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Diplôme Universitaire de Carcinologie Thoracique Intégrée Module 4

Environnement & Radiothérapie

Pneumopathie interstitielle diffuses (PID) au cours du traitement des cancers

Boris Duchemann Pôle Thorax, Hôpital Avicenne Paris 13

Plan: PID des traitements anticancéreux

• Généralités • Mécanismes • Circonstances de découverte • Démarche diagnostique • Présentations radio-cliniques • Exemples



Diversités des atteintes pulmonaires en cancérologie

• Néoplasiques

• Primitives

• Secondaires

• Terrain associé

• BPCO

• Fibrose

• Complications

• Embolie Pulmonaire

• Infections pulmonaires

• Toxicité médicamenteuse

• Syndrome paranéoplasique

Impact ?

• Importance d’évoquer les pneumopathies toxiques : 1) Fait partie des toxicités potentiellement léthales 2) Nécessité d’arrêter le traitement pour obtenir une amélioration / absence d’aggravation 3) Evaluer le bénéfice risque de l’arrêt de traitement possiblement efficace dans une maladie métastatique, discussion des possibilités de réintroduction

Epidémiologie

• Incidence : 3-5% des PID sont médicamenteuses

• 5 à 30% des pathologies iatrogènes pour les patients traités pour un cancer

• De plus en plus de drogues, de combinaison, traitement plus long…

Rosenow E. Drug-induced pulmonary disease. Dis Mon 1994



Définition

• Définition histopathologique versus radiologique

Histologique Radiologique

* Infiltration diffuse de l’interstitium pulmonaire - tissu conjonctif de soutien du poumon - espaces aériens distaux (alvéoles et

bronchioles) - des petits vaisseaux et lymphatiques * Par des lésions : - Soit cellulaires: inflammatoires ou tumorales - Soit non cellulaires: fibreuses, œdémateuses ou

substance anormale

* Infiltration radiologique diffuse - Distribution et pattern variés (scanner+++) (Cf PYB)

Mécanismes (1)

• Atteinte possible de tous les compartiments : interstitiels, alvéolaires ou vasculaires

• Atteinte interstitielle : PINS, pneumopathie à

éosinophile, Pneumopathie organisée, pneumopathie interstielle usuelle, granulomateuse…

• Atteinte alvéolaire : oedeme pulmonaire non

cardiogénique, hémorragie intraalvéolaire, dommage aléolaire diffuse…

• Atteinte vasculaire : Maladie veino-occlusive …

interstitium

alvéoles

vasculaires

Flieder DB Pathologic characteristics of drug-induced lung disease. Clin Chest Med 2004

Mécanismes (2)

Toxicité directe (Busulfan, MTX)

Production de dérivés réactifs de l'oxygène (ROS)

Médié par le système immunitaire - Hypersensibilité : Réaction T et Eosinophile (ex: MTX) ou anaphylactoïde par relargage d’histamine - Activation de cellules inflammatoire : production de TGF B, augmentation de synthèse du collagène - Activation lymphocytaire : ICI

Atteinte vasculaire Maladie Veino Occlusive ex : Gem, vinca-alcaloide

Modification des voies de signalisation Ex TKI EGFR avec augmentation de la fibrogènese par decroissance de la phosphorylation de l’EGFR avec decroissance des la régenération et de la prolifération épithéliale.



Circonstances de découverte

• Expression de gravité très variable

Imagerie d’évaluation Signe fonctionnel/clinique Détresse respiratoire

• Vérifier l’absence de pathologie interstitielle préexistante (10% des scanners de dépistage du cancer bronchique)

Gong Yong Jin, Interstitial Lung Abnormalities in a CT Lung Cancer Screening Population Radiology 2013

Présentation clinique

• Les signes cliniques radiologiques et même histologiques sont très rarement spécifiques, souvent seulement compatibles

• Le plus souvent l’atteinte pulmonaire est isolée

• Généralement une drogue = une forme clinico-radiologique et histologique

• Plus rarement certaines drogues (bleomycin, MTX) peuvent provoquer une constellation de présentations



Démarche diagnostique (1)

• Imputabilité intrinseque : A partir des données de l’observation du patient

• Doit être établie pour chaque médicament • Critères chronologiques

• Délai de survenue Evénement Indésirable par rapport à la prise du médicament • Evolution de l’événement indésirable après arrêt du médicament • Ré administration du médicament

• Critères sémiologiques • Existence ou non d’une explication pharmacologique (mécanisme d ’action ) • Autres explications possibles (diagnostics différentiels) • Existence d’examen de laboratoire ou d’explorations spécifiques prouvant la cause médicamenteuse • Facteurs favorisants

• Imputabilité extrinseque : pubmed, pneumotox+++

• Effet notoire: Vidal etc… • Effet publié 1 ou 2 fois avec une séméiologie relativement différente ou rapporté avec un médicament voisin • Effet paraissant tout à fait nouveau après une recherche exhaustive

Camus Respiration 2004


• Diagnostic d’élimination



• Identification (dose, prise)



• Identification (dose, prise) • Lister les différentes drogues



• Identification (dose, prise) • Lister les différentes drogues • Antécédents de PID, évolution



• Identification (dose, prise) • Lister les différentes drogues • Antécédents de PID, évolution • Comparaison avec les tableaux cliniques

décrits, surdosage ?



• Identification (dose, prise) • Lister les différentes drogues • Antécédents de PID, évolution • Comparaison avec les tableaux cliniques

décrits, surdosage ? • Recherche des diagnostique différentiels • (infection, cardiaque, PID non

médicamenteuse, progression…)

Démarche diagnostique (3) Modification symptomatologie

CT scanner injecté

GDS +/- EFR avec DLCO +/- TM6

Profil évolutif et terrain

Prélèvement infectieux non invasif, évaluation cardiaque, bilan immuno dosage


CT scanner injecté




Evaluation de la gravité


• Dyspnée NYHA, FR/Saturation • GDS • EFR, CV et DLCO+++ • TM6 (trouble de la diffusion)

Prendre en compte la rapidité d’évolution et le terrain (IRC)

Pneumologique Oncologique CTCAE


CT scanner injecté






CT scanner injecté


Probabilité diagnostique


Tableau radio-clinique




CT scanner injecté


Fibroscopie +++ si réalisable. Avis pneumo LBA avec cytologie et Biopsie Bronchique Recherche microbiologique et viro







CT scanner injecté





Imputabilité




Exclusion des diagnostiques différentiels


CT scanner injecté



Histologie : Possible ? Nécessaire ? - Biopsie transbronchique - Ponction transthoracique - Biopsie pulmonaire chirurgicale ?



Imputabilité






CT scanner injecté


Diagnostics différentiels - Embolie

pulmonaire - Infections

opportunistes - Progression - … Traitement spécifique


Histologie : Possible ? Nécessaire ? - Biopsie transbronchique - Ponction transthoracique - Biopsie pulmonaire chirurgicale ?



Imputabilité





Si symptomatique et Tox probable Ou grave Arrêt traitement Corticothérapie a discuté si besoin sous couvert ATB



Principaux tableaux cliniques de PID

PIDs avec Insuffisance respiratoire aigue

PIDs subaiguës ou chroniques fibrosantes

Fibrose pulmonaire Granulomatoses

Maladie veino-occlusive

Bronchospasm, Pleural involvement, Mediastinal involvement, Neurological involvement

Pneumopathie d’hypersensibilité Pneumopathie aiguë « toxique »

Œdème pulmonaire non cardiogénique / fuite capillaire

HIA

Pneumopathie interstitielle type PINS Pneumopathie organisée

Insuffisance respiratoire aigue hypoxémiante / PID Aigue • Symptomatologie souvent commune : toux, dyspnée febrile, détresse respiratoire

• Radiologie : Infiltrats pulmonaires diffus

• Variété sur le plan clinicopathologique :

• DAD+++ • Pneumopathie interstielle aigue • granulomatose pulmonaire • Pneumopathie à eosinophile • Pneumopathie organisée • Oedeme pulmonaire • Hémorragie alvéolaire

Trop fragile pour certaines explorations

Traitement probabiliste parfois nécessaire

LBA Mécanisme Clinique Ex Scanner Anapath

Pneumopathie toxique

Hyperplasie pneumocytaire de type 2

Dose dépendant, possible Plus frequent en cas de - Polychimiothérapie - après plusieurs lignes

de traitement - Oxygénothérapie

Apparition rapide durant ou rapidement après la chimiothérapie

- bleomycine, mitomycine

- alkylant - Antimetabolites - Nitrosamines - Taxanes - Autres (Acide tout-

transretinoic, gefitinib, imatinib, irinotecan…)

Non spécifique Infiltrat et condensation bilaterales

Dommage alvéolaire diffuse +/- oedeme et fibrose précoce

Pneumopathie d’hypersensibilité

Lymphocytes +/- PNN

Interaction entre un antigène, un hôte (génétique) avec des facteurs favorisants (tabac…)

Proche alvéolite allergique extrinsèque aiguë ou subaiguë

- Gemcitabine - Paclitaxel

Opacités alvéolaires et verre dépolis pouvant siéger aux lobes supérieurs

Inflammation peri-bronchovasculaire, infiltrat neutrophilique interstitiel

Pneumopathie interstitelle aigüe

Lymphocytose CD4 CD8 avec le temps et CS

Forme Fréquente Prodrome, forme subaïgue fréquente

- MTX

Condensations alvéolaires avec diminution de volume

Pneumopathie interstielle fibrosante qq granulome bien definie et eosinophile

PIDs Aigües

LBA Mécanisme Ex Scanner Anapath Pneumopathie éosinophile

Alvéolite à Eosinophile souvent >30%

Bleo, rare Radiothérapie

Oedeme pulmonaire inversé Infiltration interstielle à eosinophile

Pneumopathie organisée cryptogénique (COP)

Panaché : lymphocytose (> 25% des cellules), d’une neutrophilie (> 5%) et d’une éosinophilie (> 2%). En outre, le rapport CD4/CD8 est fréquemment abaissé (< 0,9) macrophages spumeux

Réponse inflammatoire inadaptée dans les suites d’une agression de l’épithélium pulmonaire

Bleomycin, interferon

Condensation alvéolaire sous-pleurales ou péribronchovasculaires caractère migratoire des opacités, décrit dans 10 à 40% «signe du halo inversé»

Pneumopathie organisée : bourgeons de tissu de granulation comprenant fibroblastes et myofibroblastes, retrouvés dans les espaces alvéolaires

Hemorragie alveolaire diffuse

HIA, score de Gold élevé Endoxan, Bevacizumab Crizo, MTX

Hémorragie alvéolaire

Costabel U Clin Chest Med 2004 ; Pneumotox, Camus respiration 2004, Cottin Semin Respir Crit Care Med 2012 Scwartz clinic in chest medicine 2004

PIDs Aigües

PIDs subaïgues ou chroniques

• PID aïgues avec utilisation discontinue du traitement / Corticosteroides • PINS • OP

Ou

• Mécanismes et tableaux cliniques différents

• Fibrose • Granulomatose • Vasculaire

PINS (1)

Evolution parfois plus lente, symptomatologie peu spécifique • RxT : Infiltrat le plus souvent bilatérale et symetrique interstielle ou alvéolaire

rarement milliaire. Plutôt aux bases ou mediane. Possible épanchement pleural et ganglion mediastinaux. Parfois PNO/pneumomediastin en cas d’évolution rapide.

• CT-Scan : lignes septales et interlobulaires, verre dépoli • LBA le plus souvent lymphocytaire avec une prédominance CD4 ou 8 celon les drogues,

le moment de realisation du LBA et l’administration de corticoïdes. • EFR : Syndrome restricitf avec abaissement de la DLCO

Erasmus JJ, Radiol Clin North Am 2002 Camus Repsiration 20

PINS (2) • Une histologie par biopsie pulmonaire chirurgicale doit etre discuté au cas par cas • Elle n’est en pratique necessaire qu’en cas d’evolution non favorable à l’arrêt de la drogues ou

d’evolution sévère

• L’hisotologie retrouve une infiltration cellulaire, souvent lymphocytaire, avec une oedeme interstielle et quelsques zones de fibrose ou de pneumopahtie organisée. Les lesions sont d’age et de topographie homogene

• Le prognostic est plutôt bon si le diagnostic est posé précocement. • Les corticoides sont proposés aux patients avec une atteinte étendue, hypoxémique ou en cas de

persistance de symptomes après l’arrêt du medicament. L’evolution fibrosante est possible mais non fréquente.

• La reintroduction est a discuter au cas par cas avec un risque de rechute, parfois plus brutale avec des tableaux de PI aigües.

Diagnostic Clinique Ex: Imagerie Histologie / LBA Pronostic

MVO (montani Medicine 2008)

Rare, Tableau de dyspnée avec apparition de signe cardiaque droit

bleomycin, carmustine, gemcitabine, mitomycin, vinca alkaloids radiotherapie.

Epanchement+/- d’opacités en verre dépoli centrolobulaire, de lignes septales, et d’adénopathies médiastinales

HIA au LBA obstruction diffuse et extensive par du tissu fibreux des veinules pulmonaires

Pronostic sombre >50% mortalité dans l’année Plupart des traitement de l’HTAP contre indiqué

Granulomatose

- Soit Sarcoide-like :, généralement dans le mois, atteinte systémique possible - Soit granulome non giganto-cellulaire, sans atteinte systématique

Interferon Anti CTLA 4 et Anti PD1 MTX Everolimus Bleo

Micronodule de distribution lymphatique: septal et peribronchovasculaire Possible gg

granulome gigantocellulaire sans nécrose

Le plus souvent bon Traitement par CS encas d’atteinte sévère

Fibrose pulmonaire

Peut se développer des années après l’exposition

Cyclophosphamide, BCNU

Opacités réticulaires, bronchectasie par traction, rayon de miel tardif

Pattern de Pneumopathie interstitelle commune avec hétérogénéité temporael et spatiale des lésions

PIDs Chroniques

Plan: toxicité pulmonaire des traitements anticancéreux


Exemple de médicaments pouvoyeurs

• Touche toutes les classes médicamenteuse +++ • Cytotoxiques

• MTX • Bléo

• Thérapeutiques ciblées • TKI EGFR • Everolimus

• Immunothérapies • ex Nivolumab

• Radiothérapie Sophia Rivera

Methotrexate++ Mécanismes et facteurs favorisants - Toxicité directe, possible hypersensibilité - Quelle que soit le dosage - Infiltrat interstitiel et alvéolaire par des

lymphocyte, eosino. Possible granulome non caseeux. Possible hémorragie alvéolaire au second plan

Clinique - 2-8% incidence - Jours à semaines après l’introduction - Aigue ou subaigue - Fièvre, toux, rash cutané 17% et possible

eosinophilie 40% - Evolution fibrosante dans 10% des cas.

Traitement - Arrêt - Corticoïde si

hypoxémie sévère

Bilan initial / surveillance Pas de prévention

Réintroduction - Déconseillée Ref : Imokawa S Eur Respir J 2000

Bléomycine Mécanismes et facteurs favorisants Oxidative damage, deficit en bléomycine hydroxylase, susseptibilité génétique - Age, dose cumulative > 450 total units (10% mortality if >550 total U) - Radiothérapie - Augmentation de la fraction en oxygène - Association avec GCSF, EDX, Insuffisance rénale LBA : plutot neutrophilique Histo : fibrose interstielle avec aspect de pneumopathie d’hypersensibilité, possible pneumopathie organisée et granulome non gigantocellulaire

Clinique 10% (2%-40%) 6-8 semaines après le début du traitement Dyspnée aigue ou subaigue avec douleur thoracique Présence de crepitant auscultatoires précoces

Traitement Amélioration Clinique généralement en quelques semaines avec parfois quelques années avant resolution conmplète. La mortalité globale est estimée entre 10-83% avec un fort impact du délai diagnostic Bilan initial / surveillance Pas de prévention

Réintroduction : Non Reinert J cancer Resaerch 2013

Bléomycine • Réticulations

• consolidations

sous pleurale et aux lobes inférieurs

• Opacités en verres dépolis

Perte de volume

Parfois nodules pulmonaires de pneumopathie organisée

Gefitinib Mécanismes et facteur favorisants - Augmentation de la fibrogènese par décroissance

de la phosphorylation de l’EGFR avec décroissance des la régénération de la prolifération épithéliale.

- Tabac, PID sous jacente, Homme - Surdosage et interactions médicamenteuse

Clinique - 1,6% - 0,9% GIII/IV () - Dans la premier mois - SF non spécifique - Mortalité notable des formes aigues


symptomatique

Réintroduction - Changement décrit au

sein de la classe sans récidive

- Surveillance pharmacologique

Ref : WX J Chemotherapy ; Ter Hein Lung Cancer

Everolimus Mécanismes et facteurs favorisants - Effet de classe des inhibiteur de mTor - directe dose dépendante ? (mais stent) - Toxicité- Immune : réaction allergique retardée ?

exposition d’antigènes cryptogénique ? augmentation TNF et diminution IL10 ?

- Asiatique, Agé ? Homme ? - Lymphocytose CD4+ au LBA ou HIA

Clinique - 11% 3% G3/4 (meta analyse - Registre de phamaco-vigilance japonais incidence

17.4% (105/605 cases) mortalité des ILD 3.8% (4/105 cases).

- Non spécifique, rare hémoptysie possible - 2 à 3 mois - Marqueur d’efficacité dans le CCR ?


symptomatique

Réintroduction - Possible à dose

diminuée en l’absence de toxicité de grade 3-4

Ref : Albiges Ann Oncol 2012, Willemsen IJC 2016

Immunothérapie : ex du Nivolumab (PD1i)

• Fréquence et rôle du primitif ? • Délai d’apparition ? • Pattern radiologique et histologique ? • Réintroduction ? • Rôle prédictif des toxicités ?

Fréquence et Importance du primitif ?

• Méta-analyse PD1 inhibiteur : N = 4496 patients / “pneumonitis”

• Incidence toutes histologies 2.7% tout grade / 0.8% 3 ou plus. • Plus fréquente dans les CBNPC que dans le ménanome (tout grade 4.1% vs

1.6%; P = .002) (grade 3 ou plus 1.8% vs 0.2%; P < .001) • odds ratio [OR], (1.43; 95% CI, 1.08-1.89; P = .005) et grade 3 ou + (OR, 2.85;

95% CI, 1.60-5.08; P < .001) • 4 décès toxiques

Nishino JAMA Oncol 2016

Quels délais d’apparition ? Checkmate 01/057

• Délai d’apparition 30.3 semaines

(2,6-108) • Résolution en 5,6 semaines (0.8 –

58)

Barlési ESMO 2016

Quels pattern radiologiques ?

Nishino CCR 2016

Quels pattern radiologiques ? N = 13/20 (65%)

Nishino CCR 2016

Grade moyen 3

Grade moyen 1

Grade moyen 1

Grade moyen 2

Quels pattern radiologiques ? N = 13/20 (65%)

Nishino CCR 2016

Nécessité d’une analyse scannographique et du LBA pour differentier les différent patterns

Grade moyen 3

Grade moyen 1

Grade moyen 1

Grade moyen 2

Quelles histologies ?

• Histologie (19 BTB, 1PTT): • Granulome: 9 (45%), • Infiltration Eosinophilique: 8 (40%), • Les 2: 2 (10%), LBA avec CD4/8 =0.45

Gettinger ASCO 2016

Réintroduction ? • Gettinger : N=9 rechute dans 5 (56%), 1

décès • Nishino : N=7 (mono et bithérapie)

rechute dans 2 (29%)

Réintroduction ? • Gettinger : N=9 rechute dans 5 (56%), 1

décès • Nishino : N=7 (mono et bithérapie)

rechute dans 2 (29%)

Récidive à l’arrêt des CS/durée? • Gounand : Rôle de la ½ vie (28j) ? • Nishino : 1 « flare », répondeur au

corticoide

Facteur prédictif de réponse ?

Possible, mais sur de petit effectifs Gettinger ASCO 2016

Champiat S. Ann oncol

CAT ?

CAT

CTCAE v4

Champiat S. Ann oncol

Conclusion

• Pneumopathies médicamenteuses sont : • Fréquentes pour certains drogues caractéristiques • Formes rares de traitement de plus en plus fréquent

• Principal facteur de mauvais pronostic = retard diagnostic

Conclusion

1) Savoir y penser : • Avant la toxicité : terrain, bilan initial avec les drogues à risque

• Pendant la toxicité

• Après la toxicité : surveillance / reintroduction

Conclusion

1) Savoir y penser :

Conclusion

1) Savoir y penser : 2) Diagnostiques différentiels +++

PCP MTX

Conclusion

1) Savoir y penser :

2) Diagnostiques différentiels +++

3) Traitement, surveillance, réintroduction? : Prise en charge multidisciplinaire

Merci de votre attention

Documents

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