διαφορετική θέση κάθε μέρα, σε δέρμα που είναι καθαρό19. Στο σημείο τηςεπικόλλησης μπορεί να προκληθεί μικρός ερεθισμός του δέρματος, μια από τη συνηθέστερη ανεπιθύμητη ενέργεια από τηνχρήση του διαδερμικού αυτοκόλλητου. Η χρήση της μορφής των 5,10 και 15mg πρέπει να γίνεται με την αφύπνιση και η αφαί-ρεση προς της κατάκλισης, ενώ η χρήση της 24ωρης μορφής το πρωί της επομένης ημέρας. Οι συχνότερες παρενέργειες είναιη τοπική δερματική αντίδραση, το οίδημα και ο κνησμός. Δεν συνιστώνται σε ασθενείς με συστηματικό έκζεμα, ασταθή στη-θάγχη, εγκυμοσύνη ή σε πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου 20,21,22.Η διάρκεια της θεραπείας με τα διαδερμικά αυτοκόλλητα είναι 8-12 εβδομάδες και η έναρξη συνιστάται να είναι με υψηλήδόση τις πρώτες 6-8 εβδομάδες. Έχει βρεθεί ότι η χρήση του αυτοκόλλητου 16ωρης δράσης έχει το ίδιο αποτέλεσμα με αυτότου αυτοκόλλητου 24ωρης δράσης. Η στάθμη της νικοτίνης στο αίμα που επιτυγχάνεται με την χρήση των διαδερμικών αυ-τοκόλλητων είναι παρατεταμένη, αλλά μικρότερη χρονικά από αυτήν που παρέχει το κάπνισμα τσιγάρου.

Στην Ελλάδα κυκλοφορούν οι μορφές των 5, 10 και 15 mg και το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι 15mg για 4-8 εβδο-μάδες, 10mg για 2 εβδομάδες και 5mg για τις επόμενες 2 εβδομάδες. Πρέπει όμως να τονιστεί ότι τα δοσολογικά θεραπευ-τικά σχήματα εξατομικεύονται και προσαρμόζονται ανάλογα με τις ανάγκες του κάθε καπνιστή23.

Εισπνεόμενη νικοτίνη (ρινικό εκνέφωμα - εισπνοές από το στόμα)

Α. εισπνοή από το στόμαΗ εισπνεόμενη νικοτίνη από το στόμα με τη μορφή τσιγάρου (πίπας) βοηθώντας έτσι τον καπνιστή στην υποκατάσταση νι-κοτίνης και στη μηχανική κίνηση του καπνίσματος. Η από του στόματος χρήση της εισπνεόμενης νικοτίνης μπορεί να γίνει μεβαθιές εισπνοές, η συχνότητα των οποίων είναι στη διάθεση του καπνιστή. Σε μετρήσεις μετά από 1-2 εβδομάδες αυτής τηςμορφής θεραπείας, η νικοτίνη που υποκαθίσταται είναι περίπου 38% έως 43% των επιπέδων που επιτυγχάνονται με το κά-πνισμα24.Κάθε συσκευή εισπνοών περιέχει 10mg νικοτίνης και 400 εισπνοές. Σε κάθε εισπνοή απελευθερώνονται περίπου 2-3mg νι-κοτίνης. Ο καπνιστής μπορεί να χρησιμοποιεί 4 έως 20 εισπνοές την φορά, για 3 μήνες με δυνατότητα παράτασης της θερα-πείας για 6μήνες με προοδευτική μείωση των εισπνοών από τους 3 μήνες και μετά25.Β. Ρινικό ενεώρημα Το ρινικό σπρέι χορηγείται στους καπνιστές με σοβαρού βαθμού εξάρτηση στη νικοτίνη με κάθε εισπνοή να περιέχει 0,5mgνικοτίνης. Σε συστηματική δόση 1mg νικοτίνης το επίπεδο συγκέντρωσης στο αίμα είναι 16-20mg/ml σε χρονικό διάστημα5-10 λεπτών7

Η χρήση του ρινικού εκνεφώματος προσφέρει γρηγορότερα την νικοτίνη από οποιαδήποτε άλλη μορφή θεραπείας υποκα-τάστασης ικανοποιώντας έτσι άμεσα τον καπνιστή. Το ρινικό εκνέφωμα χρησιμοποιείται εφαρμόζοντας μία εισπνοή σε κάθερουθούνι. Η δοσολογία είναι 2-3mg νικοτίνης κάθε ώρα κατά τη διάρκεια της ημέρας για χρονικό διάστημα 12 έως 26 εβδο-μάδες. Η σταδιακή ελάττωση αρχίζει από την 12η εβδομάδα με τη μέγιστη συνιστώμενη δόση να είναι 40mg ημερησίως 26.Αυτός ο τύπος θεραπείας υποκατάστασης είναι ο πιο ταχύς και εφάμιλλος του καπνίσματος αφού στο μισό χρόνο επιτυγχά-νει επίπεδα όμοια με αυτά της τσίχλας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορούν να παρουσιασθούν από τη χρήση των σπρέι είναι πταρμός, ρινικός ερεθισμός, κα-ταρροή, βήχας, δακρύρροια και ερεθισμός των επιπεφυκότων. Η συχνότητα εμφάνισης τους είναι 80-94% υποχωρούν όμωςεντός ολίγων ημερών από την έναρξη της θεραπείας26.

Παστίλιες Νικοτίνης Η μορφή αυτών των υποκατάστατων κυκλοφορεί σε παστίλιες με 1mg νικοτίνης, η παλαιότερη μορφή σκευασμάτων και με2 ή 4mg νικοτίνης οι νεότερες μορφές. Η φαρμακοκινητική ιδιότητα και η αποτελεσματικότητα της μορφής του 1mg δεν είναι

56

γνωστή. Η μορφή αυτή δεν κυκλοφορεί στην χώρα μας. Οι παστίλιες απελευθερώνουν 25% περισσότερη νικοτίνη από τις τσί-χλες, αφ’ ότου τοποθετηθεί στο στόμα διαλύεται εντός 30 λεπτών μετακινούμενη περιοδικά εντός της στοματικής κοιλότητας.Πρέπει να αποφεύγεται η μάσηση ή η κατάποση της παστίλιας. Η δοσολογία είναι ανάλογη με τον βαθμό εξάρτησης του κα-πνιστή. Οι υψηλού βαθμού εξάρτηση καπνιστές μπορούν να χρησιμοποιούν παστίλιες των 4mg, μία κάθε 1-2 ώρες τις πρώ-τες 6 εβδομάδες με σταδιακή μείωση αυτών στη συνέχεια μέχρι να ολοκληρωθεί η θεραπεία των 12 εβδομάδων. Σεπερίπτωση μικρότερης εξάρτησης χρησιμοποιούνται παστίλιες των 2mg με προοδευτική μείωση. Οι παστίλιες μπορούν ναχρησιμοποιηθούν μέχρι και για 6 μήνες 27. Οι κυριότερες παρενέργειες από τη χρήση τους είναι το οπισθοστερνικό καύσος, λύγγας, ναυτία και λιγότερο βήχας ή φα-ρυγγαλγία. Παρ’ όλο ότι οι παστίλιες θεωρούνται ασφαλής θεραπεία διακοπής, εντούτοις οι κατάχρησή τους αυξάνει την πι-θανότητα εμφάνισης παρενεργειών 27.

Υπογλώσσια δισκία νικοτίνης21

Είναι μικρά δισκία διαμέτρου 6mm που περιέχουν 2mg νικοτίνης η οποία είναι συνδεδεμένη με τη βετακυκλοδεξτρίνη. Τοδισκίο τοποθετείται κάτω από την γλώσσα και διαλύεται σε 20 λεπτά δίνοντας σταθερά επίπεδα νικοτίνης στο πλάσμα σε πε-ριεκτικότητας περίπου 12ng/ml/ ώρα. Η χρήση τους δεν παρουσιάζει ιδιαίτερες ανεπιθύμητες ενέργειες και όταν αυτές υπάρ-ξουν υποχωρούν μετά από 5-6 εβδομάδες. Οι χρήστες υπογλώσσιων δισκίων μπορεί να παρουσιάσουν ξηρότητα στόματος,ερεθισμό ή άλγος στο στόμα και στο λαιμό, υπερκεράτωση στη βάση του στόματος (στο σημείο επαφής του δισκίου σε πο-σοστό 9% των χρηστών) που υποχωρεί περίπου μετά από 6 μήνες). Οι καπνιστές με αυξημένη εξάρτηση μπορούν να χρησι-μοποιούν 2 δισκία των 2mg την ώρα με μέγιστο αριθμό τα 40 δισκία ημερησίως. Οι μικρότερου βαθμού εξάρτησης καπνιστέςμπορούν να χρησιμοποιούν κατά το ήμισυ την παραπάνω δοσολογία.Η θεραπεία απεξάρτησης με υπογλώσσια δισκία μπορεί να διαρκέσει 3 μήνες και εν συνεχεία προοδευτική μείωση της χρή-σης των μέχρι και 6 μήνες συνολικά.

Αποτελεσματικότητα των υποκατάστατων νικοτίνης

Η χρήση του υποκατάστατου νικοτίνης επιτρέπεται σε καπνιστές άνω των 18 ετών και μετά από ιατρική συνταγή. Θα πρέπεινα εκτιμάται η χορήγησή τους σε ειδικές κατηγορίες ασθενών όπως ασθενείς με καρδιαγγειακά νοσήματα, υπερθυρεοειδι-σμό, σακχαρώδη διαβήτη, σοβαρή ηπατική και νεφρική νόσο, πεπτικό έλκος, σε έγκυες ή θηλάζουσες γυναίκες.Η θεραπεία με τα υποκατάστατα νικοτίνης είναι καλά ανεκτή από όλους σχεδόν τους καπνιστές και η χρήση των δερματικώναυτοκόλλητων αρκετά αποτελεσματική18. Τα ποσοστά διακοπής με NRT είναι μεγαλύτερα όταν συνυπάρχει και θεραπεία συ-μπεριφοράς από ειδικό ιατρό ή κέντρο διακοπής.Στους καπνιστές που επιθυμούν να διακόψουν το κάπνισμα σε συνδυασμό με ειδική στήριξη αναφέρονται ποσοστά επιτυχίαςμέχρι και 20% για τον πρώτο χρόνο με τελικό ποσοστό πλήρης αποχής στο 10% .

Βιβλιογραφία:

1. http://www.bestrong.org.gr/el/healthylife/nosmoking/smokingandcancer/ avalaible at 14/7/2009.2. WHO Regional Office for Europe. Health for all database 2005.www.euro.int/hfadb.3. Shapiro SD. Smoke gets in yoir cells. Am J Respir Cell Mol Biol 2004;31:481- 482.4. Zetterstrom RH et al, Dopamine neuron agenesis in Nurr1-deficient mice. Science,1997 Apr 11;276277. 5. Schiller JS, Ni H. Cigarette smoking and smoking cessation among persons with chronic obstructive pulmonary disease. Am J

Health Promot 2006; 20:319-3236. Leventhal AM, Dimensions of depressive symptoms and smoking cessation. Nicotine Tob Res. 2008 Mar;10(3):507-17.7. Franklin TR et al., limbic activation to cigarette smoking cues independent of nicotine with – drawal:a perfusion fMRI study.

Neuropsychopharmacology.2007 Nov; 32(11):2301-9.8. Picciotto MR et al., It is not either or: activation and desensitization of nicotine acetylcholine receptors both contribute to behaviors

related to nicotine addiction and mood. Prog Neurobiol. 2008; 84:329-342.9. Treating Tobacco Use and Dependence: 2008 Update U.S. Public Health Service Clinical Practice Guideline Executive Summary,

Respiratory Care Sep 2008 Vol 53(9):1217-122210. 10. West R, DiMarino ME, Gitchell J, McNeill A. Impact of UK policy initiatives on use of medicines to aid smoking cessation. Tob

Control, 2005;14(3):166-171.11. Hughes et al., 1984, Phycopharmacology (83): 82-8712. Piper ME et al.,Assessing tobacco dependence:a guide to measure evaluation and selection.Nicotine Tob Res. 2006 Jun (3):339 51.

57

13. Ranney L, Melvin C, Lux L. Systematic review: smoking cessation intervention strategies for adults and adults in special populations. Ann Intern Med 2006; 145:845-856

14. Schepis TS, Rao U, Smoking cessation for adolescents: a review of pharmacological and psychosocial treatments. Curr Drug Abuse Rev. 2008 Jun;1(2):142-55. Review.

15. Stead LF et al., Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD000146. Review.

16. Thomas S. Smoking cessation. Part 2: Nicotine replacement therapy. Nurs Stand. 2007 Oct 10-16;22(5):44-7. Review.17. Watts SA et al., First-line pharmacotherapy for tobacco use and dependence., J Am Board Fam Pract. 2002 Nov-Dec;15(6):489-97.

Review.18. Maharaj K, Ternullo S. Using nicotine replacement therapy in treating nicotine addiction in adolescents. J Sch Nurs. 2001

Oct;17(5):278-82. Review.19. Steinberg MB et al.,Triple-combination pharmacotherapy for medically ill smokers: a randomized trial., Ann Intern Med. 2009 Apr

7;150(7):447-54.20. Rubinstein ML et al; A randomized trial of nicotine nasal spray in adolescent smokersPediatrics. 2008 Sep;122(3):595-600.21. Jorenby DE et al., Varying nicotine patch dose and type of smoking cessation counseling. JAMA. 1995 Nov (17):1347-52.22. Pierce JP et al., Nicotine patch use in the general population: results from the 1993 California Tobacco Survey. J Natl Cancer Inst.

1995 Jan 18;87(2):87-93.23. Myers CS, Dose-related enhancement of mood and cognition in smokers administered nicotine nasal spray.

Neuropsychopharmacology. 2008 Feb;33(3):588-98. Epub 2007 Apr 18.24. Hughes JR et al., A prospective study of off-label use of, abuse of, and dependence on nicotine inhaler. Tob Control. 2005

Feb;14(1):49-54.25. Schneider NG et al., Comparison of craving and withdrawal among four combination nicotine treatments.

Hum Psychopharmacol. 2008 Aug;23(6):513-7.26. Bollige Chris T et al., Smoking reduction with oral nicotine inhalers: double blind, randomised clinical trial of efficacy and safety.

BMJ 2000;321:329-333 27. Dautzenberg B, et al., Pharmacokinetics, safety and efficacy from randomized controlled trials of 1 and 2 mg nicotine bitartrate

lozenges (Nicotinell). BMC Clin Pharmacol. 2007, Oct (8);7-11.

58

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΗΣ ΒΑΡΕΝΙΚΛΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ

Το κάπνισμα είναι το σημαντικότερο αναστρέψιμο αίτιο θανάτου παγκοσμίως και τα στοιχεία του Παγκόσμιου ΟργανισμούΥγείας (ΠΟΥ) δείχνουν ότι οι παθήσεις που σχετίζονται με το κάπνισμα προκαλούν περισσότερους θανάτους κάθε χρόνο απόότι το αλκοόλ, η κοκαΐνη, η ηρωίνη, οι αυτοκτονίες, οι δολοφονίες, τα τροχαία ατυχήματα, οι πυρκαγιές και το AIDS συνο-λικά. Κάθε 10 δευτερόλεπτα ένα άτομο πεθαίνει εξαιτίας της κατανάλωσης καπνού.

(Εικόνα 1)

Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής η καπνιστική συνήθεια προκαλεί περίπου 440.000 θανάτους ετησίως (εικόνα 1) εκ τωνοποίων 159.600 θάνατοι (35%) οφείλονται στον Καρκίνο Πνεύμονα, 142.600 θάνατοι (32%) σε Καρδιακά Νοσήματα και 98.000(22%) σε Πνευμονικά Νοσήματα1,2,3.

Ο καπνός του τσιγάρου περιέχει 4.000 χημικές ουσίες, 55 από τις οποίες είναι δυνητικά καρκινογόνες . Το κάπνισμα ευ-θύνεται για το 80-90% των χρόνιων αναπνευστικών νοσημάτων, 23-40% των εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και είναι ο κύ-ριος αιτιολογικός παράγοντας ανάπτυξης καρκίνου του πνεύμονα. Συγκεκριμένα το 80-85% των ασθενών με καρκίνο πνεύμοναείναι καπνιστές και οι καπνιστές έχουν 20 φορές περισσότερες πιθανότητες ανάπτυξης καρκίνου πνεύμονα από ότι οι μη κα-πνιστές. Δεδομένου ότι η διάρκεια της καπνιστικής συνήθειας αποτελεί κύριο παράγοντα κινδύνου για την θνησιμότητα σεσχέση με το κάπνισμα η έγκαιρη διακοπή του καπνίσματος συνιστά κυρίαρχο θεραπευτικό στόχο.

Η στρατηγική διακοπής του καπνίσματος εκ μέρους του ιατρού περιλαμβάνει τον εντοπισμό του καπνιστή που επιθυμείνα διακόψει το κάπνισμα και την υποστήριξή του με συμβουλευτική παραίνεση και φαρμακοθεραπεία. Η φαρμακευτικήαγωγή πρώτης γραμμής που τεκμηριωμένα αυξάνει τα ποσοστά μακροχρόνιας αποχής από το κάπνισμα συνίσταται στην θε-ραπεία υποκατάστασης της νικοτίνης (όπως με τσίχλες, εισπνεόμενη νικοτίνη, διαδερμικά επιθέματα, κ.λ.π.) την βουπροπιόνηβραδείας αποδέσμευσης και την βαρενικλίνη4.

Η ΣΧΕΣΗ ΤΗΣ ΝΙΚΟΤΙΝΗΣ ΜΕ ΤΟΥΣ α4β2 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣΤο τσιγάρο ως συσκευή εισπνοής συνιστά ένα πολύ αποτελεσματικό μέσο χορήγησης φαρμάκου στον οργανισμό. Η εισπνοήνικοτίνης σε ένα μέσο καπνιστή υπολογίζεται σε 1-2 mg νικοτίνης ανά τσιγάρο, και φθάνει ταχύτατα σε υψηλά επίπεδα στους

59

πνεύμονες, στην αρτηριακή αιματική κυκλοφορία και στον εγκέφαλο (περίπου 100-1000 n M). Ακολούθως αποθηκεύεται στονλιπώδη και μυικό ιστό5,6.

Η νικοτίνη, κύρια εθιστική χημική ουσία του καπνού, δεσμεύεται και δρα μέσω των νικοτινικών υποδοχέων στον εγκέφαλοκαι αυξάνει την αποδέσμευση νευροδιαβιβαστών όπως η ντοπαμίνη, η σεροτονίνη, και η νορεπινεφρίνη. Οι πιο εξελιγμένοιοργανισμοί στον πλανήτη μας είναι εφοδιασμένοι με νικοτινικούς υποδοχείς σε διάφορα σημεία του σώματος, συμπεριλαμ-βανομένου του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Η κύρια περιοχή του ανθρώπινου εγκεφάλου με νικοτινικούς υποδοχείςκαι υπεύθυνη για το αίσθημα ανταμοιβής-ευχαρίστησης είναι η Κοιλιακή Διάτρητη Περιοχή7 (Ventral Tegmental Area), πουσυσχετίζεται με το μεσομεταιχμιακό σύστημα , όμως και γειτονικές της περιοχές εμπλέκονται στην έκφραση θετικών συναι-σθημάτων ή ελέγχου αρνητικών συναισθημάτων μέσω της καπνιστικής συνήθειας8.Η οξεία έξαρση της διάθεσης και η ενισχυτική ικανότητα της νικοτίνης εξαρτώνται από την ικανότητά της να αυξάνει την απο-δέσμευση ντοπαμίνης στο μεσομεταιχμιακό σύστημα, ιδιαίτερα στην περιφερική περιοχή του επικλινούς πυρήνα. Νευρώνεςαπό την περιοχή αυτή προεκβάλουν στην αμυγδαλή, τον πλάγιο υποθάλαμο και την κεντρική φαιά ουσία. Η περιφερική πε-ριοχή του επικλινούς πυρήνα σχετίζεται με την ολοκλήρωση και την ενοποίηση στην έκφραση των συναισθημάτων και έχειβασικό ρόλο στις οδούς ανταμοιβής9

Η κυρίαρχη δράση της νικοτίνης οφείλεται στην διέγερση των νικοτινικών υποδοχέων της ακετυλχολίνης (nAChRs), πολλοίυπότυποι των οποίων είναι ευρέως διασκορπισμένοι στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα. Κάθε υποδοχέας αποτελείται από 5 υπο-ομάδες, ενώ 17 διαφορετικοί γονιδιακοί τόποι έχουν ανευρεθεί έως σήμερα ως υπεύθυνοι για τις υπο-ομάδες των νικοτινι-κών υποδοχέων. Η δε λειτουργική ιδιότητα κάθε υποδοχέα προσδιορίζεται από την σύνθεση της υπο-ομάδας10. Ο υπότυποςπου συντίθεται από 2 α4 και 3 β2 υπο-ομάδες (Εικόνα 2), είναι γνωστό ότι σχηματίζει υψηλής χημικής συγγένειας δεσμούςμε την νικοτίνη στον εγκέφαλο.

(Εικόνα 2)

Υψηλή συγκέντρωση α4 υπο-ομάδων παρατηρείται στην Kοιλιακή Διάτρητη Περιοχή (Ventral Tegmental Area) του εγκεφά-λου, που βρίθει ντοπαμινεργικών νευρώνων οι οποίοι συνδέονται με το κέντρο ανταμοιβής και ευχαρίστησης , τον επικλινήπυρήνα (nucleus accumbens) όπου και απελευθερώνεται ντοπαμίνη11 (Εικόνα 3).

(Εικόνα 3)

60

Η χρόνια έκθεση του οργανισμού στην νικοτίνη δεν προκαλεί μόνο αυξημένη διέγερση των νικοτινικών υποδοχέων αλλά σεμελέτες σε ζώα έχει δειχθεί ότι αυξάνει και τον αριθμό των νικοτινικών υποδοχέων σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφά-λου όπως στον εγκεφαλικό φλοιό και στον ιππόκαμπο12,13, και μάλιστα κυρίως των β2 υπο-ομάδων των νικοτινικών υποδο-χέων ακετυλχολίνης (nicotinic Acetylcholine Receptors)14 .

Η νικοτίνη δρα αρχικά ως αγωνιστής και κατόπιν ως ανταγωνιστής κατά την σύνδεσή της με τους νευρωνικούς νικοτινι-κούς υποδοχείς της ακετυλχολίνης (nAchRs) καθώς ‘”μπλοκάρει” τον υποδοχέα πιο παρατεταμένα σε σχέση με τον ενδογενήμεταβιβαστή, την ακετυλχολίνη. Οι νικοτινικοί υποδοχείς δεν βρίσκονται συνεχώς σε σταθερή κατάσταση, αλλά χαρακτηρί-ζονται από 3 κυρίως φάσεις, τις φάσεις “ανάπαυσης”, “ενεργοποίησης” και “απευαισθητοποίησης”.Κατά την πρώτη φάση ο υποδοχέας δεν είναι ενεργός (κλειστά κανάλια ιόντων) όμως είναι διαθέσιμος να ενεργοποιηθεί μετην επαφή με τον αγωνιστή π.χ. νικοτίνη (δρα ως αγωνιστής) ή ακετυλχολίνη.Στην “ενεργό” κατάσταση η πρόσδεση του αγωνιστή προκαλεί διάνοιξη του καναλιού ιόντων και παραμονή του ως ανοικτόγια βραχεία χρονική περίοδο στην οποία η είσοδος Na+ προκαλεί τοπική αποφόρτιση με συνέπεια την απελευθέρωση ντο-παμίνης στον επικλινή πυρήνα.Η τρίτη φάση, η φάση της “απευαισθητοποίησης” τυπικά ακολουθεί την “ενεργό” κατάσταση και τα κανάλια ιόντων παραμέ-νουν κλειστά και είναι αδύνατο να ενεργοποιηθούν από τον αγωνιστή παρόλο που δύναται να παραμένει προσδεμένος στονυποδοχέα (η νικοτίνη δρα ως ανταγωνιστής). Οι περισσότερο εξαρτημένοι καπνιστές καπνίζουν με σκοπό να διατηρήσουν τουςνικοτινικούς υποδοχείς τους (nAchRs) “μπλοκαρισμένους”. Έτσι το νευρικό σύστημα επιλέγει να αμυνθεί από μόνο του ενα-ντίον της δράσης της νικοτίνης προκειμένου να μην οδηγήσει σε “υπερ-ενεργοποίηση” (up-regulation) των υποδοχέων(nAchRs), με συνέπεια την ανοχή και την φυσική εξάρτηση.

Τα πρώτα δυσφορικά συμπτώματα που παρατηρούνται στην διακοπή καπνίσματος συμβαίνουν συνήθως 4-6 ώρες μετάτην τελευταία λήψη νικοτίνης όταν οι περισσότεροι υποδοχείς νικοτίνης είναι σε φάση ευαισθητοποίησης αλλά δεν προσφέ-ρεται η νικοτίνη προκειμένου να “ενεργοποιηθούν”.

Η νικοτίνη έχει χρόνο ημιζωής περίπου 2 ώρες και τα στερητικά συμπτώματα κορυφώνονται τις πρώτες ημέρες της απο-χής από το κάπνισμα και συνήθως καταργούνται εντός του πρώτου μήνα.

Ο ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΒΑΡΕΝΙΚΛΙΝΗΣH βαρενικλίνη είναι νεότερο φάρμακο, που εγκρίθηκε ως φαρμακευτική αγωγή στην προσπάθεια διακοπής του καπνίσμα-τος από την Επιτροπή Τροφίμων και Φαρμάκων (Food and Drug Administration) στις ΗΠΑ όσο και από το European Medi-cines Evaluation Agency στην Ευρωπαϊκή Ένωση από το 200615 . Η βαρενικλίνη (Εικ. 4) συνδέεται με υψηλή συγγένεια και εκλεκτικότητα με τους α4β2 νευρωνικούς νικοτινικούς υποδοχείςτης ακετυλχολίνης, όπου δρα ως μερικός αγωνιστής δηλαδή, μια ουσία που παρουσιάζει, αφενός, δράση ανταγωνιστή (πα-ρουσία νικοτίνης)16 και αφετέρου δράση αγωνιστή με χαμηλότερη εγγενή αποτελεσματικότητα από την νικοτίνη (απουσία νι-κοτίνης).Σχηματική αναπαράσταση της δράσης α) της νικοτίνης των τσιγάρων, β) της διακοπής του καπνίσματος και γ) της δράσης τηςβαρενικλίνης ως μερικού αγωνιστή17. (Εικόνα 4)

61

Η νικοτίνη ανταγωνίζεται για την ίδια θέση πρόσδεσης με τους ανθρώπινους α4β2 νικοτινικούς υποδοχείς της ακετυλχολί-νης (nAChR) την βαρενικλίνη, για την οποία η βαρενικλίνη παρουσιάζει υψηλότερη συγγένεια. Επομένως, η βαρενικλίνημπορεί να αναστείλει αποτελεσματικά την ικανότητα της νικοτίνης να ενεργοποιεί πλήρως τους α4β2 υποδοχείς καθώς καιτο μεσομεταιχμιακό ντοπαμινεργικό σύστημα, το νευρωνικό μηχανισμό που υποκρύπτεται κάτω από την ενίσχυση και την επι-βράβευση που βιώνει κανείς όταν καπνίζει. Επομένως, ο καπνιστής κατά την έναρξη του προγράμματος διακοπής του κα-πνίσματος (1-14 αρχικές ημέρες) μπορεί να καταναλώσει τσιγάρα και δεν θα έχει την ίδια απόλαυση που είχε χωρίς τηνέναρξη αγωγής με βαρενικλίνη.

Κατά την μετέπειτα φάση διακοπής της καπνιστικής συνήθειας (απουσία νικοτίνης-μη κάπνισμα), ηλεκτροφυσιολογικές με-λέτες in vitro και νευροχημικές μελέτες in vivo κατέδειξαν ότι η βαρενικλίνη συνδέεται με τους α4β2 νευρωνικούς νικοτινι-κούς υποδοχείς της ακετυλχολίνης και διεγείρει την επιτελούμενη μέσω υποδοχέων δράση, αλλά σε σημαντικά χαμηλότεροεπίπεδο από την νικοτίνη (βραδύτερη, πιο παρατεταμένη και μικρότερη απελευθέρωση ντοπαμίνης) με αποτέλεσμα την εμ-φάνιση ηπιότερου στερητικού συνδρόμου από την διακοπή καπνίσματος. Η βαρενικλίνη παρουσιάζει υψηλή εκλεκτικότητα και συνδέεται ισχυρότερα με τον α4β2 υπότυπο του υποδοχέα (Ki=0.15nM) από ότι με άλλους κοινούς νικοτινικούς υποδοχείς (α3β4Ki=84 nM, α7Ki=620 nM, α1βγδ Ki=3,400 Nm) ή μη νικοτινι-κούς υποδοχείς και μεταφορείς (Ki>1μΜ, εκτός των 5-ΗΤ3 υποδοχέων: Ki=350 nM).

Όσον αφορά τις φαρμακοκινητικές ιδιότητές της, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της βαρενικλίνης στο πλάσμα παρατηρούνταισυνήθως σε διάστημα 3-4 ωρών μετά την χορήγηση από το στόμα. Κατανέμεται δε στους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου τουεγκεφάλου, ενώ η σύνδεσή της με πρωτεϊνες του πλάσματος είναι χαμηλή (<20%) και ανεξάρτητη τόσο από την ηλικία όσοκαι από την νεφρική λειτουργία.Η βαρενικλίνη μεταβολίζεται ελάχιστα καθώς απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα σε ποσοστό 92%, ενώ ποσοστό μικρότεροαπό 10% απεκκρίνεται με την μορφή μεταβολιτών, το Ν-καρβαμυλο-γλυκουρονίδιο βαρενικλίνης και την υδροξυβαρενι-κλίνη.Ο χρόνος ημιζωής της βαρενικλίνης είναι περίπου 24 ώρες, η δε νεφρική της απέκκριση επιτυγχάνεται κυρίως διαμέσου σπειραματικής διήθησης, παράλληλα με ενεργό σωληναριακή έκκριση μέσω του οργανικού κατιονικού μεταφορέαOCT218. Η βαρενικλίνη λοιπόν δεν απαιτεί προσαρμογή της δόσης σε ηπατική ανεπάρκεια, ενώ σε περιπτώσεις σοβαρής νε-φρικής ανεπάρκειας( κάθαρση κρετινίνης <30ml/min) απαιτείται μείωση της ημερήσιας δόσης σε 0.5mg ανά ημέρα.

ΔΙΕΘΝΕΙΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΤΗΣ ΒΑΡΕΝΙΚΛΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ

H αποτελεσματικότητα της βαρενικλίνης στη διακοπή του καπνίσματος προσδιορίστηκε σε 6 κλινικές μελέτες που περιελάμ-βαναν συνολικά 3.659 χρόνιους καπνιστές τσιγάρων (>10 τσιγάρα ημερησίως) που έλαβαν βαρενικλίνη. Σε όλες τις ανωτέρωκλινικές δοκιμές , η αποχή από το κάπνισμα προσδιορίστηκε από τις αναφορές των πρώην καπνιστών ότι δεν κάπνισαν (ούτεμια ρουφηξιά) και επιβεβαιώθηκε μέσω μέτρησης του μονοξειδίου του άνθρακα (CO<10ppm) στις εβδομαδιαίες τους επι-σκέψεις. Οι καπνιστές που έλαβαν Βαρενικλίνη εμφάνισαν σε ποσοστό 65% πλήρη συμμόρφωση ως προς τις οδηγίες παρα-κολούθησης . Εκτός από την αρχική Φάσης 2 μελέτη (Study 1) και την μελέτη διατήρησης της αποχής από το κάπνισμα (Study6), οι καπνιστές-ασθενείς έλαβαν αγωγή για 12 εβδομάδες και αργότερα παρακολουθήθηκαν για τις 40 μετέπειτα εβδομά-δες. Σε ποσοστό 79-96% οι συμμετέχοντες ήταν λευκής φυλής. Όλες οι δοκιμές παρουσίασαν σχεδόν ίδιο αριθμό ανδρών καιγυναικών, ενώ η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 43 έτη. Οι καπνιστές κατά μέσο όρο κάπνιζαν 21 τσιγάρα την ημέρα για πε-ρίπου 25 έτη. Σε όλες τις μελέτες οι καπνιστές-ασθενείς προμηθεύτηκαν ένα εκπαιδευτικό εγχειρίδιο διακοπής του καπνίσματοςκαι υποβλήθηκαν σε 10λεπτη συμβουλευτική παραίνεση κατά την εβδομαδιαία επίσκεψη σύμφωνα με το Agency for Health-care Research and Quality Quidelines. Οι ασθενείς όρισαν ημερομηνία διακοπής καπνίσματος, ενώ η έναρξη αγωγής μεΒαρενικλίνη άρχισε 1-2 εβδομάδες νωρίτερα.

Κλινική Μελέτη 1 (Study 1): Πρόκειται για μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων (μελέτη προς καθορισμό της δόσης του φαρμάκου)που συνέκρινε την Βαρενικλίνη με εικονικό φάρμακο. Η κλινική δοκιμή προσέφερε την αρχική απόδειξη ότι η Βαρενικλίνησε δόση 1mg ή 2mg ανά ημέρα ήταν αποτελεσματική στην διακοπή του καπνίσματος.

Κλινική Μελέτη 2 (Study 2): Η μελέτη περιελάμβανε 627 καπνιστές-ασθενείς διαιρεμένους σε 3 ομάδες και συνέκρινε τηναγωγή με 1mg βαρενικλίνης ημερησίως, με 2mg βαρενικλίνης ημερησίως και εικονικό φάρμακο19. Η συνολική διάρκεια θε-

62

ραπείας ήταν 12 εβδομάδες (συμπεριλαμβανομένης της εβδομάδας τιτλοποίησης) και ακολούθησε παρακολούθηση 40 με-τέπειτα εβδομάδων.Οι δύο ομάδες της βαρενικλίνης του 1mg και 2mg υποδιαιρέθηκαν σε 2 υπο-ομάδες έκαστη αναλόγως εάν η δόση χορη-

γήθηκε με ή χωρίς τιτλοποίηση, προκειμένου να καθορισθεί η ανεκτή δόση ως προς την τοξικότητα. Οι υπο-ομάδες τωνασθενών που έλαβαν διαιρεμένες δόσεις έλαβαν την πλήρη δοσολογία τους κατά την 2η εβδομάδα.Τα αποτελέσματα της μελέτης ήταν ότι 45% των συμμετεχόντων που έλαβαν βαρενικλίνη 1mg την ημέρα (0.5mg πρωί-βράδυ)και 51% των συμμετεχόντων που έλαβαν βαρενικλίνη 2mg την ημέρα (1mg πρωί-βράδυ) παρουσίασαν επιβαιβεωμένο απόC0 (μέτρηση εκπνεόμενου CO<10ppm) ποσοστό συνεχούς διακοπής επί 4 εβδομάδες για τις εβδομάδες από 9 έως και 12.Το αντίστοιχο ποσοστό της υπο-ομάδας με το εικονικό φάρμακο ήταν 12%.Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε ότι 31% των καπνιστών με 1mg συνολική ημερήσια δόση σε 1 χορήγηση και 31% των καπνι-στών με 2mg συνολική ημερήσια δόση σε 1 χορήγηση διατήρησαν αποχή από την καπνιστική συνήθεια κατά την διάρκειατης θεραπείας δηλ.από την έναρξη έως και την 12η εβδομάδα, ενώ η υπο-ομάδα με το εικονικό φάρμακο εμφάνισε ποσο-στό 8%.

Κλινική Μελέτη 3 (Study 3): Μελετήθηκαν 312 συμμετέχοντες με σκοπό τον καθορισμό της δόσης της βαρενικλίνης από τονασθενή ή την λήψη εικονικού φαρμάκου. Μετά την αρχική εβδομάδα τιτλοποίησης της δόσης 0.5mg (πρωί-βράδυ), οι κα-πνιστές αναλόγως της επιθυμίας τους μπορούσαν να αυξήσουν την δοσολογία από 0.5 έως 1 mg (πρωί-βράδυ). Σε αυτή τηνευέλικτου δοσολογικού σχήματος μελέτη παρατηρήθηκε ότι οι περισσότεροι συμμετέχοντες τιτλοποίησαν την δόση της βα-ρενικλίνης στην μέγιστη δόση (1mg πρωί-βράδυ) κατά την διάρκεια της κλινικής δοκιμής.Το σκέλος της μελέτης υπό βαρενικλίνη εμφάνισε ποσοστό 40% συνεχούς αποχής επιβεβαιωμένη από CO για τις εβδομάδες9-12 συγκρινόμενο με το ποσοστό 12% του σκέλους του εικονικού φαρμάκου. Επιπρόσθετα, η ομάδα της βαρενικλίνης πα-ρουσίασε ποσοστό 29% συνεχούς αποχής από το κάπνισμα μεταξύ της εβδομάδας μέγιστης δόσης έως το τέλος της θερα-πείας, ενώ η ομάδα του εικονικού φαρμάκο παρουσίασε ποσοστό 9%.

Κλινική Μελέτη 4 και 5 (Study 4 and 5): Πρόκειται για 2 διπλές-τυφλές κλινικές πολυκεντρικές δοκιμές20,21 Φάσης ΙΙΙ όπουέγινε προοπτική σύγκριση της αποτελεσματικότητας της βαρενικλίνης με δόση 1mg (πρωί-βράδυ), της βουπροπιόνης παρα-τεταμένης αποδέσμευσης (150mg πρωί-βράδυ) και εικονικού φαρμάκου στην διακοπή του καπνίσματος. Οι ασθενείς έλα-βαν θεραπεία για 12 εβδομάδες και ακολούθησε παρακολούθηση για τις μετέπειτα 40 εβδομάδες. Εξαιρέθηκαν ασθενείς πουείχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε αγωγή με βουπροπιόνη ή ήταν ακατάλληλοι για λήψη βουπροπιόνης.Το κύριο τελικό σημείο των δύο μελετών ήταν το επιβαιβεωμένο μέσω του μονοξειδίου του άνθρακα (CO) ποσοστό συνεχούςδιακοπής του καπνίσματος για 4 εβδομάδες από την εβδομάδα 9 έως και την εβδομάδα 12. Το σκέλος της βαρενικλίνης πα-ρουσίασε ποσοστό 44% αποχής από την καπνιστική συνήθεια , η ομάδα της βουπροπιόνης 30% και η αντίστοιχη του εικονι-κού φαρμάκου σχεδόν 18%. Οι συμμετέχοντες στο σκέλος της βαρενικλίνης παρουσίασαν 4 φορές μεγαλύτερη σχετικήπιθανότητα διακοπής του καπνίσματος έναντι του εικονικού φαρμάκου και 2 φορές μεγαλύτερη σχετική πιθανότητα διακο-πής του καπνίσματος έναντι της βουπροπιόνης.Κατά την φάση της μετέπειτα παρακολούθησης των 40 εβδομάδων ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο και για τις δύο με-λέτες ήταν το ποσοστό της συνεχούς αποχής κατά την εβδομάδα 52. Το σκέλος της βαρενικλίνης και στις δύο μελέτες ήτανστατιστικά σημαντικό 22% και 23% το ποσοστό αποχής έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου, που ήταν 8% και 10% αντί-στοιχα. Η ομάδα της βουπροπιόνης παρουσίασε ποσοστά αποχής 15% και 16% κατά την εβδομάδα 52. Οι συμμετέχοντες στοσκέλος της βαρενικλίνης παρουσίασαν 3 φορές μεγαλύτερη σχετική πιθανότητα διακοπής του καπνίσματος κατά την εβδο-μάδα 52 έναντι του εικονικού φαρμάκου και 1.5 φορές μεγαλύτερη σχετική πιθανότητα διακοπής του καπνίσματος έναντι τηςβουπροπιόνης.

63

Συνεχής αποχή από την καπνιστική συνήθεια κατά τις εβδομάδες 9 έως 12 σε διαφορετικές μελέτες (Εικ. 5)

Συνεχής διακοπή της καπνιστικής συνήθειας κατά τις εβδομάδες 9 έως 52 σε διαφορετικές μελέτες (Εικ.6).

Οι ανωτέρω μελέτες κατέδειξαν την ασφάλεια της βαρενικλίνης σε δόση 1mg (πρωί-βράδυ) καθημερινά.Η πιο συνήθης ανεπιθύμητη ενέργεια οφειλόμενη στην βαρενικλίνη ήταν η ναυτία, με συχνότητα εμφάνισης περίπου 29%

των συμμετεχόντων. Η πλειοψηφία των περιπτώσεων ναυτίας ήταν ήπια έως μέτρια και το ποσοστό διακοπής της θεραπείαςλόγω ναυτίας ήταν περίπου 2.5%.

64

Η αυπνία, τα ανώμαλα όνειρα και ο πονοκέφαλος υπήρξαν οι επόμενες συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατη-ρήθηκαν. Τα παράπονα των ασθενών για ανώμαλα όνειρα υπήρξαν ήπια και δεν ήταν συνήθης λόγος για διακοπή της θε-ραπείας κατά τις μελέτες. Η αυπνία εμφάνισε μικρότερη συχνότητα στο σκέλος της βαρενικλίνης (14%) συγκρινόμενη με τηνβουπροπιόνη παρατεταμένης αποδέσμευσης (21%), ενώ η ναυτία δεν αναφέρθηκε ως σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια στουςασθενείς στην ομάδα της βουπροπιόνης παρατεταμένης αποδέσμευσης. Στις δύο ανώτερες μελέτες το σκέλος των ασθενώνμε βουπροπιόνη κατά 14% διέκοψε την αγωγή λόγω παρενεργειών σε αντίθεση με το σκέλος της βαρενικλίνης (9.5%).Οι παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες όσον αφορά την συχνότητα εμφάνισης δεν εμφάνισαν διαφορές ως προς τηνηλικία, το φύλο ή την φυλή.

Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες της βαρενικλίνης στην διακοπή καπνίσματος στις κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ (Εικ. 7)

Κλινική Μελέτη 6 (Study 6): Η τρίτη Κλινική Φάσης ΙΙΙ πολυκεντρική Μελέτη22 αξιολόγησε το όφελος μιας επιπλέον θερα-πείας 12 εβδομάδων χορηγούμενης μετά από τις 12 εβδομάδες αρχικής θεραπείας (συνολικά 24 εβδομάδες) στην διατήρησητης αποχής από την καπνιστική συνήθεια έως και την εβδομάδα 52.Η αρχική φάση της μελέτης περιελάμβανε 1.927 ασθενείς, που όλοι τους ελάμβαναν βαρενικλίνη για 12 εβδομάδες. Οι ασθε-νείς που απείχαν από το κάπνισμα έως και τουλάχιστον την εβδομάδα 12, κρίθηκαν κατάλληλοι να συμμετάσχουν στην δεύ-τερη φάση. Η δεύτερη φάση ήταν τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή και το ένα σκέλος έλαβε βαρενικλίνη για 12 επιπρόσθετεςεβδομάδες ενώ το άλλο σκέλος έλαβε εικονικό φάρμακο για 12 επιπρόσθετες εβδομάδες. Τα δύο σκέλη τέθηκαν σε παρα-κολούθηση μετά το τέλος της φαρμακευτικής θεραπείας για τις εβδομάδες 24 έως 52. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η επιβαιβεωμένη από CO συνεχής αποχή για τις εβδομάδες από 13 έως και 24. Η ομάδα τωνασθενών της βαρενικλίνης παρουσίασε 70.5% ποσοστό συνεχούς αποχής ενώ η ομάδα του εικονικού φαρμάκου 49.6% αντί-στοιχα. Οι πιθανότητες διατήρησης της αποχής από το κάπνισμα κατά την εβδομάδα 24, μετά από 12 επιπλέον εβδομάδες θε-ραπείας με βαρενικλίνη ήταν 2.47 φορές μεγαλύτερες σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.Το δευτερεύον τελικό σημείο της μελέτης ήταν η συνεχής αποχή για τις εβδομάδες 13 έως και 52. Η ομάδα των ασθενών τηςβαρενικλίνης παρουσίασε 54%% ποσοστό συνεχούς αποχής ενώ η ομάδα του εικονικού φαρμάκου 39% αντίστοιχα (Εικ.8). Οι ασθενείς που έλαβαν επιπλέον θεραπεία με βαρενικλίνη παρουσίασαν σημαντικά παρατεταμένο χρόνο εμφάνισης τηςπρώτης υποτροπής23 (μέσος χρόνος 198 ημέρες) έναντι της παρατεταμένης θεραπείας με εικονικό φάρμακο (μέσος χρόνος87 ημέρες).

65

Συνεχής αποχή από την καπνιστική συνήθεια στην κλινική μελέτη 6 κατά την παρακολούθηση μετά την θεραπεία (Εικ. 8)

Το ευνοικό προφίλ ασφάλειας και η ανεκτικότητα της βαρενικλίνης τεκμηριώθηκαν και από την τρίτη κλινική μελέτη φάσηςΙΙΙ με την παρατεταμένη θεραπεία (Εικ. 9). Παρόμοια με τις 2 προηγούμενε ς κλινικές μελέτες η ναυτία υπήρξε η συχνότερηανεπιθύμητη ενέργεια. Παρ’ όλο που 30% των συμμετεχόντων στην αρχική φάση της μελέτης εμφάνισαν ναυτία , μόλις 3% διέ-κοψε την αγωγή κατά την αρχική φάση. Επιπρόσθετα μόλις 1.2% των ασθενών ανέφερε ναυτία κατά την φάση των 12 πρό-σθετων εβδομάδων θεραπείας με βαρενικλίνη. Κατά την διάρκεια των επόμενων 12 εβδομάδων με βαρενικλίνη καμίαανεπιθύμητη ενέργεια δεν εμφανίστηκε συχνότερα στο σκέλος της βαρενικλίνης σε σχέση με το σκέλος του εικονικού φαρ-μάκου.

Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες στην κλινική μελέτη 6 (Εικ. 9)

66

Οι επιφυλάξεις που διαπιστώνονται όσον αφορά την χορήγηση της βαρενικλίνης σύμφωνα με τις διεθνείς κλινικές μελέτεςείναι ότι ο βαθμός της συμβουλευτικής παραίνεσης (συμπεριφορική ενίσχυση) των κλινικών δοκιμών δύσκολα παρατηρεί-ται στην καθημερινή κλινική πρακτική και επίσης ότι οι συμμετέχοντες ήταν γενικά υγιείς, χαρακτηριστικό μη αντιπροσω-πευτικό του τυπικού πληθυσμού που προσέρχεται για διακοπή του καπνίσματος24.

Πιο πρόσφατες τυχαιοποιημένες διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες σε Ασιατικό πληθυ-σμό καπνιστών επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα της βαρενικλίνης σε δόση 1mg (πρωί-βράδυ) καθώς και την ικανο-ποιητική φαρμακολογική ανεκτικότητά της, με συνηθέστερη ανεπιθύμητη ενέργεια την ήπια έως μέτρια ναυτία25,26.

Στα τέλη του 2007 παρατηρήθηκαν περιπτώσεις καπνιστών-ασθενών υπό αγωγή με βαρενικλίνη που εμφάνισαν νευρο-ψυχιατρικές διαταραχές όπως καταθλιπτική συνδρομή, αυτοκτονικό ιδεασμό, διαταραχές συμπεριφοράς. Στα περισσότεραπεριστατικά η νευρο-ψυχιατρική διαταραχή παρουσιάστηκε κατά την διάρκεια της θεραπείας με βαρενικλίνη, όμως υπήρ-ξαν και περιπτώσεις που τα συμπτώματα εμφανίστηκαν μετά την διακοπή της αγωγής με βαρενικλίνη27,28. Όμως η διακοπήτου καπνίσματος από μόνη της μπορεί να συνοδευθεί από αυτοκτονική διάθεση και δεν είναι ξεκάθαρο εάν οι νευροψυχια-τρικές διαταραχές που παρατηρήθηκαν οφείλονται στην βαρενικλίνη ή όχι.

Η Επιτροπή Τροφίμων και Φαρμάκων της Αμερικής ενημέρωσε την ιατρική κοινότητα και από το επόμενο έτος στα χα-ρακτηριστικά του προιόντος πλέον αναφέρεται η σύσταση προς τους ιατρούς να επικεντρώνεται ιδιαιτέρως η προσοχή τουςσε τυχόν διαταραχές στη συμπεριφορά των ασθενών-καπνιστών είτε πρόκειται για υγιείς είτε για καπνιστές με νευρο-ψυ-χιατρική συνοσηρότητα29.

Σε πρόσφατη πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτη των Ν. Rigotti και συνεργατών μελετήθηκε η αποτελε-σματικότητα και ασφάλεια της βαρενικλίνης σε σχέση με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με σταθερή καρδιο-αγγειακή νόσο.Η βαρενικλίνη τις 4 τελευταίες εβδομάδες θεραπείας (εβδ. 9-12) είχε υψηλότερα ποσοστά διακοπής του καπνίσματος (επιβε-βαίωση με μέτρηση CO) έναντι του εικονικού φαρμάκου 47,3% vs 14,3%, παρατήρηση που ήταν και το κύριο τελικό σημείοτης μελέτης. Η δε ανωτερότητα της βαρενικλίνης παρέμεινε και για τις επόμενες 40 εβδομάδες παρακολούθησης των ασθε-νών (Εικ. 10). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της βαρενικλίνης ήταν ναυτία (29,5%), κεφαλαλγία (12,7%), έμετοι (8,2%),ανώμαλα όνειρα (7,9%) (Εικ. 11). Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη φαρμακευτική αγωγή συνεπεία των ανεπιθύ-μητων ενεργειών ήταν 2,3% στο σκέλος της βαρενικλίνης έναντι 1,4% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου30.

Τα ποσοστά συνεχούς αποχής από την καπνιστική συνήθεια στην μελήετη των Rigotti et all. (Εικ. 10)

67

Τα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών της μελέτης των Rigotti et all (Εικ. 11).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Έως το 1991, το μοναδικό αποδεκτό από την Επιτροπή Τροφίμων και Φαρμάκων της Αμερικής (FDA) προϊόν ήταν οι τσίχλεςνικοτίνης, μόνο με ιατρική συνταγή και στην δοσολογία των 2mg, σε μία γεύση. Στις ημέρες μας οι προτεινόμενες φαρμα-κευτικές αγωγές έχουν πολλαπλασιαστεί και θυμίζουν την ανάλογη πορεία των αντιμικροβιακών φαρμάκων στα μέσα και τέλητου 20ου αιώνα, όταν από ευρέως χρήσεως αντιμικροβιακές αγωγές με το πέρασμα των ετών αναπτύχθηκαν φάρμακα γιασυγκεκριμένους τύπους μικροβίων. Ανάλογη κατεύθυνση ακολουθεί και η φαρμακευτική βιομηχανία όσον αφορά τα προ-γράμματα διακοπής του καπνίσματος με σκοπό την επιλογή κατάλληλης αγωγής για κάθε τύπο ασθενή-καπνιστή.

Η βαρενκλίνη είναι μια νέα θεραπευτική επιλογή με κλινικά τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια, βασιζό-μενη κυρίως στον ιδιαίτερο μηχανισμό δράσης της ως μερικού αγωνιστή των νευρωνικών α4β2 νικοτινικών υποδοχέωνακετυλχολίνης με συνέπεια την σημαντική μείωση της έντονης επιθυμίας για κάπνισμα, των συμπτωμάτων στέρησης και τωνενισχυτικών επιδράσεων της νικοτίνης στα βραχυχρόνια αισθήματα επιβράβευσης και ικανοποίησης.

Η καπνιστική συνήθεια συνιστά τρόπο ζωής στην εποχή μας, χαρακτηριστικό δε της εθιστικής δύναμης του καπνού είναιότι πρόκειται για το μοναδικό προϊόν στον κόσμο που σκοτώνει περίπου τους μισούς καταναλωτές του, και το παράδοξο είναιότι ο κατασκευαστής του προιόντος προειδοποιεί τους αγοραστές ότι ενδεχομένως θα χάσουν την ζωή τους με την κατανά-λωσή του. Η διακοπή λοιπόν του καπνίσματος συνιστά αλλαγή τρόπου ζωής και συνεπώς απαιτείται η ειλικρινής διάθεση τουασθενή-καπνιστή να προσπαθήσει να διακόψει το κάπνισμα καθώς και η συμβουλευτική παραίνεση του ιατρού με την κα-τάλληλη φαρμακευτική υποστήριξη.


1. Centers for Disease Control and Prevention. Annual smoking-attributable mortality, years of potential life lost, and economic costs-United States, 1995-1999. Morb Mortal Wkly Rep 2005; 54: 625-628.

2. Mokdad AH, Mark JS, Stroup DF, Gerberding JL. Actual causes of death in the United States, 2000. JAMA 2004;291:1238-1245.

68

3. Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of Lung Cancer. Chest 2003;123:21S-49.4. Fiore MC, Jean CR, Baker TB, et al. Clinical practise quideline : treating tobacco use and dependence : 2008 update. Rockville, MD:

Department of Health and Human Services, May 2008.5. Henningfield JE, Reginald VF, Buchhalter AR, Stitzer ML. Pharmacotherapy for Nicotine Dependence. CA Cancer J Clin

2005;55:281-299.6. Karan LD, Dani JA, Benowitz NL. The pharmacology of nicotine dependance. In Principles of addiction medicine, 3rd ed. (eds. A.

Graham et al.), 2005, pp 225-248. American Society of Addiction Medicine, INC.7. Ikemoto S, Qin M, Liu ZH. Primary Reinforcing Effects of Nicotine Are Triggered from Multiple Regions Both Inside and Outside

the Ventral Tegmental Area. The Journal of Neuroscience, January 18, 2006;26(3):723-730.8. Di Chiara G. Role of dopamine in the behavioural actions of nicotine related to addiction. Eur J Pharmacol 2000;393:295-314.9. Corrigall WA, Franklin KBJ, Coen KM, Clarke PBS. The mesolimbic dopaminergie system is implicated in the reinforcing effects

of nicotine.Psychopharmacology 1992;107:285. 10. Royal College of Physicians. Nicotine Addiction in Britain:A Report of the Tobacco Advis Group of the Royal College of Physicians.

London: Royal Collage of Physicians, 2000. 11. Balfour DJK. The neurobiology of tobacco dependence: a preclinical perspective on the role of the dopamine projections to the

nucleus accumbens. Nicotine Tob Res 2004;6: 899-912.12. Schwartz RD, Kellar KJ. Nicotine cholinergic receptor binding sites in brain:regulation in vivo.Sience 1983;220:214-216.13. Marks MJ, Burch JB, Collins AC. Effects of chronic nicotine infusion on tolerance development and nicotinic receptors.

J Pharmacol Exp Ther. 1983;226:817-82514. Benwell M, Balfour D, Anderson J. Evidence that tobacco smoking increases the density of (-)-[3H]nicotine binding site in human

brain. J Neurochem 1988;50:1243-1247.15. Champix SPC, European Medicines Agency (EMEA)

http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/champix/champix.htm. Accesed 27.03.0916. Coe JW, Brooks PR, Vetelino MG et al. Varenicline: an α4β2 nicotine receptor partial agonist for smoking cessation. J Med Chem

2005; 48: 3474-7.17. Foulds J. The neurobiological basis for partial agonist treatment of nicotine dependence: varenicline. International Journal of

Clinal Practise, May 2006;60:571-576.18. Obach RS, Reed-Hagen AE, Krueger SS et al. Metabolism and disposition of varenicline, a selective α4β2 acetylcholine receptor

agonist, in vivo and in vitro. Drug Metab Dispos 2006; 34:121-30.19. Oncken C, Gonzales D, Nides M, et al. Efficacy and safety of the novel selective nicotinic acetylcholine receptor partial agonist,

varenicline, for smoking cessation. Arch Intern Med. 2006;166:1571-1577.20. Gonzales D, Williams KE, Reeves KR; Varenicline Phase III Study Group. Varenicline, an alpha4 beta2 nicotinic acetylcholine

receptor partial Rennard SI, Nides M, Oncken C, Azoulay S, Billing CB,Watsky EJ, GongJ agonist vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:47-55.

21. Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, Azoulay S, Watsky EJ, Williams KE, Billing CB, Gong J, Reeves KR; Varenicline Phase III Study Group. Efficacy of varenicline, an alpha4 beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:56-63.

22. Tonstad S, Tonnesen P, Hajek P, Wiliams KE, Billing CB, Reeves KR. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:64-71.

23. Hays T, Ebbert J, Sood A. Efficacy and Safety of Varenicline for Smoking Cessation. The American Journal of Medicine 2008;121. (4A):S32-S42.

24. Hays T, Ebbert J. Varenicline for Tobacco Dendence. New England Journal of Medicine 2008; 359:2018-24.25. Nakamura M, Oshima A, Fujimoto Y, et al. Efficacy and tolerability of varenicline, an α4β2 nicotine acetylcholine receptor partial

agonist, in a 12-week, randomized, placebo-controlled, dose-response study with 40-week follow up for smoking cessation in Japanese smokers. Clin Ther 2007;29:1040-1056.

26. Tsai ST, Cho SJ, Cheng HS, et al. A randomized, placebo-controlled trial of varenicline, a selective α4β2 nicotine acetylcholine receptor partial agonist, as a new therapy for smoking cessation in Asian smokers. Clin Ther 2007;29:1027-1039.

27. Kohen I, Kremen N. Varenicline-induced manic episode in a patient with bipolar disorder. Am J Pshychiatry 2007;164:1269-70.28. Freedman R. Exacerbation of schizophrenia by varenicline. Am J Psychiatry 2007;164:1269.29. U.S. Food and Drug Administration. Early communication about an ongoing safety review: varenicline.

www.fda.gov/cder/drug/early-comm/varenicline.htm Date last accessed: January 14, 2008. Date last updated: February 1, 2008.30. Nancy A Rigotti, Andrew A Pipe, Neal L Benowitz, Carmen Arteaga, Dahlia Garza, Serena Tonstad.Efficacy and safety of

Varenicline for Smoking Cessation in patients with Cardiovascular Disease: A Randomised Trial. Poster Presentation at the 58th Annual Scientific Session of the American College of Cardiology, March 29-31, 2009, Orlado,Fl,USA.Nancy

69

ΥΔΡΟΧΛΩΡΙΚΗ ΒΟΥΠΡΟΠΙΟΝΗ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Νικολέττα ΡοβίναΕπιμελήτρια Β’, Α’ Πανεπιστημιακής Πνευμονολογικής Κλινικής ΓΝΝΘΑ «η Σωτηρία»

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η υδροχλωρική βουπροπιόνη είναι η πρώτη φαρμακευτική ουσία που δεν περιέχει νικοτίνη, που πήρε έγκριση για τη δια-κοπή του καπνίσματος τόσο στις Η.Π.Α. όσο και στην Ευρωπαϊκή Ένωση από το 1997 (1-3). Έχει αποδεδειγμένη αποτελεσμα-τικότητα σε άτομα που καπνίζουν περισσότερο από 10-15 τσιγάρα την ημέρα και είναι αποφασισμένα να διακόψουν τοκάπνισμα. Η υδροχλωρική βουπροπιόνη θεωρείται καλή θεραπευτική επιλογή σε καπνιστές που επιχειρούν να κόψουν τοκάπνισμα για πρώτη φορά, καθώς και στους καπνιστές που δεν μπορούν να ανεχθούν τα υποκατάστατα νικοτίνης (NRT), θέ-λουν να λάβουν αγωγή που δεν περιέχει νικοτίνη, ή τέλος σε αυτούς που η αγωγή με NRT έχει αποτύχει (3-5).

Υδροχλωρική βουπροπιόνη βραδείας αποδέσμευσης Η συνιστώμενη δόση της υδροχλωρικής βουπροπιόνης για τη διακοπή του καπνίσματος είναι 150mg δύο φορές την ημέρα.

Η θεραπεία ξεκινά με δόση 150mg την ημέρα για τις πρώτες 6 ημέρες, με αύξηση στα 300mg την ημέρα (150mg δύο φορέςτην ημέρα) από την 7η ημέρα και μετά. Οι καπνιστές που λαμβάνουν υδροχλωρική βουπροπιόνη συμβουλεύονται να συνε-χίζουν το κάπνισμα μέχρι την ημερομηνία διακοπής του καπνίσματος, που ορίζεται μέσα στις πρώτες δύο εβδομάδες θερα-πείας. Μειωμένη δόση (μία ταμπλέτα την ημέρα) προτείνεται στους ηλικιωμένους ασθενείς και σε αυτούς με ηπατική ή νεφρικήβλάβη. Η προτεινόμενη διάρκεια θεραπείας είναι οι 7 έως 12 εβδομάδες. Αντίθετα με τα NRT, η θεραπεία με υδροχλωρικήβουπροπιόνη ξεκινά αμέσως με την προσπάθεια διακοπής του καπνίσματος. (4-6).Η θεραπεία με υδροχλωρική βουπροπιόνη καλό θα είναι να συνδυάζεται με πρόγραμμα ψυχολογικής υποστήριξης και ηαγωγή να δίνεται από ειδική ομάδα γιατρών/νοσηλευτών, που να στηρίζουν την ανεύρεση/τόνωση κινήτρων για την επιτυ-χία της διακοπής, να έχουν τη γνώση να προσφέρουν επιπρόσθετες πληροφορίες για τη διακοπή του καπνίσματος και ναπρολαμβάνουν τις υποτροπές. (7, 8)

Μηχανισμός δράσηςΟ μηχανισμός δράσης της υδροχλωρικής βουπροπιόνης διαφέρει από εκείνον των υποκατάστατων νικοτίνης. Με τα τελευ-

ταία γίνεται υποκατάσταση της νικοτίνης των τσιγάρων από νικοτίνη που προσφέρεται με διαφορετικό τρόπο, ενώ η υδρο-χλωρική βουπροπιόνη δεν περιέχει νικοτίνη, δρα όμως στα μονοπάτια που εμπλέκονται στην εξάρτηση από τη νικοτίνη (6).Πρόκειται για έναν εκλεκτικό αναστολέα της επαναπρόσληψης των κατεχολαμινών (νοραδρεναλίνη και ντοπαμίνη), με μικρήεπίδραση στην επαναπρόσληψη της σεροτονίνης και καμία ανασταλτική επίδραση στην μονοαμινοξειδάση. Ο ακριβής μηχα-νισμός με τον οποίο ενισχύει την ικανότητα αποχής από το κάπνισμα δεν είναι γνωστός, αλλά πιστεύεται ότι συσχετίζεται μετη μειωμένη επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης στο μεσομεταιχμιακό σύστημα και της νοραδρεναλίνης στον υπομέλανα τόπο.Η βουπροπιόνη έχει αποδειχθεί ότι ελαττώνει τη δραστηριότητα των νευρώνων που απελευθερώνουν ντοπαμίνη και με αυτότον τρόπο μπορεί να απενεργοποιεί τον κύκλο της ανταμοιβής και να ελαττώνει την επιθυμία. Έχει αποδειχθεί επίσης, ότιελαττώνει τη δραστηριότητα των νευρώνων που απελευθερώνουν νορεπινεφρίνη, ενώ ελαττώνει τον κύκλο της ολικής νο-ρεπινεφρίνης του οργανισμού, χωρίς να ελαττώνει τα επίπεδά της στο πλάσμα (9). Αυτές οι νοραδρενεργικές δράσεις μπορείνα συμβάλλουν στην αποτελεσματικότητα της βουπροπιόνης να ελαττώνει τα συμπτώματα στέρησης από τη διακοπή του κα-πνίσματος. Εικόνες 1,2

70

Εικόνα 1. Ανατομία της ανταμοιβής και της στέρησης

Εικόνα 2. Οι οδοί του εθισμού στη νικοτίνη

Πρόσφατα στοιχεία από μελέτες in vitro δείχνουν, ότι η υδροχλωρική βουπροπιόνη αναστέλλοντας την επαναπρόσληψη τηςνορεπινεφρίνης και της ντοπαμίνης, μπορεί να αποτελεί έναν μη-ανταγωνιστικό, λειτουργικό αναστολέα των νικοτινικώνυποδοχέων της ακετυλοχολίνης. Αυτή η αντι-νικοτινική δράση της υδροχλωρικής βουπροπιόνης ίσως να συμβάλλει στηναποτελεσματικότητα της στη θεραπεία της εξάρτησης από τη νικοτίνη. (9, 10)

Αντενδείξεις και προφυλάξεις στη θεραπεία με βουπροπιόνηΗ υδροχλωρική βουπροπιόνη είναι γενικώς καλά ανεκτή. Είναι καλό να συνταγογραφείται από ιατρό, ύστερα από λήψη ιστο-ρικού και κλινική εξέταση, έτσι ώστε να αποκλείονται καταστάσεις και θεραπείες που αποτελούν αντενδείξεις ή απαιτούν

71

προσοχή κατά τη χορήγηση. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες περιλαμβάνουν άγχος,ξηρoστομία, κεφαλαλγία, αϋπνία και εξάνθημα και είναι ήπιες. (8, 11, 12) Συχνότερα αναφέρονται ξηροστομία και αϋπνία, που στιςελεγχόμενες κλινικές μελέτες εμφανίζονται σε διπλάσια συχνότητα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Σοβαρότερη πιθανή πα-ρενέργεια αποτελούν οι σπασμοί, οι οποίοι όταν η βουπροπιόνη χορηγείται σύμφωνα με τις προδιαγραφές και τις οδηγίες τουπροϊόντος, έχουν πιθανότητα εκδήλωσης σε ποσοστό 0,1%. (11, 13) Συσχετίζονται με παράγοντες κινδύνου, όπως π.χ. καταστά-σεις που προδιαθέτουν σε κρίσεις (π.χ. επιληψία, κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις), νευρογενείς διαταραχές της όρεξης (βου-λιμία ή νευρογενής ανορεξία), συγχορήγηση φαρμάκων (π.χ. θεοφυλλίνη). Πίνακες 1 και 2. Η βουπροπιόνη φθάνει σε μέγιστησυγκέντρωση στο πλάσμα τρεις ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα και σε σταθερή συγκέντρωση μέσα σε 8 ημέρες. Έχειχρόνο ημίσειας ζωής 20 ώρες και μεταβολίζεται στο ήπαρ από το κυτόχρωμα p450.

Η χορήγησή της αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιστορικό επιληψίας. Επίσης, πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείςμε ιστορικό καταστάσεων που ελαττώνουν τον ουδό έκλυσης σπασμών (ιστορικό τραύματος στην κεφαλή, αλκοολισμός, σακ-χαρώδης διαβήτης που αντιμετωπίζεται με υπογλυκαιμικούς παράγοντες ή ινσουλίνη), καθώς και σε ασθενείς που λαμβά-νουν φάρμακα που ελαττώνουν τον ουδό των σπασμών (π.χ. θεοφυλλίνη, αντιψυχωσικά, αντικαταθλιπτικά και συστηματικάκορτικοστεροειδή). Η βουπροπιόνη επίσης αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιστορικό νευρογενούς ανορεξίας ή βουλιμίας, σο-βαρή ηπατική νέκρωση ή διπολική διαταραχή. Δεν πρέπει να συγχορηγείται με αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, ενώ πρέ-πει να μεσολαβούν τουλάχιστον 14 ημέρες ανάμεσα στη διακοπή αυτής της θεραπείας και την έναρξη της βουπροπιόνης. Η βουπροπιόνη αλληλεπιδρά με έναν μεγάλο αριθμό συχνά χρησιμοποιούμενων φαρμάκων όπως αντικαταθλιπτικά, τύπου1c αντιαρρυθμικά και αντιψυχωσικά. (9, 11)

72

Κλινική αποτελεσματικότηταΗ κλινική αποτελεσματικότητα της βουπροπιόνης έχει τεκμηριωθεί σε αρκετές καλά ελεγχόμενες μελέτες. (14, 15) Η καθημε-

ρινή χορήγηση των 300mg την ημέρα έχει αποδειχθεί πιο αποτελεσματική από αυτή των 100mg, στην βραχυ- και μακρο-πρόθεσμη αποχή από το κάπνισμα. (14) Η βουπροπιόνη αυξάνει τα ποσοστά διακοπής του καπνίσματος και ελαττώνει τηνεπιθυμία και τα στερητικά συμπτώματα.

Η αποτελεσματικότητά της δεν διαφοροποιείται σημαντικά ανάλογα με το φύλο των ασθενών, το ιστορικό κατάθλιψης ή αλ-κοολισμού, ή το βαθμό της εξάρτησης από τη νικοτίνη. (13, 14)

Εκτός από την αποτελεσματικότητά της σε σχέση με τη διακοπή του καπνίσματος όταν χορηγείται για σύντομα διαστήματα(7-12 εβδομάδες), η βουπροπιόνη χορηγούμενη για 12 μήνες έχει αποδειχθεί αποτελεσματική και στην καθυστέρηση των υπο-τροπών, στους ασθενείς που διέκοψαν το κάπνισμα εντός των 7 πρώτων εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. (12, 16) Σεμία άλλη μελέτη η βουπροπιόνη αύξησε την μακρόχρονη διακοπή του καπνίσματος σε ασθενείς που αρχικά απέτυχαν στηνπροσπάθεια τους (17). Το φάρμακο φαίνεται να είναι εξίσου αποτελεσματικό σε καπνιστές με ή χωρίς παλαιό ιστορικό κατά-θλιψης, γεγονός που δείχνει ότι η αποτελεσματικότητά του δεν οφείλεται στην αντικαταθλιπτική του δράση. (17)

Στον κλινικό πρακτικό οδηγό του Τμήματος Υγείας και Ανθρώπινων Υπηρεσιών των Η.Π.Α. (US Department of Health andHuman Services Clinical Practice Guideline) που δημοσιεύθηκε τον Ιούνιο του 2000, ο Fiore και συν. (18) ανακοίνωσαν ότι στοτέλος των 6 μηνών, 30% περίπου των καπνιστών που χρησιμοποίησαν βουπροπιόνη και 18 - 30% των καπνιστών που λάμ-βαναν NRT δεν κάπνιζαν. Σε μια μελέτη καπνιστών που απέτυχαν στη θεραπεία, η συνέχιση της θεραπείας με βουπροπιόνημόνο ή σε συνδυασμό με αυτοκόλλητα νικοτίνης είχε υψηλότερα βραχυπρόθεσμα (9 εβδομάδες) και μακροπρόθεσμα (6 με12 μήνες) ποσοστά αποχής σε σχέση με τη μονοθεραπεία με NRT ή το εικονικό φάρμακο. (15) Υπάρχουν λίγες μελέτες για τιςθεραπείες διακοπής του καπνίσματος σε άτομα με χρόνιες νόσους όπως ΧΑΠ ή καρδιαγγειακές παθήσεις. (19, 20)

Βελτιώνοντας την αποτελεσματικότητα των θεραπειών για τη διακοπή του καπνίσματος: Νέα φάρμακαΈνα μεγάλο πρόβλημα στη θεραπεία της διακοπής του καπνίσματος είναι το γεγονός ότι ενώ στο τέλος της θεραπείας τα πο-σοστά επιτυχίας είναι υψηλά, μακροπρόθεσμα το μεγαλύτερο ποσοστό των καπνιστών υποτροπιάζει. Στις περισσότερες με-λέτες φαίνεται πως ποσοστό 50% - 60% των καπνιστών που αρχικά είχαν διακόψει το κάπνισμα υποτροπιάζουν μέσα στονπρώτο χρόνο από την ημερομηνία διακοπής (21). Οι θεραπείες που χρησιμοποιούνται σήμερα στην κλινική πράξη για τη δια-κοπή του καπνίσματος δεν προλαμβάνουν την υποτροπή του καπνίσματος. Αυτή η πραγματικότητα υπαγορεύει την αναγκαι-ότητα της βελτίωσης των φαρμακευτικών σκευασμάτων που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της διακοπής του καπνίσματοςκαι την εισαγωγή νέων φαρμακευτικών ουσιών. Έτσι, η έρευνα έχει στραφεί προς δυο κατευθύνσεις ως προς τη φαρμακο-γενετική: α) σε γονίδια που κωδικοποιούν υποδοχείς του κεντρικού νευρικού συστήματος (νικοτινικοί υποδοχείς ακετυλο-χολίνης, υποδοχείς ντοπαμίνης, υποδοχείς οπιοειδών) και β) σε γονίδια που κωδικοποιούν περιφερικούς μηχανισμούς(ηπατικά ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα, όπως τα CYP2A6 και CYP2B6). Οι πρόσφατες δημοσιεύσεις γύρω από τα νέα φάρμακα που δοκιμάζονται για τη διακοπή του καπνίσματος παρέχουν αισιό-δοξα στοιχεία που στηρίζουν την αποτελεσματική και ασφαλή τους χρήση στη διακοπή του καπνίσματος.

Ποιο είναι το μέλλον στη θεραπεία της διακοπής του καπνίσματος;Τα στοιχεία που υπάρχουν από προκλινικές και κλινικές μελέτες δείχνουν, ότι διάφορα νευροδιαβιβαστικά συστήματα εμπλέ-κονται στην νευροβιολογία της εξάρτησης από τη νικοτίνη και ότι η παθοφυσιολογία κάποιων παθήσεων των καπνιστών αυ-ξάνει δυνητικά, τον κίνδυνο για κάπνισμα ή την υποτροπή στο κάπνισμα μετά από διακοπή. Έτσι, διάφορα φάρμακα πουχρησιμοποιούνται για άλλες παθήσεις, π.χ. για κατάθλιψη, αλκοολισμό, ν. Parkinson και επιληψία έχουν δοκιμαστεί στη θε-ραπεία των καπνιστών που δεν μπορούν να διακόψουν το κάπνισμα με τις συνήθεις εγκεκριμένες θεραπευτικές προσεγγί-σεις της απεξάρτησης από τη νικοτίνη, με φτωχά σχετικά αποτελέσματα στο γενικό πληθυσμό. Διάφορες ουσίες, όπως εκλεκτικοί ανταγωνιστές των κανναβινοειδών υποδοχέων (CB1) (Rimonambant) (22), αγωνιστές τωνυποδοχέων μεταμποτροπικού glutamate (mGlut5) (23), ανταγωνιστές των υποδοχέων της 5-υδροξυτρυπταμίνης (5-ΗΤ1Α) (24),ανταγωνιστές των ντοπαμινικών υποδοχέων DAD3 (BP 897) (25), οι αγωνιστές των υποδοχέων GABAΒ (26) και οι εκλεκτικοίαναστολείς των υποδοχέων ΜΑΟ-Β (Selegiline/Eldepryl), βρίσκονται σε επίπεδο προκλινικών ή κλινικών μελετών και κά-ποιες από αυτές φαίνονται να προσφέρουν σημαντικά αποτελέσματα στη διακοπή του καπνίσματος. Απαιτούνται όμως, πε-ρισσότερες μελέτες για την τεκμηρίωση του οφέλους που προσφέρουν μακροπρόθεσμα. Πίνακας 3.

73

RimonabantΤο Rimonabant, που αποτελεί ανταγωνιστή των κανναβινοειδών υποδοχέων (CB1), έχει μελετηθεί για τη θεραπεία της πα-χυσαρκίας (27) και τη διακοπή του καπνίσματος (22). Δεν έχει εγκριθεί ακόμα, η χρήση του για τη διακοπή του καπνίσματος.Ωστόσο, επειδή το rimonabant έχει τη δυνατότητα να περιορίσει την πρόσληψη βάρους μετά τη διακοπή του καπνίσματος, ηοποία είναι κατά μέσο όρο 5,85 κιλά μετά από 12 μήνες αποχής (28), μπορεί να είναι χρήσιμο σε ασθενείς για τους οποίους ηπρόσληψη βάρους είναι σημαντικός φραγμός για τη διακοπή του καπνίσματος. Όσον αφορά το μηχανισμό δράσης του, μελέ-τες σε πειραματόζωα υποστηρίζουν ότι παίζει ρόλο στην ενίσχυση των της δράσης των εξαρτησιογόνων ουσιών, όπως η νι-κοτίνη. (22) Λειτουργικά, η χρόνια λήψη νικοτίνης φαίνεται ότι διεγείρει το ενδοκανναβινοειδές σύστημα και τα επίπεδαενδοκανναβιδοειδών στη μεσολιμπική περιοχή και ότι ο υποδοχέας CB1 παίζει σημαντικό ρόλο σε αυτή την αλληλεπίδραση.Επομένως, έχει προταθεί ότι οι CB1 ανταγωνιστές μπορεί να έχουν ρόλο στη θεραπεία για τη διακοπή του καπνίσματος. Σεπροκλινικές μελέτες, το rimonabant έχει δειχθεί ότι μειώνει την πρόσληψη της νικοτίνης και την επαναπρόσληψη της ντο-παμίνης στο μεσομεταιχμιακό σύστημα. (29) Στη μελέτη STRATUS-US, στην οποία συμμετείχαν 787 καπνιστές, το 27,6% των κα-πνιστών που έλαβε rimonabant 20mg/ημέρα για 10 εβδομάδες διέκοψε το κάπνισμα κατά τις 4 τελευταίες εβδομάδες τηςθεραπείας, σε σύγκριση με 16,1% των καπνιστών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (OR: 2,2, p=0,004). (30) Επιπρόσθετα, παρα-τηρήθηκε μείωση της πρόσληψης βάρους μετά τη διακοπή στην ομάδα του rimonabant σε σύγκριση με τους ασθενείς πουέλαβαν εικονικό φάρμακο και δεν ήταν παχύσαρκοι αρχικά.

Εμβόλιο κατά της νικοτίνηςΜία άλλη προσέγγιση στη θεραπευτική αγωγή για τη διακοπή του καπνίσματος αποτελεί το εμβόλιο κατά της νικοτίνης. Οστόχος της θεραπείας αυτής είναι να παρεμποδιστεί η δράση της νικοτίνης στους υποδοχείς της στον εγκέφαλο χρησιμοποι-ώντας ένα σύμπλεγμα νικοτίνης και πρωτεΐνης που επάγει την παραγωγή αντισωμάτων που δεσμεύουν τη νικοτίνη και δη-μιουργείται έτσι, ένα μόριο που είναι πολύ μεγάλο για να περάσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Εικόνες 3-5

Εικόνες 3-5. Τρόπος δράσης των εμβολίων κατά της νικοτίνης.

74

Τα αντισώματα κατά της νικοτίνης τροποποιούν την φαρμακοκινητική και τις φαρμακολογικές δράσεις της νικοτίνης στα πο-ντίκια. Η παθητική ανοσοποίηση μειώνει τη διανομή της νικοτίνης στον εγκέφαλο και μειώνει τις καρδιαγγειακές και κινητι-κές δράσεις της νικοτίνης. Επίσης, ο ενεργητικός εμβολιασμός μειώνει σημαντικά την ποσότητα νικοτίνης που φτάνει στονεγκέφαλο και περιορίζει τις δράσεις της νικοτίνης. (31) Ο εμβολιασμός μειώνει την ποσότητα νικοτίνης που φτάνει στον εγκέ-φαλο ακόμα και όταν τα ζώα εμβολιάζονται ενώ λαμβάνουν συνεχείς εκχύσεις νικοτίνης. Οι επιδράσεις αυτές του εμβολια-σμού παρατηρούνται σε δόσεις νικοτίνης ισοδύναμες με αυτές που επιτυγχάνονται από τους καπνιστές. Το εμβόλιο κατά της νικοτίνης αμβλύνει τα άμεσα αισθήματα ανταμοιβής της νικοτίνης μειώνοντας την ποσότητα νικοτίνης πουφτάνει στον εγκέφαλο, ενώ θα βοηθήσει τους καπνιστές στη διακοπή του καπνίσματος, μειώνοντας ταυτόχρονα τα στερητικάσυμπτώματα. Επίσης, θα μπορούσε να βοηθήσει στην πρόληψη της υποτροπής σε καπνιστές που έχουν διακόψει το κάπνι-σμα μειώνοντας τις δράσεις ανταμοιβής της νικοτίνης για εβδομάδες ως μήνες. Συνεπώς, το εμβόλιο θα μπορούσε να χρη-σιμοποιηθεί για να μειωθεί η συχνότητα του καπνίσματος ως προετοιμασία για τη διακοπή του καπνίσματος. Όσον αφορά τηνπροληπτική χρήση του εμβολίου στους εφήβους πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά και μόνο μετά από σημαντική εμπειρία στηχρήση του στους ενήλικες καπνιστές για την πρόληψη της υποτροπής.Υπάρχουν τρία εμβόλια υπό έρευνα και έχουν εκτιμηθεί σε μελέτες φάσης 1 και 2. τα δύο από αυτά χρησιμοποιούν ως μετα-φορέα την τοξίνη Β της χολέρας. Με το εμβόλιο CYT002-NicQb το ποσοστό συνεχιζόμενης αποχής μετά από 12 μήνες ήταναπό 21% ως 42% ανάλογα με το βαθμό της απόκρισης (σε σύγκριση με 21% με το εικονικό φάρμακο, p=0,044). Με το εμβό-

75

λιο TA-NIC το ποσοστό αποχής στους 12 μήνες ήταν από 19% ως 38% με δόσεις 200μg και 1000 μg (σε σύγκριση με 8% με τοεικονικό φάρμακο). (31-33) Το τρίτο εμβόλιο βασίζεται στην εξωτοξίνη Α της Pseudomonas aeruginosa. Με τη δόση 200 μg τοποσοστό διακοπής του καπνίσματος ήταν 38% (σε σύγκριση με 9% με το εικονικό φάρμακο). (33) Για την αποτελεσματικότητααυτών των εμβολίων είναι σημαντική η επίτευξη υψηλών επιπέδων αντισωμάτων. Οι καπνιστές χρειάζονται πολλαπλές εγ-χύσεις, συνήθως σε διάστημα 4 ως 6 εβδομάδων, για να επιτύχουν επαρκή τίτλο αντισωμάτων. Όσον αφορά την ασφάλειατων εμβολίων εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την πρωτεϊνη μεταφορέα που χρησιμοποιείται. Σε γενικές γραμμές τα εμβό-λια είναι ασφαλή και καλά ανεκτά. Οι εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι παρόμοιες με αυτές άλλων εμβολίων καιπεριλαμβάνουν ευαισθησία, σκληρία στην περιοχή της ένεσης, ερύθημα, πυρετό και κνησμό. (31-33)

Η φαρμακογενετική του καπνίσματοςΟι σημαντικές εξελίξεις στη γενετική έχουν καταστήσει δυνατή την έρευνα για την ποικιλότητα της εξατομικευμένης απόκρι-σης στη φαρμακευτική αγωγή, όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και τις ανεπιθύμητες ενέργειες με βάση τη φαρμακογε-νετική, δηλαδή τη μελέτη της γενετικής βάσης για τη φαρμακολογική απόκριση. Η πρώτη μελέτη για τη φαρμακογενετική τουκαπνίσματος επικεντρώθηκε στο ρόλο του γονιδίου CYP2B6, το οποίο ενέχεται στη μετατροπή της βουπροπιόνης και στο με-ταβολισμό της νικοτίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Έχει φανεί ότι οι καπνιστές που έχουν πιο ανεπαρκή μεταβολικόφαινότυπο (1459 C>T: TC ή TT) παρουσιάζουν μεγαλύτερη στέρηση μετά τη διακοπή του καπνίσματος και ότι τα ποσοστά απο-τυχίας διακοπής είναι υψηλότερα στους καπνιστές που δεν παρουσιάζουν μεταλλάξεις (CC φαινότυπος) (34, 35). Άλλη μία μελέτημελέτησε τη γενετική ποικιλότητα στη ντοπαμινεργική οδό εξετάζοντας τους πολυμορφισμούς στο γονίδιο του μεταφορέα τηςντοπαμίνης (SLC6A3) και του υποδοχέα DRD2. Η μελέτη αυτή βασίστηκε στην υπόθεση ότι η δράση της βουπροπιόνης απο-δίδεται εν μέρει στην αναστολή της επαναπρόσληψης της ντοπαμίνης, Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι καπνιστές με τα αλλη-λόμορφα DRD2-A2 και SLC6A3-9 εμφάνιζαν σημαντικά υψηλότερα ποσοστά αποχής το κάπνισμα στο τέλος της θεραπείας καιμεγαλύτερο χρονικό διάστημα μέχρι την υποτροπή. (36)

Μία μελέτη γενετικής ανάλυσης των καπνιστών σε σχέση με τον πολυμορφισμό στα γονίδια που κωδικοποιούν τους υποδο-χείς της ενδορφίνης στον εγκέφαλο έδειξε ότι, μετά τη διακοπή του καπνίσματος τα άτομα με τον πολυμορφισμό OPRM1Asp40, λόγω της μεγαλύτερης συγγένειας της ενδορφίνης με τον υποδοχέα της, παρουσίαζαν υψηλότερα ποσοστά επιτυχίας,λιγότερα στερητικά συμπτώματα και μικρότερη πρόσληψη βάρους σε σύγκριση με τον πολυμορφισμό Asn 40. Επιπλέον, ηομάδα με το Asp40 ανταποκρίθηκε καλύτερα στα διαδερμικά επιθέματα νικοτίνης στη δόση των 21 mg σε σύγκριση με τηνεισπνεόμενη νικοτίνη. Επομένως, η μελέτη αυτή έδειξε ότι ο γονότυπος αλληλεπιδρά με τη μορφή και τη δόση των φαρμά-κων. (37)

Υπάρχουν λίγες φαρμακολογικές μελέτες που σχετίζονται με τη σεροτονινεργική οδό. Τα πρώτα στοιχεία δείχνουν ότι ο πο-λυμορφισμός CC στο γονίδιο 5-HT2A συσχετίζεται με θεραπευτική αποτυχία της βουπροπιόνης ή της νορτριπτυλίνης. Οι φο-ρείς των αλληλόμορφων TC έχουν υψηλότερα ποσοστά επιτυχίας με τη λήψη της βουπροπιόνης σε σύγκριση με τηνορτριπτυλίνη. (38)

Αν και τα διαθέσιμα φάρμακα για τη διακοπή του καπνίσματος είναι αποτελεσματικά, υπάρχουν σημαντικές εξατομικευμέ-νες διαφορές στη θεραπευτική ανταπόκριση. Οι φαρμακογενετικές μελέτες μπορεί να οδηγήσουν σε υψηλότερα ποσοστάεπιτυχίας και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες και επομένως, να προσδιορίσουν τις προγνωστικές γενετικές μεταβλητές γιατη θεραπευτική απόκριση. Ωστόσο, τα τεστ που προβλέπουν τη θεραπευτική απόκριση είναι ακόμη σε πειραματικό επίπεδοκαι δεν έχουν εισαχθεί στην κλινική πράξη.

Συμπεράσματα

Η εξάρτηση από τον καπνό είναι μια χρόνια κατάσταση, που συχνά απαιτεί επανειλημμένες παρεμβάσεις. Ωστόσο, σήμεραυπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες που μπορούν να οδηγήσουν σε μακροχρόνια ή μόνιμη αποχή από το κάπνισμα. Έτσι,όλοι οι ασθενείς που καπνίζουν θα πρέπει να ενημερώνονται για αυτές και να παροτρύνονται να προσπαθήσουν. Η ταχύτατη ανάπτυξη νέων φαρμακευτικών ουσιών, που από τα πρώτα αποτελέσματα των μελετών φαίνονται να υπόσχονταιακόμη καλύτερα αποτελέσματα συγκριτικά με τις ήδη υπάρχουσες θεραπείες, θα διευρύνει το φάσμα των θεραπευτικών επι-λογών, αλλά και των δυνατοτήτων παροχής φαρμακευτικής βοήθειας σε ειδικές ομάδες καπνιστών, που έχουν περιορισμούςστη χρήση κάποιων φαρμάκων.

76


1. West R, McNeill A, Raw M. Smoking cessation guidelines for health professionals: an update. Health Education Authority. Thorax 2000; 55:987-99.

2. Holmes S, Zwar N, Jimenez-Ruiz CA, et al. Bupropion as an aid to smoking cessation: a review of real-life effectiveness. Int J ClinPract 2004; 58:285-91.

3. Johnstone E, Hey K, Drury M, et al. Zyban for smoking cessation in a general practice setting: the response to an invitation to make a quit attempt. Addiction Biology 2004; 9:227-32.

4. Bolinger CT, Gilljam H, Lebargy F, et al. Bupropion hydrochloride (Zyban) is effective and well tolerated as an aid to smoking cessation: a multi-country study. Eur Respir J 2001; 18: 11S.

5. Jack LM, Swan GE, Thompson E, et al. Bupropion SR and smoking cessation in actual practice: methods for recruitment, screening, and exclusion for a field trial in a managed-care setting. Prev Med 2003; 36:585-93.

6. Balfour DJK. The pharmacology underlying pharmacotherapy for tobacco dependence: a focus on bupropion. Int J. Clin Pract 2001;55:53-7.

7. Swan GE, Jack LM, Curry S, et al. Bupropion SR and counselling for smoking cessation in actual practice: Predictors of outcome. Nicotine Tob Res 2003; 5:911-21.

8. Rovina N, Nikoloutsou I, Dima E, et al. Smoking cessation treatment in a real-life setting: the Greek experience. Therapeut Advances in Respir Dis 2007;1: 93-104.

9. Golden RN, Rudorfer MV, Sherer MA, Linnoila M, Potter WZ. Bupropion in depression: I. Biochemical effects and clinical response.Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 139-43.

10. Slemmer JE, Martin BR, Damaj MI. Bupropion is a nicotinic antagonist. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295: 321-7.11. West R. Bupropion SR for smoking cessation Expert Opinion. Drug evaluation 2003;533-40.12. Tonnesen P, Tonstad S, Hjalmarson A, et al. A multi-center, randomized, double- blind, placebo-controlled, 1-year study of

bupropion SR for smoking cessation. J Intern Med 2003; 254(2): 184-92. 13. National Institute for Clinical Excellence (NICE). Guidance on the use of nicotine replacement therapy (NRT) and bupropion for

smoking cessation. National Institute for Clinical Excellence Technology Appraisal Guidance No. 39, 2002 Apr. Available from URL:www.nice.org. uk

14. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation (Cochrane Review). Available in the Cochrane Library [database on disk and CD ROM]. Updated quarterly. The Cochrane Collaboration;Issue 1. Oxford:Update Software, 2002.

15. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA, Rennard SI, Johnston JA, Hughes AR, Smith SS, Muramoto ML, Daughton DM, Doan K, Fiore MC, Baker TB. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J Med 1999; 340:685-91.

16. Hays JT, Hurt RD, Rigotti NA, et al. Sustained-release bupropion for pharmacologic relapse prevention after smoking cessation: arandomized, controlled trial. Ann Intern Med 2001; 135:423-33

17. Gonzales D, Nides MA, Ferry LH, Kustra RP, Jamerson BD, Segall N, Herrero LA, Krishen A, Sweeney A, Buaron K, Metz A. Bupropion SR as an aid to smoking cessation in smokers treated previously with bupropion: a randomized placebo-controlled study. Clin. Pharmacol Ther 2001; 69:438-444.

18. Fiore M, Bailey W, Cohen S, et al. Treating tobacco use and dependence: clinical practice guideline. Rockville (MD): US Department of Health and Human Services. Public Health Service, 2000 Jun

19. Godtfredsen NS, Vestbo J, Osler M et al. Risk of hospital admission for COPD following smoking cessation and reduction: a Danish population study. Thorax 2002;57:967-972.

20. Tonstad S, Farsang D, Klaene G, et al. Bupropion SR for smoking cessation in smokers with cardiovascular disease: a multicentre, randomized study. Eur Heart J 2003; 24(10):946-55.

21. Nides MA, Rakos RF, Gonzales D, Murray RP, Tashkin DP, Bjornson-Benson WM, Lindgren P, Connett JE. Predictors of initial smoking cessation and relapse through the first 2 years of the Lung Health Study. Journal of Consulting and Clinical Psychology 1995; 63:60-69.

22. Cohen C, Kodas E and Griebel G. CB1 receptor antagonists for the treatment of nicotine addiction, Pharmacol Biochem Behav 2005;81:387–395.

23. Paterson N.E. The mGluR5 antagonist MPEP decreased nicotine self-administration in rats and mice. Psychopharmacology (Berl) 2003; 167: 257-264

24. Rasmussen K, Calligaro DO, Czachura JF, Dreshfield-Ahmad LJ, Evans DC, Hemrick-Luecke SK, Kallman MJ, Kendrick WT, Leander JD, Nelson DL, Overshiner CD, Wainscott DB, Wolff MC, Wong DT, Branchek TA, Zgombick JM, Xu YC. The novel 5-hydroxytryptamine 1A antagonist LY426965: effects on nicotine withdrawal and interactions with fluoxetine. J. Pharmacolo. Exp. Ther. 2000; 294: 688-700

25. Andreoli M, Tessari M, Pilla M, Valerio E, Hagan JJ, Heidbreder CA. Selective antagonism at dopamine D3 receptors prevents nicotine-triggered relapse to nicotine-seeking behavior. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1272-1280

26. Fattore L, Cossu G, Martellotta MC, et al. Baclofen antagonizes intravenous self-administration of nicotine in mice and rats. 2002; 77

37: 495-49827. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, et al. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and

cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005; 365:1389–1397.28. Klesges RC, Winders SE, Meyers AW, et al. How much weight gain occurs following smoking cessation? A comparison of weight

gain using both continuous and point prevalence abstinence. J Consult Clin Psychol 1997; 65: 286–291.29. Cohen C, Perrault G, Griebel G, et al. Nicotine-associated cues maintain nicotine-seeking behavior in rats several weeks after

nicotine withdrawal: reversal by the cannabinoid (CB1) receptor antagonist, rimonabant (SR141716). Neuropsychopharmacology 2005; 30:145–155.

30. Cohen C, Perrault G, Voltz C, et al. SR141716, a central cannabinoid (CB1) receptor antagonist, blocks the motivational and dopamine-releasing effects of nicotine in rats, Behav Pharmacol 2002; 13:451–463.

31. Vocci FJ, Chiang CN. Vaccines against nicotine: How effective are they likely to be in preventing smoking? CNS drugs 2001; 69: 193-97.

32. Hatsukami DK, Rennard S, Jorenby D, et al. Safety and immunogenicity of a nicotine conjugate vaccine in current smokers. Clin Pharmacol Ther 2005; 78:456–467.

33. Anti-smoking vaccine TA-NIC preliminary 12 month clinical trial results [press release], Xenova Group, Berkshire, United Kingdom 2005

34. Kirchheiner J, Klein C, Meineke I, Sasse J, Zanger UM, Murdter TE, et al. Bupropion and 4-OH-bupropion pharmacokinetics in relation to genetic polymorphisms in CYP2B6. Pharmacogenetics. 2003;13:619-26.

35. Miksys S, Lerman C, Shields PG, Mash DC, Tyndale RF. Smoking, alcoholism and genetic polymorphisms alter CYP2B6 levels in human brain. Neuropharmacology. 2003;45:122-32.

36. Lerman C, Shields PG, Wileyto EP, Audrain J, Hawk LH Jr, Pinto A, et al. Effects of dopamine transporter and receptor polymorphisms on smoking cessation in a bupropion clinical trial. Health Psychol. 2003;22:541-8.

37. Johnstone EC, Yudkin PL, Hey K, Roberts SJ, Welch SJ, Murphy MF, et al. Genetic variation in dopaminergic pathways and short-term effectiveness of the nicotine patch. Pharmacogenetics. 2004;14:83-90.

38. Haggstram FM, Chatkin JM, Sussenbach-Vaz E, Cesari DH, Fam CF, Fritscher CC. A controlled trial of nortriptyline, sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: preliminary results. Pulm Pharmacol Ther. 2006;19:205-9.

78

ΔΙΑΚΟΠΗ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΑΥΞΗΣΗ ΒΑΡΟΥΣΘωμοπούλου Αλεξία

Κλινική Διαιτολόγος Ογκολογικό Τμήμα ΓΝΝΘΑ «Σωτηρία»

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Είναι γνωστές οι επιβλαβείς συνέπειες του καπνίσματος στην υγεία. Έρευνες των τελευταίων ετών έχουν δείξει σημαντική επί-δραση του καπνίσματος στην θερμιδική πρόσληψη τροφής, τις διατροφικές συνήθειες και το σωματικό βάρος των καπνιστών.Oι καπνιστές έχουν κατά μέσο όρο χαμηλότερο σωματικό βάρος και Δείκτη Μάζας Σώματος από τους μη καπνιστές, και οιδιαφορές αυτές είναι πιο εμφανείς στις γυναίκες (1). Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι οι γυναίκες καπνίστριες έχουν πιο αρ-νητική εικόνα για τον εαυτό τους συγκριτικά με γυναίκες που δεν καπνίζουν, ενώ τους απασχολεί ιδιαίτερα η αύξηση βάρουςπου ακολουθεί μετά την διακοπή του καπνίσματος (2). Αν και το υπερβάλλον σωματικό βάρος που ακολουθεί τη διακοπή τουκαπνίσματος ενέχει μικρότερο κίνδυνο για την υγεία από ότι η συνέχιση του καπνίσματος, η προοπτική αύξησης του σωμα-τικού βάρους αποτελεί αποθαρρυντικό παράγοντα για τους καπνιστές και ιδιαίτερα για τις γυναίκες.

Περίπου το 80% των καπνιστών που διακόπτουν το κάπνισμα παίρνουν βάρος. Πιο συγκεκριμένα, ο κίνδυνος αύξησης βά-ρους είναι υψηλότερος κατά τα πρώτα δύο χρόνια από τη διακοπή του καπνίσματος και ακολουθεί βαθμιαία μείωση. Τα άτομαπου διακόπτουν μόνιμα το κάπνισμα κερδίζουν περίπου 5-8 κιλά, ενώ οι γυναίκες κερδίζουν περισσότερο βάρος από τουςάνδρες. Μια επιδημιολογική μελέτη έδειξε ότι άτομα που είχαν κόψει μόνιμα το κάπνισμα σε 5 χρόνια πήραν περισσότερα από10 κιλά ενώ ένα μικρό ποσοστό πήρε μέχρι και 20 κιλά. Η μεγαλύτερη αύξηση βάρους έγινε τον πρώτο χρόνο της διακοπήςτου καπνίσματος (3). Η σωματική άσκηση, η μεγαλύτερη ηλικία, ο χαμηλότερος δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ= βάρος/ύψος2)πριν τη διακοπή του καπνίσματος, το χαμηλότερο κοινωνικοοικονομικό επίπεδο και η μικρότερη κατανάλωση καπνού σχε-τίζονται με μικρότερο βαθμό πρόσληψης σωματικού βάρους μετά τη διακοπή. Το άγχος που συνοδεύει κάθε προσπάθεια δια-κοπής καπνίσματος, το οποίο είναι πιο έντονο τις πρώτες βδομάδες της διακοπής, δεν έχει σχέση με την αύξηση βάρους. Οιμεταβολικές αλλαγές που προκύπτουν από την στέρηση της νικοτίνης ευθύνονται για αυτό. Η πρόσληψη βάρους μετά τη δια-κοπή του καπνίσματος οφείλεται κυρίως στη συσσώρευση λίπους ενδοκοιλιακά (κεντρικού τύπου παχυσαρκία) (4).

• ΝΙΚΟΤΙΝΗ ΚΑΙ ΣΩΜΑΤΙΚΟ ΒΑΡΟΣΑν και οι μοριακοί μηχανισμοί που προκαλούν την αύξηση βάρους μετά τη διακοπή του καπνίσματος δεν είναι πλήρως κα-τανοητοί, φαίνεται πως η αύξηση αυτή ελέγχεται από γενετικούς παράγοντες, αλλά και από μεταβολικές αλλαγές που φυ-σιολογικά συμβαίνουν μετά τη διακοπή. H νικοτίνη, το πιο ενεργό συστατικό του καπνού, προκαλεί μείωση του σωματικούβάρους μέσω καταστολής της όρεξης (πρόσληψης τροφής), αύξησης της κατανάλωσης ενέργειας (αύξηση του μεταβολικούρυθμού ηρεμίας) και δράσης στο μεταβολισμό του λιπώδους ιστού. Πιο αναλυτικά, η νικοτίνη προκαλεί μείωση της πρόσλη-ψης τροφής, εν μέρει μέσω αύξησης της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης στον υποθάλαμο του εγκεφάλου. Επίσης, επιφέρειμείωση πρόσληψης τροφής αναστέλλοντας την παραγωγή στον υποθάλαμο του νευροπεπτιδίου Υ (ΝPY), ενός ισχυρού διε-γερτικού της όρεξης (5). Σε μια μελέτη, το αίσθημα της πείνας και η πρόσληψη τροφής σχετίστηκαν αρνητικά με τη χορήγησηνικοτίνης ενώ το αίσθημα του κορεσμού σχετίστηκε θετικά. Η χορήγηση νικοτίνης δεν άλλαξε την αίσθηση της πείνας ούτεστους καπνιστές ούτε στους μη καπνιστές, αλλά είχε σαν αποτέλεσμα την μειωμένη ενεργειακή πρόσληψη κατά την διάρκειατου γεύματος (6). Αντιθέτως, σε μια άλλη μελέτη φάνηκε ότι η ενεργειακή πρόσληψη κατά την διάρκεια ενός γεύματος, ήτανμεγαλύτερη μετά την χορήγηση νικοτίνης συγκριτικά με την χορήγηση placebo (7). Το χαμηλότερο σωματικό βάρος που παρατηρείται στους μη καπνιστές αποδίδεται και στον αυξημένο μεταβολικό ρυθμό ηρε-μίας (Basal Metabolic Rate). Το κάπνισμα 4 τσιγάρων, το καθένα περιέχοντας 0,8mg νικοτίνης, αυξάνει τον βασικό μεταβο-λισμό κατά 3,3% μέσα σε 3 ώρες (8). Μετά τον πρώτο μήνα διακοπής του καπνίσματος, ο βασικός μεταβολικός ρυθμός σεγυναίκες πρώην καπνίστριες, μειώθηκε κατά 16% συγκριτικά με τον μεταβολισμό που είχαν πριν διακόψουν το κάπνισμα. Ηαύξηση βάρους που παρατηρήθηκε τον πρώτο μήνα σχετίστηκε με την μείωση αυτή του μεταβολικού ρυθμού ηρεμίας (9).Επομένως η φυσική δραστηριότητα είναι ένας καλός τρόπος για να αυξηθεί ο μεταβολισμός και να μπορέσει να ελεγχθεί κα-λύτερα το σωματικό βάρος μετά την διακοπή του καπνίσματος. Παρόλο που η επίδραση της νικοτίνης στο βασικό ρυθμό ηρε-μίας είναι εξακριβωμένη από πολλές μελέτες, η επίδραση της νικοτίνης στην ενεργειακή πρόσληψη χρήζει περαιτέρω μελέτης. Η νικοτίνη μπορεί επίσης να ασκεί και άμεση δράση στο μεταβολισμό του λιπώδους ιστού διεγείροντας την λιποπρωτεϊνικήλιπάση (ένζυμο υπεύθυνο για τη διάσπαση του λίπους). Η διακοπή του καπνίσματος έχει σχετιστεί με αύξηση της δραστηριό-τητας της ΑΤ-λιποπρωτεινικής λιπάσης και συνεπώς μειωμένη λιπόλυση (10). Άτομα με αυξημένη λιποπρωτεινική λιπάση πριντην διακοπή του καπνίσματος είχαν μεγαλύτερη αύξηση βάρους (11).

79

• ΕΝΑΡΞΗ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΣΩΜΑΤΙΚΟ ΒΑΡΟΣΌπως έχει προαναφερθεί, οι καπνιστές έχουν μικρότερο σωματικό βάρος συγκριτικά με τους μη καπνιστές. Λαμβάνονταςυπόψιν τις επιδράσεις της νικοτίνης στο μεταβολικό ρυθμό και στην όρεξη, θα μπορούσε να ειπωθεί πως τα άτομα που ξεκι-νούν το κάπνισμα θα έχουν και μικρότερη αύξηση βάρους μακρoπρόθεσμα συγκριτικά με αυτά που δεν καπνίζουν. Κάποιεςμελέτες έχουν αναφέρει πως οι καπνιστές και αυτοί που μόλις έχουν ξεκινήσει το κάπνισμα (smoking initiators) έχουν μι-κρότερη αύξηση βάρους με τον χρόνο συγκριτικά με τους μη καπνιστές(12,13), ενώ άλλες μελέτες δεν έχουν αναφέρει ανάλο-γες διαφορές βάρους(14). Σε μια μελέτη που παρατηρήθηκαν 55,000 γυναίκες για χρονικό διάστημα 8 ετών έδειξε ότι οι μηκαπνίστριες είχαν μικρότερη αύξηση βάρους συγκριτικά με τις καπνίστριες και τις γυναίκες που μόλις είχαν αρχίσει το κά-πνισμα (smoking initiators)(14). Σε αυτή την μελέτη, οι βαρείς καπνιστές είχαν μεγαλύτερη αύξηση βάρους συγκριτικά με τουςελαφρείς καπνιστές. Μια εξήγηση γι’ αυτό είναι ότι οι βαρείς καπνιστές (> 2 πακέτα ημερησίως) τείνουν να υιοθετούν δια-τροφικές συνήθειες που ευνοούν την παχυσαρκία, όπως μειωμένη κατανάλωση φρούτων και λαχανικών, αυξημένη κατα-νάλωση αλκοόλ και μειωμένη φυσική δραστηριότητα (15)

Η πιθανή μείωση βάρους με την έναρξη του καπνίσματος αποτελεί έναν από τους κυριότερους λόγους που ειδικά τα κορίτσιαστην εφηβεία αρχίζουν το κάπνισμα. Η έναρξη του καπνίσματος είναι πιο συχνή σε κορίτσια που είναι παχύσαρκα ή υπέρ-βαρα ή έχουν προσπαθήσει πολλές φορές να χάσουν βάρος (16). Αυτά τα αποτελέσματα φανερώνουν ότι η μείωση βάρους απο-τελεί ενθαρρυντικό παράγοντα για την έναρξη του καπνίσματος, ειδικά στις νεαρές ηλικίες, παρόλο που τα αποτελέσματαμελετών δεν έχουν αποδείξει πως η αύξηση βάρους είναι μικρότερη για όσους ξεκινούν το κάπνισμα. Αυτό συμβαίνει διότικαι άλλοι παράγοντες επιδρούν για την διατήρηση του βάρους όπως οι διατροφικές συνήθειες και η φυσική δραστηριότητα.

• ΔΙΑΚΟΠΗ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΣΩΜΑΤΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣΥπάρχουν πολλές μελέτες που αναφέρουν αύξηση βάρους μετά την διακοπή του καπνίσματος(4). Αυτή η αύξηση έχει αναφερθείότι σχετίζεται με τον κίνδυνο επανέναρξης του καπνίσματος, ειδικά σε φυσιολογικού βάρους ή ελλιποβαρείς γυναίκες που ανέ-φεραν πως είχαν προσπαθήσει επανειλημμένα να χάσουν βάρος με δίαιτα(17). Η αύξηση βάρους που ακολουθεί την διακοπήτου καπνίσματος ποικίλει. Σε μια μελέτη που καταγράφηκε το βάρος ανδρών και γυναικών και συγκρίθηκε με το βάρος πουείχαν πριν από μια δεκαετία (όπως αυτοί το ανέφεραν), φάνηκε πως για τους άνδρες που διέκοψαν το κάπνισμα, το βάροςτους αυξήθηκε κατά 4,4 κιλά ενώ για τις γυναίκες κατά 5 κιλά περισσότερο συγκριτικά με τους καπνιστές(18). Σε μια άλλη με-λέτη, όπου παρακολουθήθηκαν ενήλικες πρώην καπνιστές για 10 χρόνια, η αύξηση βάρους που αποδόθηκε στην διακοπήτου καπνίσματος ήταν 2,8 κιλά για τους άνδρες και 3,8 κιλά για τις γυναίκες. Σε αυτήν τη μελέτη, για το 9,8% των ανδρών καιτο 13,4% των γυναικών η αύξηση βάρους ήταν πάνω από 13 κιλά(19). Οι μεθοδολογία που έχει χρησιμοποιηθεί για την κατα-γραφή τέτοιου είδους μελετών είναι πιθανό να έχει υποεκτιμήσει την αύξηση βάρους μετά την διακοπή του καπνίσματος(20).Λαμβάνοντας υπόψιν και τα αυξημένα ποσοστά παχυσαρκίας, αναμένεται πως οι νέες μελέτες θα αναφέρουν μεγαλύτερηαύξηση βάρους. Από την άλλη πλευρά, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε πως στις Ηνωμένες πολιτείες Αμερικής, η μείωση του πο-σοστού των καπνιστών είχε αμελητέα επίδραση στο ποσοστό παχυσαρκίας(21).Όπως έχει προαναφερθεί, οι κύριοι μηχανισμοί που προκαλούν την αύξηση βάρους που παρατηρείται μετά την διακοπή τουκαπνίσματος είναι η αυξημένη όρεξη και ο μειωμένος βασικός μεταβολικός ρυθμός. Μια μελέτη έδειξε πως η διακοπή τουκαπνίσματος σχετίζεται με 250 – 300 θερμίδες περισσότερη ενεργειακή πρόσληψη ημερησίως, αμέσως μετά την διακοπή(20). Στις γυναίκες, η αυξημένη ενεργειακή πρόσληψη που παρατηρείται αμέσως μετά την διακοπή του καπνίσματος έχειεπανέλθει στα επίπεδα προ της διακοπής μέσα σε 6 μήνες (22), γεγονός που ενισχύει το συμπέρασμα πως η μεγαλύτερη αύ-ξηση βάρους παρατηρείται αμέσως μετά την διακοπή του καπνίσματος (20).

• ΔΙΑΚΟΠΗ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΛΕΠΤΙΝΗΠρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι τα επίπεδα λεπτίνης είναι υψηλότερα στους καπνιστές συγκριτικά με τους μη καπνιστές(23). Ηαύξηση των επιπέδων της λεπτίνης στους καπνιστές μπορεί να αποτελεί ένα φυσιολογικό μηχανισμό για το χαμηλότερο σω-ματικό τους βάρος σε σχέση με τους μη καπνιστές, διότι η ενδοκρινική δράση της λεπτίνης είναι να καταστέλλει την πρό-σληψη τροφής μέσω της όρεξης και να αυξάνει την κατανάλωση ενέργειας μέσω αύξησης της δραστηριότητας τουσυμπαθητικού συστήματος. Τελευταίες μελέτες δείχνουν ωστόσο ότι η τάση αυξημένης πρόσληψης τροφής μετά τη διακοπήτου καπνίσματος σχετίζεται και με γενετικούς παράγοντες. Συγκεκριμένα, μια μελέτη έδειξε πως με την διακοπή του καπνί-σματος αυξήθηκαν τα επίπεδα της λεπτίνης και μειώθηκαν τα επίπεδα της γρελίνης, και η αύξηση αυτή της λεπτίνης σχετιζό-ταν με την αύξηση του σωματικού βάρους που παρατηρήθηκε αμέσως μετά την διακοπή του καπνίσματος(24). Όμως κατέληξεστο συμπέρασμα πως η δράση της λεπτίνης και της γρελίνης δεν έχει άμεση επίδραση στην αύξηση βάρους και πως υπάρ-χουν και άλλοι παράγοντες που επιδρούν στην όρεξη και στο σωματικό βάρος. Περαιτέρω έρευνες απαιτούνται όμως για την

80

καλύτερη διεύρυνση αυτής της συσχέτισης.

• ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΗ αντίσταση στην ινσουλίνη, το μεταβολικό σύνδρομο και η διαταραχή στο μεταβολισμό της γλυκόζης θεωρούνται καταστά-σεις με ισχυρή συσχέτιση μεταξύ τους (26). Το κάπνισμα αυξάνει την αντίσταση στην ινσουλίνη. Σε υγιείς άνδρες, το κάπνισμασχετίζονταν σημαντικά με τη συγκέντρωση της ινσουλίνης, ανεξαρτήτως από άλλους παράγοντες που μπορεί να επηρεά-ζουν τα επίπεδα της ινσουλίνης (27). Η αντίσταση στην ινσουλίνη έχει μια δοσοεξαρτώμενη σχέση με το κάπνισμα (28). Σε μια με-λέτη η αντίσταση στην ινσουλίνη βελτιώθηκε σε υγιείς άνδρες 8 βδομάδες από την διακοπή του καπνίσματος παρόλη τηναύξηση βάρους (29). Οι καπνιστές εκτός από την αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη παρουσιάζουν και τις συνοδές καταστά-σεις όπως μειωμένα επίπεδα HDL, αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, υψηλή VLDL, αυξημένα επίπεδα γλυκόζης νηστείαςκαι μικροαλβομινουρία (28). Το μεταβολικό σύνδρομο έχει φανεί να σχετίζεται σημαντικά με το κάπνισμα. Το μεταβολικό σύν-δρομο ή νόσος του σύγχρονου πολιτισμού αποτελεί ένα πολυσύνθετο παράγοντα κινδύνου που προϋποθέτει την παρουσίατουλάχιστον τριών από τα ακόλουθα κριτήρια: Α) Κεντρικού τύπου παχυσαρκία ( περιφέρεια μέσης άνω των 102 εκατοστών) Β) Αυξημένη αρτηριακή πίεση ( συστολική άνω των 130 mmHg / διαστολική άνω των 85 mmHg) Γ) Γλυκόζη νηστείας άνω των 110 mg/dL Δ) ΗDL μικρότερη των 40 mg/dL για τους άνδρες Ε) Τριγλυκερίδια άνω των 150 mg/dL ΣΤ) ΥπερουριχαιμίαΣε μια μελέτη οι άνδρες καπνιστές παρουσίασαν υψηλότερα ποσοστά μεταβολικού συνδρόμου απ’ ότι οι μη καπνιστές (30). Πιοσυγκεκριμένα ανάμεσα σε έφηβους ηλικίας 12-19 ετών, το μεταβολικό σύνδρομο παρουσιάστηκε στο 1.2% των μη καπνιστών,στο 5.4% των παθητικών καπνιστών και στο 8.7% των καπνιστών. Το ποσοστό που παρουσίασε διαταραχή στο μεταβολισμότης γλυκόζης ήταν 11,5% για τους μη καπνιστές, 14.4% για τους πρώην καπνιστές, 17.2% για τους παθητικούς καπνιστές και21.8% για τους καπνιστές. Επίσης η πιθανότητα ανάπτυξης διαβήτη τύπου 2 αυξάνεται με το κάπνισμα και σχετίζεται και μετον αριθμό τσιγάρων που καπνίζονται την μέρα. Η πιθανότητα ανάπτυξης διαβήτη τύπου 2 μειώνεται σταδιακά μετά την δια-κοπή του καπνίσματος και ελαχιστοποιείται μετά από μερικά χρόνια από την διακοπή. Συνεπώς, το κάπνισμα αυξάνει τηναντίσταση στην ινσουλίνη, διαταράσει τον μεταβολισμό της γλυκόζης, αυξάνει το μεταβολικό σύνδρομο και την πιθανότητα εμ-φάνισης διαβήτη τύπου 2.

• ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΑ ΔΙΑΚΟΠΗΣ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΑΥΞΗΣΗ ΒΑΡΟΥΣΔιάφορα προγράμματα έχουν σχεδιασθεί προκειμένου να παράσχουν στον καπνιστή την απαραίτητη στήριξη για να διακό-ψει το κάπνισμα, είτε φαρμακευτική είτε ψυχολογική. Μια πρόσφατη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας συμπέρανε ότι οι φαρ-μακευτικές παρεμβάσεις που αποσκοπούσαν στην μείωση της αύξησης βάρους που ακολουθεί μετά την διακοπή τουκαπνίσματος είχαν θετικά αποτελέσματα στο τέλος της θεραπείας. Πιο συγκεκριμένα με την ντεξαφλουραμίνη (Dexafluramine)η αύξηση βάρους μειώθηκε κατά 2,5 κιλά, με την φλουοξετίνη (Fluoxetine) κατά 0,80 κιλά, με την φενυλπροπανολαμίνη(Phenylpropanolamine) κατά 0,50 κιλά και με την ναλτρεξόνη (Naltrexone) κατά 0,76 κιλά. Δεν βρέθηκαν όμως στοιχεία πουνα αποδεικνύουν πως η φαρμακευτική παρέμβαση μπορεί να έχει τα ίδια αποτελέσματα στην αύξηση βάρους και μετά από6 μήνες ή 1 χρόνο. Μεταξύ των παρεμβάσεων που αποσκοπούσαν στην τροποποίηση της συμπεριφοράς, μόνο οι οδηγίες δια-τροφής για τον έλεγχο του βάρους δεν είχαν καμία επίδραση στην αύξηση βάρους, ενώ αυξήθηκε το ποσοστό αυτών που υπο-τροπίασαν. Τα εξατομικευμένα προγράμματα σχετίζονταν με μείωση κατά 2,58 κιλά της αύξησης βάρους κατά το τέλος τηςθεραπείας και μετά από 1 χρόνο. Η χορήγηση δίαιτας με πολύ χαμηλές θερμίδες προκάλεσε μείωση της αύξησης βάρουςκατά 1,30 κιλά και η γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία (Cognitive Behauvioral Therapy CBT) κατά 5,30 κιλά στο τέλος τηςθεραπείας αλλά και αργότερα, ενώ βελτίωσε και τη συμμόρφωση των πρώην καπνιστών. Η μπουπροπιόνη (Bupropione,30mg/d) και η φλουοτεξίνη (Fluotexine, 30mg και 60mg comnbined) φάνηκε πως περιόρισαν την αύξηση βάρους μετά τηνδιακοπή του καπνίσματος κατά 0,76 και 1,30 κιλά αντιστοίχως. Η επίδραση της μπουπροπιόνης στο βάρος μετά από 1 χρόνοήταν πολύ μικρότερη. Δεν υπήρχαν στοιχεία για την επίδραση της άσκησης στην αύξηση του βάρους κατά την διάρκεια τηςθεραπείας αλλά υπήρχε σημαντική μείωση κατά 2,07 κιλά μετά από 1 χρόνο. Η θεραπεία με υποκατάστατο νικοτίνης προ-κάλεσε μείωση της αύξησης βάρους κατά 0,45 κιλά στο τέλος της θεραπείας , η οποία ήταν ίδια και 1 χρόνο μετά χωρίς καμίαδιαφορά μεταξύ των διαφορετικών μορφών υποκατάστατου νικοτίνης. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν πως η θε-ραπεία με βαλενικλίνη (Valenicline) ή ριμοναμπάτη (Rmonambat) επιδρά στην αύξηση βάρους. Συμπερασματικά, οι πα-ρεμβάσεις τροποποίησης της συμπεριφοράς από μόνες τους δεν έχουν επίδραση στην αύξηση του σωματικού βάρους και

81

έχουν και υψηλό ποσοστό υποτροπής. Αντιθέτως, τα εξατομικευμένα προγράμματα διακοπής καπνίσματος, οι δίαιτες χαμη-λές σε θερμίδες και η γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία (CBT) έχουν θετική επίδραση στην αύξηση βάρους καθώς και μι-κρότερα ποσοστά υποτροπής. Η άσκηση επιδρά στην αύξηση βάρους μακροπρόθεσμα, βέβαια χρειάζονται και άλλες μελέτεςπου να εξακριβώνουν την επίδραση στο βάρος σε πιο κοντινά χρονικά διαστήματα από την διακοπή. Οι φαρμακευτικές πα-ρεμβάσεις με μπουπροπιόνη, φλουοξετίνη, υποκατάστατο νικοτίνης και βαλενικλίνη μείωσαν την αύξηση βάρους κατά τηνδιάρκεια της θεραπείας και μέχρι το τέλος της. Παρόλο που η επίδραση αυτή στην αύξηση βάρους δεν διατηρήθηκε και 1 χρόνομετά την διακοπή της θεραπείας, χρειάζονται περισσότερες μελέτες για να εξακριβωθεί η μακροπρόθεσμη επίδραση τουςστο βάρος. Σύμφωνα με την υπάρχουσα βιβλιογραφία τα στοιχεία δεν είναι επαρκή ώστε να προκύψουν σημαντικά κλινικάσυμπεράσματα (25).

Συμπερασματικά, η διακοπή του καπνίσματος συνοδεύεται από αύξηση βάρους, η οποία μπορεί να φτάσει ακόμα και τα 10κιλά. Αν και οι μοριακοί μηχανισμοί που ευοδώνουν την αύξηση βάρους μετά τη διακοπή του καπνίσματος δεν είναι πλήρωςκατανοητοί, φαίνεται πως η αύξηση αυτή ελέγχεται από γενετικούς παράγοντες, αλλά και από μεταβολικές αλλαγές που φυ-σιολογικά συμβαίνουν μετά τη διακοπή του καπνίσματος, όπως η μείωση του μεταβολικού ρυθμού ηρεμίας και η αύξηση τηςδραστικότητας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης. Επίσης, παρατηρείται αυξημένη ενεργειακή πρόσληψη και μειωμένη φυσικήδραστηριότητα. Η αύξηση βάρους μετά την διακοπή του καπνίσματος αποτελεί έναν βασικό αποθαρρυντικό παράγοντα και ιδι-αίτερα για τις γυναίκες. Δεδομένου ότι τα πλεονεκτήματα από τη διακοπή του καπνίσματος είναι αδιαμφισβήτητα σημαντικό-τερα από τα μειονεκτήματα της αύξησης βάρους, προκύπτει επιτακτική η ανάγκη κατάλληλης διατροφικής και συμβουλευτικήςπαρέμβασης στους καπνιστές που αποφασίζουν να διακόψουν το κάπνισμα. Τα άτομα πρέπει να ενημερώνονται για τις πι-θανές αλλαγές στο βάρος τους και να ακολουθούν πρόγραμμα ελέγχου του βάρους, που θα συνοδεύεται από διατροφική επι-μόρφωση. Ο καλύτερος έλεγχος του βάρους οδηγεί σε μεγαλύτερη επιτυχία των προγραμμάτων διακοπής καπνίσματος. Έτσι,η κατάλληλη διατροφική αγωγή είναι απαραίτητη, τόσο για την αποφυγή της αύξησης βάρους και συνεπώς των επιπλοκώνπου συνδέονται με αυτή, όσο και για την καλύτερη συμμόρφωση στη διακοπή του καπνίσματος.


1) Keys A, Aravanis C, Blackburn HW. Epidemiologic studies related to coronary heart disease: characteristics of men aged 40-59 inseven countries. Acta med Scand Suppl 1966;460: 1-75

2) Pomerleau SC and Saules K “ Body Image, body satisfaction and eating patterns in normal weight and overweight/obese women current smokers and never smokers”, Addict Behav. 2007, 32(10): 2329-2334

3) Ο Hara P., Connet EJ., Lee W., Nides M., Murray R., Wise R “ Early and late weight gain following smoking cessation in the lung health study” American journal of Epidemiology 1998, 148 (9): 821-830

4) Filozof C, Fernadez P, Fernandez A. “Smoking cessation and weight gain”. Obes Rev 2004; 5: 95-1035) Berlin I. “ Endocrine and metabolic effects of smoking cessation” Curr Medd Ress Opin, 2009 25(2): 527-346) Perkins KA, Epstein LH, Stiller RL, et al. Acute effects of nicotine on hunger and caloric intake in smokers and nonsmokers.

Psychopharmacology 1991;103(1):103–9.7) Perkins KA, Epstein LH, Sexton JE, Solberg-Kassel R, Stiller RL, Jacob RG. Effects of nicotine on hunger and eating in male and

female smokers. Psychopharmacology 1992;106(1):53–98) Collins LC, Cornelius MF, Vogel RL, Walker JF, Stamford BA. Effect of caffeine and/or cigarette smoking on resting energy

expenditure. Int J Obes Relat Metab Disord 1994;18(8):551–69) Moffatt RJ, Owens SG. Cessation from cigarette smoking: changes in body weight, body composition, resting metabolism, and

energy consumption. Metabolism 1991;40(5):465–7010) Ferrara MC, Kumar M, Nicklas B, Mc Crone S, Goldberg AT “ Weight gain and adipose tissue metabolism after smoking cessation

in women” International Journal of Obesity, 2001, 25(9): 1322-132611) Carney RM, Goldberg AP “Weight after cessation of cigarette smoking” New Engl. J. Med 1984, 310: 614-61612) Klesges RC, Ward KD, Ray JW, Cutter G, Jacobs DR Jr, Wagenknecht LE. The prospective relationships between smoking and

weight in a young, biracial cohort: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study. J Consult Clin Psychol 1998;66(6):987–93

13) Stice E, Martinez EE. Cigarette smoking prospectively predicts retarded physical growth among female adolescents. J Adolesc Health 2005;37(5):363–70

14) Colditz GA, Segal MR, Myers AH, Stampfer MJ, Willett W, Speizer FE. Weight change in relation to smoking cessation in women. J Smoking Relat Dis 1992;3(2):145–53

15) Chiolero A, Wietlisbach V, Ruffieux R, Paccaud F, Cornuz J. Clustering of risk behaviors with level of cigarette consumption: a

82

population-based survey. Prev Med 2006;42(5):348–5316) French SA, Perry CL, Leon GR, Fulkerson JA. Weight concerns, dieting behavior, and smoking initiation among adolescents: a

prospective study. Am J Public Health 1994;84(11):1818–2017) Meyers AW, Klesges RC, Winders SE, Ward KD, Peterson BA, Eck LH. Are weight concerns predictive of smoking cessation? A

prospective analysis. J Consult Clin Psychol 1997;65(3):448–5218) Flegal KM, Troiano RP, Pamuk ER, Kuczmarski RJ, Campbell SM. The influence of smoking cessation on the prevalence of over

weight in the United States. N Engl J Med 1995;333(18):1165–7019) Hofstetter A, Schutz Y, Jequier E, Wahren J. Increased 24-hour energy expenditure in cigarette smokers. N Engl J Med

1986;314(2):79–8220) Ward KD, Klesges RC, Vander Weg MW. Cessation of smoking and body weight. In: Björntop P, ed. International textbook of

obesity. Chichester, United Kingdom: Wiley & Sons Ltd, 2001:323–36.21) Flegal KM. The effects of changes in smoking prevalence on obesity prevalence in the United States. Am J Public Health

2007;97(8):1510–422) Caan B, Coates A, Schaeger C, Finkler L, Sternfeld B, Corbett K. Women gain weight one year after smoking cessation while

dietary intake temporarily increases23) Nicklas BJ, Tomoyasu N, Muir J, Goldberg AP. “Effects of cigarette smoking and its cessation on body weight and plasma leptin

levels” Metabolism. 1999 Jun;48(6):804-8.24) Lee H, Joe KH, Kim W, Park J, Lee DH, Sung KW, Kim DJ “Increased leptin and decreased ghrelin level after smoking cessation”

Neurosci Lett. 2006 Nov 27;409(1):47-5125) Parsons AC, Shraim M, Inglis J, Aveyard P, Hajek P. “Interventions for preventing weight gain after smoking cessation” Cochrane

Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(1):CD00621926) Beaser RS, Levy P. Metabolic syndrome: a work in progress, but a useful construct. Circulation 2007;115(13):1812–8.27) Ronnemaa T, Ronnemaa EM, Puukka P, Pyorala K, Laakso M. Smoking is independently associated with high plasma insulin

levels in nondiabetic men.28) Eliasson B, Attvall S, Taskinen MR, Smith U. The insulin resistance syndrome in smokers is related to smoking habits.

Arterioscler Thromb 1994;14(12):1946–5029) Eliasson B, Attvall S, Taskinen MR, Smith U. Smoking cessation improves insulin sensitivity in healthy middle-aged men. Eur J

Clin Invest 1997;27(5):450–630) Geslain-Biquez C, Vol S, Tichet J, Caradec A, D'Hour A, Balkau B; D.E.S.I.R. Study Group. The metabolic syndrome in smokers.

The D.E.S.I.R. study. Diabetes Metab 2003;29(3):226–34.

83

ΔΙΑΚΟΠΗ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΑ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑΤσαρουχά Αιμιλία, Λερίκου Μαρία, Σιούτας Απόστολος

Ο καπνός του τσιγάρου, όπως είναι πλέον γνωστό, αποτελεί τον κυριότερο αιτιολογικό παράγοντα για την ανάπτυξη χρόνιαςαποφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ) και καρκίνου πνεύμονα (ΚΠ). Ευθύνεται επίσης για τη δυσχερή ρύθμιση του βρογχι-κού άσθματος. Αν εξαιρέσουμε τα αναπνευστικά νοσήματα, το κάπνισμα είναι ένας από τους πλέον σημαντικούς παράγοντεςκινδύνου για καρδιοαγγειακές νόσους, καρκίνους άλλων οργάνων και πολλές άλλες παθολογικές καταστάσεις. Η έρευνα καιοι μελέτες για το θέμα αυτό είναι από τις πιο πλούσιες στην ιατρική βιβλιογραφία και οι συσχετίσεις πολλαπλώς τεκμηριω-μένες. Οι Doll και συν. για παράδειγμα, παρακολούθησαν 50 χρόνια βρετανούς άνδρες γιατρούς και κατέληξαν στο συμπέ-ρασμα ότι οι καπνιστές απεβίωσαν κατά 10 χρόνια νεώτεροι από τους μη καπνιστές. Τα ευρήματα ενίσχυσαν τη σημασία τηςέγκαιρης διακοπής του καπνίσματος διότι φάνηκε ότι η διακοπή στα 60 έτη εξοικονόμησε τελικά 3 έτη ζωής και αντίστοιχαστα 50 6 έτη, στα 40 9 έτη και στα 30 10 έτη ζωής1.Στην Ευρώπη ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου από καρκίνο και θεωρείται υπεύθυνος για το 20%των θανάτων αυτών2. Η διακοπή του καπνίσματος στην ηλικία των 50 ετών περιορίζει στο μισό τον κίνδυνο θανάτου απόκαρκίνο πνεύμονα και πολλές άλλες ασθένειες ενώ στα 30 ο κίνδυνος αυτός εξαλείφεται1. Από επιδημιολογικές μελέτες φαί-νεται ότι ο κίνδυνος για καρκίνο πνεύμονα έχει δύο ή τρείς κατ’άλλους συνιστώσες:1. Τον αριθμό των ετών της καπνιστικής συνήθειας3

2. Την ηλικία της έναρξης καπνίσματος4 και3. Τον αριθμό των pack-yrs (αριθμός των ημερήσιων τσιγάρων χ έτη καπνίσματος/20). Η σημασία του τελευταίου συνάγε-ται από αρκετές επιδημιολογικές μελέτες και υποδεικνύει ότι όσο αυξάνει ο αριθμός των pack-yrs τόσο αυξάνει και ο κίν-δυνος για ΚΠ. Πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι τα συνολικά έτη της καπνιστικής συνήθειας είναι πολύ πιο σημαντικά για τονκίνδυνο ανάπτυξης ΚΠ από τον αριθμό των τσιγάρων που καπνίζονται καθημερινά3. Πάντως, ακόμα και μετά από μεγάλες πε-ριόδους αποχής ο κίνδυνος εμφάνισης ΚΠ μεταξύ πρώην και νυν καπνιστών παραμένει μεγαλύτερος για τους πρώην κα-πνιστές σε σχέση με όσους δεν κάπνισαν ποτέ στη ζωή τους.Το κάπνισμα αποτελεί σημαντικότερο παράγοντα κινδύνου για τη ΧΑΠ και φαίνεται ότι σχετίζεται με την έναρξη των παρο-ξύνσεων5,15,22. Παρά τη σημαντική διαφορά που παρατηρείται μεταξύ των ατόμων. Παρά τη σημαντική διαφορά που παρατη-ρείται μεταξύ των ατόμων σχετικά με την ευαισθησία τους στον καπνό του τσιγάρου, περίπου το 15% των καπνιστώναναπτύσσουν ΧΑΠ με κλινικά έκδηλα συμπτώματα. Ένα μεγαλύτερο ποσοστό ατόμων εκδηλώνει περιορισμό της ροής του αέραχωρίς όμως κλινικά σημαντική δύσπνοια. Από αρκετές μελέτες φαίνεται ότι, ιδιαίτερα σε αποφρακτικούς ασθενείς, η διακοπήτου καπνίσματος μπορεί να επαναφέρει το ρυθμό έκπτωσης της FEV1 στα επίπεδα των μη καπνιστών. Επιπλέον συμπτώματα,όπως βήχας και απόχρεμψη μπορεί αν εμφανιστούν ανεξάρτητα από τον περιορισμό της ροής του αέρα15.Στις ανεπτυγμένες χώρες το κάπνισμα ευθύνεται για το 80-85% των περιπτώσεων ΧΑΠ. Η ΧΑΠ το 1990 ήταν η 6η αιτία θανά-του και 30 χρόνια μετά, το 2020 αναμένεται να είναι 3η σύμφωνα με τα στοιχεία της ΠΟΥ. Ο κίνδυνος για την ανάπτυξη ΧΑΠαυξάνεται όχι μόνο από τον αριθμό των ημερήσιων τσιγάρων που καπνίζονται αλλά και από τον αριθμό των αθροιστικών pack-yrs. Και ας μη ξεχνάμε τους γενετικούς παράγοντες που προάγουν την εμφάνισή της, όπως είναι η έλλειψη της α1 αντιθρυ-ψίνης και τη σημασία του καπνού στην περαιτέρω αύξηση του κινδύνου αυτού6,15.Η διακοπή του καπνίσματος αποτελεί την πιο σημαντική θεραπευτική παρέμβαση ώστε να μειωθούν τα συμπτώματα των πα-σχόντων από ΧΑΠ αλλά το πιο σημαντικό, να προληφθεί η εμφάνισή της. Πολλές πρόσφατες μελέτες ενισχύουν το ρόλο τωνπρογραμμάτων διακοπής καπνίσματος για την πρόληψη ή τη μείωση της εξέλιξης της ΧΑΠ. Τα προγράμματα αυτά φαίνεταιεπιπλέον ότι οδηγούν και στη μείωση της θνησιμότητας των ασθενών αυτών15. Είναι γνωστό ότι το κάπνισμα μπορεί να προ-καλέσει βρογχική υπεραντιδραστικότητα και αύξηση των επιπέδων της ολικής Ige, της οποίας η συμμετοχή στο βρογχικόάσθμα είναι γνωστή7. Επιπλέον έχει βρεθεί ότι οι ασθματικοί ασθενείς παρουσιάζουν ταχύτερη πτώση της FEV1 συγκριτικά μετους μη ασθματικούς και αυτή η πτώση είναι ακόμη μεγαλύτερη σε ασθματικούς που καπνίζουν. Παρόλο που ο ρόλος του κα-πνίσματος ως παράγοντα κινδύνου για το άσθμα δεν είναι πλήρως εξακριβωμένος, φαίνεται πως τα συμπτώματα είναι πιοσοβαρά και οι παροξύνσεις συχνότερες και σοβαρότερες στους ασθματικούς καπνιστές. Το ενεργητικό κάπνισμα μπορεί επί-σης να αλλοιώσει την απάντηση στα κορτικοστεροειδή8, μειώνοντας τα θεραπευτικά τους οφέλη. Τέλος αυξάνει τον κίνδυνοεισαγωγής στο νοσοκομείο λόγω ασθματικής κρίσης αλλά και το θάνατο από αυτή9,10. Υπάρχουν μελέτες που δείχνουν ότι σεασθματικούς ασθενείς η διακοπή καπνίσματος βελτίωσε την απάντηση των αεραγωγών στην ισταμίνη και τα αναπνευστικάσυμπτώματα μετά από 4 μήνες11. Εκτός από τα παραπάνω νοσήματα, το κάπνισμα επηρεάζει αρνητικά ένα σημαντικό αριθμόάλλων αναπνευστικών προβλημάτων από το κοινό κρυολόγημα και την πνευμονία μέχρι τον πνευμοθώρακα, την κυψελικήαιμορραγία και διάφορες διάμεσες πνευμονοπάθειες (πίνακας 1) και οδηγεί στην εξέλιξη κάποιων σπανίων νοσημάτων όπως

84

η ανεπάρκεια α1 αντιθρυψίνης και ιστιοκύττωση Χ. Παρότι οι επιδημιολογικές μελέτες δεν έχουν αποσαφηνίσει το μηχανισμότης επίδρασης του καπνίσματος στη φυσική πορεία της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης, φαίνεται ότι η καπνιστική συνήθεια,το προχωρημένο στάδιο, το άρρεν φύλο και η μεγάλη ηλικία ήταν σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για θνησιμότητα από τηννόσο12.

ΠΙΝΑΚΑΣ 1: ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΠΟΥ Η ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΤΟΥΣ ΑΥΞΑΝΕΤΑΙ ΜΕ ΤΟ ΚΑΠΝΙΣΜΑΚοινό κρυολόγημαΓρίπηΒακτηριακή πνευμονίαΦυματίωσηΠνευμονία από VaricellaΠνευμονική αιμορραγίαΠνευμονική μεταστατική νόσοςΑμιάντωσηΙδιοπαθής πνευμονική ίνωσηΑυτόματος πνευμοθώρακαςΙστιοκύττωση ΧΑναπνευστική βρογχιολίτις με διάμεση πνευμονική νόσο (RB-ILD)Ανεπάρκεια α1 αντιθρυψίνηςΡευματοειδής αρθρίτης-διάμεση πνευμονική ίνωση

Όσον αφορά στη φυματίωση , η οποία τα τελευταία χρόνια έχει κάνει δυναμική επανεμφάνιση, φαίνεται ότι το κάπνισμα προ-άγει την έναρξή της, κυρίως στις αναπτυσσόμενες χώρες και αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου από αυτήν10. Ο δια βίου κίνδυνοςγια δημιουργία πνευμοθώρακα σε μη καπνιστές είναι πρακτικά 0.1%. Στους υγιείς άνδρες καπνιστές ο κίνδυνος αυτός είναισημαντικά μεγαλύτερος, περίπου 12%. Ο κίνδυνος υπάρχει και για τις γυναίκες καπνίστριες αλλά είναι μικρότερος13. Όλα όσα προαναφέρθηκαν κάνουν σαφές ότι η διακοπή του καπνίσματος αποτελεί επιτακτική ανάγκη για τους ασθενείς μεαναπνευστικά προβλήματα. Παρόλο όμως που η διακοπή καπνίσματος αποτελεί αναμφισβήτητα τη σημαντικότερη θεραπευ-τική παρέμβαση στη ΧΑΠ και μια από τις σημαντικότερες θεραπευτικές παρεμβάσεις σε πληθώρα άλλων αναπνευστικών νο-σημάτων εντούτοις φαίνεται ότι η ενθάρρυνση και η υποστήριξη της δεν αποτελούν πρώτο μέλημα μεταξύ των ιατρών και τουυπόλοιπου προσωπικού υγείας. Οι περισσότεροι πνευμονολόγοι αλλά και ιατροί που απασχολούνται με την πρωτοβάθμια φροντίδα έχουν αντικειμενικά πολύλίγο χρόνο να διαθέσουν με τους ασθενείς τους. Πολλές φορές ο χρόνος αυτός περιορίζεται σε λίγα λεπτά της ώρας και υπόμεγάλη πίεση. Υιοθετούν αναπόφευκτα τον επιτακτικό τρόπο μετάδοσης πληροφοριών, τρόπος ο οποίος θεωρείται αποτελε-σματικός όταν πρέπει να μεταφερθούν πληροφορίες σε περιορισμένο χρονικό διάστημα. Ο τρόπος αυτός είναι επιτυχημένοςόταν πρέπει να συστήσεις σε έναν ασθενή πχ. να αποφεύγει τα ζωικά λίπη εάν έχει χοληστερίνη. Όταν όμως πρόκειται για τηδιακοπή καπνίσματος, δηλαδή για την αλλαγή συνηθειών, ενδεχομένως μιας ολόκληρης ζωής, αυτός ο τρόπος προσέγγισηςδεν είναι ενδεδειγμένος. Οι ασθενείς με πνευμονοπάθειες δεν πηγαίνουν ξαφνικά στον πνευμονολόγο για να ζητήσουν βοή-θεια ώστε να διακόψουν το κάπνισμα. Επιπλέον πρόκειται για ασθενείς οι οποίοι γνωρίζουν ότι πρέπει να το διακόψουν, τοέχουν ακούσει αρκετές φορές από διάφορους γιατρούς και έχουν ήδη αποτυχημένες προσπάθειες στο ενεργητικό τους. Οι απο-τυχίες αυτές έχουν επηρεάσει την αυτοεκτίμηση τους και την εμπιστοσύνη στον εαυτό τους και πολλές φορές φτάνουν στο ση-μείο να μη θέλουν πλέον να διακόψουν. Η στάση αυτή αποτελεί ένα είδος συμβιβασμού με την πραγματικότητα και κινητοποιείσκέψεις όπως «γιατί να προσπαθήσω πάλι αφού έτσι κι αλλιώς θα αποτύχω;». Οι ασθενείς οι ίδιοι περιμένουν από το γιατρόνα τους πει ότι πρέπει να διακόψουν το κάπνισμα με τρόπο ευθύ, αυστηρό και «έξω από τα δόντια». Στην πράξη όμως φαί-νεται ότι ο τρόπος αυτός μπορεί να φέρει τον ασθενή σε αμηχανία μέσα του και ίσως να τον κάνει συγκεκαλυμμένα επιθε-τικό και αμυνόμενο. Οι παραπάνω επισημάνσεις οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η στρατηγική προσέγγισης των ασθενώναυτών πρέπει να βασιστεί στη δημιουργία καλή σχέσης γιατρού – ασθενούς και οδηγίες με τρόπο εμφατικό, σταθερό, με σε-βασμό και καθόλου εκφοβιστικό. Η διακοπή καπνίσματος έχει σχετικά μικρό κόστος και είναι η μόνη παρέμβαση που, όσον αφορά στη ΧΑΠ, αποδεδειγμέναμειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης της και το ρυθμό εξέλιξής της15. Αν αναλογιστούμε επίσης τα υπέρογκα ποσά που δαπανώ-νται για τη διάγνωση, την αντιμετώπιση και την παρακολούθηση του καρκίνου του πνεύμονα θα αναγνωρίσουμε την επιτα-κτική ανάγκη ύπαρξης οργανωμένων προγραμμάτων διακοπής καπνίσματος. Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διακοπή του

85

καπνίσματος δημοσιεύονται κατά καιρούς και αναθεωρούνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα. Για την υποομάδα των ασθενώμε αναπνευστικά προβλήματα λόγω της έλλειψης μέχρι τώρα επιστημονικών δεδομένων από τυχαιοποιημένες μελέτες, οι οδη-γίες προέρχονται κυρία από την κλινική εμπειρία όσων ασχολούνται με τα ιατρεία διακοπής καπνίσματος15.Η θεραπεία διακοπής καπνίσματος απαιτεί καλό προγραμματισμό και άρτια καταρτισμένο προσωπικό, ιδιαίτερα όσον αφοράστους αναπνευστικούς ασθενείς που αποτελούν μια δύσκολη ομάδα στην προσέγγισή της. Το κάπνισμα δεν αποτελεί μόνο μια συνήθεια, αλλά είναι ένας εθισμός με πολύπλοκο ψυχοπαθολογικό υπόβαθρο. Είναι γνω-στό ότι η νικοτίνη αποτελεί το πιο σημαντικό συστατικό του τσιγάρου που οδηγεί στον εθισμό. Η παρουσία νικοτίνης στον ορ-γανισμό συνοδεύεται από μια πληθώρα συμπτωμάτων, με σημαντικότερο την εμφάνιση αισθήματος ευφορίας. Θεωρείταιλοιπόν ότι η νικοτίνη έχει ντοπαμινεργική δράση και δρα όπως τα οποιοειδή, με τη διαφορά όμως ότι η δράση της αυτή εμ-φανίζεται σε πολύ μικρότερες δόσεις. Η ντοπαμινεργική δράση αποτελεί την κοινή τελική οδό δια της οποίας προκαλείται ευ-χαρίστηση από τη χρήση πολλών ψυχοτρόπων εθιστικών ουσιών(πχ αλκοόλ, οποιοειδή, ινδική κάνναβη κα.). Εκτός από τοαίσθημα ευφορίας, η νικοτίνη φαίνεται ότι έχει αντικαταθλιπτικό αποτέλεσμα και πιθανώς να προκαλεί και ενίσχυση τωνγνωσιακών λειτουργιών, χρήσιμη ιδιαίτερα σε εργασίες που απαιτούν μνήμη και προσοχή σε αντίξοες συνθήκες. Με βάση τα παραπάνω γίνεται κατανοητή η δυσκολία που αντιμετωπίζουν οι καπνιστές κατά τη διάρκεια της προσπάθειας δια-κοπής, διότι αφενός αντιμετωπίζουν απώλεια των «ωφέλιμων» δράσεων της νικοτίνης αφετέρου πρέπει να διακόψουν τηχρήση μιας εξαιρετικά εθιστικής ουσίας. Η διακοπή της χρήσης της νικοτίνης συνοδεύεται από ένα πλήρως περιγραφέν σύν-δρομο που περιλαμβάνει διαταραχές ύπνου, βραδυκαρδία, άγχος, διαταραχές προσοχής, καθυστερημένες αντιδράσεις, ανη-συχία, ναυτία, ανικανότητα, σύγχυση, πείνα, αύξηση σωματικού βάρους, κατάθλιψη. Τα συμπτώματα εμφανίζονται μέσα σε12 ώρες και μπορεί να επιμείνουν για 3 εβδομάδες, παρόλο που η όρεξη παραμένει αυξημένη για πάνω από 10 εβδομάδες14.Η αρχική προσέγγιση είναι σημαντική προκειμένου να κατανοήσουμε τι είδους βοήθεια χρειάζεται ο ασθενής. Για το σκοπόαυτό θα πρέπει να προσδιορίσουμε α) τι κίνητρο έχει που τον οδηγεί στην αλλαγή της καπνιστική συνήθειας, β) το βαθμόεξάρτησής του (κλίμακα Fagerstrom για την εξάρτηση από τη νικοτίνη – FTND), γ) πιθανή συνοσηρότητα που αλληλεπιδράμε τη διακοπή, όπως είναι η κατάθλιψη, δ) ενδεχόμενες προηγούμενες προσπάθειες διακοπής και τους λόγους που αυτές απέ-τυχαν, ε) σπιρομέτρηση που θα αναδείξει τη βαρύτητα της πνευμονικής νόσου και στ) μέτρηση του εκπνεόμενου CO.

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΑ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑΗ προσεκτική παρατήρηση των ασθενών που καπνίζουν φανερώνει ότι γι΄αυτούς η σημαντικότερη αιτία διακοπής είναι ηυγεία τους. Επιπλέον φαίνεται ότι όσο οι ασθενείς μεγαλώνουν η ανάγκη αυτή γίνεται πιο επιτακτική και εκδηλώνεται με πε-ρισσότερες προσπάθειες να διακόψουν. Καπνιστές με συμπτώματα από το αναπνευστικό δείχνουν μεγαλύτερη διάθεση δια-κοπής από αυτούς που δεν έχουν ανάλογα συμπτώματα, μια και αποδίδουν στο κάπνισμα την αιτία των προβλημάτων τους.Μερικοί τα καταφέρνουν αλλά η πλειοψηφία αποτυγχάνει. Το παράδοξο είναι ότι όσο τα συμπτώματα επιδεινώνονται τόσο οιπροσπάθειες γίνονται πιο εντατικές αλλά με μεγαλύτερα ποσοστά αποτυχίας. Οι ασθενείς αυτοί φαίνεται να αναπτύσσουν έναείδος «αντοχής» στις συμβουλές διακοπής ιδίως όταν αυτές είναι ίδιες και επαναλαμβανόμενες. Το συμπέρασμα από τηνυπόθεση αυτή είναι ότι όσο πιο σοβαρή είναι η πνευμονική νόστος τόσο δυσκολότερο είναι να διακόψει ο ασθενής. Στα προ-χωρημένα στάδια της ΧΑΠ, που η ποιότητα ζωής είναι πλέον κακή, ο ασθενής φαίνεται να αντιμετωπίζει το κάπνισμα ως ένααπό τα λίγα πράγματα που βελτιώνουν την ποιότητα ζωής του και του χαρίζουν ευχαρίστηση15. Ένα άλλο πρόβλημα που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς με νοσήματα του αναπνευστικού είναι τα υψηλά ποσοστά κατάθλιψης ήκακής διάθεση. Η κατάθλιψη είναι άρρηκτα συνδεδεμένη με το κάπνισμα και την αδυναμία διακοπής του. Η καταθλιπτική διά-θεση αποτελεί σύμπτωμα στέρησης και είναι από τις αιτίες υποτροπής μετά τη διακοπή καπνίσματος. Δεδομένα από μελέτεςδείχνουν ότι το άγχος το οποίο συχνά αποτελεί μέρος της κατάθλιψης είναι μεγαλύτερο στους καπνιστές με ΧΑΠ16.Οι ασθενείς με σοβαρού βαθμού ΧΑΠ υποφέρουν από αλεξιθυμία ή έλλειψη συναισθηματικής έκφρασης. Χαρακτηρίζονταιστη βιβλιογραφία ως «ζώντες σε συναισθηματικούς ζουρλομανδίες»! Αυτός είναι ένας αμυντικός μηχανισμός που κινητο-ποιούν επειδή φοβούνται ότι οποιαδήποτε συναισθηματική φόρτιση, πχ. Από το να θυμώσουν μέχρι να λυπηθούν, μπορεί νατους οδηγήσει σε επίταση των συμπτωμάτων τους, κυρίως της δύσπνοιας, άρα και περαιτέρω επιδείνωση της ήδη κακήςποιότητας ζωής τους. Έτσι, το κάπνισμα αποτελεί ένα είδος «ατομικού» φαρμάκου ώστε να ελέγχουν το άγχος και τη συναι-σθηματική τους φόρτιση. Η υποτροπή μετά τη διακοπή μπορεί να αποτελεί ένα τρόπο απόδρασης από την καταθλιπτική διά-θεση και το άγχος που βιώνουν. Όσον αφορά στο βαθμό εξάρτησης, οι ασθενείς με αναπνευστικά προβλήματα έχουν αποδεδειγμένα μια μεγαλύτερη εξάρ-τηση από το κάπνισμα με υψηλότερο FTND15. Εκτός όμως από αυτό, οι καπνιστές με ΧΑΠ φαίνεται ότι εισπνέουν πιο βαθιά καιπιο γρήγορα τον καπνό από ότι οι υγιείς καπνιστές17,18. Συνήθως ο καπνός εισπνέεται σε δύο φάσεις, αρχικά στη μύτη και τοανώτερο αναπνευστικό και στη συνέχεια στους πνεύμονες. Οι ασθενείς με ΧΑΠ εισπνέουν κατευθείαν τον καπνό στους πνεύ-

86

μονες. Ο τρόπος αυτός πιθανόν να εκθέτει τους πνεύμονες σε καπνό με υψηλότερη θερμοκρασία. Οι παθοφυσιολογικές αλ-λοιώσεις που χαρακτηρίζουν τη ΧΑΠ φαίνεται ότι οδηγούν σε αύξηση της απόθεσης μορίων καπνού, με αποτέλεσμα την επί-ταση της απόφραξης και κατά συνέπεια την επιτάχυνση της πτώσης της εκπνευστικής ροής.Ο χαμηλός δείκτης μάζας σώματος (BMI) αποτελεί κακό προγνωστικό παράγοντα σε ασθενείς με ΧΑΠ τελικού σταδίου. Η πρό-σληψη βάρους εμφανίζεται μετά τη διακοπή καπνίσματος μπορεί σε αυτή την περίπτωση να αποβεί ωφέλιμη και επιθυμητή.Το ίδιο ισχύει και για τους καρκινοπαθείς καπνιστές που εμφανίζουν ανορεξία και καχεξία. Η πρόσληψη βάρους σε ήδη πα-χύσαρκους ασθενείς αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα αλλά σε τελική ανάλυση είναι λιγότερο επιβλαβής από ότι η συνέ-χιση του καπνίσματος. Ωστόσο, η προσπάθεια διακοπής καλό είναι να συνοδεύεται πάντα και από διατροφικές συμβουλές στουςασθενείς αυτούς.

ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ ΔΙΑΚΟΠΗΣ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣΔύο προσεγγίσεις έχουν ένδειξη ισχυρής αποτελεσματικότητας για τη διακοπή του καπνίσματος: η φαρμακευτική αγωγή καιη συμβουλευτική προσέγγιση. Κάθε μία μέθοδος είναι αποτελεσματική από μόνη της, αλλά ο συνδυασμός και των δύο έχειως αποτέλεσμα τα υψηλότερα ποσοστά επιτυχίας. Η αποτελεσματικότητα μιας θεραπείας σχετίζεται με το πόσο ισχυρά παρέ-χεται, αλλά ακόμη και βραχείες παρεμβάσεις γιατρών στις επισκέψεις στο ιατρείο τους φαίνεται ότι προάγουν το κίνητρο γιατη διακοπή καπνίσματος. Έχει δειχθεί μάλιστα ότι ακόμη και μιας μικρής διάρκειας συμβουλευτική παραίνεση τριών λεπτώνή λιγότερο είναι πιο αποτελεσματική από την απλή συμβουλή διακοπής στον ασθενή και διπλασιάζει το ποσοστό διακοπής.Μετα-αναλύσεις μελετών από τη Βρετανική Πνευμονολογική Εταιρεία έδειξαν ότι η βραχεία συμβουλευτική παρέμβαση στουςασθενείς με ΧΑΠ αποδίδει καρπούς19. Σε γενικές γραμμές η τόσο η φαρμακολογική όσο και η ψυχολογική-συμπεριφεριολο-γική προσέγγιση των ασθενών με αναπνευστικά προβλήματα δε διαφέρει από την κοινή πρακτική. Θα πρέπει όμως να επι-σημανθεί αυτό που τονίσαμε και σε άλλο μέρος του κειμένου ότι η προσέγγιση των ασθενών αυτών θέλει περισσότερηπροσοχή και υπομονή. Από διάφορες μελέτες υποδεικνύονται τρόποι καλύτερης προσέγγισης όπως πχ. ότι είναι προτιμότερονα μη χρησιμοποιείται προς τον ασθενή η έκφραση «πνεύμονας καπνιστού» διότι του δημιουργεί αίσθημα ενοχής15. Όσοναφορά στους ασθενείς με ΧΑΠ και τεκμηριωμένη κατάθλιψη είναι προτιμότερο η προσπάθεια διακοπής να γίνεται σε συνερ-γασία με τον θεράποντα ψυχίατρο.Προς το παρόν υπάρχουν οι εξής φαρμακευτικές θεραπείες που έχουν αποτελεσματικότητα στη διακοπή καπνίσματος: η θε-ραπεία υποκατάστασης της νικοτίνης (NRT), η υδροχλωρική βουπροπιόνη βραδείας αποδέσμευσης και η βαρενικλίνη. Οιασθενείς με αναπνευστικά προβλήματα μπορούν με την υπόδειξη και την παρακολούθηση του ιατρείου διακοπής καπνίσμα-τος να επιλέξουν όποια θεραπεία επιθυμούν, με ασφάλεια. Η φαρμακευτική αγωγή έχει περιγραφεί αλλού και εδώ θα γίνειμόνο επισήμανση ορισμένων λεπτομερειών.Η θεραπεία με NRT έχει ως στόχο να αντικαταστήσει τη νικοτίνη που προσλαμβάνεται από τα τσιγάρα ελαττώνοντας έτσι τασυμπτώματα στέρησης που παρουσιάζονται με τη διακοπή του καπνίσματος. Υπάρχουν διάφορες μορφές NRT, όλες αποτε-λεσματικές και γίνονται καλά ανεκτές από τον καπνιστή. Οι δόσεις καθορίζονται από τον αριθμό των τσιγάρων που καπνίζο-νται καθημερινά. Η διάρκεια χρήσης μπορεί να προσαρμοστεί ανάλογα αλλά πρέπει να διακόπτεται αν ο ασθενής ξαναρχίσειτο κάπνισμα. Υπάρχουν λίγα σαφή στοιχεία για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας των διαφόρων NRT μεταξύ τους, γι’αυτό η απόφαση για το ποια μορφή θα χρησιμοποιηθεί συνήθως καθορίζεται από τις προτιμήσεις των ασθενών. Οι μονοθε-ραπείες με NRT έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές σε καπνιστές που είναι αποφασισμένοι να κάνουν προσπάθεια διακοπήςκαπνίσματος. Σε βαρείς καπνιστές, όπως είναι οι περισσότεροι αποφρακτικοί, είναι χρήσιμο να συνδυαστούν διαφορετικάπροϊόντα NRT (συνήθως αυτοκόλλητο με μια άλλη μορφή). Η χρήση των φαρμάκων αυτών είναι ασφαλής σε ασθενείς με στα-θερή καρδιαγγειακή νόσο. Σε οξείες καταστάσεις όπως η ασταθής στηθάγχη, το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή το αγγει-ακό εγκεφαλικό επεισόδιο πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή γιατί η νικοτίνη έχει αγγειοσυσπαστική δράση. Παρόλααυτά η χρήση τους είναι προτιμότερη από τη συνέχιση του καπνίσματος. Η Βουπροπιόνη είναι φαρμακολογική ουσία που δενπεριέχει νικοτίνη. Έχει αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που καπνίζουν πάνω από 10-15 τσιγάρα ημερησίως,είναι αποφασισμένοι να διακόψουν το κάπνισμα, δεν ανέχονται τα NRT ή η αγωγή με NRT έχει αποτύχει ή θέλουν να λάβουναγωγή που δεν περιέχει νικοτίνη. Στις ανεπιθύμητες δράσεις της περιλαμβάνονται άγχος, ξηροστομία, κεφαλαλγία, αϋπνία,εξάνθημα και σπανίως σπασμοί. Μελέτες που έγιναν σε αναπνευστικούς ασθενείς έδειξαν ότι ανέχθηκαν καλά τη βουπο-πριόνη, χωρίς να εμφανίσουν αρτηριακή υπέρταση, ακόμη και αυτοί που ήδη είχαν15. Οι δε γυναίκες, δεν εμφάνισαν σημα-ντική πρόσληψη βάρους. Η Βαρενικλίνη είναι το νεώτερο φάρμακο από όλα και αποτελεί μερικό διεγέρτη των α4β2νικοτινικών υποδοχέων συνδυάζοντας ταυτόχρονα δράση διεγέρτη και ανταγωνιστή. Δεν έχει γνωστές αντενδείξεις και οι ανε-πιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν κυρίως συμπτώματα από το ΓΕΣ όπως ναυτία, δυσπεψία, δυσκοιλιότητα και μετεωρι-σμό.

87

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί είναι η αϋπνία, η κεφαλαλγία, τα έντονα εφιαλτικά όνειρα και η υπνη-λία. Τα μέχρι τώρα δεδομένα από μελέτες με τη Βαρενικλίνη δείχνουν πολύ καλά αποτελέσματα. Άλλες θεραπευτικές πα-ρεμβάσεις περιλαμβάνουν τα αντικαταθλιπτικά και τα αγχολυτικά και μια πληθώρα φαρμάκων πχ μεκυλαμίνη, κλονιδίνηλομπελίνη που έχουν δοκιμαστεί σε μελέτες χωρίς να πάρουν έγκριση ακόμη για τη διακοπή καπνίσματος. Εναλλακτικά χρη-σιμοποιείται ο βελονισμός και η υπνοθεραπεία χωρίς όμως σημαντικά αποτελέσματα20,21. Η μείωση του καπνίσματος αποτε-λεί μια άλλη, εναλλακτική λύση για τους ασθενείς με αναπνευστικό πρόβλημα μεν αλλά χωρίς διάθεση να διακόψουν τοκάπνισμα. Σε αυτούς συνταγογραφείται NRT για 3 μήνες και συστήνεται να γίνει σταδιακή μείωση των τσιγάρων που καπνί-ζονται καθημερινά κατά περίπου 50% τις πρώτες 2 εβδομάδες και στη συνέχεια ακόμα περισσότερο. Εάν ο καπνιστής δενέχει καταφέρει μείωση >50% το πρώτο τρίμηνο, η θεραπεία υποκατάστασης διακόπτεται. Σε διαφορετική περίπτωση η αγωγήσυνεχίζεται για ένα χρόνο με την προϋπόθεση ότι από τους 6 μήνες και μετά ο ασθενής δε θα καπνίζει καθόλου. Ο στόχος αυτήςτης προσπάθειας είναι να δώσει το κίνητρο ακόμη και σε «ανθεκτικούς» καπνιστές να διακόψουν το κάπνισμα. Παρόλα αυτάη μέθοδος αυτή προς το παρόν έχει εφαρμοστεί σε υγιείς καπνιστές15.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑΣτην προσπάθεια διακοπής του καπνίσματος θα πρέπει να οργανωθούν όλοι οι φορείς υγείας από την πρωτοβάθμια μέχρι τηντριτοβάθμια περίθαλψη ώστε να καταγράφεται με κάθε ευκαιρία η καπνιστική συνήθεια των ασθενών καθώς και η συνοση-ρότητα, έτσι ώστε να κατευθύνονται με επιτυχία στη λύση του προβλήματος τους.Η εξάρτηση από τον καπνό είναι μια χρόνια κατάσταση που συχνά απαιτεί επανειλημμένες παρεμβάσεις. Οι παρεμβάσειςαυτές είναι πιο επίπονες σε ασθενείς με αναπνευστικά προβλήματα οι οποίοι από μόνοι τους αποτελούν μια υποομάδα με ιδι-αίτερα χαρακτηριστικά. Οι οδηγίες προς αυτούς οφείλουν να είναι απλές, εύκολα πραγματοποιήσιμες, εύχρηστες και ευέλι-κτες ώστε να προσαρμόζονται στον κάθε ασθενή ξεχωριστά. Παράλληλα απαιτείται ενημέρωση και εκπαίδευση των ίδιων τωνασθενών αλλά και των συγγενών τους.Το σημαντικότερο όλων είναι η εντατική εκπαίδευση του ιατρικού και παραϊατρικού προσωπικού στο θέμα της διακοπής τουκαπνίσματος, από έμπειρους εκπαιδευτές καθώς και η συνεχιζόμενη εκπαίδευση. Είναι αναγκαία επίσης η διαρκής ενημέ-ρωση των ιατρών σχετικά με τις εξελίξεις και τα νέα φάρμακα στον τομέα της διακοπής του καπνίσματος. Η έρευνα σχετικάμε νέα φάρμακα είναι συνεχής και ελπιδοφόρα.Τέλος, πρέπει να έχουμε υπόψη μας ότι οι θεραπείες που στοχεύουν στη διακοπή καπνίσματος, από τη συμβουλευτική πα-ρέμβαση μέχρι τη φαρμακευτική θεραπεία, έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές και επιπλέον εξαιρετικά συμφέρουσες οικο-νομικά σε σύγκριση με άλλες παρεμβάσεις πρόληψης.Αυτό γίνεται ακόμη πιο εμφανές αν αναλογιστούμε τα νοσήματα που μπορούμε να προλάβουμε με τη διακοπή καπνίσματοςκαι τις δαπάνες που θα απαιτούσε η θεραπεία τους. Είναι λοιπόν πολύ σημαντικό όλες αυτές οι θεραπείες να καλύπτονται απότα ασφαλιστικά ταμεία έτσι ώστε να γίνουν προσιτές σε όσο το δυνατόν περισσότερο κόσμο, παράλληλα με την οργάνωση καιανάπτυξη προγραμμάτων σε όλη τη χώρα.


1. Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 50 years’ observations on male British doctors. BMJ 2004; 328 1529-1533.

2. La Vecchia C, Franceschi S, Levi F. Epidemiological research on cancer with a focus on Europe. Eur J Cancer Prev 2003; 12: 5-14.3. Flanders WD, Lally CA, Zhu BP, Henley SJ, Thun MJ. Lung cancer mortality in relation to age, duration of smoking, and daily

cigarette consumption: results from Cancer Prevention Study II. Cancer Res 2003; 63: 6556-6562.4. Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of lung cancer. Chest 2003; 123: Suppl. 1, 21S-49S.5. Wedzicha JA, Donaldson GC. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Care 2003; 48:1204-12136. Viegi G, Scognamiglio A, Baldacci S, Pistelli F, Carrozzi L. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Respiration 2001; 68: 4-19.7. VIegi G, Sherrill DL, Carrozzi L, et al. An 8-year follow up of carbon monoxide diffusing capacity in a general population sample

on northern Italy. Chest 2001; 120:74-80.8. Thomson NC, Chaudhuri R, Livingston E. Asthma and cigarette smoking. Eur Respir J 2004; 24:822-8339. Viegi G, Matteelli G, Annesi I. Epidemiology of asthma. In: Chung F, Fabbri LM, eds. Asthma. Eur Respir Mon 2003; 23: 1-2510. Doll R. Risk from tobacco and potentials for health gain. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 90-99.11. T nnesen P, Pisinger C, Hvidberg S, et al. Effects of smoking cessation and reduction in asthmatics. NicotinTob Res 2005; 7:139-

148.12. Chiyo M, Sekine Y, Iwata T, et al. Impact of interstitial lung disease on surgical morbidity and mortality for lung cancer: analyses

88

of short –term and long-term outsomes. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 126: 1141-1146.13. Henry M, Arnold T, Harvey J, on behalf of the BTS Pleural Disease Group, a subgroup of the BTS Standards of Care Committee.

BTS guidelines for the management of spontaneous pneumothorax. Thorax 2003; 58: Suppl. II,39-52.14. Hughes JR, Higgins ST, Bickel WK. Nicotine withdrawal versus other drug withdrawal syndromes: similarities and

dissimilarities. Addiction 2003;98: 345-35415. T nnesen et al. Smoking cessation in patients with respiratory diseases: a high priority, integral component of therapy. Eur

Respir J 2007;29:390-41716. Wagena E, Kant I, Huibers MJ, et al. Psychological distress and depressed mood in employees with asthma, chronic bronchitis or

emphysema: a population-based observational study on prevalence and the relationship with smoking cigarettes. Eur J Epidemiol 2004;19:147-153

17. Gorecka D, Bednarek M, Nowinski A, Plywaczewski R, Zielinski J, Bielen P. Nicotine dependence in smokers at risk for COPD. EurRepsir J 2002; 20: Suppl. 38, 134s.

18. Medici TC, Unger S, Ruegger M. Smoking pattern of smokers with and without tobacco-related lung diseases. Amer Rev Resp Dis1985; 131: 385-388.

19. British Thoracic Society. Comparison of four methods for smoking cessation in patients with smoking related disorders. BMJ 1983; 286: 595-597.

20. White A, Resch K, Ernst E. A metanalysis of acupuncture techniques for smoking cessation. Tob Control 1999; 8:393-397.21. Abbot NC, Stead LF, White AR, Barnes J, Ernst E. Hypnotherapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 1998; 2:

CD00100822. Postma DS, Siafakas NM, eds. Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Eur Respir Mon 1998; 7.

89

TReATiNg TOBAccO SmOkiNg iN ONcOlOgy PATieNTSΤσιμπούκης Σωτήρης

Πνευμονολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Ογκολογικής Μονάδας Γ’ Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής ΓΝΝΘΑ «Σωτηρία»

ΕΙΣΑΓΩΓΗΟι ασθενείς με κακοήθεις νόσους αποτελούν έναν παραμελημένο πληθυσμό στα πλαίσια της έρευνας για τη διακοπή του κα-πνίσματος.Εκτός από τον πολύ καλά εδραιωμένο ρόλο του καπνίσματος στην ανάπτυξη των διαφόρων τύπου καρκίνου, υπάρ-χει ένα πλήθος συνεπειών από τη συνέχιση του καπνίσματος στον καρκινοπαθή ασθενή.Αυτές περιλαμβάνουν: -αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη δεύτερου νεοπλάσματος-πτωχότερη επιβίωση-επιπλοκές μετά από χειρουργικές επεμβάσεις, ΧΜΘ,ακτινιθεραπεία-κίνδυνος ανάπτυξης μη νεοπλασματικών νόσων σχετιζόμενες με τηνκαπνιστική συνήθεια(1).

ΤΟ ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΩΣ ΑΡΧΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥΗ σχέση καπνίσματος και ανάπτυξης νεοπλασιών πνεύμονος και κεφαλής – τραχήλου,είναι εδραιωμένη εδώ και περίπου 50χρόνια.Από τις 53,000 νέες περιπτώσεις καρκίνου κεφαλής – τραχήλου κάθε χρόνο,το 85% οφείλονται στο κάπνισμα.Η έναρξητου καπνίσματος πριν την ηλικία των 30 ετών έχει φανεί ότι αποτελεί ισχυρό παράγοντα κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου τουπαχέος εντέρου.Σε μία μελέτη ,το κάπνισμα επιδείνωσε την πορεία ή το αποτέλεσμα της οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας σεασθενείς νεαρής ηλικίας(2).Μία μελέτη ασθενών με νεφροκυτταρικό καρκίνο, υποδεικνύει, ότι η ελάττωση του κινδύνου ανά-πτυξης του νεοπλάσματος μετά τη διακοπή του καπνίσματος, είναι περίπου γραμμική,αλλά μπορεί να χρειαστούν έως και 20χρόνια για την εξίσωση του κινδύνου με του μη καπνιστή(3).

ΜΕΙΩΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣΥπάρχουν ουσιώδεις ενδείξεις ότι η συνέχιση του καπνίσματος μπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση της αποτελεσματικότητας τηςθεραπείας και σε αύξηση της πιθανότητας εμφάνισης νέου νεοπλάσματος.Η συνέχιση του καπνίσματος μπορεί επίσης να επι-δεινώσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες της χημειοθεραπείας, ωστόσο πολύ λίγες μελέτες έχουν αξιολογήσει το παρόν θέμα(4).Ει-δικότερα μια μελέτη σκιαγραφεί ένα μοντέλο καρδιοπνευμονικής τοξικότητας ως αντίδραση σε διάφορες αντινεοπλασματικέςθεραπείες,τοξικότητας η οποία θα μπορούσε να επιδεινωθεί από τη χρήση του καπνού.Ως παράδειγμα οι καπνιστές που τουςχορηγήθηκε μπλεομυκίνη εμφάνισαν συχνότερα πνευμονική ίνωση, ενώ η χορήγηση ανθρακυκλινών σε καπνιστές θα οδη-γούσε σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιομυοπάθειας.Σε άλλη μελέτη, σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο κεφαλής –τραχήλου που έλαβαν ακτινοθεραπεία ,οι ασθενείς που συ-νέχισαν το κάπνισμα εμφάνισαν βλεννογονίτιδα για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα(23.4 εβδ.), σε σχέση με με τους ασθενείςπου το διέκοψαν κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας(13.6 εβδ.)(5).Ένας άλλος τομέας εύλογης ανησυχίας των ασθενών πουσυνεχίζουν το κάπνισμα,είναι το ποσοστό μετεγχειρητικών επιπλοκών.Η επούλωση της πληγών επιβραδύνεται στους καπνι-στές ,επειδή τόσο η νικοτίνη όσο και το μονοξείδιο του άνθρακα προκαλούν αγγειοσυστολή,αναστολή της επιθηλιοποίησηςκαι δημιουργία κυτταρικής υποξίας.Μία άλλη μελέτη είχε σαν αποτέλεσμα μειωμένα ποσοστά επιβίωσης και απάντησης στη θεραπεία, στους ασθενείς με καρ-κίνο κεφαλής και τραχήλου που δεν διέκοψαν την καπνιστική συνήθεια.Αυτοί που συνέχισαν το κάπνισμα είχαν σημαντικάμικρότερα ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης στην ακτινοθεραπεία (45% vs. 74%),και διετούς επιβίωσης (39% vs. 66%)(6).

ΤΟ ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΩΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΔΕΥΤΕΡΟΥ ΠΡΩΤΟΠΑΘΟΥΣ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΟΣΌταν η πρόγνωση του πρωτοπαθούς νεοπλάσματος είναι ευνοική,τότε υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η συνέχιση της καπνι-στικής συνήθειας αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης δεύτερου πρωτοπαθούς νεοπλάσματος ,έως και 20 χρόνια μετά την αρχικήδιάγνωση.Σε 2 μελέτες με ασθενείς με SCLC, ο κίνδυνος δεύτερου νεοπλάσματος (κυρίως NSCLC),ήταν 3.5-4.4 φορές μεγα-λύτερος από τον γενικό πληθυσμό.Σε αυτούς που συνέχιζαν το κάπνισμα, ο κίνδυνος ήταν σημαντικά μεγαλύτερος και κυ-ρίως σε αυτούς που υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία(relative risk [RR] = 21.0) και σε αυτούς που έλαβαν αλκυλιούντεςπαράγοντες ως χημειοθεραπευτική αγωγή(RR = 19.0)(7).Επίσης οι ασθενείς που διέκοψαν το κάπνισμα τη στιγμή της διά-γνωσης ο κίνδυνος δεν ήταν μεγαλύτερος από αυτούς που το διέκοψαν έως και 6 μήνες πριν τη διάγνωση.

90

Οι ασθενείς με νεοπλάσματα της στοματικής κοιλότητας και του φάρυγγα ,επίσης εμφανίζουν σημαντικά ποσοστά ανάπτυξηςδεύτερου πρωτοπαθούς νεοπλάσματος.Μελέτη με περισσότερους από 1000 ασθενείς με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας,έδειξε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης δεύτερου πρωτοπαθούς νεοπλάσματος αυξήθηκε τουλάχιστον 5 φορές στους καπνιστέςασθενείς σε σχέση με αυτούς που διέκοψαν το κάπνισμα(8).Σε άλλη μελέτη με 1000 ασθενείς με πλακώδες καρκίνο κεφαλής-τραχήλου,αρχικού σταδίου,εξετάστηκαν τα συνδυασμένα αποτελέσματα έκθεσης στον καπνό και στο αλκοόλ,στην ανάπτυξηδεύτερου πρωτοπαθούς καρκίνου(ΔΠΚ),έως και 6 χρόνια μετά την αρχική διάγνωση.Οι ασθενείς με ΔΠΚ ήταν συνήθως κα-πνιστές (27.5% vs. 18.8%).Ο συνολικός κίνδυνος για ΔΠΚ ήταν περίπου ο διπλάσιος για τους καπνιστές.Ο μεγαλύτερος κίνδυ-νος ΔΠΚ συνδυάστηκε με συνέχιση του καπνίσματος (RR = 2.1),και κατανάλωση αλκοόλ (RR = 1.3) μετά τη διάγνωση.Επίσης μελετήθηκε και η σχέση καπνού και προόδου του καρκίνου του προστάτη.Μία μελέτη απέδειξε εξαιρετικά μεγαλύ-τερα ποσοστά 5ετούς θνησιμότητας,σε ασθενείς με νόσο σταδίου D2 (88% vs. 63%),ή μη σταδίου Α (39% vs. 17%)(9),θνησιμό-τητα η οποία αποδόθηκε στις ανοσοκατασταλτικές συνέπειες της συνέχισης της καπνιστικής συνήθειας.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΣΤΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣΟι περισσότεροι ασθενείς με κακοήθεις νόσους οφειλόμενες στο κάπνισμα είτε διακόπτουν το κάπνισμα, είτε κάνουν σοβα-ρές προσπάθειες διακοπής του καπνίσματος μετά τη διάγνωση(10).Μελέτη ανέφερε ότι τουλάχιστον οι μισοί από ομάδα ασθε-νών με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας ή καρκίνο φάρυγγα,διέκοψαν τη στιγμή της διάγνωσης ή μετά τη διάγνωση τηςκακοήθειας.Ποσοστό διακοπής 52% αναφέρθηκε σε 115 ασθενείς με καρκίνο κεφαλής –τραχήλου ακριβώς πριν τη διάγνωση,υποδεικνύοντας ότι η αύξηση της έντασης της συμπτωματολογίας που συνοδεύεται με το κάπνισμα,οδηγεί σε ένα σημαντικόποσοστό στην απόφαση για τη διακοπή της συνήθειας(11).Σε μία ομάδα ασθενών με SCLC ,περίπου το 90% έκαναν μία ή πε-ρισσότερες προσπάθειες να διακόψουν το κάπνισμα ,ωστόσο το 60% συνέχιζαν να καπνίζουν μετά τα 2 έτη.Σε άλλη μελέτη το84% του δείγματος είχε κάνει τουλάχιστον μία προσπάθεια διακοπής ,ενώ το 69% αλλεπάλληλες προσπάθειες(12).Άλλες μελέ-τες έδειξαν ότι ,ενώ το 80% των ασθενών με καρκίνο του λάρυγγα ή του φάρυγγα παρέμειναν άκαπνοι μετά την χειρουργικήεξαίρεση,μόνο το 20% με καρκίνο της στοματικής κοιλότητας παρέμειναν άκαπνοι.Οι ασθενείς με λιγότερο επεμβατικές θε-ραπευτικές παρεμβάσεις(πχ.ακτινοθεραπεία),είναι πιο σύνηθες να παραμείνουν καπνιστές(13).Σε παιδιά που επιζήσαν απόκακοήθεις νόσους,η συχνότητα έναρξης του καπνίσματος φαίνεται να είναι παρόμοια με τον υγιή πληθυσμό.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟΠολύ λίγες μελέτες για τη διακοπή του καπνίσματος έχουν γίνει στους ογκολογικούς ασθενείς.Σε μία μελέτη όπου προσφέρ-θηκε συνεχής θεραπευτική υποστήριξη για τη διακοπή του καπνίσματος, σε ασθενείς με καρκίνο κεφαλής –τραχήλου ,το 65%των ασθενών διέκοψαν επιτυχώς το κάπνισμα και παρέμειναν άκαπνοι,ποσοστό που συμπεριέλαβε και περίπου το 50% εκεί-νων που αρχικά δεν εξέφρασαν ενδιαφέρον για διακοπή στην αρχή της μελέτης(14). Άλλη μελέτη περιέλαβε 400 ασθενείς μεδιάφορες κακοήθειες ,οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν είτε στη θεραπευτική παρέμβαση,είτε στη συνήθη αντιμετώπιση.Το 50%είχαν διεγνωσθεί τους τελευταίους 6 μήνες,το 46,3% είχαν κάνει τουλάχιστον μια προσπάθεια διακοπής τους προηγούμενους6 μήνες,και το 84% είχαν εκφράσει την επιθυμία να διακόψουν το κάπνισμα μέσα στους επόμενους 6 μήνες.Οι ασθενείς πουτυχαιοποιήθηκαν στην παρεμβατική ομάδα αναγνώρισαν τη λήψη συμβουλών και υποστήριξης από τους γιατρούς,ωστόσοδεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στα ποσοστά διακοπής,τόσο στους 6 (11.9% vs. 14.4%),όσο και στους 12 μήνες(13.6% vs. 13.3%).Τα χαρακτηριστικά των ασθενών με μεγαλύτερα ποσοστά επιτυχίας διακοπής του καπνίσματος ήταν:1) ασθε-νείς με καρκίνο του πνεύμονα ή κεφαλής –τραχήλου 2) οι’’ελαφρύτεροι’’ καπνιστές 3) αυτοί που εξέφρασαν δυνατή επιθυ-μία διακοπής 4) και αυτοί που χρησιμοποίησαν περισσότερα θεραπευτικά μέσα.Άλλη αναδρομική μελέτη(15) εξέτασε τα αποτελέσματα εξάρτησης στη νικοτίνη σε περισσότερους από 200 καπνιστές με καρ-κίνο του πνεύμονα σε σχέση με υγιείς καπνιστές.Οι περισσότεροι καρκινοπαθείς ασθενείς είχαν κάνει λιγότερες προσπάθειεςδιακοπής στο παρελθόν,αλλά εξέφρασαν μεγαλύτερο ενδιαφέρον από τους υγιείς καπνιστές.Γενικότερα μια βραχεία παρέμ-βαση,που αποτελούταν από 1 ώρα παρέμβασης σε συνδυασμό με συνταγογράφηση φαρμακευτικής αγωγής,είχε σχετικάμικρή επίδραση σε αυτόν τον πληθυσμό υψηλού κινδύνου.

ΕΜΠΟΔΙΑ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΣΤΟΥΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ(16)

1. Εθισμός στη νικοτίνη:Οι ασθενείς με καρκίνο οφειλόμενο στην καπνιστική συνήθεια αναφέρουν μακρά ιστορικά μεγάληςχρήσης καπνού.Αναφέρουν κατά μέσο όρο τουλάχιστον 28 σιγαρέτα ημερησίως για περίπου 35-40 έτη.2. Το επείγον της διακοπής:Η επιτυχία στη διακοπή του καπνίσματος μπορεί να αποτύχει λόγω της μεγάλης πίεσης για τηνάμεση διακοπή μετά τη διάγνωση.3. Μοιρολατρικές πεποιθήσεις:Σε πολλές περιπτώσεις η διάγνωση του καρκίνου αποτελεί για τον καρκινοπαθή την επιβε-βαίωση των χειρότερών του φόβων.Οι ασθενείς συχνά αναφέρουν ότι η ζημιά έχει ήδη γίνει ή ότι είναι πια πολύ αργά για να

91

διακόψουν το κάπνισμα.4. Ψυχολογία:Γενικότερα οι ασθενείς με πρόσφατα διεγνωσμένο καρκίνο και ειδικά οι καπνιστές αναφέρουν σημαντικά αυ-ξημένα επίπεδα άγχους.Οι βαρείς καπνιστές συχνά βασίζονται στο κάπνισμα για να ρυθμίσουν την διάθεσή τους και να αντι-μετωπίσουν το άγχος και έτσι είναι έτοιμοι να αναβάλλουν τη διακοπή ή να αρκεστούν απλά σε μείωσή του ως εναλλακτική.5. Χαρακτηριστικά της νόσου και της θεραπείας:Τα εξουθενωτικά αποτελέσματα του χειρουργείου,της χημειοθεραπείας,και τηςνοσηλείας μπορούν να μειώσουν την καπνιστική συνήθεια αρχικά.Όμως καθώς οι ασθενείς αυτοί σταδιακά επανακτούν τααισθήματα κανονικότητας ,ο πειρασμός να ξανακαπνίσουν μπορεί να αυξηθεί.6. Κοινωνική επιρροή:Η παρουσία καπνιστών στον κοινωνικό περίγυρο κάνει δυσκολότερη την προσπάθεια διακοπής .Γιατους καπνιστές ασθενείς ,η αρχική αποχή συχνά παρατηρείται στα πλαίσια ενός προστατευμένου νοσοκομειακού περιβάλ-λοντος στο οποίο οι ασθενείς είναι απομονωμένοι από το συγγενικό πειβάλλον και τον κοινωνικό περίγυρο που συνήθως απο-τελείται και από καπνιστές.Η έξοδος από το νοσοκομείο με την παρουσία καπνιστών τόσο στην οικογένεια, όσο και στο λοιπόπεριβάλλον μπορεί να αποτελέσει σημαντικό εμπόδιο στη διατήρηση της αποχής από το κάπνισμα.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ(17)

Η αποτελεσματικότερη θεραπεία για τη διακοπή του καπνίσματος θα πρέπει να περιλαμβάνει τόσο φαρμακευτική παρέμβασηόσο και παρέμβαση στη συμπεριφορά.ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΤΩΝ 5 ΄΄Α΄΄Προέρχονται από τα αρχικά των 5 λέξεων στα αγγλικά:ask,assess,advise,assist και arrange.• ASK :ερώτηση για τη χρήση ή μη του καπνού• ΑSSESS :εκτίμηση της προθυμίας διακοπής του καπνίσματος και της ανάγκης για φαρμακευτική παρέμβαση• ΑDVISE : συμβουλή για διακοπή του καπνίσματος• ASSIST :βοήθεια στη διακοπή του καπνίσματος και• ARRANGE :ρύθμιση κάποιας μορφής επανεξέτασηςΗ χρήση των 5 ‘Α’ από τους γιατρούς έχει ως αποτέλεσμα ποσοστά αποχής από το κάπνισμα έως και 10% μετά από ένανχρόνο.Άλλη,βραχύτερη στρατηγική παρέμβασης αποτελούν τα 3 ΄΄Α΄΄ : “Ask, Advice and Refer”.Μπορεί επίσης να γίνει πα-ραπομπή του ασθενούς σε ατομικά ή ομαδικά προγράμματα διακοπής του καπνίσματος.Η διάρκεια ή η ένταση των προ-γραμμάτων αυτών είναι γραμμικά συνδεδεμένες με τα ποσοστά αποχής και η επιλογή συμβουλευτικής μεθόδου θα πρέπεινα συζητείται ατομικά με τους ασθενείς που ζητούν βοήθεια για την απεξάρτηση από τη νικοτίνη.Η κατάχρηση νικοτίνης μπο-ρεί να οδηγήσει σε αλλαγές της συμπεριφοράς,που όχι μόνο παράγουν θετικά αισθήματα ικανοποίησης,αλλά και που μπο-ρούν να οδηγήσουν σε συμπτώματα απόσυρσης όταν μειώνονται τα επίπεδα νικοτίνης.Γι’αυτό λοιπόν η φαρμακευτική αγωγή για την εξάρτηση από τη νικοτίνη αποτελεί την πιο σημαντική κορωνίδα της αγωγήςτων ασθενών που επιθυμούν τη διακοπή του καπνίσματος.Δυστυχώς υπάρχουν πολύ λίγες, καλά σχεδιασμένες, μελέτες διακοπής του καπνίσματος σε ομάδες καρκινοπαθών ασθενών.Οι συστάσεις για τη διακοπή του καπνίσματος που εφαρμόζονται στο γενικό πληθυσμό,φυσικά θα πρέπει να χρησιμοποιού-νται και στους καρκινοπαθείς που επιθυμούν να διακόψουν την καπνιστική συνήθεια.Ωστόσο η φαρμακευτική αγωγή θαπρέπει να προσαρμόζεται ατομικά σε κάθε ασθενή.

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ(18)

Η ανάγκη χρήσης φαρμακευτικών ή άλλων σκευασμάτων θα πρέπει να εκτιμηθεί ,αφού πρώτα πρέπει να ζητηθεί από τονασθενή να συμπληρώσει το ερωτηματολόγιο Fagerstrφm Test for Nicotine Dependence (FTND).Μία βαθμολογία > 5 σχεδόνπάντα σημαίνει ότι η φαρμακευτική αγωγή θα βοηθήσει σημαντικά τον συγκεκριμένο ασθενή.Οι ισχύουσες φαρμακευτικές αγωγές διακοπής του καπνίσματος διαχωρίζονται σε 2 κατηγορίες :θεραπεία αντικατάστασης τηςνικοτίνης και φάρμακα που δε βασίζονται στην αντικατάσταση της νικοτίνης.Η θεραπεία αντικατάστασης της νικοτίνης (NRT) βασίζεται στη μείωση των συμπτωμάτων στέρησης μετά τη διακοπή του κα-πνίσματος.Οι μορφές NRT που χρησιμοποιούνται περιλαμβάνουν :• Τσίχλες νικοτίνης• Αυτοκόλλητα νικοτίνης• Εισπνεόμενη νικοτίνη• Υπογλώσσιες tbs.Μία Cochrane μετα-ανάλυση έδειξε ότι όλες οι μορφές NRT είναι αποτελεσματικές με λόγο 1.8 σε σχέση με το placebo.Το πο-

92

σοστό διακοπής μετά από έναν χρόνο ήταν 17% (10% for the control group).Υπάρχει μία σχέση δόσης –ανταπόκρισης μεταξύτης έντασης της θεραπείας με NRT και της μακροχρόνιας αποχής από το κάπνισμα και αυτό μπορεί να αποδειχθεί μεγάληςσημασίας,όταν πχ.ο καρκινοπαθής ασθενής θα πρέπει να νοσηλευθεί για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.Σχετικές αντενδείξεις χορήγησης NRT αποτελούν: οι καρδιαγγειακές νόσοι,υπερθυρεοειδισμός, ΣΔ, πεπτικό έλκος, σοβαρήνεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια.

Το Bupropion hydrochloride είναι ένα αντικαταθλιπτικό, με ευρεία χρήση στη θεραπεία πρώτης γραμμής της διακοπής τουκαπνίσματος. Μια Cochrane μετα-ανάλυση έδειξε ότι η χορήγησή του σχεδόν διπλασιάζει τα ποσοστά διακοπής του καπνί-σματος σε σχέση με το placebo.Η νορτριπτυλίνη είναι ένα τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό που μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία δεύτερης γραμμής.Η βαρενυκυκλίνη αποτελεί το πιο πρόσφατα εγκεκριμένο φάρμακο πρώτης γραμμής.Δρώντας μερικά ως αγωνιστής και ωςανταγωνιστής ανακουφίζει από τα συμπτώματα στέρησης και εμποδίζει τα ενισχυτικά αποτελέσματα συνέχισης του καπνί-σματος.Cochrane μετα-ανάλυση έδειξε ότι η βαρενυκυκλίνη είναι πιο αποτελεσματική,τόσο από το το placebo,όσο και από το Bupro-pion hydrochloride (odds ratio 3.22, 95% CI 2.43 – 4.27)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΗ συνέχιση του καπνίσματος στους ογκολογικούς ασθενείς παρουσιάζει αποδεδειγμένα πολλά μειονεκτήματα,και η διακοπήτου, πριν κατά τη διάρκεια ή και μετά την αντικαρκινική θεραπεία θα αποδώσει πολλαπλά οφέλη στην υγεία των ασθενώναυτών.Έτσι λοιπόν όλοι οι επαγγελματίες υγείας ,καθώς και όλοι οι εργαζόμενοι στα ογκολογικά τμήματα, πρέπει να πει-σθούν της ανάγκης βοήθειας και υποστήριξης στους καρκινοπαθείς καπνιστές ,κατά τη διάρκεια της δύσκολης προσπάθειάςτους για διακοπή του καπνίσματος.

ReFeReNceS

1) Shopland DR, Burns DM, Garfinkel L, et al.: Monograph 8: Changes in Cigarette-Related Disease Risks and Their Implications for Prevention and Control. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Cancer Institute, NIH Publ No 97-4213, 1997.

2) Chelghoum Y, Danaïla C, Belhabri A, et al.: Influence of cigarette smoking on the presentation and course of acute myeloid leukemia. Ann Oncol 13 (10): 1621-7, 2002.

3) Parker AS, Cerhan JR, Janney CA, et al.: Smoking cessation and renal cell carcinoma. Ann Epidemiol 13 (4): 245-51, 2003.4) Des Rochers C, Dische S, Saunders MI: The problem of cigarette smoking in radiotherapy for cancer in the head and neck. Clin

Oncol (R Coll Radiol) 4 (4): 214-6, 19925) Rugg T, Saunders MI, Dische S: Smoking and mucosal reactions to radiotherapy. Br J Radiol 63 (751): 554-6, 19906) Browman GP, Wong G, Hodson I, et al.: Influence of cigarette smoking on the efficacy of radiation therapy in head and neck

cancer. N Engl J Med 328 (3): 159-63, 19937) Richardson GE, Tucker MA, Venzon DJ, et al.: Smoking cessation after successful treatment of small-cell lung cancer is

associated with fewer smoking-related second primary cancers. Ann Intern Med 119 (5): 383-90, 19938) Richardson GE, Tucker MA, Venzon DJ, et al.: Smoking cessation after successful treatment of small-cell lung cancer is

associated with fewer smoking-related second primary cancers. Ann Intern Med 119 (5): 383-90, 19939) Daniell HW: A worse prognosis for smokers with prostate cancer. J Urol 154 (1): 153-7, 199510) Gritz ER, Nisenbaum R, Elashoff RE, et al.: Smoking behavior following diagnosis in patients with stage I non-small cell lung

cancer. Cancer Causes Control 2 (2): 105-12, 199111) Day GL, Blot WJ, Shore RE, et al.: Second cancers following oral and pharyngeal cancers: role of tobacco and alcohol. J Natl

Cancer Inst 86 (2): 131-7, 1994.12) Ostroff JS, Jacobsen PB, Moadel AB, et al.: Prevalence and predictors of continued tobacco use after treatment of patients with

head and neck cancer. Cancer 75 (2): 569-76, 199513) Gritz ER, Schacherer C, Koehly L, et al.: Smoking withdrawal and relapse in head and neck cancer patients. Head Neck 21 (5):

420-7, 1999.14) Gritz ER, Carr CR, Rapkin D, et al.: Predictors of long-term smoking cessation in head and neck cancer patients. Cancer

Epidemiol Biomarkers Prev 2 (3): 261-70, 1993 May-Jun15) Sanderson Cox L, Patten CA, Ebbert JO, et al.: Tobacco use outcomes among patients with lung cancer treated for nicotine

dependence. J Clin Oncol 20 (16): 3461-9, 2002.16) Colleen M. McBride, PhD, Jamie S. Ostroff, PhD Teachable Moments for Promoting Smoking Cessation: The Context of Cancer

Care and Survivorship Cancer Control: Journal of the Moffitt Cancer Center.200317) K. Nackaerts Smoking cessation methods in 2008 and beyond.BJMO 200818) Ebbert JO, Sood A, Taylor Hays J, Dale LC, Hurt RD. Treating tobacco dependence: review of the best and latest treatment options.

J Thor Oncol 2007;

93

ΔΙΑΚΟΠΗ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΣΕ ΕΙΔΙΚΕΣ ΟΜΑΔΕΣ ΚΑΠΝΙΣΤΩΝΑγγελική Φλώρου

ΠνευμονολόγοςΕπιστημονικός Συνεργάτης Κέντρου Διακοπής Καπνίσματος Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών, Ευγενίδειο Θεραπευτήριο

Διακοπή καπνίσματος σε άτομα με αναπνευστικά νοσήματαΤο κάπνισμα σχετίζεται αιτιολογικά με την ΧΑΠ και τον καρκίνο του πνεύμονα,επηρεάζει τον έλεγχο του άσθματος (σοβαρότερα συμπτώματα, συχνότερες παροξύνσεις), συμβάλλει στην ανάπτυξη σπά-νιων παθήσεων( ιστιοκύττωση Χ, έλλειψη α1 αντιθρυψίνης),επηρεάζει την εμφάνιση και την και την εξέλιξη της πνευμονίαςκαι της πνευμονικής φυματίωσης και συμβάλλει στην πρωϊμότερη και ταχύτερη έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας[1,2].Η εκτίμηση ασθενών με αναπνευστικά νοσήματα περιλαμβάνει την εκτίμηση των εξής παραμέτρων: α) Επίπεδο καπνίσμα-τος (αριθμός τσιγάρων-έτη καπνίσματος), β) κίνητρο (το ισχυρό κίνητρο είναι απαραίτητο για την επιτυχή διακοπή του κα-πνίσματος),γ) Εξάρτηση (μέτρηση κοτινίνης, μέτρηση εκπνεόμενου CO, μέτρηση εξάρτησης με την κλίμακα Fagerström-FTND),δ) Σπιρομέτρηση. [3,4,5]

Η διακοπή του καπνίσματος σε άτομα με αναπνευστικά νοσήματα παρουσιάζει ορισμένες δυσκολίες όπως άλλες συν-νοση-ρότητες (συχνή συνύπαρξη ΧΑΠ και άλλων αναπνευστικών προβλημάτων με κατάθλιψη και αγχώδεις διαταραχές που σχε-τίζονται με αυξημένη πιθανότητα αποτυχίας της διακοπής), σοβαρότερη εξάρτηση, βαθύτερη και ταχύτερη εισπνοή του καπνούκαθώς και γενικότερες δυσκολίες σε σχέση με τον έλεγχο του σωματικού βάρους αλλά και την «ανοχή» που αναπτύσσουναρκετές φορές οι αναπνευστικοί ασθενείς στις οδηγίες για διακοπή του καπνίσματος.[6]

Η προσέγγιση των αναπνευστικών ασθενών θα πρέπει να περιλαμβάνει: προγραμματισμό συγκεκριμένης ημερομηνίας δια-κοπής του καπνίσματος, προγραμματισμό συχνών επισκέψεων, τουλάχιστον 8 ώστε να ενισχυθεί το αποτέλεσμα(1,2,4,8,12εβδομάδες, 6ος και 12ος μήνας), ψυχολογική υποστήριξη και φαρμακευτική θεραπεία. Η ψυχολογική παρέμβαση περιλαμβάνει κυρίως εφαρμογή ατομικής ή ομαδικής συμβουλευτικής θεραπείας οι οποίες έχουναποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα (evidence level A) ιδίως όταν συνδυάζονται με φαρμακευτική θεραπεία. Δεν είναι γνω-στό αν η μια μορφή συμβουλευτικής θεραπείας υπερέχει έναντι της άλλης στην διακοπή του καπνίσματος σε αναπνευστικούς.[7,8] Υπάρχουν επίσης μορφές συμβουλευτικής θεραπείας που βασίζονται σε τηλεφωνικές γραμμές υποστήριξης («proactive»:τηλεφωνική υποστήριξη του καπνιστή ώστε να αποπειραθεί διακόψει το κάπνισμα, «reactive»: τηλεφωνικές γραμμές επι-κοινωνίας/βοήθειας στις οποίες απευθύνονται οι καπνιστές) οι οποίες όμως δεν αυξάνουν την αποτελεσματικότητα της φαρ-μακευτικής θεραπείας ή της ατομικής θεραπείας.

Φαρμακευτική θεραπεία και διακοπή καπνίσματος σε αναπνευστικούς ασθενείςΑ)Υποκατάστατα νικοτίνης(NRT)

Αποτελούν θεραπεία πρώτης γραμμής για την διακοπή του καπνίσματος σε καπνιστές >10 τσιγάρων/24ωρο.Μια Cochraneμετα-ανάλυση 105 τυχαιοποιημένων μελετών με υποκατάστατα νικοτίνης έδειξε μεγαλύτερη πιθανότητα διακοπής με τα υπο-κατάστατα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (odds ratio 1.8 υπέρ των NRT σε σχέση με το εικονικό φάρμακο).Με τη βοή-θεια των υποκαταστάτων παρατηρείται αύξηση της αποχής από το κάπνισμα στους 6-12 μήνες κατά 7% και το ποσοστό αυτόαυξάνεται περαιτέρω κατά 7-8% αν προστεθεί και θεραπεία συμπεριφοράς. Στον 1 χρόνο η αποχή από το κάπνισμα ήταν 17%για την ομάδα των NRT σε σχέση με το 10% στην ομάδα ελέγχου. Η πρώϊμη υποτροπή είναι συχνή στις μελέτες με υποκατά-στατα και αποτελεί ένδειξη πως η προσπάθεια διακοπής έχει πολλές πιθανότητες να αποτύχει.[9]

Οι προτεινόμενες δόσεις εξαρτώνται από τον βαθμό της εξάρτησης Η διάρκεια της αγωγής είναι συνήθως τρεις μήνες αλλάανάλογα με τις ιδιαίτερες ανάγκες κάθε καπνιστή μπορεί και να παραταθεί. Δεν υπάρχουν μελέτες που να υποστηρίζουν τηνυπεροχή μιας μορφής υποκαταστάτων έναντι των υπολοίπων και δεν έχει βρεθεί διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύτων 16ωρης και 24ωρης αποδέσμευσης διαδερμικών αυτοκόλλητων. Η προοδευτική μείωση στην ημερήσια δόση της νι-κοτίνης δεν είναι πιο αποτελεσματική από την απότομη διακοπήΣχετικές αντενδείξεις αποτελούν τα καρδιαγγειακά νοσήματα, ο υπερθυρεοειδισμός, ο σακχαρώδης διαβήτης, η σοβαρή νε-φρική ή ηπατική ανεπάρκεια και το πεπτικό έλκος. Η διακοπή του καπνίσματος με την βοήθεια των υποκαταστάτων νικοτί-νης έχει ένδειξη σε ασθενείς με ΧΑΠ με μεγαλύτερα ποσοστά αποχής από το κάπνισμα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.(10,11,12).

Β) Βουπροπιόνη παρατεταμένης αποδέσμευσηςΑναστέλλει την επαναπρόσληψη της νοραδρεναλίνης και της ντοπαμίνης και μειώνει την δραστηριότητα των νευρώνων πουαπελευθερώνουν ντοπαμίνη με αποτέλεσμα την απενεργοποίηση του κύκλου ανταπόδωσης-ανταμοιβής και μείωση των συ-

94

μπτωμάτων στέρησης. Αποτελεί θεραπεία πρώτης γραμμής για την διακοπή του καπνίσματος σε καπνιστές > 10 τσιγά-ρων/24ωρο που δεν μπορούν να ανεχθούν την θεραπεία με υποκατάστατα νικοτίνης ή έχουν αποτύχει με αυτά ή δεν επιθυ-μούν να λάβουν νικοτίνη. Η ημερήσια δόση είναι 150 mg την ημέρα για την πρώτη εβδομάδα και 300mg σε δύο δόσεις τηνημέρα στην συνέχεια. Μειωμένη δόση συνιστάται σε άτομα με ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία, σε άτομα με βάρος < 45kg και σε ηλικιωμένα άτομα. Η προτεινόμενη διάρκεια θεραπείας είναι 7-12 εβδομάδες. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέρ-γειες είναι ξηροστομία και διαταραχές ύπνου.Αντενδείκνυται σε άτομα με διπολική διαταραχή, νευρογενή ανορεξία ή βου-λιμία και σοβαρή ηπατική νέκρωση. Πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε περιπτώσεις αυξημένου κινδύνου γιαεπιληπτική κρίση (π.χ ιστορικό τραυματισμού στο κεφάλι, κατάχρηση αλκοόλ).Παρουσιάζει αλληλεπίδραση με ορισμένα αντι-καταθλιπτικά, αντιψυχωσικά, αντιαρρυθμικά κλάσης 1c ενώ απαιτείται προσοχή στην συγχορήγηση με υπογλυκαιμικούςπαράγοντες ή ινσουλίνη και με φάρμακα που μειώνουν την ουδό των επιληπτικών κρίσεων (αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά,θεοφυλλίνη, συστηματικά στεροειδή).Η βουπροπιόνη είναι ασφαλές και αποτελεσματικό φάρμακο για την διακοπή του κα-πνίσματος σε άτομα με ΧΑΠ.[13,14]

Γ) ΒαρενικλίνηΕίναι μερικός αγωνιστής α4β2 υποδοχέων της νικοτίνης. Έχει δράση αγωνιστή και ανταγωνιστή με αποτέλεσμα ελάττωση τηςεξάρτησης από την νικοτίνη και των συμπτωμάτων στέρησης. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια στους ασθενείς μεΧΑΠ Δεν παρουσιάζει αλληλεπιδράσεις με τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της ΧΑΠ. Προς το παρόνδεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες που να υποστηρίζουν την υπεροχή της βαρενικλίνης έναντι των υποκαταστάτων νι-κοτίνης ή της βουπροπιόνης σε ασθενείς με ΧΑΠ.[15]

Οι θεραπείες δεύτερης γραμμής (νορτρυπτιλίνη, κλονιδίνη,Rimonabant) δεν έχουν στην Ελλάδα ένδειξη για διακοπή του κα-πνίσματος.

Διακοπή καπνίσματος και καρδιαγγειακά νοσήματαΗ καρδιαγγειακή νόσος(CVD) είναι η συχνότερη αιτία θανάτου στις προηγμένες χώρες Το κάπνισμα σχετίζεται με την ανάπτυξη:οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, αιφνίδιου θανάτου, καρδιολογικής αιτιολογίας, περιφερικής αγγειακής νόσου, και αγγεια-κού εγκεφαλικού επεισοδίου. Ο κίνδυνος CVD είναι διπλάσιος στους καπνιστές. Μετά την διακοπή ο κίνδυνος CVD μειώνε-ται στο μισό σε 2 περίπου χρόνια όμως χρειάζονται 10-20 χρόνια για να φτάσει ο καπνιστής στον σχετικό κίνδυνο του μηκαπνιστή. Οι περισσότεροι ασθενείς με CVD συνεχίζουν να καπνίζουν μετά το εξιτήριο από το νοσοκομείο ή υποτροπιάζουν.Οι παράγοντες που δρουν ανασταλτικά στην διακοπή είναι : ο φόβος αύξησης του σωματικού βάρους, ο σημαντικός βαθμόςεξάρτησης και η «άρνηση» συσχέτισης του καρδιολογικού προβλήματος με το κάπνισμα. [16,17]

Τα προγράμματα εντατικής παρακολούθησης αυξάνουν την πιθανότητα διακοπής του καπνίσματος στους καρδιαγγειακούςασθενείς κατά 80 %.Τα προγράμματα πρέπει να περιλαμβάνουν ψυχολογική υποστήριξη, φαρμακευτική αγωγή και τακτικήπαρακολούθηση. Συνήθως ξεκινάμε μετά τις πρώτες δύο εβδομάδες από το οξύ επεισόδιο (δεν υπάρχουν μελέτες για έναρξηπιο νωρίς). Επιτρέπονται και οι τρεις κύριες θεραπείες πρώτης γραμμής (υποκατάστατα νικοτίνης, βουπροπιόνη, βαρενι-κλίνη) Τα υποκατάστατα νικοτίνης είναι ασφαλή στην σταθερή καρδιαγγειακή νόσο και δεν αυξάνουν την σοβαρότητα της.Μπορούν να χορηγούνται αμέσως μετά από την έξοδο από την ΜΕΘ ( σε περίπτωση οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου)[18].Η βουπροπιόνη διπλασιάζει τις πιθανότητες διακοπής σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. [19] Απαιτείται προσοχή στις φαρμα-κευτικές αλληλεπιδράσεις που μπορεί να παρουσιάσει με καρδιολογικά φάρμακα (π.χ. μπορεί να επηρεάσει τον μεταβολι-σμό των β-αναστολέων).Η βαρενικλίνη είναι αποτελεσματικό και ασφαλές φάρμακο για την διακοπή του καπνίσματος στουςκαρδιαγγειακούς ασθενείς. Σύμφωνα με μελέτη που ανακοινώθηκε το 2009 (ανακοίνωση στο ετήσιο συνέδριο ACC,Μάρτιος2009) η χορήγηση βαρενικλίνης οδήγησε σε συνεχή αποχή από το κάπνισμα κατά 47 % στο τέλος της θεραπείας και 19,2% στις52 εβδομάδες ενώ τα αντίστοιχα ποσοστά για το εικονικό φάρμακο ήταν 13,9 % και7,2 %. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέρ-γειες που αναφέρθηκαν στη μελέτη ήταν οι εξής: ναυτία , κεφαλαλγία, αϋπνία, έμετοι και ασυνήθιστα όνειρα. Σοβαρές ανε-πιθύμητες ενέργειες εκδηλώθηκαν στο 6.5% στην ομάδα της βαρενικλίνης και το 6% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.Δεν παρατηρήθηκε καμία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια σχετική με κατάθλιψη, τάση αυτοκτονίας ή μη φυσιολογική συμπε-ριφορά.

Διακοπή καπνίσματος σε ασθενείς με ψυχιατρικά νοσήματαΗ καπνιστική συνήθεια και η εξάρτηση από το κάπνισμα είναι δυσανάλογα υψηλότερη στα άτομα με ψυχιατρικές διαταραχέςσε σχέση με τον γενικό πληθυσμό (π.χ. στις ΗΠΑ παρατηρούνται διπλάσια ποσοστά καπνίσματος στα άτομα με ψυχιατρικά νο-σήματα, 41% έναντι 22.5%).[20, 21, 22] Οι ψυχιατρικοί ασθενείς έχουν πολύ αυξημένο κίνδυνο για ασθένειες σχετιζόμενες με τοκάπνισμα γεγονός που συμβάλλει πολύ στην αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα που παρατηρείται στους ψυχιατρικούς

95

ασθενείς Οι γιατροί συνήθως παραμελούν την συμβουλή για διακοπή καπνίσματος στους ψυχιατρικούς ασθενείς ( 38% συμ-βουλή από γιατρό της πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας, 12% συμβουλή από ψυχίατρο).[20]Δύο είναι οι κύριοι λόγοι καθυστέ-ρησης της διαδικασίας διακοπής στο σύστημα παρακολούθησης των ψυχιατρικών ασθενών: (1) η θεωρία της«αυτορρύθμισης» των ψυχιατρικών συμπτωμάτων με το κάπνισμα (self medication/self regulation) (2) το προσωπικό δι-καίωμα για κάπνισμα , που θεωρείται ιδιαιτέρως σημαντικό στους ψυχιατρικούς ασθενείς. Οι τρεις κύριες κατηγορίες ψυχι-κών νοσημάτων είναι : αγχώδεις διαταραχές, κατάθλιψη και ψυχώσεις. Η πιθανότητα εμφάνισης αγχώδους διαταραχής (γενικευμένη αγχώδης διαταραχή, μετατραυματικό στρες, διαταραχές πανικού, αγοραφοβία , απλή φοβία, κοινωνική φοβία)είναι 25% σε όλη την διάρκεια της ζωής. Ο επιπολασμός της εξάρτησης από την νικοτίνη είναι υψηλότερος στα άτομα με αγ-χώδεις διαταραχές σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό (κυμαίνεται από 31.5% έως 54.6%). Το κάπνισμα σχετίζεται αιτιολογικάμε την ανάπτυξη αγχώδους διαταραχής και το αντίστροφο.[20, 21 ,22]

Η καπνιστική συνήθεια δυσανάλογα υψηλή στα άτομα , κατάθλιψη σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Το 30% των ατόμων με«ενεργό» κατάθλιψη είναι καπνιστές ενώ το 60% των ατόμων με ιστορικό κατάθλιψης είναι καπνιστές. Οι καπνιστές έχουν δι-πλάσιους ρυθμούς ανάπτυξης κατάθλιψης και αυτοί με σοβαρή εξάρτηση από την νικοτίνη έχουν διπλάσια πιθανότητα να ανα-πτύξουν κατάθλιψη σε σχέση με τους μη καπνιστές. Η σχέση μεταξύ καπνίσματος και κατάθλιψης μπορεί να είναι (α) κοινήςαρχής (δηλαδή κάπνισμα και κατάθλιψη οφείλονται σε κοινούς γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες) ή (β) αιτιο-λογική δηλαδή η κατάθλιψη οδηγεί στην έναρξη και στην διατήρηση της καπνιστικής συνήθειας ή το κάπνισμα σχετίζεται μετην εμφάνιση της κατάθλιψης. Επίσης η συσχέτιση αυτή μπορεί να είναι διπλής κατεύθυνσης. Το ιστορικό κατάθλιψης δεναποτελεί, σύμφωνα με τις περισσότερες μελέτες, σημαντικό αρνητικό προγνωστικό παράγοντα για την έκβαση της διακοπήςτου καπνίσματος όμως τα υποτροπιάζοντα επεισόδια κατάθλιψης ( 75% των ατόμων με ιστορικό κατάθλιψης) σχετίζονται μεχαμηλότερα ποσοστά αποχής από το κάπνισμα.[20,23]

Η σχιζοφρένεια παρατηρείται στο 1-1,5% του γενικού πληθυσμού (ΗΠΑ). Το 70%-85% των ασθενών με σχιζοφρένεια είναι κα-πνιστές( OR=5.9 καπνίσματος σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό) ενώ το 50% είναι βαρείς καπνιστές ( > 25 τσιγάρα/24ωρο,υψηλή βαθμολογία στην κλίμακα εξάρτησης Fagerström,περισσότερες και πιο βαθιές εισπνοές ανά τσιγάρο). Συνήθως ηέναρξη του καπνίσματος προηγείται της έναρξης της ψυχικής νόσου. Τα σοβαρά επίπεδα καπνίσματος σχετίζονται με αυξη-μένα θετικά συμπτώματα ( π.χ παραλήρημα, παραισθήσεις), ελαττωμένα αρνητικά συμπτώματα (π.χ περιορισμένη συναι-σθηματική έκφραση, γνωσιακά ελαττώματα), αυξημένη χρήση ουσιών, συχνότερες νοσηλείες για ψυχιατρικούς λόγους,λιγότερες εξωπυραμιδικές παρενέργειες, πολυδιψία και αυξημένο κίνδυνο για αυτοκτονία.Όλοι οι ψυχιατρικοί ασθενείς καπνιστές έχουν χαμηλότερο προσδόκιμο επιβίωσης και αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμό-τητα σχετιζόμενη με το κάπνισμα.[20]

Προσέγγιση των ασθενών με ψυχιατρικά νοσήματα Έχουν εκδοθεί πολλές οδηγίες για την διακοπή του καπνίσματος , συμπεριλαμβανομένων και των ατόμων με ψυχιατρικά νο-σήματα (US Agency for Health Care Policy 1996, 2000, 2008 update, American psychiatric Association 1996, US Departmentof health and Human Services Clinical Practice Guidelines). Η διακοπή του καπνίσματος στους ψυχιατρικούς ασθενείς θα πρέπει πάντα να ξεκινάει μετά την σταθεροποίηση της ψυχικήςνόσου ενώ απαιτείται πολύ στενή παρακολούθηση για την έγκαιρη αναγνώριση των συμπτωμάτων στέρησης ή καταθλιπτι-κών συμπτωμάτων. Σύμφωνα με τις διεθνείς οδηγίες για την διακοπή του καπνίσματος σε ασθενείς με ψυχιατρικά νοσήματαμπορούν να χρησιμοποιηθούν υποκατάστατα νικοτίνης, βουπροπιόνη και βαρενικλίνη. Έχουν γίνει λίγες μελέτες όσον αφοράτην αποτελεσματικότητα των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για την διακοπή του καπνίσματος σε ψυχιατρικούς ασθενείς.Σε δύο μελέτες με υποκατάστατα νικοτίνης σε ασθενείς με κατάθλιψη και σχιζοφρένεια παρατηρήθηκε σχεδόν διπλάσια αποχήαπό το κάπνισμα κατά το τέλος της θεραπείας και στους 6 μήνες σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Οι μελέτες με την βου-προπιόνη είναι λίγες καθώς το φάρμακο αντενδείκνυται να συγχορηγείται με άλλα αντικαταθλιπτικά. Τυχαιοποιημένες μελέ-τες με την χορήγηση της βαρενικλίνης σε ψυχιατρικούς ασθενείς δεν υπάρχουν. Ωστόσο μελέτες σε συνθήκες καθημερινήςκλινικής πρακτικής δείχνουν πως το φάρμακο αυξάνει την παρατεταμένη αποχή από το κάπνισμα και παρουσιάζει ανάλο-γες παρενέργειες με τον γενικό πληθυσμό στους ψυχιατρικούς ασθενείς.[20,21]

Κατά την διακοπή του καπνίσματος απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή αν ο ασθενής λαμβάνει ορισμένα αντιψυχωσικά φάρμακα(αλοπεριδόλη, φλουφεναζίνη, ολανζαπίνη) γιατί ο καπνός επάγει τον μεταβολισμό τους μέσω του κυτοχρώματος Ρ450 1Α2.Επίσης οι ασθενείς με ψυχιατρικά νοσήματα θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για αλλαγές στην διάθεση και στην συ-μπεριφορά , που μπορεί να σχετίζονται με τα στερητικά συμπτώματα από την διακοπή του καπνίσματος.

96

Διακοπή καπνίσματος και εγκυμοσύνηΟι βλαβερές επιπτώσεις του καπνίσματος σε σχέση με την εγκυμοσύνη σχετίζονται με προβλήματα πριν, κατά και μετά τοντοκετό. Πριν από τον τοκετό το κάπνισμα σχετίζεται με μείωση της γονιμότητας σε γυναίκες και άνδρες. Κατά την διάρκεια τηςεγκυμοσύνης συσχετίζεται με αύξηση της εμβρυϊκής νοσηρότητας και θνησιμότητας(π.χ ο κίνδυνος αποκόλλησης πλακού-ντα κυμαίνεται από 1.4 – 4.0).Μετά τον τοκετό το κάπνισμα προκαλεί μειωμένο σωματικό βάρος κατά την γέννηση (~ 200 gr λιγότερο), μεγαλύτερο κίνδυνο(40%) για βρεφική νοσηρότητα, διπλάσιο κίνδυνο για σύνδρομο αιφνιδίου θανάτου, αυξημένο κίνδυνο για αναπνευστικά νο-σήματα ,αυξημένο κίνδυνο για προβλήματα συμπεριφοράς και μαθησιακές δυσκολίες.[24]

Τα τελευταία 20 χρόνια το κάπνισμα κατά την εγκυμοσύνη έχει μειωθεί κατά 60-75%.Ωστόσο το 40% των καπνιστριών συνε-χίζουν να καπνίζουν σε μέρος της εγκυμοσύνης και το 20% σε όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Οι γυναίκες που συνεχίζουννα καπνίζουν είναι συνήθως νεότερης ηλικίας, χαμηλότερου κοινωνικοοικονομικού, επαγγελματικού και μορφωτικού επι-πέδου.Προσέγγιση της καπνίστριας εγκύου Είναι απαραίτητη η ενημέρωση και η ενθάρρυνση των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας να διακόψουν το κάπνισμα (ενη-μερωτικό υλικό, κατάλληλη συμβουλή από όλους τους επαγγελματίες υγείας).Στην περίπτωση που το κάπνισμα δεν έχει κοπείπριν τη κύηση είναι αναγκαία η ενθάρρυνση για διακοπή τουλάχιστον στο 1ο τρίμηνο της κύησης (ο μεγαλύτερος κίνδυνοςγια το έμβρυο είναι μεταξύ 4ου και 9ου μήνα).Για την μεγιστοποίηση της διακοπής του καπνίσματος κατά την εγκυμοσύνη είναι απαραίτητη η παραπομπή σε ειδικό κέντροσε συνδυασμό με ψυχολογική υποστήριξη και τροποποίηση της συμπεριφοράς. Βοηθητική επίσης είναι η θεραπεία και υπο-στήριξη συντρόφου και άλλων μελών της οικογένειας εφόσον είναι καπνιστές.Συνήθως προτιμάται - κυρίως για λόγους ασφάλειας του εμβρύου-η διακοπή χωρίς καμία φαρμακευτική αγωγή. Αυτό είναιευκολότερο σε γυναίκες με υψηλότερο μορφωτικό και κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο. Η βουπροπιόνη και η βαρενικλίνη δενπροτείνονται κατά την κύηση ( δεν υπάρχουν μελέτες σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των φαρμάκωναυτών στην εγκυμοσύνη).Εάν δεν είναι δυνατή η διακοπή χωρίς φαρμακευτική αγωγή η μόνη μορφή που μπορεί να χρησιμοποιηθεί είναι τα υποκα-τάστατα νικοτίνης. Υπάρχουν ενδείξεις από μελέτες παρατήρησης πως τα NRT είναι ασφαλέστερα από το κάπνισμα κατά τηνδιάρκεια της εγκυμοσύνης και πως δεν σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για σοβαρά περιγεννητικά συμβάματα. Η προσθήκηNRT στην γνωσιακή θεραπεία συμπεριφοράς αύξησε την επιτυχία της διακοπής κατά 3 φορές.[25]

Αν και η συμμόρφωση των εγκύων με τα NRT είναι χαμηλή υπάρχουν μελέτες που δείχνουν πως η συμμόρφωση με αυτήτην μορφή θεραπείας είναι παράγοντας επιτυχίας της διακοπής. Τα προϊόντα που δίνουν περιστασιακή ανακούφιση (τσίχλες,υπογλώσσια δισκία, inhalers) είναι προτιμότερα λόγω της μικρότερης απορρόφησης από το έμβρυο. Εάν χρησιμοποιηθούνδιαδερμικά αυτοκόλλητα συνιστώνται τα 16ωρης αποδέσμευσης ώστε να μειώνεται η απορρόφηση από τον πλακούντα καιτο έμβρυο. Πάντα η φαρμακευτική αγωγή θα πρέπει να συνοδεύεται από ψυχολογική υποστήριξη της εγκύου και από τεχνι-κές τροποποίησης της συμπεριφοράς.


1. ERS Task Force, Eur Respir J 2007; 29:390-417 2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. NHLBI/WHO Workshop 20013. Fagerström KO. Time to first cigarette; the best indicator of tobacco dependence. Monaldi Arch Chest Dis 2003; 59: 95-984. Etter JF, Duc TV, Perneger TV.Saliva cotinine levels in smokers and non smokers. Am J Epidem 2000; 151: 251-258 5. Heatherton TF, Kozlowski LT, Frecker RC, KO. A revision of the Fagerström tolerance Questionnaire. British Journal of addiction

1991; 86: 1119-11276. Breslau N, Peterson EL, Schultz LR. Major depression and stages of smoking. A longitudinal investigation. Arch Gen Psychiatry

1998; 55: 161-1667. Pederson LL, Wanklin JM, Lefcoe NM.The effect of counselling on smoking cessation among patients hospitalised with chronic

obstructive pulmonary disease: a randomised clinical trial. Int J Addiction 1991; 26: 107-1198. Wagena EJ, van der Meer RM, Ostelo RJ, Jacobs JE, van Schyck CP. The efficacy of smoking cessation strategies in people with

chronic obstructive pulmonary disease: results from a systematic review. Respir Med 2004; 98: 805-8159. Silagy c, Lancaster T, Stead L, Mant D, Fowler G. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cohrane Database syst

Rev 2004; 4: CD00003110. Tonnesen P, Mikkelsen KL.Routine smoking cessation with four nicotine regiments in a lung clinic. Eur Resir J 2000; 16: 717-72211. Tonnesen P, Mikkelsen KL, Bremann L. Nurse-conducted smoking cessation in patients with COPD, using nicotine sublingual

97

tablets and behavioural support. Chest 2006; 130: 314-31612. Anthonisen NR, Connet JE, Kiley JP et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled antiholinergic bronchodialator

on the rate of decline of FEV1: The Lung Health Study JAMA 1994; 272: 1497-150513. Gratziou C, Francis K, Maragianni A, et al. Bupropion treatment and congitive behavioural therapy in smoking cessation program.

Eur Resir J 2001 ; 18 : Suppl.33, 12s14. Garcia-Rio F, Serrano S, Mediano O, Alonso A, Vilamor J. Safety profile of bupropion for COPD.Lancet 2001; 358-1009-1010.15. Gonzales D, Rennard SI, Nides M, et al.Varenicline an a4b2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained release

bupropion and placebo for smoking cessation. JAMA 2006; 296: 47-5516.Critchley J, Capewell S. Smoking cessation for the secondary prevention of coronary heart disease. Cohrane Database of Syst Rev

2003; (4)17. Gourlay SG, Rundle AC, Barron HV. Smoking ad mortality following acute myuocardial infarction: results from the National

Registry of Myocardial Infarction 2.Nicotine Tob Res 2002; 4:101-718. Ford CL, Zlabek JA Nicotine Replacement Therapy and Cardiovascular Disease, ,

Mayo Clin Proc 2005 May; 80(5):652-619. Tonstad S, Farsang D, Klaene G, et al.Bupropion SR for smoking cessation in smokers with cardiovascular disease: a multicentre,

randomised, controlled trial.Ann Intern Med 2001; 135: 423-43320. Tobacco use and cessation in psychiatric disorders: National Institute of Mental Health Report, Nicotine and Tobacco Research,Vol

10,Number 12,Dec2008(1691-1715)21. Gelenberg AJ, Leon J, Evins AE, Parks JJ, Rigotti NA. Smoking cessation in patients with psychiatric disorders. Prim Care

Companion J Clin Psychiatry 2008;10(1):52-5822. Ricotta N. Treatment of tobacco use and dependence. N Engl J Med 2002;346(7):506-51223. Wilhelm K, Wedgwood L, Niven H, Kay-Lambkin F. Smoking cessation and depression: Current knowledge and future directions.

Drug Alcohol Rev. 2006 Jan;25(1):97-107 24. Kmietowicz Z. smoking is causing impotence, miscarriage and infertility.Br Med J 2004; 328:36425. Dempsey DA, Benowitz NL. Risks and benefits of nicotine to aid smoking cessation in pregnancy. Drug Saf 2001; 24: 277-322

98

ψΥΧΟΛΟΓΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣΘωμάς Δ. Ματσούκας

Ψυχίατρος

ΕΙΣΑΓΩΓΗΣύμφωνα με μελέτες επιπολασμού, οι περισσότεροι καπνιστές σε χώρες όπως η Μ. Βρετανία και οι ΗΠΑ αναφέρουν ότι επι-θυμούν να διακόψουν το κάπνισμα1. Οι καπνιστές συχνά προσπαθούν να διακόψουν το κάπνισμα: αναφέρεται ότι κάθε έτοςστη Μ. Βρετανία γίνονται 78 απόπειρες διακοπής του καπνίσματος ανά 100 καπνιστές2. Σχεδόν οι μισοί καπνιστές αναμένουννα έχουν σταματήσει το κάπνισμα μέσα σε ένα χρόνο. ωστόσο μόνο το 2-3% σταματούν μόνιμα το κάπνισμα κάθε χρόνο3, καικάθε προσπάθεια που κάνει ένας καπνιστής να κόψει το κάπνισμα μόνος του έχει ποσοστό επιτυχίας μόλις 3-5% 4.Γιατί οι καπνιστές δυσκολεύονται τόσο να σταματήσουν το κάπνισμα παρόλο που φαίνεται να ενδιαφέρονται να το κάνουν;Με άλλα λόγια, ποιοι είναι οι παράγοντες που οδηγούν στη διαιώνιση του καπνίσματος; Τέτοιοι παράγοντες είναι οι εξής:

- Νευροχημικοί παράγοντες: Το κάπνισμα είναι εξαρτησιογόνο. Η νικοτίνη προκαλεί μεταβολές στη χημεία του εγκεφάλου,οι οποίες οδηγούν σε επιθυμία για κάπνισμα, ενώ η έλλειψή της οδηγεί σε στερητικά συμπτώματα5.- Περιβαλλοντικοί παράγοντες: Η επιθυμία για κάπνισμα δεν πυροδοτείται μόνο ενδογενώς, αλλά και εξωτερικά, όταν ο ασθενής έρχεται σε επαφή με ερεθίσματα που είναι συνδεδεμένα στο μυαλό του με το κάπνισμα, όπως λ.χ. η θέα άλλων ατό-μων που καπνίζουν ή η λήψη αλκοολούχων ποτών. - Γνωσιακοί παράγοντες: Η συνέχιση του καπνίσματος ευοδώνεται από δυσλειτουργικές πεποιθήσεις που μπορεί να έχει οκαπνιστής, όπως λ.χ. ότι «αν κόψω το κάπνισμα θα πάρω βάρος», «αν κόψω το κάπνισμα θα έχω άγχος», «δεν θα μπορέσωνα τα καταφέρω» κλπ.- Συνθήκες ζωής: Ο καπνιστής μπορεί να βασίζεται στο κάπνισμα για να χαλαρώσει ή να αντλήσει ικανοποίηση, μη έχονταςβρει ικανοποιητικές εναλλακτικές διεξόδους.Η γνώση αυτών των παραγόντων έχει θεραπευτική σημασία, διότι αξιοποιείται στις ψυχολογικές παρεμβάσεις διακοπής τουκαπνίσματος, που θα δούμε στη συνέχεια.

ΠΟΙΕΣ ψΥΧΟΛΟΓΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΕΧΟΥΝ ΒΡΕΘΕΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΕΣ;Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του NICE 6, αποτελεσματικές ψυχολογικές παρεμβάσεις για τη διακοπή του καπνί-σματος είναι οι ακόλουθες:

1. Βραχείες θεραπευτικές παρεμβάσεις2. Μέθοδοι αυτοβοήθειας3. Εντατικές θεραπείες: Ατομική Συμβουλευτική και Ομαδική Θεραπεία.4. Τηλεφωνική συμβουλευτική – γραμμές βοήθειας

Στη συνέχεια θα περιγραφούν συνοπτικά αυτές οι ψυχολογικές παρεμβάσεις.

1. ΒΡΑΧΕΙΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣΗ βραχεία θεραπευτική παρέμβαση έχει τα εξής γενικά στάδια:

- Ρωτάμε τον ασθενή αν καπνίζει- Τον συμβουλεύουμε να διακόψει- Εκτιμούμε πόσο είναι διατεθειμένος να διακόψει- Αν ο ασθενής είναι διατεθειμένος να διακόψει, βοηθάμε στη διακοπή- Αν ο ασθενής δεν είναι διατεθειμένος να διακόψει, εφαρμόζουμε στρατηγικές ενίσχυσης κινήτρου.- Προγραμματίζουμε την περαιτέρω παρακολούθηση

Ακολουθούν κάποιες λεπτομέρειες για τα επιμέρους στάδια 7.

1.1. Συμβουλή διακοπήςΗ συμβουλή για διακοπή του καπνίσματος θα πρέπει να είναι σαφής, ισχυρή και εξατομικευμένη:Σαφής και ισχυρή: «Ως γιατρός, θέλω να γνωρίζετε ότι το σημαντικότερο πράγμα που μπορείτε να κάνετε για να προστατέ-

99

ψετε την υγεία σας τώρα και στο μέλλον είναι να κόψετε το κάπνισμα. Μπορούμε να σας βοηθήσουμε σ’ αυτό»

Εξατομικευμένη: Συνδέουμε το κάπνισμα με την τρέχουσα κατάσταση της υγείας του ασθενούς και τις δυσμενείς επιπτώσειςπου μπορεί να έχει στον ίδιο και στους δικούς του.

1.2. Εκτίμηση πρόθεσης για διακοπήΑν ο ασθενής είναι διατεθειμένος να προσπαθήσει να κόψει το κάπνισμα, παρέχουμε βοήθεια γι’ αυτό.

Αν ο ασθενής είναι διατεθειμένος να παρακολουθήσει εξειδικευμένο θεραπευτικό πρόγραμμα, παραπέμπουμε σε αυτό.

Αν ο ασθενής δεν είναι διατεθειμένος να προσπαθήσει να κόψει το κάπνισμα, κάνουμε παρέμβαση ενίσχυσης κινήτρων.

1.3. Υποβοήθηση του ασθενούς στη διακοπή του καπνίσματος

Δράση Στρατηγικές εφαρμογής τηςΥποβοήθηση του ασθενούς Προετοιμασία του ασθενούς για τη διακοπή του καπνίσματος:να καταστρώσει σχέδιο διακοπής - Προγραμματισμός ημερομηνίας διακοπής, ιδεωδώς εντός των

επόμενων δύο εβδομάδων- Ενημέρωση συγγενών, φίλων και συνεργατών για τη διακοπή του

καπνίσματος και αναζήτηση υποστήριξης- Ενημερότητα για τα αναμενόμενα εμπόδια, ιδίως τις πρώτες κρίσιμες

εβδομάδες (π.χ. στερητικά συμπτώματα)- Απομάκρυνση των ειδών καπνίσματος από το περιβάλλον του

ασθενούς. Πριν τη διακοπή, αποφυγή καπνίσματος σε μέρη όπου ο ασθενής δαπανά πολύ χρόνο (π.χ. εργασία, αυτοκίνητο κλπ)

Συμβουλευτική και εκπαίδευση σε - Πλήρης αποχή: ούτε μια ρουφηξιά καπνού μετά την ημερομηνία δεξιότητες και επίλυση προβλημάτων διακοπής

- Εμπειρία από προηγούμενες προσπάθειες διακοπής: Τι βοήθησε και τι εμπόδισε

- Αναμενόμενα εμπόδια και καταστάσεις / ερεθίσματα που μπορεί να πυροδοτήσουν υποτροπή. Συζήτηση για το πώς ο ασθενής μπορεί να τα ξεπεράσει με επιτυχία

- Οινοπνευματώδη: Μπορεί να πυροδοτήσουν υποτροπή. Ο ασθενής πιθανώς θα χρειαστεί να μειώσει ή να διακόψει τη λήψη αλκοόλ ενόσω κόβει το κάπνισμα

- Άλλοι καπνιστές στο σπίτι: Η διακοπή του καπνίσματος είναι πιο δύσκολη αν υπάρχουν και άλλοι καπνιστές στο σπίτι. Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητήσουν από όσους μένουν μαζί τους να μην καπνίζουν παρουσία του ή και να διακόψουν μαζί τους το κάπνισμα

Παροχή υποστήριξης εντός της θεραπείας «Εγώ και οι συνεργάτες μου είμαστε στη διάθεσή σας για να σας βοηθήσουμε»

Υποβοήθηση στην αναζήτηση υποστήριξης «Ζητήστε από το σύντροφο, τους φίλους και τους συναδέλφους σαςεκτός της θεραπείας να σας υποστηρίξουν στη διακοπή του καπνίσματος»

Σύσταση για χρήση της ενδεδειγμένης φαρμακευτικής θεραπείας, όταν δεν αντενδείκνυται

Παροχή συμπληρωματικού υλικού αυτοβοήθειας

1.4. Στρατηγικές ενίσχυσης κινήτρουΟι στρατηγικές ενίσχυσης κινήτρου είναι περισσότερο αποτελεσματικές όταν ο γιατρός:- Δείχνει συναισθαντική κατανόηση- Προάγει την αυτονομία του ασθενούς (παρουσιάζει τις επιλογές και αφήνει τον ασθενή να διαλέξει)- Αποφεύγει τις αντιπαραθέσεις- Ενισχύει την αυτοπεποίθηση του ασθενούς (π.χ. εντοπίζοντας προηγούμενες επιτυχίες του σε αλλαγές συμπεριφοράς)

100

Προσωπική σημασία της Ενθαρρύνουμε τον ασθενή να βρει λόγους για τους οποίους η διακοπή τουδιακοπής για τον ασθενή καπνίσματος τον αφορά προσωπικά, με όσο πιο συγκεκριμένο τρόπο γίνεται.

Το κίνητρο του ασθενούς ενισχύεται καλύτερα όταν η διακοπή του καπνίσματος συνδέεται με την κατάσταση της υγείας του ασθενούς, τις ανησυχίες του σχετικά με την υγεία του, τις συνθήκες ζωής του (π.χ. η ύπαρξη παιδιών στο σπίτι), το φύλο, την ηλικία του και άλλα προσωπικά του χαρακτηριστικά (π.χ. προηγούμενες απόπειρες διακοπής, τυχόν προσωπικά του εμπόδια για τη διακοπή)

Αρνητικές συνέπειες Ζητάμε από τον ασθενή να αναφερθεί στις πιθανές αρνητικές συνέπειες τηςτου καπνίσματος συνέχισης του καπνίσματος. Τονίζουμε αυτές που τον ενδιαφέρουν περισσότερο.

Παραδείγματα αρνητικών συνεπειών:

Βραχυπρόθεσμες: Δύσπνοια, επιδείνωση άσθματος, πτώση φυσικής κατάστασης, βλάβη στο έμβρυο.

Μακροπρόθεσμες: Καρδιακή προσβολή, εγκεφαλικό επεισόδιο, καρκίνος πνεύμονα και άλλων οργάνων (λάρυγγας, φάρυγγας, στοματική κοιλότητα, οισοφάγος, πάγκρεας, ουροδόχος κύστη), χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, διάφορες αναπηρίες

Κίνδυνοι για τους άλλους: Αύξηση κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα και καρδιοπάθεια στους συζύγους – αύξηση πιθανότητας τα παιδιά να καπνίζουν – αύξηση κινδύνου για χαμηλό βάρος γέννησης, άσθμα, λοιμώξεις μέσου ωτός και αναπνευστικές λοιμώξεις στα παιδιά των καπνιστών.

Θετικές συνέπειες της διακοπής Ζητάμε από τον ασθενή να αναφέρει δυνητικές θετικές συνέπειες της διακοπής του καπνίσματος. Τονίζουμε αυτές που ενδιαφέρουν περισσότερο τον ασθενή. Κάποια παραδείγματα:- «Η υγεία μου θα βελτιωθεί»- «Οι τροφές θα έχουν καλύτερη γεύση»- «Θα έχω καλύτερη όσφρηση»- «Θα κάνω οικονομία χρημάτων»- «Θα αισθάνομαι καλύτερα για τον εαυτό μου»- «Τα ρούχα μου, η αναπνοή μου, το σπίτι, το αυτοκίνητο θα μυρίζουν καλύτερα»- «Δεν θα χρειάζεται πλέον να ανησυχώ για το πότε θα κόψω το κάπνισμα»- «Θα δώσω καλό παράδειγμα στα παιδιά»- «Τα παιδιά μου θα είναι πιο υγιή»- «Δεν θα αισθάνομαι άσχημα που εκθέτω τους άλλους στον καπνό μου»- «Θα αισθάνομαι καλύτερα σωματικά»- «Θα έχω καλύτερη φυσική κατάσταση»- «Θα έχω λιγότερες ρυτίδες / γήρανση δέρματος»

Εμπόδια Ζητάμε από τον ασθενή να αναφέρει δυνητικά εμπόδια στη διακοπή του καπνίσματος.αναφερόμαστε στις πλευρές της θεραπείας (π.χ. επίλυση προβλημάτων, φαρμακευτική αγωγή) που μπορούν να τον βοηθήσουν να τα ξεπεράσει. Κάποια παραδείγματα:- Στερητικά συμπτώματα- Φόβος αποτυχίας- Αύξηση σωματικού βάρους- Έλλειψη υποστήριξης- Κατάθλιψη- Η απόλαυση του τσιγάρου

Επανάληψη Η παρέμβαση ενίσχησης κινήτρου θα πρέπει να επαναλαμβάνεται σε επόμενες επισκέψεις. Θα πρέπει να λέμε στους καπνιστές που έχουν κάνει αποτυχημένες απόπειρες διακοπής ότι οι περισσότεροι άνθρωποι που έχουν διακόψει επιτυχώς το κάπνισμα είχαν προηγουμένως κάνει τέτοιες αποτυχημένες απόπειρες.

101

2. ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΥΤΟΒΟΗΘΕΙΑΣΟι μέθοδοι αυτοβοήθειας περιλαμβάνουν είτε εγχειρίδια είτε δομημένα προγράμματα που ο καπνιστής χρησιμοποιεί χωρίςτη βοήθεια θεραπευτή. Τα τυποποιημένα υλικά αυτοβοήθειας μπορεί να αυξήσουν το ποσοστό διακοπής, αλλά η αναμενό-μενη ωφέλεια είναι μικρή. Δεν βρέθηκαν να βελτιώνουν τα αποτελέσματα όταν χρησιμοποιήθηκαν ταυτόχρονα με άλλες θε-ραπευτικές παρεμβάσεις όπως η συμβουλευτική από επαγγελματία υγείας ή η θεραπεία υποκατάστασης με νικοτίνη. Αντίθετα,υπάρχουν δεδομένα ότι οι μέθοδοι που είναι εξατομικευμένες προς συγκεκριμένους καπνιστές είναι αποτελεσματικές. ωστόσοτο μέγεθος του θεραπευτικού αποτελέσματος παραμένει μικρό 8.

3. ΕΝΤΑΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣΟι εντατικές θεραπείες για διακοπή του καπνίσματος γίνονται είτε σε ατομική είτε σε ομαδική βάση και περιλαμβάνουν:

- Συμβουλευτική - Υποστήριξη εντός της θεραπείας- Υποστήριξη εκτός της θεραπείας- Φαρμακευτική αγωγή

ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗΤα βασικά στοιχεία της συμβουλευτικής για τη διακοπή του καπνίσματος παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα:

Η ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΣΤΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ 7

Συμβουλευτική εκπαίδευσης σε δεξιότητες Παραδείγματακαι επίλυσης προβλημάτων

Αναγνώριση περιστάσεων υψηλού κινδύνου Κακή διάθεση(γεγονότα, δραστηριότητες και εσωτερικές Παρουσία άλλων καπνιστώνκαταστάσεις που προδιαθέτουν σε κάπνισμα) Πόση οινοπνευματωδών

Παρορμήσεις για κάπνισμαΠίεση χρόνου

Καλλιέργεια τρόπων αντιμετώπισης Εκμάθηση πρόβλεψης και αποφυγής των περιστάσεων υψηλού κινδύνουΓνωσιακές στρατηγικές που βελτιώνουν τη διάθεσηΑλλαγές στον τρόπο ζωής που μειώνουν το στρες, φέρνουν ευχαρίστηση και βελτιώνουν την ποιότητα ζωήςΕκμάθηση γνωσιακών και συμπεριφορικών στρατηγικών για την αντιμετώπιση των παρορμήσεων για κάπνισμα (π.χ. απόσπαση της προσοχής)

Παροχή βασικών πληροφοριών Ακόμα και μια ρουφηξιά αυξάνει τις πιθανότητες υποτροπήςγια το κάπνισμα και την επιτυχή διακοπή του Τα στερητικά συμπτώματα κορυφώνονται 1-3 εβδομάδες

μετά τη διακοπήΤα στερητικά συμπτώματα περιλαμβάνουν κακή διάθεση, δυσχέρεια συγκέντρωσης και παρόρμηση για κάπνισμαΤο κάπνισμα είναι εθιστικό

102

ΥΠΟΣΤΗΡΙΞΗ ΕΝΤΟΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣΗ υποστήριξη εντός του πλαισίου της θεραπείας γίνεται με τους εξής τρόπους:

ΥΠΟΣΤΗΡΙΞΗ ΕΝΤΟΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ 7

Υποστηρικτικό συστατικό θεραπείας Παραδείγματα

Ενθάρρυνση του ασθενούς Επισήμανση του ότι υπάρχουν σήμερα αποτελεσματικές θεραπείες για διακοπή του καπνίσματος για την εξάρτηση από το κάπνισμα

Επισήμανση του ότι οι μισοί άνθρωποι που κάπνιζαν έχουν σταματήσειΈκφραση εμπιστοσύνης στην ικανότητα του ασθενούς να διακόψει

Έκφραση ενδιαφέροντος Ρωτάμε πώς αισθάνεται ο ασθενής για τη διακοπή του καπνίσματοςΕκφράζουμε άμεσα ενδιαφέρον και πρόθεση να βοηθήσουμεΠαραμένουμε ανοικτοί προς τους φόβους που εκφράζει και τις δυσκολίες που αναφέρει ο ασθενής, όπως και προς τυχόν αμφιθυμία του

Ενθάρρυνση του ασθενούς να Οι λόγοι για τους οποίους ο ασθενής θέλει να διακόψει το κάπνισμαμιλήσει για τη διαδικασία Ανησυχίες του σχετικά με τη διακοπήτης διακοπής Πράγματα που ο ασθενής έχει επιτύχει

Δυσκολίες που συναντά στη διαδικασία της διακοπής

ΥΠΟΣΤΗΡΙΞΗ ΕΚΤΟΣ ΤΟΥ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΥ ΠΛΑΙΣΙΟΥΠέραν της υποστήριξης που παρέχουμε άμεσα στον ασθενή εντός της θεραπείας, τον ενθαρρύνουμε και τον εκπαιδεύουμενα αναζητήσει βοήθεια και εκτός του θεραπευτικού πλαισίου. Αυτό γίνεται με τους εξής τρόπους:

ΥΠΟΣΤΗΡΙΞΗ ΕΚΤΟΣ ΤΟΥ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΥ ΠΛΑΙΣΙΟΥ 7

Συστατικό υποστήριξης Παραδείγματα

Εκπαίδευση σε δεξιότητες Εξάσκηση στην αναζήτηση υποστήριξης από την οικογένεια,αναζήτησης υποστήριξης τους φίλους και τους συνεργάτες

Υποβοήθηση του ασθενούς στο να εκβάλει το κάπνισμα από το σπίτι του.

Άμεση αναζήτηση υποστήριξης Υποβοήθηση του ασθενούς να εντοπίσει άτομα του περιβάλλοντός του που θα μπορούσαν να τον στηρίξουν.Τηλεφωνική υπενθύμιση στον ασθενή να αναζητήσει υποστήριξηΕνημέρωση του ασθενούς για τυχόν τηλεφωνικές γραμμές βοήθειας

Στρατολόγηση υποστήριξης Πρόσκληση ατόμων που μπορεί να στηρίξουν τον ασθενή στιςαπό τον θεραπευτή θεραπευτικές συνεδρίες

Παρότρυνση των ασθενών να υποστηρίζουν ο ένας τον άλλον.Τηλεφωνικές κλήσεις προς άτομα που μπορεί να στηρίξουν τον ασθενή.

3.1.Ατομική θεραπείαΗ ατομική θεραπεία διεξάγεται σε προγραμματισμένες ατομικές θεραπευτικές συναντήσεις του καπνιστή με σύμβουλο εξει-δικευμένο στη διακοπή του καπνίσματος. Τυπικά περιλαμβάνει εβδομαδιαίες συνεδρίες για τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετάτη διακοπή του καπνίσματος και συνήθως συνδυάζεται με φαρμακευτική θεραπεία.6

3.2.Ομαδική θεραπείαΗ ομαδική θεραπεία διεξάγεται σε προγραμματισμένες συνεδρίες, κατά τις οποίες οι καπνιστές λαμβάνουν πληροφορίες,συμβουλές και υποστήριξη . επίσης εφαρμόζεται κάποια μορφή ψυχοθεραπείας (π.χ. γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία).Αυτή η θεραπεία γίνεται σε εβδομαδιαία βάση και διαρκεί τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά την ημερομηνία διακοπής. Συνή-θως συνδυάζεται με φαρμακευτική θεραπεία.6

Η αξία της ομαδικής θεραπείας υποστηρίζεται από ερευνητικά ευρήματα σχετικά με την επίδραση των ατόμων του στενού πε-ριβάλλοντος στη διακοπή του καπνίσματος. Συγκεκριμένα, έχει βρεθεί ότι οι πιθανότητες καπνίσματος μειώνονται κατά 67%αν ο σύζυγος διακόψει το κάπνισμα, κατά 25% αν ένας αδελφός διακόψει το κάπνισμα και κατά 34% αν ένας συνάδελφος σε

103

μικρή επιχείρηση διακόψει το κάπνισμα 9.Στη συνέχεια παρουσιάζεται εν συντομία ένα πρότυπο πρόγραμμα απεξάρτησης που βασίζεται σε ομαδική θεραπεία.

Πρόγραμμα της mayo clinic για απεξάρτηση από το κάπνισμα. 10

Πρόκειται για πρόγραμμα 6 εβδομαδιαίων συνεδριών, που διευθύνεται από ειδικούς επί της απεξάρτησης από το κάπνισμα.Η ομάδα έχει το μέγιστο 12 μέλη.

Συνεδρία 1: Προετοιμασία για τη διακοπήΓνωριμία με τη θεραπευτική ομάδα. Ανασκόπηση ατομικών θεραπευτικών σχημάτων. Δέσμευση για διακοπή του καπνίσματος μία μέρα πριν την επόμενη συνεδρία.Συνεδρία 2: Πρώτη μέρα χωρίς κάπνισμαΘα χαρείτε και θα εκπλαγείτε που τα καταφέρατε! Τυχόν ερωτήσεις για τη θεραπευτική αγωγή. Τι βοήθησε την πρώτη μέρα. Πλάνο αποχής από το κάπνισμα την ερχόμενη εβδομάδα.Συνεδρία 3: 8 μέρες χωρίς κάπνισμαΣυζήτηση για την πρώτη εβδομάδα χωρίς τσιγάρο, τις επιτυχίες και τις δυσκολίες. Αξιοποίηση των εμπειριών του ίδιου του ατόμου και των άλλων μελών της ομάδας με προσαρμογή του θεραπευτικού πλάνου επί το αποτελεσματικότερον. Δέσμευση επιστροφής στην επόμενη συνεδρία χωρίς να έχετε καπνίσει.Συνεδρία 4: Η πιο δύσκολη φάση έχει περάσειΜε τη βοήθεια ανασκόπησης και σχεδιασμού, θα βελτιώσετε την ικανότητά σας να αντιμετωπίζετε επιτυχώς τις περιστάσεις στις οποίες στο παρελθόν θα καπνίζατε. Θα αξιοποιήσετε τις επιτυχίες και τις δυσκολίες, τις δικές σας και των άλλων.Συνεδρία 5: Τώρα θα πρέπει να είναι ευκολότεροΑνασκόπηση προόδου. Θα μάθετε να αντιμετωπίζετε απροσδόκητα ερεθίσματα για κάπνισμα. Περαιτέρω βελτίωση τεχνικών πρόληψης υποτροπής.Συνεδρία 6: Εορτασμός!

4. ΤΗΛΕΦΩΝΙΚΗ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ – ΓΡΑΜΜΕΣ ΔΙΑΚΟΠΗΣ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ 6

Σ’ αυτές τις παρεμβάσεις παρέχεται ενθάρρυνση και υποστήριξη μέσω τηλεφώνου σε άτομα που καπνίζουν και θέλουν να σταματήσουνή σε άτομα που έχουν πρόσφατα διακόψει το κάπνισμα. Σε ορισμένα θεραπευτικά πλαίσια οι σύμβουλοι καλούν τους πελάτες (ενεργη-τική συμβουλευτική), ενώ σε άλλα οι πελάτες καλούν τους συμβούλους (απαντητική συμβουλευτική). Η ενεργητική τηλεφωνική συμ-βουλευτική έχει βρεθεί αποτελεσματικότερη από την απαντητική 11.

ΠΑΡΑΠΟΜΠΕΣ

1: Hyland A, Borland R, Li Q, Yong HH, McNeill A, Fong GT et al. Individual-level predictors of cessation behaviors among participants in the international tobacco control (ITC) four-country survey. Tob Control 2006; 15(suppl.3): iii83-94.

2: West R. Smoking and smoking cessation in England: 2006. www.smokinginengland.info/ Ref/ paper4.pdf 3: Taylor T, Lader D, Bryant A, Keyse L, Joloza MT. Smoking-related behavior and attitudes, 2005. London: Office for National

Statistics, 2006. 4: Hughes JR, Keely J, Naud S. Shape of the relapse curve and long-term abstinence among untreated smokers. Addiction 99(1):29-

38, January 2004.5: Aveyard P, West R. Managing smoking cessation. BMJ 2007; 335; 37-416: Smoking cessation services in primary care, pharmacies, local authorities and workplaces, particularly for manual working

groups, pregnant women and hard to reach communities. NICE public health guidance 10. Issue Date: February 20087: Fiore, MC, MD (Panel Chair) et al: Treating Tobacco Use and Dependence. U.S. Department of Health and Human Services, Public

Health Service, June 20008: Lancaster T, Stead LF. Self-help interventions for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. 9: Christakis NA,Fowler JH.The collective dynamics of smoking in a large social network.N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2284-6. 10: Ιστοσελίδα MAYO CLINIC: http://www.mayoclinic.org/ndc-rst/group.html11: West R, McNeill A, Raw M: Smoking cessation guidelines for health professionals: an update. Thorax 2000; 55; 987-999.

104

Documents

diakopi kapnismatos--teliko programma-exofilo · ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚ o ΣΥΣΤΗΜΑ Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη