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DINAMICA DE DINAMICA DE TELOMEROS Y TELOMEROS Y
TELOMERASAS EN TELOMERASAS EN CELULAS HUMANASCELULAS HUMANAS
Autor: W.C. HahnAutor: W.C. Hahn
Que son los telomeros?Que son los telomeros?Estructuras cromatínicas Estructuras cromatínicas
ricas en G que se ricas en G que se encuentran localizadas encuentran localizadas en los extremos de los en los extremos de los cromosomas eucariontescromosomas eucariontes
Tanto el ADN como las Tanto el ADN como las proteínas que los proteínas que los constituyen presentan constituyen presentan características características singulares que los singulares que los diferencian del resto del diferencian del resto del cromosoma.cromosoma.
Características de los telomerosCaracterísticas de los telomeros
El extremo del ADNt “no se replica”, El extremo del ADNt “no se replica”, entonces se va acortando en sucesivas entonces se va acortando en sucesivas divisiones celulares. divisiones celulares.
Evitan la fusión de los cromosomas al Evitan la fusión de los cromosomas al ponerse en contacto con sus extremos. ponerse en contacto con sus extremos.
Impiden la degradación de los Impiden la degradación de los cromosomas. cromosomas.
La perdida de la estructura telomérica La perdida de la estructura telomérica conduce a la inestabilidad genómica.conduce a la inestabilidad genómica.
El mantenimiento de telomeros es un El mantenimiento de telomeros es un determinante importante en el potencial determinante importante en el potencial replicativo de la célula. replicativo de la célula.
Telomeros disfuncionales o cortos Telomeros disfuncionales o cortos producen una vida útil corta en células producen una vida útil corta en células que los posean.que los posean.
TELOMEROS Y TELOMEROS Y ESTABILIDAD GENOMICAESTABILIDAD GENOMICA
Antes de que los telomeros fueran Antes de que los telomeros fueran descriptos molecularmente, ya se descriptos molecularmente, ya se reconocía una diferenciación en los reconocía una diferenciación en los extremos de los cromosomas.extremos de los cromosomas.
Las abundantes evidencias apoyan la idea Las abundantes evidencias apoyan la idea de que el ADNt y las proteínas asociadas de que el ADNt y las proteínas asociadas contribuyen a mantener la fidelidad contribuyen a mantener la fidelidad cariotípica. cariotípica.
¿Como se logra mantener la ¿Como se logra mantener la estructura telomérica?estructura telomérica?
Por acción de la enzima Por acción de la enzima ““telomerasatelomerasa””
Pero,¿sólo ella es responsable de Pero,¿sólo ella es responsable de esta acción?esta acción?
ADNtADNt 5´ 3´5´ 3´
3´ 5´3´ 5´
replicaciónreplicación
5´ 3´5´ 3´
Acortamiento del ADNtAcortamiento del ADNt
3´ 5´3´ 5´ “Problema a resolver” “Problema a resolver”
Acción de la Acción de la
TelomerasaTelomerasa 5’ 3’5’ 3’
3’ 5’3’ 5’
La telomerasa es una La telomerasa es una transcriptasa reversa, que transcriptasa reversa, que actúa como una polimerasa actúa como una polimerasa específica de ADNt específica de ADNt dependiente de ARN. dependiente de ARN.
Sintetiza repeticiones Sintetiza repeticiones teloméricas que se pierden en teloméricas que se pierden en la replicación (TTAGGG) a la replicación (TTAGGG) a partir de un molde de ARN.partir de un molde de ARN.
Se reconoce que su expresión Se reconoce que su expresión es solo transitoria en células es solo transitoria en células normales normales
Los telomeros Los telomeros forman estructuras forman estructuras mas complejas mas complejas llamadas “llamadas “t-loops” t-loops” en el extremos 3´ en el extremos 3´ libre del ADNt que libre del ADNt que ocultan el extemo ocultan el extemo del cromosoma.del cromosoma.
Así, protegen a la célula contra Así, protegen a la célula contra ensamblajes no homólogos.ensamblajes no homólogos.
El t-loops comparte semejanza estructural El t-loops comparte semejanza estructural con el cruce de Holliday.con el cruce de Holliday.
Un mutante del factor 2 (TRF2),el TRF2Un mutante del factor 2 (TRF2),el TRF2ΔΔB, B, induce acortamientos rápidos del telomero, induce acortamientos rápidos del telomero, por formación de círculos teloméricos por formación de círculos teloméricos suplementarios.suplementarios.
Este fenotipo de Este fenotipo de acortamiento acortamiento telomérico rápido es telomérico rápido es dependiente de dependiente de XRCC3, una proteína XRCC3, una proteína implicada en el cruce implicada en el cruce de Holliday.de Holliday.
Los procesos de selladuras de los t-loops Los procesos de selladuras de los t-loops ocurren continuamente en células ocurren continuamente en células mamíferas.mamíferas.
Puesto que estos círculos teloméricos se Puesto que estos círculos teloméricos se observan tanto en células normales como observan tanto en células normales como en malignas, sugieren que los en malignas, sugieren que los mecanismos activos para mantener la mecanismos activos para mantener la estructura normal de los telomeros deban estructura normal de los telomeros deban estar presentes para neutralizar este estar presentes para neutralizar este proceso.proceso.
Otra enzima implicada en la replica del Otra enzima implicada en la replica del telómero es la telómero es la RecQ helicasa de WernerRecQ helicasa de Werner..
La RecQ se encuentra defectuosa en el La RecQ se encuentra defectuosa en el síndrome de progeria (envejecimiento síndrome de progeria (envejecimiento temprano) de Werner.temprano) de Werner.
Las células de estos pacientes muestran Las células de estos pacientes muestran inestabilidad genómica y pobre potencial inestabilidad genómica y pobre potencial proliferativo.proliferativo.
Esto sugiere que:Esto sugiere que:
““La RecQ esta implicada en el La RecQ esta implicada en el mantenimiento telomerico”mantenimiento telomerico”
Recientemente se demostró en células Recientemente se demostró en células que carecen de la helicasa de Werner que carecen de la helicasa de Werner sufren perdidas de telómeros individuales sufren perdidas de telómeros individuales en cromatides hermanasen cromatides hermanas
Esto sugiere que:Esto sugiere que:
““La helicasa de Werner (RecQ) es La helicasa de Werner (RecQ) es necesario para la replicación del necesario para la replicación del
telomero de la hebra que se resaga”telomero de la hebra que se resaga”
La expresión forzada de la telomerasa La expresión forzada de la telomerasa corrige los defectos proliferativos en corrige los defectos proliferativos en células con síndrome de Werner.células con síndrome de Werner.
Entonces la RecQ Entonces la RecQ no es esencialno es esencial para la para la replica de telomeros sino que juega un replica de telomeros sino que juega un papel importante cuando los telomeros papel importante cuando los telomeros alcanzan un umbral crítico de alcanzan un umbral crítico de acortamiento.acortamiento.
La La tankyrasa-1 tankyrasa-1 regula la disociación de regula la disociación de cromátidas hermanas.cromátidas hermanas.
Es una polimerasa telomérica asociada Es una polimerasa telomérica asociada con el Factor 1 (TRF-1).con el Factor 1 (TRF-1).
La supresión de la tankirasa-1 induce una La supresión de la tankirasa-1 induce una detención mitótica inmediata donde los detención mitótica inmediata donde los cromosomas siguen alineados en cromosomas siguen alineados en metafase incapaces de segregar.metafase incapaces de segregar.
Entonces: Entonces: ““La estabilidad del telomero es necesaria La estabilidad del telomero es necesaria
para que se produzca la mitosis”para que se produzca la mitosis”
““Estas consideraciones no solo Estas consideraciones no solo demuestran la complejidad del demuestran la complejidad del mantenimiento telomérico, sino mantenimiento telomérico, sino que también sugieren que las que también sugieren que las
alteraciones del telómero alteraciones del telómero desempeñan un papel importante desempeñan un papel importante en el envejecimiento biológico y en el envejecimiento biológico y
suceptibilidad al cancer”suceptibilidad al cancer”
TELOMEROS Y TELOMEROS Y ESPERANZA DE VIDA DE ESPERANZA DE VIDA DE
LA CELULALA CELULA
Abundantes evidencias ligan a los Abundantes evidencias ligan a los telomeros disfuncionales al control del telomeros disfuncionales al control del potencial replicativo de la célula, e potencial replicativo de la célula, e inducen a la maquinaria que responde a inducen a la maquinaria que responde a las rupturas de ADN en células normales.las rupturas de ADN en células normales.
En células senescentes los focos de daño En células senescentes los focos de daño de ADN coinciden con telómeros de ADN coinciden con telómeros disfuncionales.disfuncionales.
Accionar los mecanismos de respuesta al Accionar los mecanismos de respuesta al daño del ADN, detienen la proliferación daño del ADN, detienen la proliferación celular.celular.
Las células humanas normales al Las células humanas normales al proliferar, eventualmente incorporar una proliferar, eventualmente incorporar una detención replicativa llamada “senectud detención replicativa llamada “senectud proliferativa”, caracterizada por células proliferativa”, caracterizada por células metabolicamente activas y con metabolicamente activas y con estereotipos aplanados.estereotipos aplanados.
La ablación de los genes supresores de La ablación de los genes supresores de tumores Rb (retinoblastoma) y p53 tumores Rb (retinoblastoma) y p53 permiten que la célula evite la senectud y permiten que la célula evite la senectud y lleguen a una segunda barrera lleguen a una segunda barrera proliferativa llamada “crisis”.proliferativa llamada “crisis”.
En la crisis las células pueden proliferar En la crisis las células pueden proliferar pero se produce apoptosis en las que pero se produce apoptosis en las que poseen cromosomas que carecen de poseen cromosomas que carecen de telomeros. telomeros.
La expresión de la telomerasa en la pre-La expresión de la telomerasa en la pre-crisis estabiliza la longitud de los crisis estabiliza la longitud de los telómeros permitiendo que las células telómeros permitiendo que las células puenteen la crisis y alcancen la puenteen la crisis y alcancen la inmortalidad.inmortalidad.
El acortamiento critico de telomeros El acortamiento critico de telomeros (como se observa en la crisis) y la (como se observa en la crisis) y la supresión de la p53 conducen a la supresión de la p53 conducen a la inestabilidad genómica y desarrollo de inestabilidad genómica y desarrollo de tumores epiteliales.tumores epiteliales.
La expresión de la telomerasa contribuye La expresión de la telomerasa contribuye a la inmortalización de las células a la inmortalización de las células presenesentes.presenesentes.
Entonces, el acortamiento critico de los Entonces, el acortamiento critico de los telomeros ocasiona la crisis.telomeros ocasiona la crisis.
Pero la célula puede llegar a este estado Pero la célula puede llegar a este estado por otros factores:por otros factores:
- Activación de un oncogenActivación de un oncogen- Agentes tóxicos para un genAgentes tóxicos para un gen- Aumento de la tensión oxidativaAumento de la tensión oxidativa
““La detención de la replicación asociado La detención de la replicación asociado a un estado senescente, probamente a un estado senescente, probamente sirva para suprimir la formación de sirva para suprimir la formación de
tumores, pero también pueden tumores, pero también pueden contribuir a la formación del mismo contribuir a la formación del mismo
bajo ciertas circunstancias”bajo ciertas circunstancias”
““Las alteraciones en el mantenimiento Las alteraciones en el mantenimiento telomérico accionan la senectud, telomérico accionan la senectud,
proporcionando una herramienta útil proporcionando una herramienta útil para analizar el papel biológico de la para analizar el papel biológico de la
senectud”senectud”
TELOMERASA, TELOMERASA, MANTENIMIENTO DEL MANTENIMIENTO DEL
TELOMERO Y TELOMERO Y REGENERACION DEL REGENERACION DEL
TEJIDOTEJIDO
También existe evidencia que relaciona el También existe evidencia que relaciona el mantenimiento del telomero en células mantenimiento del telomero en células humanas normales con la regeneración de humanas normales con la regeneración de tejidos.tejidos.
Experimentalmente: Ratones que carecen Experimentalmente: Ratones que carecen de telomerasa funcional no pueden de telomerasa funcional no pueden sostener la homeostasis normal de sostener la homeostasis normal de órganos muy proliferativos: medula, piel, órganos muy proliferativos: medula, piel, aparato gastrointestinal.aparato gastrointestinal.
““En consecuencia estos animales En consecuencia estos animales envejecen”envejecen”
La severidad de estos defectos se La severidad de estos defectos se exacerban en ratones con telomeros exacerban en ratones con telomeros cortos.cortos.
Entonces la deficiencia de telomerasa Entonces la deficiencia de telomerasa esta ligada a telomeros cortos.esta ligada a telomeros cortos.
En relación al humano: pacientes que En relación al humano: pacientes que padecen de disqueratosis congénita, padecen de disqueratosis congénita, anemia aplasica o cáncer, demuestran: anemia aplasica o cáncer, demuestran:
Actividad disminuida de telomerasaActividad disminuida de telomerasaMutaciones en el ARN de la Mutaciones en el ARN de la
telomerasa o en proteínas asociadastelomerasa o en proteínas asociadas
“ “En consecuencia estas En consecuencia estas observaciones indican que la observaciones indican que la
perturbacion de la expresion de la perturbacion de la expresion de la telomerasa afecta la homeostasis telomerasa afecta la homeostasis
normal del tejido”normal del tejido”
A diferencia de las células inmortales o la A diferencia de las células inmortales o la mayoría de las células malignas, las mayoría de las células malignas, las células humanas normalescélulas humanas normales solo solo expresan telomerasas transitoriamente. expresan telomerasas transitoriamente.
Células que exhiben niveles altos de Células que exhiben niveles altos de telomerasa como linfocitos, no pueden telomerasa como linfocitos, no pueden mantener la longitud total del telomero.mantener la longitud total del telomero.
Se sugiere entonces que la telomerasa Se sugiere entonces que la telomerasa posee funciones adicionales mas allá de posee funciones adicionales mas allá de alargar telomeros en células normales.alargar telomeros en células normales.
Varias investigaciones han encontrado Varias investigaciones han encontrado que la que la sobreexpresión de la telomerasasobreexpresión de la telomerasa esta aumentada en tejidos regenerativos.esta aumentada en tejidos regenerativos.
Esta sobreexpresión confiere mejor Esta sobreexpresión confiere mejor regeneración y recuperación en tejidos regeneración y recuperación en tejidos que han sufrido ataques izquémicos de que han sufrido ataques izquémicos de cerebro y corazón inclusive en células con cerebro y corazón inclusive en células con telomeros largos.telomeros largos.
Por otra parte se sugiere que la expresión Por otra parte se sugiere que la expresión de la telomerasa contribuye a la de la telomerasa contribuye a la transformación celular transformación celular independientemente de los efectos sobre independientemente de los efectos sobre el alargamiento del telomero. el alargamiento del telomero.
Pero las funciones adicionales de la Pero las funciones adicionales de la telomerasa siguen siendo indefinidas, telomerasa siguen siendo indefinidas, aunque algunas de estas funciones aunque algunas de estas funciones dependan de la acción de la telomerasa dependan de la acción de la telomerasa sobre los telomeros y aun así no resulten sobre los telomeros y aun así no resulten en un neto alargamiento telomérico.en un neto alargamiento telomérico.
Sin embargo actualmente se demostró Sin embargo actualmente se demostró que la telomerasa va y viene entre que la telomerasa va y viene entre diversos compartimiento nucleares y diversos compartimiento nucleares y citoplasmáticos.citoplasmáticos.
Además de la supresión de la telomerasa Además de la supresión de la telomerasa o de su componente ARN da fenotipos o de su componente ARN da fenotipos diferentes, sugiriendo que algunas de diferentes, sugiriendo que algunas de estas actividades sean independientes del estas actividades sean independientes del efecto de la telomerasa sobre los efecto de la telomerasa sobre los telomeros.telomeros.
Efectos del cambio en telomeros y telomerasas en Efectos del cambio en telomeros y telomerasas en células normales y malignascélulas normales y malignas
TELOMEROSTELOMEROS C. NORMALC. NORMAL C. MALIGNAC. MALIGNA
ElongaciónElongación Posiblemente toxico?Posiblemente toxico? InmortalidadInmortalidad
AcortamientoAcortamiento
Regeneración Regeneración disminuida suprime disminuida suprime
la formación de la formación de tumortumor
Muerte celularMuerte celular
TELOMERASASTELOMERASAS C. NORMALC. NORMAL C. MALIGNAC. MALIGNA
SobreexpresiónSobreexpresión
Facilita la Facilita la inmortalidad y inmortalidad y
regeneración tisularregeneración tisular
Promueve la Promueve la Inmortalidad del Inmortalidad del
tumortumor
SupresiónSupresión
Limita otras Limita otras funciones de la vida funciones de la vida
celular? celular?
Limita la vida útil Limita la vida útil celularcelular
CONCLUSIONCONCLUSION
Queda claro que la biología alterada de Queda claro que la biología alterada de los telomeros tiene efectos en la los telomeros tiene efectos en la estabilidad genómica y la esperanza de estabilidad genómica y la esperanza de vida celular desempeñando un papel vida celular desempeñando un papel importante en el desarrollo del cáncer.importante en el desarrollo del cáncer.
Además los telomeros y la telomerasa Además los telomeros y la telomerasa desempeñan un rol importante en la desempeñan un rol importante en la fisiología normal de la célula.fisiología normal de la célula.
““Tener una comprension mas Tener una comprension mas profunda de estas funciones profunda de estas funciones
adicionales para los telomeros y adicionales para los telomeros y la telomerasas promete la telomerasas promete
proporcionar ideas importantes en proporcionar ideas importantes en la biologia del cancer, del la biologia del cancer, del
envejecimiento y la medicina envejecimiento y la medicina regeneradora”regeneradora”
W. C. HAHNW. C. HAHN
FIN !!
