PREPARACIÓN DE LA BENZOCAÍNA

aBermúdez Vargas, bCeballos Güengue Grupo N° 3Química Orgánica II

Química, Facultad de Ciencias Naturales, Exactas y de la Educación, Universidad del Cauca

Doctor: Jaime Martin Franco

Fecha de realización de la práctica: 21/11/2014, Fecha de entrega de informe: 5/12/2014

a(jhbermudezv@unicauca.edu.co), estudiante de química

b(ycceballos@unicauca.edu.co), estudiante de química

RESUMEN. Se realiza, la obtención de la benzocaína, en tres sesiones con 4 distintas síntesis, con productos precursores, un buen ejemplo de reacciones por etapas, observaremos la transformación de la p-toluidina a N-acetil-p-toluidina una protección del grupo amino con anhídrido acético (figura 1.a), una reacción de oxidación del grupo CH3 con KMnO4 formando el Ácido p-acetamidobenzoico (figura 1.b), posterior obtendremos la hidrolisis del grupo amida con HCl (acuoso) obteniendo el Ácido p-aminobenzoico (figura 1.c) y finalmente la síntesis de la benzocaína por esterificación de Fisher con 10 ml de etanol con un reflujo de 1.5 horas , monitoreando la reacción con CCD obteniendo Xg con rendimiento del x%.

OBJETIVOS

1. Sintetizar un derivado de Cicloadición fotoquímica [2+2] del ácido cinámico.

CONSULTAS PRELIMINARES

1. Cicloadiciones fotoquímicas [2+2]

Cicloadiciones [2+2] Como ya se ha comentado anteriormente, los alquenos solo dan Cicloadiciones [2+2] fotoquímicas debido a las reglas de selección impuestas por la química cuántica. Generalmente se producen por irradiación con luz ultravioleta (UV) entre 250-375 nm.Debido al uso de luz UV suelen tratarse de reacciones no concertadas pese al hecho de ser una reacción pericíclica típica. Esto se debe a que la luz UV es lo suficientemente energética para producir radicales libres por medio de la fotodisociación del doble enlace. Todo esto, junto con las

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FIGURA 1

posibilidades de unión a la hora de formarse los nuevos enlaces σ, según la disposición geométrica en el estado de transición, hace que estas reacciones sean generalmente poco estereoselectivas.

Cicloadiciones [2+2] de alquenos.Un ejemplo clásico de cicloadición [2+2] fotoquímica de alquenos sería la dimerización fotoquímica del ácido cinámico, cuya reacción entre los dos alquenos produce la síntesis de distintos isómeros del ácido truxílico. Los dos alquenos trans reaccionan cabeza-con-cola, y el isómero aislado es denominado ácido truxílico.

Estas reacciones al no estar orientadas por ningún grupo director, suele ser interesante usar algún compuesto químico auxiliar que ayude a que absorba la luz para la promoción del electrón del orbital HOMO al LUMO. A este compuesto auxiliar se le suele denominar fotosensibilizador, y provoca la promoción del electrón entre los orbitales frontera por un fenómeno físico de transferencia de energía. Generalmente se trata de un complejo inorgánico con un metal de transición.

Cicloadiciones [2+2] de alquenos con grupos electroatractores.La cicloadición [2+2] puede llevarse a cabo de manera no concertada a través de un intermedio zwitteriónico al hacer reaccionar alquenos con grupos ricos en densidad electrónica (enamina, vinil éteres...) con alquenos con grupos electrófilos (nitro, cianoetileno...)1.Algún ejemplo que se encuentra en la bibliografía sería:

1Tratado de química orgánica: Química orgánica sistemática..., Volumen 1, Parte 1; F. KLAGES, REVERTE.2006 paginas 397-398.

La estereoquímica de estas reacciones depende de la vida media del producto intermedio dipolar, que, a su vez, está influenciada por la polaridad del disolvente. En las reacciones de los éteres de enol con tetracianoetileno, la estereoquímica de la porción de éter de vinilo se mantiene en

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disolventes no polares. Sin embargo, en disolventes polares, la cicloadición no es estereoespecífica, debido a una mayor vida útil del intermedio zwitteriónico.

RESULTADOS Y OBSERVACIONES

Tabla 1. Pesos, volúmenes y datos generales de reactivos

Compuesto Ácido trans-cinámico THF (Tetrahidrofurano) Tolueno

Formula

molecular C9H8O2 C4H8O C6H5CH3

Peso molecular

(g/mol) 148,1586 72,11 92.1381

Peso utilizado (g) 0.204 0.89 4.33

Volumen

utilizado(mL) 0.1632 1 5

Moles (mol) 1.37x10-3 0.0123 0.0469

equivalencia 2 1 1

Densidad(g/cm3) 1,25 g/cm³ 0,89 g/cm3 0.8669 g/cm3

punto de fusión

(°C)133 °C -108,5 °C -95 °C

Tabla 2. Datos obtenidos en la obtención de productos.

Compuesto Formula molecular

Peso molecular

(g/mol)punto de

fusiónMoles (mol)

peso obtenido

%rendimiento

Ácido truxílico

C18H16O4 296.317 266.8 °C 1.7x10-4 0.051 g 25.2%

Cuando el ácido trans-cinámico está en contacto con el THF, se disuelve, pero muy lentamente es cierto que el THF es un compuesto mediamente polar por eso necesitamos un poco de energía externa para que la disolución sea uniforme en esta vez le aplicamos calor.Giramos el tubo de muestra, para tener un recubrimiento de la solución en las paredes, formando una película de cristales a lo largo de ella (Imagen 1)

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Al terminar los 20 días de irradiación por luz directa del sol se obtienen cristales más definidos con más simetría. Se lava con tolueno y lo que quedan son cristales traslucidos (Imagen 2)Con un punto de fusión de 266.8°C, Presumiendo como el ácido truxílico el compuesto sintetizado fotoquímicamente.

ANÁLISIS DE RESULTADOSEs interesante ver como la energía solar es una de las más importantes, ya que de ella podemos obtener energía por radiación directa, sea en de calor, electricidad o directamente mediante fototransformaciones, es decir, reacciones fotoquímicas.

La transformación por dimerización del ácido cinámico es un proceso claro de ciclo – adición fotoquímica [2 + 2], en cuyo desarrollo se establece la formación de enlaces frontales, o enlaces σ, por uso de electrones π del reactante ácido cinámico, en donde éste procede concertadamente, es decir, por rompimiento y formación de enlaces simultáneamente, mediante el solapamiento de orbitales de una molécula con otra igual (Figura 2).

La cicloadición de las moléculas ácido trans-cinámico, se forman ambos enlaces sigma (σ) en el mismo lado del sistema π, por eso el enlace es suprafacial, ya que se forma un anillo de 4 miembros y en el anillo que se forma en el ácido truxílico tiene una restricción de geometría en donde descartamos que el método antarafacial se presente, aun cuando es permitido por simetría, es decir que los orbitales que se traslapan estén en fase.

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(Figura 2)

(Imagen 1)

(Imagen 2)

Concordamos con Schmidt y colaboradores en que la fotodimerización del derivado de ácido trans-cinámico, en donde la forma alfa α del ácido trans-cinámico en el que las moléculas se empaquetan con una relación de la cabeza a la cola produce el Ácido truxílico centrosimétrica, será la forma beta donde el empaquetamiento molecular tiene una relación de cabeza a cabeza da el ácido truxínico simétrica (diagrama 1)2

2photodimerization of olefins in solid state; H. RAMACHANDRA SWAMY, T. N. GURU ROW, V. RAMAMURTHY; solid state and structural chemistry unit and department of organic chemistry, indian institute of science, banglore 560012, india.

Debido a que una reacción química implica cruzar una barrera energética, es así que al cruzarla, las moléculas reaccionantes buscan el camino más fácil: una trayectoria baja para evitar tener que trepar más de lo necesario; y una trayectoria ancha para evitar restricciones muy grandes en el arreglo de los átomos. A medida que la reacción progresa, se produce un cambio entre los átomos, de los enlaces de los reaccionantes a los de los productos. El enlazamiento es un factor estabilizador: cuanto más firme sea, más estable será el sistema. Si la reacción sigue el camino más expedito, debe suceder de modo que se mantenga un enlazamiento máximo durante el proceso. Ahora bien, un hipotético enlace entre átomos en el transcurso de dimerización, el resultante se deriva del solapamiento de orbitales diferentes que ocupen el mismo espacio, y que sean de igual fase; es donde conviene acertar el solapamiento orbital entre el HOMO de una molécula de ácido cinámico y el LUMO de otra igual. Es así como los efectos de la simetría orbital explican la concertación y condensación en la reacción de ciclo – adición para formar el ciclobutano con los cuatro grupos sustituyentes alrededor del anillo, en donde se describen trayectorias permitidas por la simetría, refiriéndose a la facilidad relativa con la cual sucede este proceso. Fijando la atención en los orbitales frontera de los átomos expuestos directamente a la reacción de ciclo – adición, el HOMO (Orbital Molecular más Alto Ocupado – Highest Occupied Molecular Orbital) de una molécula de ácido cinámico debe solapar el orbital vacío del otro reactante, del cual, entre los más estable, está el LUMO (Orbital Molecular más Bajo Vacío – Lowest Unoccupied Molecular Orbital) (Figura 3).

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Diagrama 1. Dimerización del ácido cinámico en estado solido

Por consiguiente, en el estado de transición, la estabilización proviene principalmente de la superposición entre el HOMO, excitado fotoquímicamente, de una molécula de ácido cinámico con el LUMO de otra; en cuyo caso, la simetría permite la ciclo – adición [2 + 2] fotoquímica, en donde se admite el solapamiento del HOMO de antienlace y el LUMO también de antienlace:

Concertadamente, el mecanismo de reacción implica la formación de enlaces por uso de los electrones π de la cadena alílica entre dos moléculas reactantes de ácido cinámico, estableciéndose la formación de un ciclobutano, con sustituyentes en todos los puntos del ciclocompuesto (Figura 2), obteniendo 0.051 g de ácido truxílico con un punto de fusión de 266,8°C, pertenecientes a la literatura para este compuesto, además es muy específica para la gran variedad de compuestos que pudieron haberse formado.

Calculo del rendimiento.

1.37x10-3 mol de Ácido trans-cinámico x 1 mol de Ácido truxílico x x 296.317 g 2 mol de Ácido trans-cinámico 1 mol de Ácido truxílico = 0.202 g Ácido truxílico teórica.

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Diagrama 2. Configuración de electrones π en estado fundamental (izquierda) y tras la excitación fotoquímica (derecha) para los átomos directamente implicado en la dimerización del ácido cinámico (semejante a la representación de una molécula de etileno).

(Figura 3)

%R= 0.051 g obtenidos x 100 = 25,2% 0.202 g teóricos

Cabe recalcar algo muy importante, el ácido truxínico cuenta con 4 átomos de carbono quirales (4 centros quirales) y, por lo tanto, esperaríamos encontrar 16 estereoisómeros, pero tenemos que tener cuidado de restar de ese número los compuestos que posean planos de simetría y centros de inversión (que generan pares de enantiómeros idénticos). Por esto al tener un ciclobutano con 4 grupos funcionales iguales 2 a 2, el número de estereoisómeros se reduce drásticamente, y puesto que se encuentran alternados en los vértices del ciclobutano, la gran simetría de estos compuestos hacen que solo se encuentren 5 posibles estereoisómeros en la naturaleza, ya anteriormente habíamos mencionado 2, con sus nombres por letras griegas en la página 5.

3Los ácidos peri- y ε-truxílicos poseen 2 planos de simetría (entre otros elementos de simetría), los ácidos epi- y γ-truxílicos poseen un plano de simetría, y el ácido α-truxílico posee un centro de inversión. Estos elementos de simetría impiden que estos compuestos tengan enantiómeros, por lo que todos ellos son compuestos no quirales (no poseen actividad óptica).

Entonces es más factible comparar estos estereoisómeros para indicar que el punto de fusión para el ácido α-truxílico de los otros 4 posibles compuestos, es el compuesto que hemos obtenido en la dimerización.3

Liebermann (1888). «Cinnamic acid polymers obtained from the minor alkaloids of cocaine». Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 21.Chi YM, Nakamura M, Zhao XY, Yoshizawa T, Yan WM, Hashimoto F, Kinjo J, Nohara T, Sakurada S. (2006). «Antinociceptive activities of alpha-truxillic acid and beta-truxinic acid derivatives». Biol Pharm Bull. 29 (3): pp. 580-4.

The photochemical dimerization of 3-heteroaryl-acrylates, es un artículo muy concreto, que nos ayudó a resolver algunas dudas sobre la naturaleza y reacción de la dimerización del ácido cinámico, se presenta la final de este informe.

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No se encuentran espectros IR reportados del ácido truxílico en la base de datos, para su determinación.

CONCLUSIONES

Característico en esta práctica fue la obtención de un pequeño porcentaje de rendimiento en la obtención del ácido truxílico, y un porcentaje de error del menos 2% que reafirma la producción del compuesto esperado. Puede concluirse que la debida cantidad del producto final fue resultado de una purificación realizada sobre el ácido cinámico en una práctica pasada, recordando que el reactivo utilizado fue el reciclado de un producto anteriormente sintetizado; de esta forma, se garantiza un 100% de ácido inicial con poca probabilidad de impurezas, produciendo en la dimerización de éste mismo.

En un principio, el tratamiento del ácido cinámico para la posterior dimerización de éste se realizó mediante la adición de THF, o tetrahidrofurano, como disolvente; apropiado por su alta polaridad, además de ser aprótico, y principalmente por el bajo punto de ebullición que permite la concentración de moléculas de ácido cinámico en el medio de reacción. Por otra parte, una vez terminado el plazo de exposición directa al sol y para purificar el ácido truxínico se adicionó tolueno que diluía el ácido cinámico más no reacciona con el ácido de producción.

Se concluye que el producto de dimerización constituye tan solo el isómero geométrico trans, o ácido truxílico, en cuyo caso no hubo producción de ácido truxínico o isómero cis, ya que los resultados tras su caracterización bajo un nulo porcentaje de error solo daban cabida a que el punto de fusión fuese para el tercer compuesto.

PREGUNTAS COMPLEMENTARIAS

1. El punto de fusión del compuesto obtenido fue: 266,8°C. 2. Su nombre IUPAC es: Ácido 2,4-difenilciclobutano-1,3-dicarboxílico.

Frases R y S de reactivos

Tolueno

R20/21/22- Nocivo por inhalación, por ingestión y en contacto con la piel.S22- No respirar el polvo.S26- En caso de contacto con los ojos, lávense inmediata y abundantemente con agua y acúdase a un médico.S28- En caso de contacto con la piel, lavarse inmediatamente con abundante agua.S36/37/39- Úsense indumentaria y guantes adecuados y protección para los ojos/la cara.S45- En caso de accidente o malestar, acúdase inmediatamente al médico (si es posible, muéstrele la etiqueta).

Ácido cinámico

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R34- Provoca quemadurasR37- Irrita las vías respiratorias.S26- En caso de contacto con los ojos, lávense inmediata y abundantemente con agua y acúdase a un médico.S36/37/39- Úsense indumentaria y guantes adecuados y protección para los ojos/la cara.S45- En caso de accidente o malestar, acúdase inmediatamente al médico (si es posible, muéstrele la etiqueta).

Ácido truxílico

R15- Reacciona con el agua liberando gases extremadamente inflamables.R25- Tóxico por ingestión.R34- Provoca quemadurasS14.2- Consérvese lejos de sustancias oxidantes y ácidas y de compuestos de metales pesados.S26- En caso de contacto con los ojos, lávense inmediata y abundantemente con agua y acúdase a un médico.S36/37/39- Úsense indumentaria y guantes adecuados y protección para los ojos/la cara.S43.6- En caso de incendio úsese arena. No usar agua.S45- En caso de accidente o malestar, acúdase inmediatamente al médico (si es posible, muéstrele la etiqueta).

THF o tetrahidrofurano

R40- Posibilidad de efectos irreversibles. S2- Manténgase fuera del alcance de los niños S23- No respirar los vapores. S24/25- Evítese el contacte con los ojos y la piel. S36/37- Úsese indumentaria y guantas de protección adecuados.

BIBLIOGRAFIA Y REFERENCIAS.

1. MORRISON R. T. y BOYD R, Química orgánica, México D.F., Adisson-Wesley iberoamericana, Quinta Edición, 1990. Pág. 916-917. 2. WADE J.R Química orgánica, México D.F. Prentice-Hall, Quinta Edición, 2004.3. Vogel’s. Textbook of Practical Organic Chemistry 5th Edition, Longman4. The photochemical dimerization of 3-heteroaryl-acrylates, Maurizio D’Auria,Lucia Emanuele, Vittorio Esposito, and Rocco Racioppi; Dipartimento di Chimica, Università della Basilicata, Via N. Sauro 85, 85100 Potenza, Italy.

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