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Diferencias de marcadores de inflamación entrefumadores y no fumadores en una población mexicana���(�� ������������) *��+�&,�� -�".������&�/���) 0����1�2 0�3�1���*����/��)) -�!� 4� 5�&�����)

* Departamento de Investigación en Tabaquismo y EPOC. Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias.** Unidad Respiratoria del Hospital Médica Sur.

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Differences in inflammatorymarkers in a non-smoking and smokingMexican population

ABSTRACT

Introduction. Cigarette smoking is one of the main risk fac-tors for the development of cancer, chronic obstructive pul-monary disease and cardiovascular disease, most of whichexhibit an inflammatory component at some stage of theirtime-course. However, little is known about the early presenceof proinflammatory markers in healthy smokers. Materialand methods. We conducted a 16-month, cross-sectionalstudy to determine the presence of inflammatory markers in agroup of smokers pronounced in good health after an exhaus-tive medical exam. Of an initial population of 1,806 smokersand non-smokers who underwent anthropometric, biochemi-cal, radiographic and ultrasound studies plus exercise testing,317 smokers and 297 non-smokers (the control group) foundto have no alterations were ultimately selected and paired byage and gender. Their test data were then compared. Re-sults. In comparison with non-smokers, smokers showedhigher levels of C-reactive protein, hemoglobin, hematocrit,platelets, lipid profile and cardiovascular risk. They alsoshowed lower values of total proteins, albumin and lactic de-hydrogenase. Conclusions. Even though laboratory valueresults were considered to be within normal range, smokersshowed increased levels of prothrombotic and proinflammato-ry molecules. Therefore, tobacco smoking can be consideredan inflammatory syndrome whose final outcome could be oneof the many organic disorders that characterize and accompa-ny this entity.

Key words. Atherogenesis. Cancer. Cardiovascular disease.Cigarette smoking. Inflammatory markers. Systemic inflam-mation.

RESUMEN

Introducción. El tabaquismo es uno de los principales fac-tores de riesgo para el desarrollo de cáncer, enfermedad pul-monar obstructiva crónica y enfermedades cardiovasculares,las cuales manifiestan un componente inflamatorio en algunaetapa de su desarrollo. Sin embargo, se sabe poco de la pre-sencia temprana de marcadores proinflamatorios en fumado-res sanos. Material y métodos. Se realizó un estudiotransversal durante 16 meses para determinar la presencia demarcadores de inflamación en un grupo de fumadores que sedeterminaron como sujetos sanos después de un exhaustivoexamen médico. De una población inicial de 1,806 fumadores yno fumadores que fueron sometidos a una evaluación antro-pométrica, bioquímica, radiográfica, de estudios de ultrasoni-do y prueba de esfuerzo, fueron seleccionados 317 fumadoresy 297 no fumadores (grupo control) a los que no se les encon-tró ninguna enfermedad y a los cuales se les pareó por edad ysexo. Los resultados de cada grupo fueron comparados. Re-sultados. En comparación con los no-fumadores, los fuma-dores mostraron niveles más altos de proteína C reactiva,hemoglobina, hematocrito, plaquetas, perfil de lípidos y riesgocardiovascular. También mostraron niveles bajos de proteínastotales, albúmina y deshidrogenasa láctica. Conclusiones.Aunque los niveles séricos de los marcadores medidos se en-contraron dentro de rangos de normalidad, los fumadores de-mostraron un incremento en los niveles de moléculasproinflamatorias y protrombóticas. Por lo tanto, el tabaquis-mo puede ser considerado como un síndrome inflamatoriocuya consecuencia final puede ser una de las muchas enferme-dades que caracterizan y acompañan a esta entidad.

Palabras clave. Aterogénesis. Cáncer. Enfermedad cardio-vascular. Tabaquismo. Marcadores inflamatorios. Inflama-ción sistémica.

INTRODUCCIÓN

La Organización Mundial de la Salud dio a cono-cer que existe una prevalencia de 30% de fumadores

en el mundo y que el tabaquismo es la principal cau-sa de muerte prevenible.1 En el año 2000 se docu-mentaron más de 5,000,000 de muertes.2 En elcontinente americano las enfermedades asociadas al

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consumo de tabaco fueron responsables de aproxi-madamente un millón de defunciones. Si las tenden-cias actuales no se revierten, para el año 2030 cercade 10 millones de personas morirán en todo el mun-do por enfermedades relacionadas con el consumo detabaco, incluyendo tanto a los fumadores activoscomo a quienes se exponen de manera involuntariaal humo de los cigarrillos.

El tabaquismo es responsable de enfermedadesque tienen diferentes mecanismos patogénicos; unaobservación interesante es que muchas de estas en-fermedades exhiben en algún punto de su evoluciónun claro componente inflamatorio.3,4 Por lo tanto esposible especular que el tabaquismo es una entidadinflamatoria más que un simple factor de riesgo quedesarrolla diversas alteraciones orgánicas inflama-torias, las cuales finalmente conllevan al desarrollode carcinogénesis, aterogénesis y enfermedad pulmo-nar obstructiva crónica, entre otras enfermedades.

El tabaquismo posiblemente estimula o regula laproducción de algunas moléculas inflamatorias quecuando son evaluadas individualmente en fumadoresaparentemente “sanos” se encuentran dentro delrango de la normalidad. Sin embargo, cuando sonevaluadas en un grupo de fumadores podrían no es-tarlas. Para responder esta pregunta, nosotros rea-lizamos un estudio para determinar la presencia dealgunos marcadores de inflamación sistémica en fu-madores sanos. Los resultados fueron comparadoscon sujetos sanos no fumadores.

MATERIAL Y MÉTODOS

Sujetos de estudio

La población inicial se formó con todos los suje-tos (fumadores y no fumadores) que fueron referidosal CIDyT del Hospital Médica Sur en la ciudad deMéxico para un “check up”. El CIDyT son las siglasque abrevian al Centro Integral de Diagnóstico yTratamiento donde se realizan rutinariamente eva-luaciones médicas completas. Todos los pacientes re-clutados firmaron el consentimiento informadodespués de una amplia explicación acerca de este es-tudio. El protocolo fue aprobado por el Comité deÉtica del Hospital Médica Sur.

Diseño del estudio

Este es un estudio transversal realizado en un to-tal de 1,806 sujetos que fueron evaluados duranteun periodo de 16 meses. Después de un riguroso exa-men físico y revisión de sus resultados de laborato-

rio e imagen, se estableció el diagnóstico de “estadode enfermedad” versus “estado de salud”. Un sujetofue considerado con estado de enfermedad si padecíauna enfermedad crónica tal como diabetes mellitus,insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, obesidad(IMC > 30), hipertensión arterial sistémica, asma,enfermedad pulmonar obstructiva crónica, depre-sión, etc. Asimismo, una alteración importante enlos resultados de imagen y laboratorio (por ejemploniveles de colesterol por arriba de 200 mg/dL) y si-tuaciones agudas, así como enfermedad periodontal,apendicitis, infecciones del tracto respiratorio, gas-trointestinal o urinario. En tanto que un sujeto conestado de salud fue definido como aquella personaquien tuvo ausencia de alguna enfermedad. El esta-do de enfermedad fue considerado como criterio deexclusión. Los sujetos con estado de salud fumado-res fueron el grupo de estudio. El grupo controlconstituido por sujetos con estado de salud no fuma-dores fueron pareados por edad y género.

Examen físico

Los 1,806 sujetos fueron sometidos a examinaciónmédica completa. El peso corporal y la talla se midie-ron con el paciente con ropa ligera y sin zapatos o ac-cesorios. El índice de masa corporal se calculó conbase al peso corporal en kilogramos divido por el cua-drado de la estatura en metros. La circunferencia dela cintura se midió en el punto medio entre la últimacostilla y la cresta ilíaca. La circunferencia de la ca-dera se obtuvo midiendo el punto más amplio entre laúltima costilla y los glúteos. Estos índices fueron me-didos con el paciente de pie.

Estudios de laboratorio

Las tomas de muestras de sangre se realizaronentre 8 y 10 horas de ayuno. La sangre fue anticoa-gulada con K2 EDTA (1.5 mg/mL) para hematocrito,eritrocitos, leucocitos y cuenta de plaquetas en uncontador celular automático (Coulter Electronics,Luton). La glucosa plasmática en ayuno se midiópor duplicado con un analizador automático, el co-eficiente de variación para una determinación únicafue de 1.5%. Las concentraciones de colesterol total(CT), lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y tri-glicéridos (TG) se determinaron por métodos enzi-máticos colorimétricos, usando CHOL, HDL-C plus(segunda generación) y ensayos TG (Roche Diagnos-tics Co., Indianapolis, IN). Las concentraciones delipoproteínas de baja densidad (C-LDL) se calcularonusando la fórmula de Friedewald. El reactivo de la

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proteína C reactiva ultrasensible (PCRu) fue proce-sado con los sistemas inmunoquímicos (IMMULITE2000, Diagnostic Products Corporation, Los Ange-les, CA); la determinación cuantitativa por turbidi-metría cinética, con una sensibilidad analítica de0.02 mg/dL y sensibilidad funcional de < 0.011 mg/dL. La determinación de transaminasas, alaninoaminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa(AST) y deshidrogenasa láctica (DHL) fue realizadapor ensayo enzimático ultravioleta. La fosfatasa al-calina (FA) fue determinada por ensayo colorimétri-co usando el UniCel DxC 800 Synchron ClinicalSystem (Beckman Coulter; Fullerton, CA).

Evaluación hepática, riñón y bazo

Se realizó un ultrasonido en tiempo real estandolos sujetos en ayuno. Se usó un transductor de 3.5MHz (Elegra; Siemens Medical Systems; MountainGrove, CA) para obtener las siguientes imágenes:corte sagital de lóbulo derecho del hígado y riñón de-recho, visión transversal del segmento lateral iz-quierdo del hígado y del bazo, visión transversal dehígado y páncreas y riñón izquierdo.

Evaluación de la enfermedad cardiovascular

La enfermedad cardiovascular fue investigada pormedio de una prueba de esfuerzo,5 usando el sistemade Q-Stress (Quinton Instrumentation Technologies,México), de acuerdo al protocolo de Bruce modifica-do, en todos los sujetos. Se registró la presión san-guínea, frecuencia cardiaca en cada estadio y en elpico de ejercicio, el tiempo de presentación de angi-na, depresión del segmento ST de ≥ 0.1 mV, depre-sión del segmento ST ≥ 0.1 mV en el pico deejercicio, depresión máxima del segmento ST, pre-sencia de arritmias, equivalentes metabólicos y eldoble producto (frecuencia cardiaca en lpm. x pre-sión sanguínea sistólica en mmHg), y el total de laduración en tiempo del ejercicio. La isquemia mio-cárdica fue definida como la depresión o rectificacióndel segmento ST de ≥ 0.1 mV en 80 ms después delpunto J durante la fase de ejercicio o recuperación.Las arritmias cardiacas fueron definidas como la-tidos ventriculares prematuros de Lown grado II.Todos estos estudios fueron realizados e interpreta-dos por un cardiólogo en dos ocasiones diferentes.Los sujetos conocidos con enfermedad coronaria nofueron incluidos en este estudio. De acuerdo a Ri-dker,6 se determinó el incremento en el riesgo (ries-go relativo) de presentar enfermedad cardiovascularde acuerdo a los niveles de PCRu y C-LDL.

Enfermedades respiratorias

La espirometría se realizó antes y después de ad-ministrar broncodilatador en todos los sujetos. Conequipo que se ajusta a los criterios de aceptabilidady reproducibilidad de la American Thoracic Society.7

Los sujetos que presentaron volumen espirado for-zado en el primer segundo (VEF1) y la relación devolumen de espiración forzada en el primer segundo/capacidad vital forzada (VEF/CVF) después de bron-codilatador menor de 70% fueron excluidos del aná-lisis. Pacientes con historia de asma, sibilancias ytos crónica también fueron excluidos.

Enfermedad infecciosa

Debido a que algunos marcadores de inflamaciónson modificados por ciertas infecciones,8 los pacien-tes con síntomas locales o sistémicos de inflamacióndurante la exploración física (incluyendo cavidadoral y genitales) fueron excluidos. Además los pa-cientes con cifras de leucocitos > 12,500 cel/L y conanormalidades en el análisis urinario fueron exclui-dos de este estudio.

Estatus de fumador

El estatus de fumador fue determinado por la his-toria clínica realizando la siguiente pregunta: ¿Us-ted fuma o ha fumado? En caso afirmativo, elconsumo acumulativo de cigarros fue calculado mul-tiplicando el número de años fumado por el númerode cigarros por día divididos entre 20 (paquetes/años). El nivel de adicción fue estimado usando elTest de Fagerström que se utiliza para medir el gra-do de dependencia al tabaco; consiste en un cuestio-nario de seis preguntas y cuanto mayor es lapuntuación obtenida, más elevada es la adicción.9

Análisis estadístico

Se utilizaron valores de media y desviación están-dar para describir la distribución de las variablescontinuas. Se utilizó la prueba t de Student para lasvariables de distribución normal, mientras que laprueba no paramétrica U de Man-Whitney se utilizóen aquellas variables con distribución no normal.

RESULTADOS

De los 1,806 sujetos que participaron en el estu-dio, 716 sujetos fueron excluidos durante la historiaclínica y otros 476 sujetos fueron excluidos después

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de los resultados del examen médico, de laboratorio ygabinete. En total 614 sujetos, 317 fumadores y 297no fumadores fueron considerados como individuoscon estado de salud y reclutados para el estudio (Fi-gura 1). Los datos demográficos, antropométricos ybioquímicos de los sujetos con estado de salud semuestran en el cuadro 1. No hubo diferencias signifi-cativas en el género y la edad entre los grupos.

En comparación con los no fumadores, los fumado-res demostraron diferencias significativas (p < 0.05)en la biometría hemática (hemoglobina, hematocrito,plaquetas y leucocitos), en los niveles de C-HDL, trigli-céridos, PCRu, velocidad de sedimentación globular,alanino aminotransferasa, deshidrogenasa láctica yniveles de albúmina. No encontramos diferencias sig-nificativas en el índice de masa corporal, en los nivelesde glucosa, colesterol total, C-LDL, aspartato amino-transferasa y fosfatasa alcalina (Cuadro 1).

DISCUSIÓN

En este estudio encontramos que los fumadores,en comparación con los no fumadores, tienen nivelesmás altos de leucocitos, hemoglobina, hematocrito,plaquetas, triglicéridos, proteína C reactiva ultra-sensible y alanino aminotransferasa. Del mismo

modo, los fumadores tienen niveles más bajos de C-HDL, albúmina, volumen de sedimentación globulary deshidrogenasa láctica. Estrictamente hablando,estas células y sustancias se encontraron dentro delos rangos de normalidad. Sin embargo, cuando entérminos de población son comparados con los no fu-madores, se aprecian diferencias significativas entrefumadores y no fumadores. Aunque todas estas mo-léculas son consideradas independientemente comofactores de riesgo para enfermedad cardiovascular yen realidad acompañan a diversos cánceres y altera-ciones orgánicas, los sujetos que nosotros reporta-mos aquí resultaron sanos, después de haber sidosometidos a un exhaustivo examen médico y es-tudios de laboratorio y gabinete. En este sentido, ladiscusión está orientada a interpretar los resultadosde estas diferencias, considerando que prácticamen-te, todos ellos, están dentro de los límites de la nor-malidad tanto en fumadores como en no fumadores.

El incremento de leucocitos es una atractiva rutade especulación en la patogénesis de diversas enfer-medades, particularmente las alteraciones neoplási-cas. Resultados en 7,674 sujetos seguidos por más de10 años en el Second National Health and NutritionExamination Survey (NHANES II), observaron quelos leucocitos altos están significativamente asocia-dos con la mortalidad total por cáncer después deajustar para el tabaquismo y otros confusores.10

Otro estudio de cohorte poblacional demostró queniveles altos de leucocitos fueron asociados también conla mortalidad por cáncer.11 Asimismo se asociacon otras enfermedades crónicas además del cáncertales como la hipertensión,12 la intolerancia a la glu-cosa13 y eventos cardiovasculares.14 Los leucocitostambién tienen un valor predictivo para la mortali-dad en enfermedad cardiovascular coronaria.15

El valor promedio en el cual los leucocitos tienen unvalor predictivo oscila alrededor de los 6,000/mL. Ci-fras similares fueron encontradas en este estudio.

Por otro lado las plaquetas16-19 y la PCR20 repre-sentan un importante vínculo entre inflamación,trombosis y aterogénesis. Tanto en el inicio de laaterogénesis como en la aceleración de la aterotrom-bosis. El incremento concomitante de plaquetas yhematocrito generan un estado de hiperviscosidadque desempeña un papel muy importante en la géne-sis de eventos cardiovasculares. Los niveles altos deproteína C reactiva también se han encontrado enpacientes que desarrollan cáncer de colon21 y enfer-medad pulmonar obstructiva crónica.22 Por otrolado, los niveles bajos de albúmina están asociadoscon una alta mortalidad cardiovascular23 y se ha su-gerido que su reducción indica una respuesta sisté-

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mica a la inflamación crónica y a la progresión de laaterogénesis inducida por el tabaquismo. La proteí-na C reactiva al igual que las otras moléculas queestamos reportando están dentro de los límites denormalidad en ambos grupos. El incremento estadís-tico que estamos reportando en los fumadores po-dría ser el inicio de un proceso inflamatorio cuyasconsecuencias se verían en el largo plazo.

El tabaquismo es el más importante factor de ries-go para el desarrollo de diversos eventos cardiovas-culares, diferentes tipos de cáncer, enfermedadpulmonar obstructiva crónica y otras enfermedades.Existen diversos mecanismos por los cuales el taba-co posiblemente induce estos diferentes desórdenes.Sin embargo, una vía común es el estado previo deinflamación sistémica24 que puede preceder o propi-ciar un fenómeno protrombótico y aterogénico.24,25

Tomando en cuenta que la mayor parte de los estu-dios que han reportado este fenómeno inflamatoriose hicieron en sujetos en quienes no se realizó unaevaluación completa de salud25,26 como en nuestrospacientes nuestros hallazgos son relevantes.

El próximo movimiento de este estado de inflama-ción es desconocido, pero nosotros proponemos unaposibilidad (Figura 2). La interacción de una suscep-tibilidad genética y la intensidad del tabaquismo pue-den determinar el curso del estado inflamatorio enlos fumadores: cáncer, aterogénesis, enfermedad car-diovascular o enfermedad pulmonar obstructiva cró-nica, entre otras, pueden desarrollarse en cualquiermomento durante el curso del proceso inflamatorio;sin embargo, la mayoría de los pacientes podrán sos-tener un estado inflamatorio crónico y no desarro-llar ninguna de las complicaciones mencionadas a lolargo de su padecimiento.

En conclusión, respecto a nuestros resultados,podemos definir al tabaquismo como un síndromeinflamatorio lentamente progresivo de daño multi-sistémico. Es un síndrome porque es un conjunto designos, que aparecen antes de que la enfermedad seadiagnosticada. Lentamente progresivo porque eldiagnóstico de la mayoría de las enfermedades conlas que se ha asociado se realiza más de diez añosdespués de que los pacientes muestren signos inicia-les de alguna enfermedad. Multisistémico porque eltabaquismo afecta a casi todos los sistemas u órga-nos del cuerpo. Los resultados de este estudio apo-yan esta definición.

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Reimpresos:

Dr. Raúl H. SansoresDepartamento de Investigaciónen Tabaquismo y EPOCInstituto Nacional de Enfermedades RespiratoriasTlalpan 4502, Col. Sección XVI14080, México, D.F.Tel. y Fax: (52-55) 5487-1742Correo electrónico: raulsansores@yahoo.com.mx

Recibido el 10 de septiembre de 2008.Aceptado el 20 de mayo de 2009.