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DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAIDIGEMID V01
DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA EFICACIA Y SEGURIDAD
DE lOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10deg DE lA lEY Ndeg 29459
1 FINALIDAD
ContnbUlr a mejorar la eficacia y segundad de los medicamentos comprendidos en el numeral 3 comprendidos en el A1iculo 10 de ia Ley N 20459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Poduclos Sanitarios en el acceso y uso que de elles hace la poalacioacuten el genera
2 OBJETIVO
Esablecer y definir criterios leacutec1icos para la presentacioacuten de los estudios y documentos que sustenten la eficacia y seguncad de los medicamentos comprendidos en e numera 3 del Articulo 10 de la Ley N 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y ProdJctos Sanitarios en el tramite de Registro Sanitario
3 AacuteMBITO DE APLICACiOacuteN
La presente Directiva Sanitaria es de observancia obligatoria por las personas raturaies o juridcas ios administrados qJe presentar estJdios y otros documentos de eficacia y segJrlaad para la inscripcioacuten ec el reglst~o sanltano de medicamentos comprendidos en el numeral 3 del Articulo 10 de la Ley Ndeg 29459 Y de a Deccioacuten General de Medicamentos Insumas y Drogas (DIGEMID) como Auoriacutedad Nacional de Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Sanitarios (ANM)
4 BASE LEGAL
41 Ley W 26842 Ley Genera de Salua
42 Ley W 29459 Ley de los Productos FarmacJticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Sanitarios
43 Decreto SJpremo N 023-2005-SA Aprueba Reglaf1ento de Organizacioacuten y Funciones de Ministerio de Salud
44 Decreto Sup-emo N 028-2ll10-SA Regulan algunos alcances de los A~culos 10 y 1 de la Ley N 294559 Ley de Productos FarmaceacuteJticos Dispositivos Meacutedicos y productos sanitarios
45 Decreo Supremo N 017-2006-SA Aprueba Reglamento de Ensayos Cinicos en el Peruacute y su modificatOria aprobada por Decreto Suoremo Ndeg 006middot2007middotSA
5 DISPOSICIONES GENERALES
51 Definiciones Operativas
Para efectos de la presente Directiva Saritaria se adoptarar las siguietes defniciones operativas
511 Estudios Clinicos Se denomnan estudiOS clinicos a iexclos ensayos clinicos definidos como toda investigacioacute~ que se efectGa er seres humanos para
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determinar o confirmar los efectos clinicos farmacol6gicos yo demaacutes efectos farmacodinamicos detectar las reacciones adversas estudiar la absorci6n distribuci6n metaboismo y eliminacioacuten de uno o varios productos en investigacioacuten con el fin de determinar su eficacia yo su seguridad
512 Estudios Preclinicos Investigaci6n con animales para establecer SI un medicamento puede ser usado por humanos Se reaHzan antes de los estudios en humanos
513 Informe de estudio clinico Descripcioacuten escrita de un estudio realizado en seres humanos en el que la descripc6n cliacutenica y estadistiacuteca presentaciones y anaacutelisis estan totalmente integrados en un solo Informe
51 A Conferencia Internacional de Armonizacioacuten (ICH) La Conferencia Internacional de Requerimientos Teacutecnicos para eiacute Registro de Medicamentos de Uso Humano es una InlGiativa conjunta que envuelve a las Autoridades Reguladoras y la Industria basada en investigacioacuten que esta focalizada en los requerimientos teacutecnicos para nuevos medicamentos Miembros fundadores son la US Food and Drug Administrarion (US FDA) la Eurcpean Medicines Agency (EMA) y Jap6n asi como los representantes de la Industria farmaceacuteutica de estos paises Miembros obsenvadores son Canadaacute (Health Canada) la Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) y EFTA (Asociacioacuten de Libre Comercio de Europa)
515 Nivel de Efectos Adversos No Esperados (NOAEL) Es definido como el maacutes alto nivel de dosis que no produce un Significativo incremento en los efectos adversos en comparacioacuten con el grupo control
516 Biacuteomateriales humanos Son todas las proteinas ceacutelulas tejidos y materiales conexos de origen humano que se utilizan in vivo o ex vivo para evaluar las propiedades farmacocineacuteicas de las sustancias medicamentosas
517 Criterio de valoracioacuten (Endpoint) Manera c6mo se va medir el objetivo del estudio o c6mo se va cuantificar una intervencioacuten determinada
518 Medicamentos comprendidos en el numeral 1 Productos cuyos prinCipias activos o las asociaCiones que se encuentran en el Petitoriacuteo Nacional Uacutenico de Medicamentos Esenciaies
519 Medicamentos comprendidos en el numeral 2 Son los productos cuyos principiOS activos o ias asociacuteaciones no se encuentran en el PetiTOrio Nacional Uacutenico de Medicamentos Esenciales y que se encuentran registrados en los paises de aliacutea vigilancia sanitaria Tambieacuten se incluirn en este numeral los productos que se reinscriban cuyos prnciplos activos o asociac ones estaacuten registrados en el Peruacute en el numeral 3 a partlf de a vigencia de la Ley Ndeg 29~59
5110 Medicamentos comprendidos en el numeral 3 Productos cuyos principios activos no se encuentran conslderaoos en los numerales 1 y 2
52 Los estudiOS y documentos que se adiacuteunten a toda solicitud de Registro Sanitario de los productos comprendidos en el numera 3 del Atlculo 10deg de la Ley N 2g~59 Ley de los Productos FarmaceacuteutiCOS Dispositivos Meacutedicos y Productos Sanitariacuteos deben presentarse seguacuten lo indicado en la presente Directiva siguiendo las onemaciones pUblicadas por la Conferencia Internacional de Armonizacion (ICH)
53 Se debe incluiacuter toda informacioacuten pertinente para a evaiJaCl6n del medicamento corcespondiente tanto favorable como desfavorable todos los datos pertinentes acerca de los ensayos preclinicos o cliacutenicos incompletos o abandonados relativos al medicamento ylo ensayos completos relacionados con indicaciones terapeacuteuticas no cubiertas por la solicitud
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54 Los datos de los estudiOS cliacutenicos presentados para la evaluacioacuten de una solicitud de Registro Sanitario deber esar enmarcados en las ouenas praacutecticas cliacutenicas y pnncipios eacuteticos con arreglo a la normativa vigente sobre ensayos cliacuteniCOS en el Peruacute
55 Para la presentacioacuten de las viSiones generales resuacutemenes e informes preclinicos y cliricos deben tomarse en cuenta las guias dellCH aSI como las de la US Food and Drug Administraban (US FDA) yo la European Medicines Agency (EMA)
6 DISPOSICIONES ESPECiFICAS
Las personas naturaies o juridlcas que solicitan la inscripcioacuten O reinscrlpcloacuten de lOS medicamentos debe-ar presenar semiddotguacuten el case
61 ORGANIZACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y DOCUMENTOS Los estudiOS y documentos deben organizarse de la siguiente manera
iacutendiacutece general
11 Introduccioacuten
III Seccioacuten precliacutenica
a Anaacutelisis gene-al
O Resul1er
c Informes de estudios precliacutenicos
c1 iacutendice
c2 Informes de estudios
021 De Farmacologiacutea
bull Farrnaccdinaacutemica primaria
bull Farmacodinamica secundana
bull Farmacologiacutea de segundad
bull Interacciones farmacodinaacutemicas
c22 De Farmacoclnetica
bull Meacutetodo~ araliticos e nformes de validacioacuten
bull Absorcioacuten
bull 8istrioucioacuten
bull Metabolismo
bull Excrecioacuten
bull Interacciones farmacoclneacuteticas (no cliacutenicas)
bull Otros estudios de farmacocineacutetica
c23 De Toxcologia
bull Toxicload por dosis uacutenica
bull Toxicidad por oasis repetioa
bull Genotoxlcdad
bull Carcinogenicldad
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bull Tcxicidad e la repmauccieacuten y el desarrollo
bull Tolerancia local
bull Otros estudios sobre toxIacuteCIdad (s son disponibles)
d Referencas bbhograficas
IV Seccioacute clinlca
a AnaacutelisIs general
b Resurlen
e Informes de estudios clinicos
c1 indice
c2 Listado en forma de tabla de todos los estudios cliacuteniCOS
c3 Informes de los estudios clinicos
c31 Informes ce estudlcs biofarrlaceacuteuticos
bull Iformes de estudios de biodlsponibilidad
bull Informes de estudios comparativos de oioeisponibiJidad y bloequivalenCla
bull Ioformes de estudios de correlacioacuten in Vltro - in vivo
bull Informes de meacutetodos bioanalltiacuteces yaraliticos
032 Informes de estudios sobre farrlacccineacutetica mediante b omateriales humanosl
bull Informes de estudios de flJacioacuten con proteiacutenas de plasrlal
- 11formes de estudos sobre metabolismo hepaacutetico e interaccioacuten
bull Informes de estlitJioS mediante oros bo-nateriales hunan05
c33 Inforrles ae estudios de farrnacoclneacutelcaacute hurna181
-Informes de estudios de farrlacocineacutetiacuteca y tolerancia inicia er sUjetos saos
bull Iferrles de estudios de farmacocineacutetica y tolerancia iniCial en pacientes
bull Informes de estudios de farrlacccirmiddoteacutetlca de factores riexcltrinsecos
bull Informes de estudos de farrl8cocireacutetica ae factores extriacutensecos
bull Informes de estudios de farrl8COcineacutetica en la poblacioacuten
e 3 4 Informes de estudios de farmacodinaacuterlica hUrlanal
bull Informes de estudios ce farmacodinarllca y farmacocineacutelicai farmacodinarllca en sujetos sanos
bull Informes de estudios de farmacodlnaacutemica y farmacocineacutetiacutecal farmacodinaacutemica en pacieles
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c35 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
o Informes de estudios clinicos controlados relativos a la indicacioacuten declarada
o Informes de estudios clinicos no controlados
o Informes de anaacuteliSIS de datos procedentes de diversos estudios Incluido cualquier meta-anaacutelisis anaacutelisis comparativo (bridglng analyses) y anaacutelisis integrado formal
o Otros Informes de estudio
c36 Informes de experiencia posterior a la comercializaCioacuten
d Referencias bibliograacuteficas
62 DEL CONTENIDO PRINCIPIOS Y REQUISITOS BAacuteSICOS DE LOS ESTUDIOS Y DOCUMENTOS
Los estudios y documentos deben tener la siguiente estructura
A) Introduccioacuten
Debe Indicarse la clase farmacoloacutegica el mecanismo de accioacuten y la(s) indicacioacuten(es) propuesta(s) del medicamento para el que se solicita el Registro Sanitario
B) Seccioacuten preclinica
a Analisis general
Debe InclUir la interpretacioacuten de los datos la relevancia clinlca de los hallazgos relacioacuten con los aspectos de calidad del medicamento y las implicancias de los hallazgos preclinicos para el uso seguro del medicamento
Debe eXistir una valoraCioacuten Integrada y critica de la evaluacioacuten farmacoloacutegica farmacocineacutetica y toxicoloacutegica del medicamento en animaiesin vitro Debe inclUirse-la dscusioacuten y justificacioacuten eje la estrategia de los estudios precliacutenicos
Debe incluirse una evaluacioacuten de iexclas impurezas y productos de degradacioacuten presentes en el principio 8ctivo yen el producto asiacute como de sus potenciales efectos farmacoloacutegicos y toxicoloacutegicos Si un medicamento incluye un excipiente nuevo se debe presentar una evaluacioacuten de la informacioacuten acerca de su seguridad
El contenido del anaacutelisis general de la parte preclinica debe figurar en el siguiente orden
o Resumen de la estrategia de la evaluacioacuten preclinica
o Aspectos farmacoloacutegicos
o Aspectos farmacoclneacuteticos
o Aspectos toxicoloacutegicos
o Anaacutelisis general integrado y conclusiones
o Lista de referencias bibliograacuteficas Don90Z La evaluacioacuten de los estudios toxicoloacutegicos tendra un orden loacutegico de tal manera que todos los datos relevantes aclaren un cierto efectofenoacutemeno La extrapolacioacuten de los datos de animales a humanos debe tener en consideraCioacuten
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bull Especies de animales usadas
bull Numeras de animales usados
bull Vi as de administracioacuten empleadas
bull Dosificaciones usadas
bull Duracioacuten del tratamiento o del estudio
bull Exposicioacuten sisteacutemica a niveles de efectos adversos no observados (NOAEL) y a dosis toacutexica relacionados con la exposicioacuten en humanos a la maxima dosis recomendada Se recomienda un resumen con tablas y figuras o graflcos
bull Los efectos de la sustancia activa observada en estudios preclinicos relacionados a lo esperado u observado en humanos
Deben discutirse las implicaciones de los hallazgos preclinicos para el uso segura en humanos considerando los resultados toxicoloacutegicos farmacocineacuteticos y farmacoloacutegicos
b Resumen de la seccioacuten preclinica
El propoacutesito de los resumenes preclinicos escritos y tabulados es proveer un resumen lo suficientemente detallado ordenado y comprensivo de los datos preclinicos
Con respecto a los resumenes tabulados se deben tomar en cuenta las tablas y graticas contenidas en las guias dellCH (por ejemplo la Guia M4S(R2))
Los resultados de los estudios de farmacologia farmacocineacutetica y toxicologia realizados en animalesin vitra figuraran en el orden siguiente
bull Resumen escrito de farmacologia Incluye un breve resumen inicial integrando todos los estudios farmacoloacutegicos resumen de la farmacodjnamia farmacologia de seguridad de interacciones discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de farmacologia
bull Resumen escrito de farmacocineacutetica Incluye un breve resumen inicia integrando todos los estudios de farmacocineacutetica resumen de absorcioacuten distribucioacuten metabolismo excrecioacuten interacciones discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de farmacocineacutetica
bull Resumen escrito de toxlcologia Incluye resumen Inicial integrando todos los estudios de toxlcologia resumen de toxicidad de dosis unlca resumen de toxicidad de dosis repetida resumen de genotoxicidad resumen de carcinogenicidad resumen de toxicidad reproductiva otros estudios de toxicidad discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de toxicologia
Cuando existan multiples estudias del mismo tipO que necesitan ser resumidos dentro de las secciones farmacocineacutetica y toxicoloacutegica deben ser ordenadas por especies en experimentacioacuten via de administracioacuten y duracioacuten (el de menor
I International Conference of Harmomsation The Common Technical Document for iexclhe Registration of PharmaceUlicals for Human use Safety- M4$ (R2) Nonclinical Overview and Non Clinical Summaries of Module 2
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duracioacuten primero) El orden por especies es e sigUiente raloacuten rata hamsler airo aedor coneJo Derro primate no humano otros mamiacuteferos no roecores no mamiferas El orden por via de administracioacuten es el sigUiente viacutea destinada para uso humano oral Intravenosa Intramuscular Intrapentaneal subcutaacutenea inhalatoria toacutepica otra
e Informes de los estudios precliacutenicos
Si en el curso de la investigacioacuten y desarrollo del medicamento se prOducen modificaciones en el proceso de manufactura debe Incluirse un anaacutelisis de la cOf1parablioad de a formulacioacuten definitiva con la empleaaa en los estudiOS y de la reievancia de este hecho para los resultados pceclinicos Se repetiraacuten los estudioS que sean necesarios en fJncioacuten de la magntJd del cambio
Los oiseros experimentales precHnicos deben aJustarse a las guias aceptadas por el ICH la US FDA o ia EMA
c1 Estudios de Farmacologiacutea
Los estudios in viVO como In vitre que se presenten deben haber sido realizados con teacutecnicas reconocidas y valiaadas las teacutecnicas experlmentaies novedosas deaen describirse de manera suficientemente pormenorizada a fin que puedan reproducirse Los esultados se expesan en teacuterminos cuantitativos utizando por ejemplo curvas dosis-efecto y tiempo-efecto etc Se estableceraacuten comparaciones con los datos correspondientes a un prinCipio o principios activos con una accioacuten terapeacuteutica anaacuteloga
El soliCitante debe irCluir los resultados de los posibles efectos farmacodinaacutemlcos no deseados del principio activo en las funciones fisioloacutegicas Tales Investigaciones deben haber sido realizadas en exposiciones correspondientes al rango terapeacuteutico y por encima ael rrismo Debe mformarse cuando se presente modJicacoacuten de las respuestas por la adrrinstraciOacuten reiterada del prinCipio active
c2 Estudios de Farmacocmeacutetira
Debe incluir lOS estuclos de la absorcioacuten distribucioacuten metaooiismo (bioransformacloacuten) y excreClon del pnnciacutepo activo y sus rretabolitos
Los estudios farmacocineacuteticos deben permitIr a comparacioacuten y la extrapolacioacuten entre animales y seres humanos
e3 Estudios de Toxicologiacutea
Los estudios toxicoloacutegicos ceben evidenCiar la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propJestas valoraacutendose estos efectos en funcioacuten del proceso patoloacutegiCO de que se trate
Se deaen inclUir los estucios toxcologlcos y farmacocineacutelicos de un eXCipiente que se utilice por primera vez en el aacutembito farmaceacuteJtlco
CJando se deacute la posibilidad de Jna degradacioacuten significativa durante el almacenamiento del medicamento debe Informarse la tOXicologiacutea de los productos de la degracacioacuten
c31 ToxiCidad por dosis mica
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2 EMA Ewcean Med diexcles Ageurof
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vydeg JIIfl9ol t
Los estudios de toxicIdad por dOSIS uacutenica deben liacutegurar por especies y vla de administracian Se incluiraacuten los resultados de estos estudios realizados en dos especies de mamiacuteferos de cepa conocida una de ellas no roedor
c32 Toxicidad oe dOSIS repetida
Los estudios de toxicidad por administracioacuten repetida tienen por objeto revelar las alteraclores funcionales yio iexcliexclMIOma-patoloacutegicas subsiguientes a la adrrinlstracioacuten repetida del princIpIo activo o de la comblnacloacuten de plindpos activos y establecer de queacute modo se relacionar dldras alteraciones con la posologiacutea
El tiempo de duraclan m nlma de os estudios de toxicidad de dOSIS repetida debe estar de acuerdo a la siguiente tanla
middotmiddotmiddotmiddot-middot- ---------- shyDURACIOacuteN DEL Roedores No roedores
1 TRATAMIENTO PROPUESTO
--_-----~_------------~- ---~----~
Hasta dos semanas
1 mes _7__--1-rnes I ~~~ dos semaras hasta_____3_~~ses ~___ 3 meses- I ~ 1 Mayor de ~~ mes hasta tr~~ 6 meses l 6 meses
meses ___-1
~~r de tres mese~ 6 meses __l __ ~m~ses~~
FiJente Guiacutea iexcleH M3 (R2)
033 Estudos de Genotoxloidad
El objeto del estudiO de potenCial mutageacutenlco y clastogeacutenlco es revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el material geneacutetico de las perscras
Estos estudios se presentan elf todos los nuampvos productos Los estudies de genotoxicldad deben presentarse de acuerdo a lo sentildeatad(nm las guas delICH
c34 Estudios de Carclnogeacuteness
Estos est~dlos se presentan para toaos los medicamentos cuya utilizacioacuten cnlca se prevea para un penodo prolongaco ya sea de manera continuada o reiterada e intermitente Estos estudiOS deben presentarse para los medicamentos que presenan un potencial carcinogeneacutetlco por ejemplo tomando como referenCia ur producto de la misma clase farrracoloacuteglca o estructura o a raiz de pruebas obtenidas er estudios de toxicidad por adm1istracian contlCuada
No son necesarios los estudios para componentes Inequiacutevocamente genotoacutexlcos SI se pretende administrar un medicamento de este tipo de manera cranlca a seres numanos debe presentarse un estudio para detectar efectos tumorigeacutemcos precoces o la JustificaCioacuten de su no inclusioacuten
En el caso de productos que presenten resultados posijvos en los ensayos de genotoxlclcad yo en los estudios colos de carclnogenlcldaa se pueoe prescindir de los estudios de carclnogenicidad a largo piazo y asumir que el producto posee potencial carcinogeacutenco
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Se presentaraacuten resultaaos de dos especies (rata y ratoacuten) con un nuacutemero minlmo de 50 animales en cada sexo para todos los grupos
c35 Estudios de ToxIcidad ec la repro~uccloacuten y el desarrollo
Se deben incluir estudios sobre la repercusioacuten en a funcioacuten reproductora masculina y femenina sobre los efectos toacutexicos y teratoacutegenos en todas las fases de desarrollo desde la concepcioacuten a la madurez sexual asi como los efectos latentes cuanco el medicamento ha sido administrado a ia hembra durante el embarazo Debe jLsWicarse de manera adecuada la omisioacuten de tales pruebas
Los estudiOS de toxicidad embrionara y fetal se presentaraacuten en dOS especies de mamiferos una de las cuales no debe ser un roedor los estudios pennatales y pastnatales Se llevaraacuten a cabo con al menos una especie Si se sane que el metabolismo de un medicamento er determinada especie es similar a la del hombre es recomendable incluir esa especie Tambieacuten es recomendable que una de as espec es sea la misma que la de los estudios de tOXicidad por administracioacuteo de dOSIS repetida
c36 Estudios de Tolerarcia local
El objetiVO de los estudios de tOierareia loca es detemioar si los medicamentos (tarta los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el
Medicamento como consecuencia de su administracioacuten durante el uso climco El procedimiento del estudio debe ser tal que todo efecto mecaacutenico de la administraCioacuten o las acciones puramerte fisiccquMicas del producto puedan distinguirse de los efectos toxicoloacutegicos degfarmacodinaacutemicos
Deben presentarse las pruebas sobre toleranCia 10caJ realizadas con el preparado desarrollado para su uso humano utilizando el vehicuio yo los excpiOntes utilizados en e grupo de raiexclarnento O grupos de control
Las caracteristicas de lOS estudiOS de lolerpncla loca (eleccioacuten de la especie duracIoacuten frecue-nclB viexcla de admmIstracioacuten j dosificaCioacuten) oependen del problema a Investigarse y las condlcones propuestas de administrac~oacuten en a utmzac()~ cliacutenica
Los estudios en animales pueden swsttuirse por pruebas validadas in viacutetro siempre que los resultados de las prueoas sean de calidad y utilidad anaiogas para los fines de la evaluaCioacuten de la seguridad
Er e caso de las s0stanclas qulmicas aplicadas a la piel (por ejemplo deacutermicas rectales vaginales) se pesentaraacuten estudios sobre el potencial de sensibilizacioacuten corno mlnimo en uno de los sistemas de prueba actualmente dlsponbles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio lirfaacutetico local)
e) SecCioacuten cliacutenica
a Anaacutelisis general
Se debe proveer una discusioacuten e interpretacioacuten ae los halrazgos Juma coe otra informacioacuten relevante (por ejemplo datos pertinentes de estudiQs en animales y aspectos de calidad que puedan tener implicanclas clinicas)
Se ofreceraacute un anaacutelisis de las concuslc~es crnlcas las limitaciones importantes la evaluacioacuten de los nesgos y beneficios a parf r de las ccncluslo~es de los
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estudios cliacutenicos aSlnismo debe interpretarse de queacute modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad Justifcan la dOSIS propuesta y las indicaciones
Se expondraacuten los oroblemas relativos a la eficacia o la seguridad que se hayan encontrado en los estudios cliacuteniCOS coacutemo fueron evaluados y resueltos ASlmisflo se expondran ios problemas pendientes de resolucioacuten Junto con los planes oara resolve rlos
Contenido
bull Racionalidad de lOS estudios ciiacutenicos En esla seccioacuten se debe dentificar la clase farmacoloacutegica deSCribir la Indicacioacuten propuesta asimisno se deben Incluir los estudiOS cliacutenicos realizados y en curso Tambieacuten se deoen Incuir las observaciones de otras Autoridades Regulatorlas con respecto a la misma aplicacioacuten
bull Anaacutelisis general de la parte Blofarmaceacuteutlca Se debe presentar un anaacutelisis criacutetico de cualqUier asunto importante relacionado a la blodlsDonlbllidad que pudiera afectar la eficacia ylo seguridad del medicamento
bull Anaacutelisis General de la Farmacologia clinica Se debe presenar un analisls criacutetico de la farrnacocineacutetica farmacodiraacuternica y datos in vitro relacionados El anaacutelislS debe considerar todos los datos relevantes y una exolicacioacuten de coacutemo los datos sustentan las conclUSiones mostradas Se debe poner eacutenfasis en resultados inusales y problemas potenciales o aspectos que faltan estudiar
bull Analisls General de Eficacia Se debe presentar un anaacutelisis critico de los datos climcos pertinentes a la eficacia del producto en la DOblacioacuten propesta (tamblen se pueden discutir algunas diferencias que pueden encontrarse entre la poblacioacuten estudiada y la que se espera reCiba el medicamento propuesto) El anallsls debe conSiderar todos los datos relevantes sea positivo o negativo y debe explicar el coacutemo los datos sustentan la Indicacioacuten propJesta (disentildeos de estudio seleccioacuten de paCientes aspectos estaiacutes~iexclcos duracioacuten de estudios y Iendpoints adecuados eriexcltre o~r-)s) y la nformacioacuten del inserto Se deben idertificar aquellos esiudios que se consioeren relevantes para la evaluacioacuten de la eficaCia i dar razones por las cuales otros estudios apwentemente bien contrOlados y adecuaaos no han sido Gonsijerados relevantes Se debe sentildealar los estudiOS terminados prematuramente considerando el impacto de los mismos
bull A~aacutelisis Gereral de Seguridad Se debe reaizar un anaacuteliSIS critiCO de los datos de segundad sentildealando coacutemo los resultados sustentan y Justifican la nformacloacuten de Inser10 propuesto Se deben describir as reacciones adversas de medicamentos de la misma clase farmacoloacutegica Se deben discutir los eventos adversos senos (Incluyendo reacoacuten causal y su comparacoacuter con el tratamiento y control) los eventos no serios y frecuentes Se debe dar sustento de la aplicabilidad a nuestra regioacuten y pas de los datos generados en otras regiones hasta donde sea necesario El anaacutelisis y el resumen de seguridad de esta seccioacuten deDen ser la base para Identificar temas de seguridad para la elaboracioacuten de un sistema de seguimiento de proolemas de segundad identificados (esoeclalmente eventos adversos seriOS) problerJ1as de seguridaD esperados (eventos adversos no presentados pero que se podriacutean presentar maacutes adelante debido a su clase farmacoioacuteglca o por la poca frecueccla de un determinado evento) y oe proolerJ1as de segunoad en poblaciones y condiciones no estudiadas por ejemplo nlliacuteos gestantes
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paCientes que reCiben otros medicamentos entre otros) Se debe plantear un sistema de seguimiento de los problemas anteriormente mencionados
bull Conclusiones sobre nesgas y beneficIos Se deben integrar loaas las coclusiones alcanzadas relacionadas a aspectos blofarmaceacuteutlcos de farmacoiogia cliacutenica eficacia y segundad de los productos y proveer una aproximacioacuten general de los beneficios y riesgos de su uso en a praacutectea cliniacuteca Esta seccioacuten tambieacuten debe considerar los riesgos y beneficios del medicamento de tal manera que comparen los beneficios con las alternativas de tratamiento disponible y debe clanficarse el lugar esperado de este producto entre ros tratamientos disponibles para la indicaCioacuten propuesta
bull Referencias bibliograacuteficas
b Resumen de la parte cliacutenica
Se deben presentar resuacutemenes cliacuteniCOS escntos y taDulados lo suficientemente detallados orde~ados y comprensIvos de os datos clinicos
Los resuacutemenes tabulados deben tomar como base las tablas y graficas contenidas en las guias de ICH (por eJemlo la Guia M4E (R1))
E resumen debe tener el orden sigUiente
bull Resumen de los estudios blofarmaceacuteuticos
bull Resumen de los estudios cliacutenicos de farmacologia Se debe describir la farmacocineacutelica y farl1acodinaacutemlca asi COrTO estudios In vitro Se deben descnoir los aspectos criticos de disentildeo y ana lisis de datos
bull Resumen socre eficacia cliacutenica Se debe describir el programa de estucios controlados y otros estudiOS pertinentes para la aplicacioacuten empezando con un breve resumen del disentildeo de los estudiOS que evaluaron eficacia (estudios dosis-respuesta eficacia comparativa eficacia de 18r92 duraCioacuten y estudio de eficacia en poblaCiones determinadas) Se debe Incuir tambieacuten resuacutemenes de res_litados y anaacuteliSIS los cuaies seran de d8S tipos comparacioacuten de resultados de estudiOS indivduales y anaacuteliSIS de daos combinados de varios estudiOS ASlmlsr~o se Incluiraacute el anaacuteliSIS de la informacioacuten que sea relevante para sus~entar la dosiacuteficacioacuten recomendada Las tablas de esta seccioacuten (sugeridas en los documentos del leH anteriormente rrenclonaaos) deberaacuten rovee resultados e iexclnformacloacuten importante de los estudos
bull Resumen sobre seguridad cPnica Se deben descfibir datos relevantes de seguridad en la poblaCioacuten a la cual se mtenta dar el producto Los dates de segundad (relae onados yo no relacionados) pleden se considerados a 3 nveles la extensioacuten de la exposiCioacuten (dosis dLracioacuten luacutemero de pacientes y tipo de pacientes los eventos adversos y alteraCiones de laboratoric maacutes comunes asiacute como los eventos adversos selOS incluyendo muertes Se debe sentildearar informacioacuten de seguridad en grupos especiales que hayan Sido estudiados asiacute como mformacioacuten OS
comercializacioacuten en caso el producto haya sido comercializado anteriormente Las taDlas deberaacuten mostrar InformaCioacuten Importante de los estudios clinicos eventos adversos seriosno senos y pacientes que se
Interratonal Conference of Harmo~iexclsation ~he Commor Technlcltil Documem for the Regiexclstriquestiexcliexclo~ of Pharmaceuticals fOf Human Use Efficacy - M4E(R1) Cliexclnicamiddot Ovennew and Cliacutenica Surnmary of Module 2
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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTiacutecULO 10 DE LA LEY N 29459
retiraror del estudio (explicando las razones del retiro) estas tablas seguiraacuten las -ecomendaciones del leH
bull Refe-encias bibliograacuteficas
bull Snopsis de cada estcdio
c Informes de estudios clinicos
Deben permitir fo-marse una opniacuteoacuten suficienemente fundada y clentificamente valida acerca de si el producto responde a los criterios previstos para la concesioacuten dei Registro Sanitaflo por este motivo deben presentarse los resultados de los estudios clinicos que se hayan realzado tanto favorables como desfavorables
Los datos sobre cada estudio clinico deben estar suficientemente detallados para permitir un iacuteuicio objetivo y contendraacuter
1 El protocolo Incluyendo la justificacioacuten objetivos anaacutelisis estadiacutestico metodologiacutea del estudiO enfermedad yo cordicioacuten del sujeto en investigacioacuten y particularidades del medicamento
2 La ista de investigadores indicando nombres y anelhdos domiclio cargo lituacutelos y responsabilidades Se debe sentildealar el lugar donde se evo a cabo el estudio
3 El Informe final firmado por el investigador Y para ensayos muticeacutentricos firmado por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordcacicn
Se resumiraacute las observaciones cliacutenicas de cada estudio mdicando
1 E njero de sJjetos tratados distribuidos por sexo
2 La seleccioacuten y disribucioacuten por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigacioacuten y las pruebas comparativas
3 El nuacutemero de pacientes que hayan sidc retirados prematuramente de los estudiOS asiacute coeno los molivos
4 Cuando sean ensayos cliacutenicos contolados indicar si el grupo control
- no ha sidCt so~etid) a tratalTiacuteentc
- ha recibido unplacebo
- ha recibido otro medicamento de efecto conocido
- ha recibido un tratamiento no medicamentoso
5 La frecuencia de los eventos adversos observados (relacionados y no relacionados serios y no serios)
o Todas las preciSiones sobre los pacientes que presenten una especial sersibildad (ancianos nintildeos mujeres embarazadas o en periodo de menstruacioacuten) o cuyo estado fisioloacutegico o patoloacutegico exija una especial consideracioacuten
7 Parametros o criterios para evaluar la eficacia asiacute como los resultados referentes a estos paraacutemetros
8 Una evall-acioacuten estadlstica de los resultados de acuerdo a disentildeo de los estudios y las variables mpcadas
Adenas el investigador debe sera lar sus observaCiones sobre
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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
L Todo indicio de habltlltacioacuten aOlccioacuten o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicameuroow
2 Las InteracCiones observadas con otros medicamentos administrados sim ultsneaTlente
3 Los cnteroos por ios cuales se exciuyeron a determinados pacientes de los ensayos
4 Toda muerte que se haya oroducido durante el e~sayo o durante e periodo de seg uirnie~to
Los dates relativos a una nueva cornblnacion de principios activos deben ser ideacutenticos a los que se exiger para medicamellos nuevos y deben Justificarse la seguridad y eficacia de la cornbinaclOacuten
Se debe Justificar cualquier ausencia de dalaS SI se producen resultados Imprevistos a o largo oe los estudios deben realizarse y documentarse estudios preclinrcos toxicoloacutegicos y armacoloacuteglcos adicionales
Si el rredicamento estaacute destinado a ser admlristrado de forma proiongada debe suministrarse datos sobre toda moofcacioacuten oe la accioacuten farmacoloacutegca tras una administracioacuten reiterada asi come sobre la determinacioacuten de una dosificacioacuten a largo plazo
La estructura y contenido de los reportes oe los estlltdios cliacuteniCOS deben seguir las recomendaciones de la le H
c1 Informes de estudios biofarmaceacuteuticos
Deben sentildealarse cuando corresponda informes de estudios de blodiacutesponlbilldad biodisponibilidad comparativa bloeqUlvalenciacutea correlacioacuten in vitromiddot in vivo y rreacutetodos bioanalitlcos y analiacuteticos
c2 Informes de estudios sobre farmacocineacutetica mediante biomateriales humanos
Se entregaran informes de estudieacuteis de fiexclacioacuten cqn proteinas ce~ plasf1a estudios de rretabolismo heoaacutetio e iacuteneracioacuten de sustancas acti9as y estudiOS que utilicen otros biomatenaiacutees numanos
e3 Informes de estudios de farmacocineacutetica humana
Se describlrsn las caracteristicas farmacocineacuteticas sigUientes absorCioacuten (velocidad y magnitud) distlbucloacuten metabolismo y excrecloacuter
Deben describirse los aspectos significativos desde el punto de vista cliacutenico incluyendo la implicacioacuten de los datos CineacutetiCOS para el reacutegimen de dosificacoacuten especialmente para los pacientes de nesgo y las diferencias entre el hombre y las especies arlmales utliIacutezadas en los estudiOS precliacutenlcos
Cuando el medicamento vaya a administrarse de forma habitual simultaacuteneamente con otros medicamentos deben propoclonarse datos sobre los estudiOS de administracioacuten conjunta realizados para demostrar pOSibles mcdlficaclo1es de la accioacuten farmacoloacutegica Se Investigaraacuten las interacciones farmacocineacutetiacutecas entre los principios activos y otros rnedicamentos O sustancias
cA Informes de estudios de farmacodinamia humana
Debe demostrarse la accioacuten farmacoolnaacutemlca correlacionada con la eficaCia incluyendO
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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
- la relacioacuten dosIs-respuesta y su curso temporal
- la justificacioacuten de la posologia y las condiciones de administracioacuten
- cuando sea pOSible el mecanismo de aCClon
Se describiraacute la accioacuten farmacodlnaacutemica no relacionada con la eficacia
La demostracioacuten de efectos farmacodnaacutemlcos en seres humanos no bastareacute por si misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecte terapeacuteutico
Cuando el medicamento vaya a administrarse simultaacuteneamente con otros medicamentos deben proporcionarse datos sobre los estudios de administracioacuten conjunta realizados para demostrar posibles modificaciones de la accioacuten farmaCOloacutegica ASimismo se investigaraacuten las InteraCciones farmacodinaacuter1icas enre los principios actvos y otras medicamentos o sustancias
c_5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
c51 Informes de estudios cliniacutecos controiacuteadas relativos a la indicacioacuten declarada
Se presentaraacuten ensayos elinlcos controlados aleatorlzados y seguacuten corresponda conroarados con un placebo yo Jn medicamento conocido cuyo valor terapeacuteutico esteacute bien establecido cuaquler otro disentildeo deoe justificarse
Se deben informar las medidas tomadas para evitar sesgos incluyendo meacutetodos de alealonzacioacuten y meacutetodos de cegamiento
E protocolo del ensayo debe incluir una deSCripcioacuten pormenOrizada de los meacutetodos estadlstlcos numero de pacientes nivel de slgnficacioacuten y poder del estudio
c52 Informes de estudios cHncos no controlados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros iexclnformes de estudios cliacutenicos
Debe presentarse cualqUier aIro estudiO que se haya realizado como iexcliexcliexclformes de estudios c[iexclniacutecos no ccntroiados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estldos de anaacutelisis Interino de esludlos pertinentes a las Indicaciones proouestas y estudios en curso
co Informes de experiencia posterior a la comercializacioacuten
SI el medicamento ya estaacute autOrizado en otros paises debe proporcionarse InformaCioacuten sobre reacCiones adversas al medicamento en cuestioacuten y a medicamentos que contengan los mismos prinCipiOS activos y de ser posible en relacioacuten con la tasa de utillzaclon
d Referencias bibliograacuteficas
Las referencias bibliograacuteficas deben sentildealarse de acuerdo con la edicioacuten actualizada de Unlform ReqUlrements for Manuscnpts Submitted to Biomedical Journals Internatlonal Commtee of Medical Journal Edtors (ICMJE) Se remitiraacute copia de las referencias maacutes Importantes
VMOongo L
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7 RESPONSABILIDADES
71 NIVEL NACIONAL
E Ministerio de Salud a traveacutes de la DIGEMD como ANM es responsable de la difusioacuten de la presente Directiva Sanitaria hasta el nivel regional ASimismo es responsable de supervisar su cGmollmlento
72 NIVEL REGIONAL
Las Autoridades Regionales de Salud a traveacutes ce las AJtoridades de ProdJctos Farmaceacuteuticos DispOSitivos Meacutedicos y Productos Saritarios a nivel regional son responsables de la difusioacuten y cumplimiento en sus respectivas jurisdicciones
73 NIVEL LOCAL
Los administrados que presentan estudios de elicacia y segvidad para la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de calegorla 3 son responsables de aplicar lo dispuesto en la presente Directiva Sanitaria
8 ANEXOS
ANEXO 1 Pautas para la presentaciacuteoacuten de estudos de eficacia y seguridad en la iacutenscnpcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del ArtiCulo 10 de la Ley N 29459
9 BIBLlOGRAFIA
) US Food and Dug Admnistratiacuteon GUldance lo Industry and Reviacuteew Stal Labeling for Human Prescriplon Drug and Blological Products-Determining Established Pharmacologlc Class fo Use in iexclhe Hiacuteghllghts of Presclbiacuteng In~ormation Good Reviacuteew Practlce Disponible en
btlQwwwlda90vdownloadsiacuteDruqsGuiacutedanceCompllanceReau ato ry InormatiacuteonGuiacuteda nceslUCM 186607pdf Fecha de Visita octubre 20 O
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htIacutejlJwwwl~horqlfileadminiacutePubllc Web SiteICH ProductslGcldelnesSafetylS2 R11 Step2S2 R1 GuiacutedeliacuteneQQf Fecha de Visita octubre 2010
5) Inernational Confecence 01 Harmonisatlon The Common Technical Docu-rent for the Reglstration of Parmaceuticais oc Human Use Efficacy - M4E(R1) Cltnical Overvlew arld Ciacutelntcal Summary 01 Module 2 Module 5 Clinical Study Repores 2002 Disponible enViexclJcr~c Z
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~ttpliacutewwwchorqlileadminPubliexclc Web SiacuteteilCH ProduclsCTDM4 R 1 EfflcacyM 4E ~~pdf Fecha de Visita octubre 2010
5) I nterratonal Conlerence 01 Harmonlsation Statistlcal Principies for Clinicaiacute Trials E9 20C8 Dsponible en
htpwww iacutech orgiacutefileadm1nPublic Web SiteICH ProductsIGuiacutedelinesiEffiacutecacYE9ISte o4E9 Guiacutedeiacutere pd l Fecha de Visita octubre 2010
7) Intemational Conlerence 01 Harmonlsatior StrucUe and Conten el Clinca Study Report E3 1995 Disponible en
htpIlwwwlchorqfileadmiacuteniPublic Web siacuteteIC H ProductsGuiacutedelinesEficacy E3iSte p4IE3 G(jidelmepdl Fecha de viSita octubre 2010
8) Ministeriacuteo de Salud Reglamento de Ensayos Clinicos (aprobado poe Decreto Supreme N 017-2C06-SA y modificado por Decreto Supremo Ndeg 006-2007-SA)
9) International Confereoce of Harmonisation General Consiacutederatons for Cliacutenical Tnals Ea DisDoniacuteble en
hItplwwwlenorglfileadminPublic Web SiteICH Prcdu ctsGuldelinesfEfficacylE81Ste p4iE8 GuidCilne~QQf Fecha de viSita octubre 2010
10) Inremalional Conference 01 Harmonisation Craice of Control Group and Reated ISSJ8S in Ciinical Tnals E10 Disponible en
httplwwwich orgfileadmiacutenlPubiic VVeb SneflC H ProductsGuldelineslEfficaevE 1 OIS ep4E10 Guideliacutenepdl Fecha de VISita octubre 2010
1) Internalonaiacute Conlerence 0 Harmonisation Saety Pharmacoiogy Studiacutees for Human PharmaCeulicals S7A Disponible en
bttollwwwchorqlileadmlniPubliacutec Web SieIICH ProduelslGuidelinesSafeVIS7 ASle p4SiA GUldelinepol Fecha de viSita octubre 2010
2) International Conference 01 Harmorlsalion Pharmacovigilance Planning E2E Disponible en
rltpliwww ichorqfileadminlPublic Web SlteiacutelCf- ProductsGuldelinesifficacyE2EiacuteSiexcl ep4E2E GLidelineodiacute Fecha de viSita octubre 2010
13) European Commisslon Directiacuteva 2C03i63iacuteCE de la Comislon de 25 de Junio de 2003 que modifica la Directiva 2001831CE de Parlamento Europeo v del Consejo por la que se establece un coacutedigo comunitariacuteo sobre medicaocentos para uso hum8~o iexclJispombe en nttpiieceuropaeuheathlileseJ9raiexiacutevol-1Idir 2003 531dlr 2003 63 eSDdl Fecna de visita octubre 2010
14) European Commlsson Directiva 200183CE del Parlameto Europeo y del ConsejO de 6 de noveOlbre de 2001 por la que se establece un COacutedigo comunitario sobre r1edicaOlentos para uso t-umano Oiacutesponole en
httpmiddotllecelJfopaeLjnealthllilesleudral~xNol-1diacuter 2001 83 con$2009200 83 oon52009 eSpdf Fecha de viacutesita octubre 200
151 Internatiacuteona Commitee 01 Medlcal Journal Edltors Uniform Requiacutererlents for Manuscriacutepts Submitted lo Biomedlcal Journals Writlng and Editing lo Biorledlcal Publicatiacuteon Disponible en nttpiwwwicmiexcleorgurm lullpdf Fecha de Visita octubre 2010
16) Us Food and Drug Admlnistration Revlewer GUldance Conducting a Clinical Safety Review 01 a New Product Appcaton and Preparing a Repart on the Revlew Good Review Practice Feoruary 2005 Dsponible en
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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE lA lEY N 29459
httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
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EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
o 0
Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTiacuteCULO 10 DE LA LEY N 29459
determinar o confirmar los efectos clinicos farmacol6gicos yo demaacutes efectos farmacodinamicos detectar las reacciones adversas estudiar la absorci6n distribuci6n metaboismo y eliminacioacuten de uno o varios productos en investigacioacuten con el fin de determinar su eficacia yo su seguridad
512 Estudios Preclinicos Investigaci6n con animales para establecer SI un medicamento puede ser usado por humanos Se reaHzan antes de los estudios en humanos
513 Informe de estudio clinico Descripcioacuten escrita de un estudio realizado en seres humanos en el que la descripc6n cliacutenica y estadistiacuteca presentaciones y anaacutelisis estan totalmente integrados en un solo Informe
51 A Conferencia Internacional de Armonizacioacuten (ICH) La Conferencia Internacional de Requerimientos Teacutecnicos para eiacute Registro de Medicamentos de Uso Humano es una InlGiativa conjunta que envuelve a las Autoridades Reguladoras y la Industria basada en investigacioacuten que esta focalizada en los requerimientos teacutecnicos para nuevos medicamentos Miembros fundadores son la US Food and Drug Administrarion (US FDA) la Eurcpean Medicines Agency (EMA) y Jap6n asi como los representantes de la Industria farmaceacuteutica de estos paises Miembros obsenvadores son Canadaacute (Health Canada) la Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) y EFTA (Asociacioacuten de Libre Comercio de Europa)
515 Nivel de Efectos Adversos No Esperados (NOAEL) Es definido como el maacutes alto nivel de dosis que no produce un Significativo incremento en los efectos adversos en comparacioacuten con el grupo control
516 Biacuteomateriales humanos Son todas las proteinas ceacutelulas tejidos y materiales conexos de origen humano que se utilizan in vivo o ex vivo para evaluar las propiedades farmacocineacuteicas de las sustancias medicamentosas
517 Criterio de valoracioacuten (Endpoint) Manera c6mo se va medir el objetivo del estudio o c6mo se va cuantificar una intervencioacuten determinada
518 Medicamentos comprendidos en el numeral 1 Productos cuyos prinCipias activos o las asociaCiones que se encuentran en el Petitoriacuteo Nacional Uacutenico de Medicamentos Esenciaies
519 Medicamentos comprendidos en el numeral 2 Son los productos cuyos principiOS activos o ias asociacuteaciones no se encuentran en el PetiTOrio Nacional Uacutenico de Medicamentos Esenciales y que se encuentran registrados en los paises de aliacutea vigilancia sanitaria Tambieacuten se incluirn en este numeral los productos que se reinscriban cuyos prnciplos activos o asociac ones estaacuten registrados en el Peruacute en el numeral 3 a partlf de a vigencia de la Ley Ndeg 29~59
5110 Medicamentos comprendidos en el numeral 3 Productos cuyos principios activos no se encuentran conslderaoos en los numerales 1 y 2
52 Los estudiOS y documentos que se adiacuteunten a toda solicitud de Registro Sanitario de los productos comprendidos en el numera 3 del Atlculo 10deg de la Ley N 2g~59 Ley de los Productos FarmaceacuteutiCOS Dispositivos Meacutedicos y Productos Sanitariacuteos deben presentarse seguacuten lo indicado en la presente Directiva siguiendo las onemaciones pUblicadas por la Conferencia Internacional de Armonizacion (ICH)
53 Se debe incluiacuter toda informacioacuten pertinente para a evaiJaCl6n del medicamento corcespondiente tanto favorable como desfavorable todos los datos pertinentes acerca de los ensayos preclinicos o cliacutenicos incompletos o abandonados relativos al medicamento ylo ensayos completos relacionados con indicaciones terapeacuteuticas no cubiertas por la solicitud
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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
54 Los datos de los estudiOS cliacutenicos presentados para la evaluacioacuten de una solicitud de Registro Sanitario deber esar enmarcados en las ouenas praacutecticas cliacutenicas y pnncipios eacuteticos con arreglo a la normativa vigente sobre ensayos cliacuteniCOS en el Peruacute
55 Para la presentacioacuten de las viSiones generales resuacutemenes e informes preclinicos y cliricos deben tomarse en cuenta las guias dellCH aSI como las de la US Food and Drug Administraban (US FDA) yo la European Medicines Agency (EMA)
6 DISPOSICIONES ESPECiFICAS
Las personas naturaies o juridlcas que solicitan la inscripcioacuten O reinscrlpcloacuten de lOS medicamentos debe-ar presenar semiddotguacuten el case
61 ORGANIZACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y DOCUMENTOS Los estudiOS y documentos deben organizarse de la siguiente manera
iacutendiacutece general
11 Introduccioacuten
III Seccioacuten precliacutenica
a Anaacutelisis gene-al
O Resul1er
c Informes de estudios precliacutenicos
c1 iacutendice
c2 Informes de estudios
021 De Farmacologiacutea
bull Farrnaccdinaacutemica primaria
bull Farmacodinamica secundana
bull Farmacologiacutea de segundad
bull Interacciones farmacodinaacutemicas
c22 De Farmacoclnetica
bull Meacutetodo~ araliticos e nformes de validacioacuten
bull Absorcioacuten
bull 8istrioucioacuten
bull Metabolismo
bull Excrecioacuten
bull Interacciones farmacoclneacuteticas (no cliacutenicas)
bull Otros estudios de farmacocineacutetica
c23 De Toxcologia
bull Toxicload por dosis uacutenica
bull Toxicidad por oasis repetioa
bull Genotoxlcdad
bull Carcinogenicldad
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bull Tcxicidad e la repmauccieacuten y el desarrollo
bull Tolerancia local
bull Otros estudios sobre toxIacuteCIdad (s son disponibles)
d Referencas bbhograficas
IV Seccioacute clinlca
a AnaacutelisIs general
b Resurlen
e Informes de estudios clinicos
c1 indice
c2 Listado en forma de tabla de todos los estudios cliacuteniCOS
c3 Informes de los estudios clinicos
c31 Informes ce estudlcs biofarrlaceacuteuticos
bull Iformes de estudios de biodlsponibilidad
bull Informes de estudios comparativos de oioeisponibiJidad y bloequivalenCla
bull Ioformes de estudios de correlacioacuten in Vltro - in vivo
bull Informes de meacutetodos bioanalltiacuteces yaraliticos
032 Informes de estudios sobre farrlacccineacutetica mediante b omateriales humanosl
bull Informes de estudios de flJacioacuten con proteiacutenas de plasrlal
- 11formes de estudos sobre metabolismo hepaacutetico e interaccioacuten
bull Informes de estlitJioS mediante oros bo-nateriales hunan05
c33 Inforrles ae estudios de farrnacoclneacutelcaacute hurna181
-Informes de estudios de farrlacocineacutetiacuteca y tolerancia inicia er sUjetos saos
bull Iferrles de estudios de farmacocineacutetica y tolerancia iniCial en pacientes
bull Informes de estudios de farrlacccirmiddoteacutetlca de factores riexcltrinsecos
bull Informes de estudos de farrl8cocireacutetica ae factores extriacutensecos
bull Informes de estudios de farrl8COcineacutetica en la poblacioacuten
e 3 4 Informes de estudios de farmacodinaacuterlica hUrlanal
bull Informes de estudios ce farmacodinarllca y farmacocineacutelicai farmacodinarllca en sujetos sanos
bull Informes de estudios de farmacodlnaacutemica y farmacocineacutetiacutecal farmacodinaacutemica en pacieles
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c35 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
o Informes de estudios clinicos controlados relativos a la indicacioacuten declarada
o Informes de estudios clinicos no controlados
o Informes de anaacuteliSIS de datos procedentes de diversos estudios Incluido cualquier meta-anaacutelisis anaacutelisis comparativo (bridglng analyses) y anaacutelisis integrado formal
o Otros Informes de estudio
c36 Informes de experiencia posterior a la comercializaCioacuten
d Referencias bibliograacuteficas
62 DEL CONTENIDO PRINCIPIOS Y REQUISITOS BAacuteSICOS DE LOS ESTUDIOS Y DOCUMENTOS
Los estudios y documentos deben tener la siguiente estructura
A) Introduccioacuten
Debe Indicarse la clase farmacoloacutegica el mecanismo de accioacuten y la(s) indicacioacuten(es) propuesta(s) del medicamento para el que se solicita el Registro Sanitario
B) Seccioacuten preclinica
a Analisis general
Debe InclUir la interpretacioacuten de los datos la relevancia clinlca de los hallazgos relacioacuten con los aspectos de calidad del medicamento y las implicancias de los hallazgos preclinicos para el uso seguro del medicamento
Debe eXistir una valoraCioacuten Integrada y critica de la evaluacioacuten farmacoloacutegica farmacocineacutetica y toxicoloacutegica del medicamento en animaiesin vitro Debe inclUirse-la dscusioacuten y justificacioacuten eje la estrategia de los estudios precliacutenicos
Debe incluirse una evaluacioacuten de iexclas impurezas y productos de degradacioacuten presentes en el principio 8ctivo yen el producto asiacute como de sus potenciales efectos farmacoloacutegicos y toxicoloacutegicos Si un medicamento incluye un excipiente nuevo se debe presentar una evaluacioacuten de la informacioacuten acerca de su seguridad
El contenido del anaacutelisis general de la parte preclinica debe figurar en el siguiente orden
o Resumen de la estrategia de la evaluacioacuten preclinica
o Aspectos farmacoloacutegicos
o Aspectos farmacoclneacuteticos
o Aspectos toxicoloacutegicos
o Anaacutelisis general integrado y conclusiones
o Lista de referencias bibliograacuteficas Don90Z La evaluacioacuten de los estudios toxicoloacutegicos tendra un orden loacutegico de tal manera que todos los datos relevantes aclaren un cierto efectofenoacutemeno La extrapolacioacuten de los datos de animales a humanos debe tener en consideraCioacuten
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EFICACIA Y SEGURIDAD DE lOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO lO DE lA lEY N 29459
bull Especies de animales usadas
bull Numeras de animales usados
bull Vi as de administracioacuten empleadas
bull Dosificaciones usadas
bull Duracioacuten del tratamiento o del estudio
bull Exposicioacuten sisteacutemica a niveles de efectos adversos no observados (NOAEL) y a dosis toacutexica relacionados con la exposicioacuten en humanos a la maxima dosis recomendada Se recomienda un resumen con tablas y figuras o graflcos
bull Los efectos de la sustancia activa observada en estudios preclinicos relacionados a lo esperado u observado en humanos
Deben discutirse las implicaciones de los hallazgos preclinicos para el uso segura en humanos considerando los resultados toxicoloacutegicos farmacocineacuteticos y farmacoloacutegicos
b Resumen de la seccioacuten preclinica
El propoacutesito de los resumenes preclinicos escritos y tabulados es proveer un resumen lo suficientemente detallado ordenado y comprensivo de los datos preclinicos
Con respecto a los resumenes tabulados se deben tomar en cuenta las tablas y graticas contenidas en las guias dellCH (por ejemplo la Guia M4S(R2))
Los resultados de los estudios de farmacologia farmacocineacutetica y toxicologia realizados en animalesin vitra figuraran en el orden siguiente
bull Resumen escrito de farmacologia Incluye un breve resumen inicial integrando todos los estudios farmacoloacutegicos resumen de la farmacodjnamia farmacologia de seguridad de interacciones discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de farmacologia
bull Resumen escrito de farmacocineacutetica Incluye un breve resumen inicia integrando todos los estudios de farmacocineacutetica resumen de absorcioacuten distribucioacuten metabolismo excrecioacuten interacciones discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de farmacocineacutetica
bull Resumen escrito de toxlcologia Incluye resumen Inicial integrando todos los estudios de toxlcologia resumen de toxicidad de dosis unlca resumen de toxicidad de dosis repetida resumen de genotoxicidad resumen de carcinogenicidad resumen de toxicidad reproductiva otros estudios de toxicidad discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de toxicologia
Cuando existan multiples estudias del mismo tipO que necesitan ser resumidos dentro de las secciones farmacocineacutetica y toxicoloacutegica deben ser ordenadas por especies en experimentacioacuten via de administracioacuten y duracioacuten (el de menor
I International Conference of Harmomsation The Common Technical Document for iexclhe Registration of PharmaceUlicals for Human use Safety- M4$ (R2) Nonclinical Overview and Non Clinical Summaries of Module 2
-- ~
6
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duracioacuten primero) El orden por especies es e sigUiente raloacuten rata hamsler airo aedor coneJo Derro primate no humano otros mamiacuteferos no roecores no mamiferas El orden por via de administracioacuten es el sigUiente viacutea destinada para uso humano oral Intravenosa Intramuscular Intrapentaneal subcutaacutenea inhalatoria toacutepica otra
e Informes de los estudios precliacutenicos
Si en el curso de la investigacioacuten y desarrollo del medicamento se prOducen modificaciones en el proceso de manufactura debe Incluirse un anaacutelisis de la cOf1parablioad de a formulacioacuten definitiva con la empleaaa en los estudiOS y de la reievancia de este hecho para los resultados pceclinicos Se repetiraacuten los estudioS que sean necesarios en fJncioacuten de la magntJd del cambio
Los oiseros experimentales precHnicos deben aJustarse a las guias aceptadas por el ICH la US FDA o ia EMA
c1 Estudios de Farmacologiacutea
Los estudios in viVO como In vitre que se presenten deben haber sido realizados con teacutecnicas reconocidas y valiaadas las teacutecnicas experlmentaies novedosas deaen describirse de manera suficientemente pormenorizada a fin que puedan reproducirse Los esultados se expesan en teacuterminos cuantitativos utizando por ejemplo curvas dosis-efecto y tiempo-efecto etc Se estableceraacuten comparaciones con los datos correspondientes a un prinCipio o principios activos con una accioacuten terapeacuteutica anaacuteloga
El soliCitante debe irCluir los resultados de los posibles efectos farmacodinaacutemlcos no deseados del principio activo en las funciones fisioloacutegicas Tales Investigaciones deben haber sido realizadas en exposiciones correspondientes al rango terapeacuteutico y por encima ael rrismo Debe mformarse cuando se presente modJicacoacuten de las respuestas por la adrrinstraciOacuten reiterada del prinCipio active
c2 Estudios de Farmacocmeacutetira
Debe incluir lOS estuclos de la absorcioacuten distribucioacuten metaooiismo (bioransformacloacuten) y excreClon del pnnciacutepo activo y sus rretabolitos
Los estudios farmacocineacuteticos deben permitIr a comparacioacuten y la extrapolacioacuten entre animales y seres humanos
e3 Estudios de Toxicologiacutea
Los estudios toxicoloacutegicos ceben evidenCiar la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propJestas valoraacutendose estos efectos en funcioacuten del proceso patoloacutegiCO de que se trate
Se deaen inclUir los estucios toxcologlcos y farmacocineacutelicos de un eXCipiente que se utilice por primera vez en el aacutembito farmaceacuteJtlco
CJando se deacute la posibilidad de Jna degradacioacuten significativa durante el almacenamiento del medicamento debe Informarse la tOXicologiacutea de los productos de la degracacioacuten
c31 ToxiCidad por dosis mica
_~_------
2 EMA Ewcean Med diexcles Ageurof
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vydeg JIIfl9ol t
Los estudios de toxicIdad por dOSIS uacutenica deben liacutegurar por especies y vla de administracian Se incluiraacuten los resultados de estos estudios realizados en dos especies de mamiacuteferos de cepa conocida una de ellas no roedor
c32 Toxicidad oe dOSIS repetida
Los estudios de toxicidad por administracioacuten repetida tienen por objeto revelar las alteraclores funcionales yio iexcliexclMIOma-patoloacutegicas subsiguientes a la adrrinlstracioacuten repetida del princIpIo activo o de la comblnacloacuten de plindpos activos y establecer de queacute modo se relacionar dldras alteraciones con la posologiacutea
El tiempo de duraclan m nlma de os estudios de toxicidad de dOSIS repetida debe estar de acuerdo a la siguiente tanla
middotmiddotmiddotmiddot-middot- ---------- shyDURACIOacuteN DEL Roedores No roedores
1 TRATAMIENTO PROPUESTO
--_-----~_------------~- ---~----~
Hasta dos semanas
1 mes _7__--1-rnes I ~~~ dos semaras hasta_____3_~~ses ~___ 3 meses- I ~ 1 Mayor de ~~ mes hasta tr~~ 6 meses l 6 meses
meses ___-1
~~r de tres mese~ 6 meses __l __ ~m~ses~~
FiJente Guiacutea iexcleH M3 (R2)
033 Estudos de Genotoxloidad
El objeto del estudiO de potenCial mutageacutenlco y clastogeacutenlco es revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el material geneacutetico de las perscras
Estos estudios se presentan elf todos los nuampvos productos Los estudies de genotoxicldad deben presentarse de acuerdo a lo sentildeatad(nm las guas delICH
c34 Estudios de Carclnogeacuteness
Estos est~dlos se presentan para toaos los medicamentos cuya utilizacioacuten cnlca se prevea para un penodo prolongaco ya sea de manera continuada o reiterada e intermitente Estos estudiOS deben presentarse para los medicamentos que presenan un potencial carcinogeneacutetlco por ejemplo tomando como referenCia ur producto de la misma clase farrracoloacuteglca o estructura o a raiz de pruebas obtenidas er estudios de toxicidad por adm1istracian contlCuada
No son necesarios los estudios para componentes Inequiacutevocamente genotoacutexlcos SI se pretende administrar un medicamento de este tipo de manera cranlca a seres numanos debe presentarse un estudio para detectar efectos tumorigeacutemcos precoces o la JustificaCioacuten de su no inclusioacuten
En el caso de productos que presenten resultados posijvos en los ensayos de genotoxlclcad yo en los estudios colos de carclnogenlcldaa se pueoe prescindir de los estudios de carclnogenicidad a largo piazo y asumir que el producto posee potencial carcinogeacutenco
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Se presentaraacuten resultaaos de dos especies (rata y ratoacuten) con un nuacutemero minlmo de 50 animales en cada sexo para todos los grupos
c35 Estudios de ToxIcidad ec la repro~uccloacuten y el desarrollo
Se deben incluir estudios sobre la repercusioacuten en a funcioacuten reproductora masculina y femenina sobre los efectos toacutexicos y teratoacutegenos en todas las fases de desarrollo desde la concepcioacuten a la madurez sexual asi como los efectos latentes cuanco el medicamento ha sido administrado a ia hembra durante el embarazo Debe jLsWicarse de manera adecuada la omisioacuten de tales pruebas
Los estudiOS de toxicidad embrionara y fetal se presentaraacuten en dOS especies de mamiferos una de las cuales no debe ser un roedor los estudios pennatales y pastnatales Se llevaraacuten a cabo con al menos una especie Si se sane que el metabolismo de un medicamento er determinada especie es similar a la del hombre es recomendable incluir esa especie Tambieacuten es recomendable que una de as espec es sea la misma que la de los estudios de tOXicidad por administracioacuteo de dOSIS repetida
c36 Estudios de Tolerarcia local
El objetiVO de los estudios de tOierareia loca es detemioar si los medicamentos (tarta los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el
Medicamento como consecuencia de su administracioacuten durante el uso climco El procedimiento del estudio debe ser tal que todo efecto mecaacutenico de la administraCioacuten o las acciones puramerte fisiccquMicas del producto puedan distinguirse de los efectos toxicoloacutegicos degfarmacodinaacutemicos
Deben presentarse las pruebas sobre toleranCia 10caJ realizadas con el preparado desarrollado para su uso humano utilizando el vehicuio yo los excpiOntes utilizados en e grupo de raiexclarnento O grupos de control
Las caracteristicas de lOS estudiOS de lolerpncla loca (eleccioacuten de la especie duracIoacuten frecue-nclB viexcla de admmIstracioacuten j dosificaCioacuten) oependen del problema a Investigarse y las condlcones propuestas de administrac~oacuten en a utmzac()~ cliacutenica
Los estudios en animales pueden swsttuirse por pruebas validadas in viacutetro siempre que los resultados de las prueoas sean de calidad y utilidad anaiogas para los fines de la evaluaCioacuten de la seguridad
Er e caso de las s0stanclas qulmicas aplicadas a la piel (por ejemplo deacutermicas rectales vaginales) se pesentaraacuten estudios sobre el potencial de sensibilizacioacuten corno mlnimo en uno de los sistemas de prueba actualmente dlsponbles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio lirfaacutetico local)
e) SecCioacuten cliacutenica
a Anaacutelisis general
Se debe proveer una discusioacuten e interpretacioacuten ae los halrazgos Juma coe otra informacioacuten relevante (por ejemplo datos pertinentes de estudiQs en animales y aspectos de calidad que puedan tener implicanclas clinicas)
Se ofreceraacute un anaacutelisis de las concuslc~es crnlcas las limitaciones importantes la evaluacioacuten de los nesgos y beneficios a parf r de las ccncluslo~es de los
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estudios cliacutenicos aSlnismo debe interpretarse de queacute modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad Justifcan la dOSIS propuesta y las indicaciones
Se expondraacuten los oroblemas relativos a la eficacia o la seguridad que se hayan encontrado en los estudios cliacuteniCOS coacutemo fueron evaluados y resueltos ASlmisflo se expondran ios problemas pendientes de resolucioacuten Junto con los planes oara resolve rlos
Contenido
bull Racionalidad de lOS estudios ciiacutenicos En esla seccioacuten se debe dentificar la clase farmacoloacutegica deSCribir la Indicacioacuten propuesta asimisno se deben Incluir los estudiOS cliacutenicos realizados y en curso Tambieacuten se deoen Incuir las observaciones de otras Autoridades Regulatorlas con respecto a la misma aplicacioacuten
bull Anaacutelisis general de la parte Blofarmaceacuteutlca Se debe presentar un anaacutelisis criacutetico de cualqUier asunto importante relacionado a la blodlsDonlbllidad que pudiera afectar la eficacia ylo seguridad del medicamento
bull Anaacutelisis General de la Farmacologia clinica Se debe presenar un analisls criacutetico de la farrnacocineacutetica farmacodiraacuternica y datos in vitro relacionados El anaacutelislS debe considerar todos los datos relevantes y una exolicacioacuten de coacutemo los datos sustentan las conclUSiones mostradas Se debe poner eacutenfasis en resultados inusales y problemas potenciales o aspectos que faltan estudiar
bull Analisls General de Eficacia Se debe presentar un anaacutelisis critico de los datos climcos pertinentes a la eficacia del producto en la DOblacioacuten propesta (tamblen se pueden discutir algunas diferencias que pueden encontrarse entre la poblacioacuten estudiada y la que se espera reCiba el medicamento propuesto) El anallsls debe conSiderar todos los datos relevantes sea positivo o negativo y debe explicar el coacutemo los datos sustentan la Indicacioacuten propJesta (disentildeos de estudio seleccioacuten de paCientes aspectos estaiacutes~iexclcos duracioacuten de estudios y Iendpoints adecuados eriexcltre o~r-)s) y la nformacioacuten del inserto Se deben idertificar aquellos esiudios que se consioeren relevantes para la evaluacioacuten de la eficaCia i dar razones por las cuales otros estudios apwentemente bien contrOlados y adecuaaos no han sido Gonsijerados relevantes Se debe sentildealar los estudiOS terminados prematuramente considerando el impacto de los mismos
bull A~aacutelisis Gereral de Seguridad Se debe reaizar un anaacuteliSIS critiCO de los datos de segundad sentildealando coacutemo los resultados sustentan y Justifican la nformacloacuten de Inser10 propuesto Se deben describir as reacciones adversas de medicamentos de la misma clase farmacoloacutegica Se deben discutir los eventos adversos senos (Incluyendo reacoacuten causal y su comparacoacuter con el tratamiento y control) los eventos no serios y frecuentes Se debe dar sustento de la aplicabilidad a nuestra regioacuten y pas de los datos generados en otras regiones hasta donde sea necesario El anaacutelisis y el resumen de seguridad de esta seccioacuten deDen ser la base para Identificar temas de seguridad para la elaboracioacuten de un sistema de seguimiento de proolemas de segundad identificados (esoeclalmente eventos adversos seriOS) problerJ1as de seguridaD esperados (eventos adversos no presentados pero que se podriacutean presentar maacutes adelante debido a su clase farmacoioacuteglca o por la poca frecueccla de un determinado evento) y oe proolerJ1as de segunoad en poblaciones y condiciones no estudiadas por ejemplo nlliacuteos gestantes
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paCientes que reCiben otros medicamentos entre otros) Se debe plantear un sistema de seguimiento de los problemas anteriormente mencionados
bull Conclusiones sobre nesgas y beneficIos Se deben integrar loaas las coclusiones alcanzadas relacionadas a aspectos blofarmaceacuteutlcos de farmacoiogia cliacutenica eficacia y segundad de los productos y proveer una aproximacioacuten general de los beneficios y riesgos de su uso en a praacutectea cliniacuteca Esta seccioacuten tambieacuten debe considerar los riesgos y beneficios del medicamento de tal manera que comparen los beneficios con las alternativas de tratamiento disponible y debe clanficarse el lugar esperado de este producto entre ros tratamientos disponibles para la indicaCioacuten propuesta
bull Referencias bibliograacuteficas
b Resumen de la parte cliacutenica
Se deben presentar resuacutemenes cliacuteniCOS escntos y taDulados lo suficientemente detallados orde~ados y comprensIvos de os datos clinicos
Los resuacutemenes tabulados deben tomar como base las tablas y graficas contenidas en las guias de ICH (por eJemlo la Guia M4E (R1))
E resumen debe tener el orden sigUiente
bull Resumen de los estudios blofarmaceacuteuticos
bull Resumen de los estudios cliacutenicos de farmacologia Se debe describir la farmacocineacutelica y farl1acodinaacutemlca asi COrTO estudios In vitro Se deben descnoir los aspectos criticos de disentildeo y ana lisis de datos
bull Resumen socre eficacia cliacutenica Se debe describir el programa de estucios controlados y otros estudiOS pertinentes para la aplicacioacuten empezando con un breve resumen del disentildeo de los estudiOS que evaluaron eficacia (estudios dosis-respuesta eficacia comparativa eficacia de 18r92 duraCioacuten y estudio de eficacia en poblaCiones determinadas) Se debe Incuir tambieacuten resuacutemenes de res_litados y anaacuteliSIS los cuaies seran de d8S tipos comparacioacuten de resultados de estudiOS indivduales y anaacuteliSIS de daos combinados de varios estudiOS ASlmlsr~o se Incluiraacute el anaacuteliSIS de la informacioacuten que sea relevante para sus~entar la dosiacuteficacioacuten recomendada Las tablas de esta seccioacuten (sugeridas en los documentos del leH anteriormente rrenclonaaos) deberaacuten rovee resultados e iexclnformacloacuten importante de los estudos
bull Resumen sobre seguridad cPnica Se deben descfibir datos relevantes de seguridad en la poblaCioacuten a la cual se mtenta dar el producto Los dates de segundad (relae onados yo no relacionados) pleden se considerados a 3 nveles la extensioacuten de la exposiCioacuten (dosis dLracioacuten luacutemero de pacientes y tipo de pacientes los eventos adversos y alteraCiones de laboratoric maacutes comunes asiacute como los eventos adversos selOS incluyendo muertes Se debe sentildearar informacioacuten de seguridad en grupos especiales que hayan Sido estudiados asiacute como mformacioacuten OS
comercializacioacuten en caso el producto haya sido comercializado anteriormente Las taDlas deberaacuten mostrar InformaCioacuten Importante de los estudios clinicos eventos adversos seriosno senos y pacientes que se
Interratonal Conference of Harmo~iexclsation ~he Commor Technlcltil Documem for the Regiexclstriquestiexcliexclo~ of Pharmaceuticals fOf Human Use Efficacy - M4E(R1) Cliexclnicamiddot Ovennew and Cliacutenica Surnmary of Module 2
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retiraror del estudio (explicando las razones del retiro) estas tablas seguiraacuten las -ecomendaciones del leH
bull Refe-encias bibliograacuteficas
bull Snopsis de cada estcdio
c Informes de estudios clinicos
Deben permitir fo-marse una opniacuteoacuten suficienemente fundada y clentificamente valida acerca de si el producto responde a los criterios previstos para la concesioacuten dei Registro Sanitaflo por este motivo deben presentarse los resultados de los estudios clinicos que se hayan realzado tanto favorables como desfavorables
Los datos sobre cada estudio clinico deben estar suficientemente detallados para permitir un iacuteuicio objetivo y contendraacuter
1 El protocolo Incluyendo la justificacioacuten objetivos anaacutelisis estadiacutestico metodologiacutea del estudiO enfermedad yo cordicioacuten del sujeto en investigacioacuten y particularidades del medicamento
2 La ista de investigadores indicando nombres y anelhdos domiclio cargo lituacutelos y responsabilidades Se debe sentildealar el lugar donde se evo a cabo el estudio
3 El Informe final firmado por el investigador Y para ensayos muticeacutentricos firmado por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordcacicn
Se resumiraacute las observaciones cliacutenicas de cada estudio mdicando
1 E njero de sJjetos tratados distribuidos por sexo
2 La seleccioacuten y disribucioacuten por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigacioacuten y las pruebas comparativas
3 El nuacutemero de pacientes que hayan sidc retirados prematuramente de los estudiOS asiacute coeno los molivos
4 Cuando sean ensayos cliacutenicos contolados indicar si el grupo control
- no ha sidCt so~etid) a tratalTiacuteentc
- ha recibido unplacebo
- ha recibido otro medicamento de efecto conocido
- ha recibido un tratamiento no medicamentoso
5 La frecuencia de los eventos adversos observados (relacionados y no relacionados serios y no serios)
o Todas las preciSiones sobre los pacientes que presenten una especial sersibildad (ancianos nintildeos mujeres embarazadas o en periodo de menstruacioacuten) o cuyo estado fisioloacutegico o patoloacutegico exija una especial consideracioacuten
7 Parametros o criterios para evaluar la eficacia asiacute como los resultados referentes a estos paraacutemetros
8 Una evall-acioacuten estadlstica de los resultados de acuerdo a disentildeo de los estudios y las variables mpcadas
Adenas el investigador debe sera lar sus observaCiones sobre
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAiDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
L Todo indicio de habltlltacioacuten aOlccioacuten o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicameuroow
2 Las InteracCiones observadas con otros medicamentos administrados sim ultsneaTlente
3 Los cnteroos por ios cuales se exciuyeron a determinados pacientes de los ensayos
4 Toda muerte que se haya oroducido durante el e~sayo o durante e periodo de seg uirnie~to
Los dates relativos a una nueva cornblnacion de principios activos deben ser ideacutenticos a los que se exiger para medicamellos nuevos y deben Justificarse la seguridad y eficacia de la cornbinaclOacuten
Se debe Justificar cualquier ausencia de dalaS SI se producen resultados Imprevistos a o largo oe los estudios deben realizarse y documentarse estudios preclinrcos toxicoloacutegicos y armacoloacuteglcos adicionales
Si el rredicamento estaacute destinado a ser admlristrado de forma proiongada debe suministrarse datos sobre toda moofcacioacuten oe la accioacuten farmacoloacutegca tras una administracioacuten reiterada asi come sobre la determinacioacuten de una dosificacioacuten a largo plazo
La estructura y contenido de los reportes oe los estlltdios cliacuteniCOS deben seguir las recomendaciones de la le H
c1 Informes de estudios biofarmaceacuteuticos
Deben sentildealarse cuando corresponda informes de estudios de blodiacutesponlbilldad biodisponibilidad comparativa bloeqUlvalenciacutea correlacioacuten in vitromiddot in vivo y rreacutetodos bioanalitlcos y analiacuteticos
c2 Informes de estudios sobre farmacocineacutetica mediante biomateriales humanos
Se entregaran informes de estudieacuteis de fiexclacioacuten cqn proteinas ce~ plasf1a estudios de rretabolismo heoaacutetio e iacuteneracioacuten de sustancas acti9as y estudiOS que utilicen otros biomatenaiacutees numanos
e3 Informes de estudios de farmacocineacutetica humana
Se describlrsn las caracteristicas farmacocineacuteticas sigUientes absorCioacuten (velocidad y magnitud) distlbucloacuten metabolismo y excrecloacuter
Deben describirse los aspectos significativos desde el punto de vista cliacutenico incluyendo la implicacioacuten de los datos CineacutetiCOS para el reacutegimen de dosificacoacuten especialmente para los pacientes de nesgo y las diferencias entre el hombre y las especies arlmales utliIacutezadas en los estudiOS precliacutenlcos
Cuando el medicamento vaya a administrarse de forma habitual simultaacuteneamente con otros medicamentos deben propoclonarse datos sobre los estudiOS de administracioacuten conjunta realizados para demostrar pOSibles mcdlficaclo1es de la accioacuten farmacoloacutegica Se Investigaraacuten las interacciones farmacocineacutetiacutecas entre los principios activos y otros rnedicamentos O sustancias
cA Informes de estudios de farmacodinamia humana
Debe demostrarse la accioacuten farmacoolnaacutemlca correlacionada con la eficaCia incluyendO
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DIRECTIVA SANITARIA W -MINSAlDIGEMID VOt DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
- la relacioacuten dosIs-respuesta y su curso temporal
- la justificacioacuten de la posologia y las condiciones de administracioacuten
- cuando sea pOSible el mecanismo de aCClon
Se describiraacute la accioacuten farmacodlnaacutemica no relacionada con la eficacia
La demostracioacuten de efectos farmacodnaacutemlcos en seres humanos no bastareacute por si misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecte terapeacuteutico
Cuando el medicamento vaya a administrarse simultaacuteneamente con otros medicamentos deben proporcionarse datos sobre los estudios de administracioacuten conjunta realizados para demostrar posibles modificaciones de la accioacuten farmaCOloacutegica ASimismo se investigaraacuten las InteraCciones farmacodinaacuter1icas enre los principios actvos y otras medicamentos o sustancias
c_5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
c51 Informes de estudios cliniacutecos controiacuteadas relativos a la indicacioacuten declarada
Se presentaraacuten ensayos elinlcos controlados aleatorlzados y seguacuten corresponda conroarados con un placebo yo Jn medicamento conocido cuyo valor terapeacuteutico esteacute bien establecido cuaquler otro disentildeo deoe justificarse
Se deben informar las medidas tomadas para evitar sesgos incluyendo meacutetodos de alealonzacioacuten y meacutetodos de cegamiento
E protocolo del ensayo debe incluir una deSCripcioacuten pormenOrizada de los meacutetodos estadlstlcos numero de pacientes nivel de slgnficacioacuten y poder del estudio
c52 Informes de estudios cHncos no controlados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros iexclnformes de estudios cliacutenicos
Debe presentarse cualqUier aIro estudiO que se haya realizado como iexcliexcliexclformes de estudios c[iexclniacutecos no ccntroiados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estldos de anaacutelisis Interino de esludlos pertinentes a las Indicaciones proouestas y estudios en curso
co Informes de experiencia posterior a la comercializacioacuten
SI el medicamento ya estaacute autOrizado en otros paises debe proporcionarse InformaCioacuten sobre reacCiones adversas al medicamento en cuestioacuten y a medicamentos que contengan los mismos prinCipiOS activos y de ser posible en relacioacuten con la tasa de utillzaclon
d Referencias bibliograacuteficas
Las referencias bibliograacuteficas deben sentildealarse de acuerdo con la edicioacuten actualizada de Unlform ReqUlrements for Manuscnpts Submitted to Biomedical Journals Internatlonal Commtee of Medical Journal Edtors (ICMJE) Se remitiraacute copia de las referencias maacutes Importantes
VMOongo L
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7 RESPONSABILIDADES
71 NIVEL NACIONAL
E Ministerio de Salud a traveacutes de la DIGEMD como ANM es responsable de la difusioacuten de la presente Directiva Sanitaria hasta el nivel regional ASimismo es responsable de supervisar su cGmollmlento
72 NIVEL REGIONAL
Las Autoridades Regionales de Salud a traveacutes ce las AJtoridades de ProdJctos Farmaceacuteuticos DispOSitivos Meacutedicos y Productos Saritarios a nivel regional son responsables de la difusioacuten y cumplimiento en sus respectivas jurisdicciones
73 NIVEL LOCAL
Los administrados que presentan estudios de elicacia y segvidad para la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de calegorla 3 son responsables de aplicar lo dispuesto en la presente Directiva Sanitaria
8 ANEXOS
ANEXO 1 Pautas para la presentaciacuteoacuten de estudos de eficacia y seguridad en la iacutenscnpcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del ArtiCulo 10 de la Ley N 29459
9 BIBLlOGRAFIA
) US Food and Dug Admnistratiacuteon GUldance lo Industry and Reviacuteew Stal Labeling for Human Prescriplon Drug and Blological Products-Determining Established Pharmacologlc Class fo Use in iexclhe Hiacuteghllghts of Presclbiacuteng In~ormation Good Reviacuteew Practlce Disponible en
btlQwwwlda90vdownloadsiacuteDruqsGuiacutedanceCompllanceReau ato ry InormatiacuteonGuiacuteda nceslUCM 186607pdf Fecha de Visita octubre 20 O
2) Internaticnar-Cchference Of Harmonisaiion The Common Tehnica Docurne1t tor the Registrariacuteon of PharmaceJticals for Human use Safety- M4S(R21 Nonclinical Ovevlew and tlton CInicai Sumnaries of Module 2 Organization of Module 4 2002 Disponible en
httplwwwlch orgflleadmlnPJblic Web SteICH ProductsiacuteCTDM4 R2 SafiexcltyM4 S R2 pdl Fecha de Visita octubre 2010
3) Internatlonal Conference of Harmonisation Guidance on Nonclrnical Safety Studies for the Conduct 01 Human Cliacutenlcal Trlals ano Marketing Authoriacutezaton for PharmaceJticals M3(R2) Disponibe en
httpiwwwiacutechorqflleadmlnIPubliacutec Web SitellCH ProcuctslGuidelineslSafetvM3 R2 Step41M3 R2 Gudeliacutenepdf Fecha de Viacutesita octubre 201
4) Internacional Conference o Harmontsallon Guidance on Genooxiacutecity Testing and Data lrlerprelalton lor Pharmaceutiacutecals Intended for Human Use S2 (R1) Disporibe en
htIacutejlJwwwl~horqlfileadminiacutePubllc Web SiteICH ProductslGcldelnesSafetylS2 R11 Step2S2 R1 GuiacutedeliacuteneQQf Fecha de Visita octubre 2010
5) Inernational Confecence 01 Harmonisatlon The Common Technical Docu-rent for the Reglstration of Parmaceuticais oc Human Use Efficacy - M4E(R1) Cltnical Overvlew arld Ciacutelntcal Summary 01 Module 2 Module 5 Clinical Study Repores 2002 Disponible enViexclJcr~c Z
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~ttpliacutewwwchorqlileadminPubliexclc Web SiacuteteilCH ProduclsCTDM4 R 1 EfflcacyM 4E ~~pdf Fecha de Visita octubre 2010
5) I nterratonal Conlerence 01 Harmonlsation Statistlcal Principies for Clinicaiacute Trials E9 20C8 Dsponible en
htpwww iacutech orgiacutefileadm1nPublic Web SiteICH ProductsIGuiacutedelinesiEffiacutecacYE9ISte o4E9 Guiacutedeiacutere pd l Fecha de Visita octubre 2010
7) Intemational Conlerence 01 Harmonlsatior StrucUe and Conten el Clinca Study Report E3 1995 Disponible en
htpIlwwwlchorqfileadmiacuteniPublic Web siacuteteIC H ProductsGuiacutedelinesEficacy E3iSte p4IE3 G(jidelmepdl Fecha de viSita octubre 2010
8) Ministeriacuteo de Salud Reglamento de Ensayos Clinicos (aprobado poe Decreto Supreme N 017-2C06-SA y modificado por Decreto Supremo Ndeg 006-2007-SA)
9) International Confereoce of Harmonisation General Consiacutederatons for Cliacutenical Tnals Ea DisDoniacuteble en
hItplwwwlenorglfileadminPublic Web SiteICH Prcdu ctsGuldelinesfEfficacylE81Ste p4iE8 GuidCilne~QQf Fecha de viSita octubre 2010
10) Inremalional Conference 01 Harmonisation Craice of Control Group and Reated ISSJ8S in Ciinical Tnals E10 Disponible en
httplwwwich orgfileadmiacutenlPubiic VVeb SneflC H ProductsGuldelineslEfficaevE 1 OIS ep4E10 Guideliacutenepdl Fecha de VISita octubre 2010
1) Internalonaiacute Conlerence 0 Harmonisation Saety Pharmacoiogy Studiacutees for Human PharmaCeulicals S7A Disponible en
bttollwwwchorqlileadmlniPubliacutec Web SieIICH ProduelslGuidelinesSafeVIS7 ASle p4SiA GUldelinepol Fecha de viSita octubre 2010
2) International Conference 01 Harmorlsalion Pharmacovigilance Planning E2E Disponible en
rltpliwww ichorqfileadminlPublic Web SlteiacutelCf- ProductsGuldelinesifficacyE2EiacuteSiexcl ep4E2E GLidelineodiacute Fecha de viSita octubre 2010
13) European Commisslon Directiacuteva 2C03i63iacuteCE de la Comislon de 25 de Junio de 2003 que modifica la Directiva 2001831CE de Parlamento Europeo v del Consejo por la que se establece un coacutedigo comunitariacuteo sobre medicaocentos para uso hum8~o iexclJispombe en nttpiieceuropaeuheathlileseJ9raiexiacutevol-1Idir 2003 531dlr 2003 63 eSDdl Fecna de visita octubre 2010
14) European Commlsson Directiva 200183CE del Parlameto Europeo y del ConsejO de 6 de noveOlbre de 2001 por la que se establece un COacutedigo comunitario sobre r1edicaOlentos para uso t-umano Oiacutesponole en
httpmiddotllecelJfopaeLjnealthllilesleudral~xNol-1diacuter 2001 83 con$2009200 83 oon52009 eSpdf Fecha de viacutesita octubre 200
151 Internatiacuteona Commitee 01 Medlcal Journal Edltors Uniform Requiacutererlents for Manuscriacutepts Submitted lo Biomedlcal Journals Writlng and Editing lo Biorledlcal Publicatiacuteon Disponible en nttpiwwwicmiexcleorgurm lullpdf Fecha de Visita octubre 2010
16) Us Food and Drug Admlnistration Revlewer GUldance Conducting a Clinical Safety Review 01 a New Product Appcaton and Preparing a Repart on the Revlew Good Review Practice Feoruary 2005 Dsponible en
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httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
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ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
o 0
Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSADIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACION DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
54 Los datos de los estudiOS cliacutenicos presentados para la evaluacioacuten de una solicitud de Registro Sanitario deber esar enmarcados en las ouenas praacutecticas cliacutenicas y pnncipios eacuteticos con arreglo a la normativa vigente sobre ensayos cliacuteniCOS en el Peruacute
55 Para la presentacioacuten de las viSiones generales resuacutemenes e informes preclinicos y cliricos deben tomarse en cuenta las guias dellCH aSI como las de la US Food and Drug Administraban (US FDA) yo la European Medicines Agency (EMA)
6 DISPOSICIONES ESPECiFICAS
Las personas naturaies o juridlcas que solicitan la inscripcioacuten O reinscrlpcloacuten de lOS medicamentos debe-ar presenar semiddotguacuten el case
61 ORGANIZACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y DOCUMENTOS Los estudiOS y documentos deben organizarse de la siguiente manera
iacutendiacutece general
11 Introduccioacuten
III Seccioacuten precliacutenica
a Anaacutelisis gene-al
O Resul1er
c Informes de estudios precliacutenicos
c1 iacutendice
c2 Informes de estudios
021 De Farmacologiacutea
bull Farrnaccdinaacutemica primaria
bull Farmacodinamica secundana
bull Farmacologiacutea de segundad
bull Interacciones farmacodinaacutemicas
c22 De Farmacoclnetica
bull Meacutetodo~ araliticos e nformes de validacioacuten
bull Absorcioacuten
bull 8istrioucioacuten
bull Metabolismo
bull Excrecioacuten
bull Interacciones farmacoclneacuteticas (no cliacutenicas)
bull Otros estudios de farmacocineacutetica
c23 De Toxcologia
bull Toxicload por dosis uacutenica
bull Toxicidad por oasis repetioa
bull Genotoxlcdad
bull Carcinogenicldad
DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE lOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL J DEL ARTicULO ID DE lA LEY Ndeg 29459
bull Tcxicidad e la repmauccieacuten y el desarrollo
bull Tolerancia local
bull Otros estudios sobre toxIacuteCIdad (s son disponibles)
d Referencas bbhograficas
IV Seccioacute clinlca
a AnaacutelisIs general
b Resurlen
e Informes de estudios clinicos
c1 indice
c2 Listado en forma de tabla de todos los estudios cliacuteniCOS
c3 Informes de los estudios clinicos
c31 Informes ce estudlcs biofarrlaceacuteuticos
bull Iformes de estudios de biodlsponibilidad
bull Informes de estudios comparativos de oioeisponibiJidad y bloequivalenCla
bull Ioformes de estudios de correlacioacuten in Vltro - in vivo
bull Informes de meacutetodos bioanalltiacuteces yaraliticos
032 Informes de estudios sobre farrlacccineacutetica mediante b omateriales humanosl
bull Informes de estudios de flJacioacuten con proteiacutenas de plasrlal
- 11formes de estudos sobre metabolismo hepaacutetico e interaccioacuten
bull Informes de estlitJioS mediante oros bo-nateriales hunan05
c33 Inforrles ae estudios de farrnacoclneacutelcaacute hurna181
-Informes de estudios de farrlacocineacutetiacuteca y tolerancia inicia er sUjetos saos
bull Iferrles de estudios de farmacocineacutetica y tolerancia iniCial en pacientes
bull Informes de estudios de farrlacccirmiddoteacutetlca de factores riexcltrinsecos
bull Informes de estudos de farrl8cocireacutetica ae factores extriacutensecos
bull Informes de estudios de farrl8COcineacutetica en la poblacioacuten
e 3 4 Informes de estudios de farmacodinaacuterlica hUrlanal
bull Informes de estudios ce farmacodinarllca y farmacocineacutelicai farmacodinarllca en sujetos sanos
bull Informes de estudios de farmacodlnaacutemica y farmacocineacutetiacutecal farmacodinaacutemica en pacieles
DIRECTIVA SANITARIA N -MINSAlDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA lEY N 29459
c35 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
o Informes de estudios clinicos controlados relativos a la indicacioacuten declarada
o Informes de estudios clinicos no controlados
o Informes de anaacuteliSIS de datos procedentes de diversos estudios Incluido cualquier meta-anaacutelisis anaacutelisis comparativo (bridglng analyses) y anaacutelisis integrado formal
o Otros Informes de estudio
c36 Informes de experiencia posterior a la comercializaCioacuten
d Referencias bibliograacuteficas
62 DEL CONTENIDO PRINCIPIOS Y REQUISITOS BAacuteSICOS DE LOS ESTUDIOS Y DOCUMENTOS
Los estudios y documentos deben tener la siguiente estructura
A) Introduccioacuten
Debe Indicarse la clase farmacoloacutegica el mecanismo de accioacuten y la(s) indicacioacuten(es) propuesta(s) del medicamento para el que se solicita el Registro Sanitario
B) Seccioacuten preclinica
a Analisis general
Debe InclUir la interpretacioacuten de los datos la relevancia clinlca de los hallazgos relacioacuten con los aspectos de calidad del medicamento y las implicancias de los hallazgos preclinicos para el uso seguro del medicamento
Debe eXistir una valoraCioacuten Integrada y critica de la evaluacioacuten farmacoloacutegica farmacocineacutetica y toxicoloacutegica del medicamento en animaiesin vitro Debe inclUirse-la dscusioacuten y justificacioacuten eje la estrategia de los estudios precliacutenicos
Debe incluirse una evaluacioacuten de iexclas impurezas y productos de degradacioacuten presentes en el principio 8ctivo yen el producto asiacute como de sus potenciales efectos farmacoloacutegicos y toxicoloacutegicos Si un medicamento incluye un excipiente nuevo se debe presentar una evaluacioacuten de la informacioacuten acerca de su seguridad
El contenido del anaacutelisis general de la parte preclinica debe figurar en el siguiente orden
o Resumen de la estrategia de la evaluacioacuten preclinica
o Aspectos farmacoloacutegicos
o Aspectos farmacoclneacuteticos
o Aspectos toxicoloacutegicos
o Anaacutelisis general integrado y conclusiones
o Lista de referencias bibliograacuteficas Don90Z La evaluacioacuten de los estudios toxicoloacutegicos tendra un orden loacutegico de tal manera que todos los datos relevantes aclaren un cierto efectofenoacutemeno La extrapolacioacuten de los datos de animales a humanos debe tener en consideraCioacuten
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bull Especies de animales usadas
bull Numeras de animales usados
bull Vi as de administracioacuten empleadas
bull Dosificaciones usadas
bull Duracioacuten del tratamiento o del estudio
bull Exposicioacuten sisteacutemica a niveles de efectos adversos no observados (NOAEL) y a dosis toacutexica relacionados con la exposicioacuten en humanos a la maxima dosis recomendada Se recomienda un resumen con tablas y figuras o graflcos
bull Los efectos de la sustancia activa observada en estudios preclinicos relacionados a lo esperado u observado en humanos
Deben discutirse las implicaciones de los hallazgos preclinicos para el uso segura en humanos considerando los resultados toxicoloacutegicos farmacocineacuteticos y farmacoloacutegicos
b Resumen de la seccioacuten preclinica
El propoacutesito de los resumenes preclinicos escritos y tabulados es proveer un resumen lo suficientemente detallado ordenado y comprensivo de los datos preclinicos
Con respecto a los resumenes tabulados se deben tomar en cuenta las tablas y graticas contenidas en las guias dellCH (por ejemplo la Guia M4S(R2))
Los resultados de los estudios de farmacologia farmacocineacutetica y toxicologia realizados en animalesin vitra figuraran en el orden siguiente
bull Resumen escrito de farmacologia Incluye un breve resumen inicial integrando todos los estudios farmacoloacutegicos resumen de la farmacodjnamia farmacologia de seguridad de interacciones discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de farmacologia
bull Resumen escrito de farmacocineacutetica Incluye un breve resumen inicia integrando todos los estudios de farmacocineacutetica resumen de absorcioacuten distribucioacuten metabolismo excrecioacuten interacciones discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de farmacocineacutetica
bull Resumen escrito de toxlcologia Incluye resumen Inicial integrando todos los estudios de toxlcologia resumen de toxicidad de dosis unlca resumen de toxicidad de dosis repetida resumen de genotoxicidad resumen de carcinogenicidad resumen de toxicidad reproductiva otros estudios de toxicidad discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de toxicologia
Cuando existan multiples estudias del mismo tipO que necesitan ser resumidos dentro de las secciones farmacocineacutetica y toxicoloacutegica deben ser ordenadas por especies en experimentacioacuten via de administracioacuten y duracioacuten (el de menor
I International Conference of Harmomsation The Common Technical Document for iexclhe Registration of PharmaceUlicals for Human use Safety- M4$ (R2) Nonclinical Overview and Non Clinical Summaries of Module 2
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duracioacuten primero) El orden por especies es e sigUiente raloacuten rata hamsler airo aedor coneJo Derro primate no humano otros mamiacuteferos no roecores no mamiferas El orden por via de administracioacuten es el sigUiente viacutea destinada para uso humano oral Intravenosa Intramuscular Intrapentaneal subcutaacutenea inhalatoria toacutepica otra
e Informes de los estudios precliacutenicos
Si en el curso de la investigacioacuten y desarrollo del medicamento se prOducen modificaciones en el proceso de manufactura debe Incluirse un anaacutelisis de la cOf1parablioad de a formulacioacuten definitiva con la empleaaa en los estudiOS y de la reievancia de este hecho para los resultados pceclinicos Se repetiraacuten los estudioS que sean necesarios en fJncioacuten de la magntJd del cambio
Los oiseros experimentales precHnicos deben aJustarse a las guias aceptadas por el ICH la US FDA o ia EMA
c1 Estudios de Farmacologiacutea
Los estudios in viVO como In vitre que se presenten deben haber sido realizados con teacutecnicas reconocidas y valiaadas las teacutecnicas experlmentaies novedosas deaen describirse de manera suficientemente pormenorizada a fin que puedan reproducirse Los esultados se expesan en teacuterminos cuantitativos utizando por ejemplo curvas dosis-efecto y tiempo-efecto etc Se estableceraacuten comparaciones con los datos correspondientes a un prinCipio o principios activos con una accioacuten terapeacuteutica anaacuteloga
El soliCitante debe irCluir los resultados de los posibles efectos farmacodinaacutemlcos no deseados del principio activo en las funciones fisioloacutegicas Tales Investigaciones deben haber sido realizadas en exposiciones correspondientes al rango terapeacuteutico y por encima ael rrismo Debe mformarse cuando se presente modJicacoacuten de las respuestas por la adrrinstraciOacuten reiterada del prinCipio active
c2 Estudios de Farmacocmeacutetira
Debe incluir lOS estuclos de la absorcioacuten distribucioacuten metaooiismo (bioransformacloacuten) y excreClon del pnnciacutepo activo y sus rretabolitos
Los estudios farmacocineacuteticos deben permitIr a comparacioacuten y la extrapolacioacuten entre animales y seres humanos
e3 Estudios de Toxicologiacutea
Los estudios toxicoloacutegicos ceben evidenCiar la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propJestas valoraacutendose estos efectos en funcioacuten del proceso patoloacutegiCO de que se trate
Se deaen inclUir los estucios toxcologlcos y farmacocineacutelicos de un eXCipiente que se utilice por primera vez en el aacutembito farmaceacuteJtlco
CJando se deacute la posibilidad de Jna degradacioacuten significativa durante el almacenamiento del medicamento debe Informarse la tOXicologiacutea de los productos de la degracacioacuten
c31 ToxiCidad por dosis mica
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2 EMA Ewcean Med diexcles Ageurof
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vydeg JIIfl9ol t
Los estudios de toxicIdad por dOSIS uacutenica deben liacutegurar por especies y vla de administracian Se incluiraacuten los resultados de estos estudios realizados en dos especies de mamiacuteferos de cepa conocida una de ellas no roedor
c32 Toxicidad oe dOSIS repetida
Los estudios de toxicidad por administracioacuten repetida tienen por objeto revelar las alteraclores funcionales yio iexcliexclMIOma-patoloacutegicas subsiguientes a la adrrinlstracioacuten repetida del princIpIo activo o de la comblnacloacuten de plindpos activos y establecer de queacute modo se relacionar dldras alteraciones con la posologiacutea
El tiempo de duraclan m nlma de os estudios de toxicidad de dOSIS repetida debe estar de acuerdo a la siguiente tanla
middotmiddotmiddotmiddot-middot- ---------- shyDURACIOacuteN DEL Roedores No roedores
1 TRATAMIENTO PROPUESTO
--_-----~_------------~- ---~----~
Hasta dos semanas
1 mes _7__--1-rnes I ~~~ dos semaras hasta_____3_~~ses ~___ 3 meses- I ~ 1 Mayor de ~~ mes hasta tr~~ 6 meses l 6 meses
meses ___-1
~~r de tres mese~ 6 meses __l __ ~m~ses~~
FiJente Guiacutea iexcleH M3 (R2)
033 Estudos de Genotoxloidad
El objeto del estudiO de potenCial mutageacutenlco y clastogeacutenlco es revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el material geneacutetico de las perscras
Estos estudios se presentan elf todos los nuampvos productos Los estudies de genotoxicldad deben presentarse de acuerdo a lo sentildeatad(nm las guas delICH
c34 Estudios de Carclnogeacuteness
Estos est~dlos se presentan para toaos los medicamentos cuya utilizacioacuten cnlca se prevea para un penodo prolongaco ya sea de manera continuada o reiterada e intermitente Estos estudiOS deben presentarse para los medicamentos que presenan un potencial carcinogeneacutetlco por ejemplo tomando como referenCia ur producto de la misma clase farrracoloacuteglca o estructura o a raiz de pruebas obtenidas er estudios de toxicidad por adm1istracian contlCuada
No son necesarios los estudios para componentes Inequiacutevocamente genotoacutexlcos SI se pretende administrar un medicamento de este tipo de manera cranlca a seres numanos debe presentarse un estudio para detectar efectos tumorigeacutemcos precoces o la JustificaCioacuten de su no inclusioacuten
En el caso de productos que presenten resultados posijvos en los ensayos de genotoxlclcad yo en los estudios colos de carclnogenlcldaa se pueoe prescindir de los estudios de carclnogenicidad a largo piazo y asumir que el producto posee potencial carcinogeacutenco
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Se presentaraacuten resultaaos de dos especies (rata y ratoacuten) con un nuacutemero minlmo de 50 animales en cada sexo para todos los grupos
c35 Estudios de ToxIcidad ec la repro~uccloacuten y el desarrollo
Se deben incluir estudios sobre la repercusioacuten en a funcioacuten reproductora masculina y femenina sobre los efectos toacutexicos y teratoacutegenos en todas las fases de desarrollo desde la concepcioacuten a la madurez sexual asi como los efectos latentes cuanco el medicamento ha sido administrado a ia hembra durante el embarazo Debe jLsWicarse de manera adecuada la omisioacuten de tales pruebas
Los estudiOS de toxicidad embrionara y fetal se presentaraacuten en dOS especies de mamiferos una de las cuales no debe ser un roedor los estudios pennatales y pastnatales Se llevaraacuten a cabo con al menos una especie Si se sane que el metabolismo de un medicamento er determinada especie es similar a la del hombre es recomendable incluir esa especie Tambieacuten es recomendable que una de as espec es sea la misma que la de los estudios de tOXicidad por administracioacuteo de dOSIS repetida
c36 Estudios de Tolerarcia local
El objetiVO de los estudios de tOierareia loca es detemioar si los medicamentos (tarta los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el
Medicamento como consecuencia de su administracioacuten durante el uso climco El procedimiento del estudio debe ser tal que todo efecto mecaacutenico de la administraCioacuten o las acciones puramerte fisiccquMicas del producto puedan distinguirse de los efectos toxicoloacutegicos degfarmacodinaacutemicos
Deben presentarse las pruebas sobre toleranCia 10caJ realizadas con el preparado desarrollado para su uso humano utilizando el vehicuio yo los excpiOntes utilizados en e grupo de raiexclarnento O grupos de control
Las caracteristicas de lOS estudiOS de lolerpncla loca (eleccioacuten de la especie duracIoacuten frecue-nclB viexcla de admmIstracioacuten j dosificaCioacuten) oependen del problema a Investigarse y las condlcones propuestas de administrac~oacuten en a utmzac()~ cliacutenica
Los estudios en animales pueden swsttuirse por pruebas validadas in viacutetro siempre que los resultados de las prueoas sean de calidad y utilidad anaiogas para los fines de la evaluaCioacuten de la seguridad
Er e caso de las s0stanclas qulmicas aplicadas a la piel (por ejemplo deacutermicas rectales vaginales) se pesentaraacuten estudios sobre el potencial de sensibilizacioacuten corno mlnimo en uno de los sistemas de prueba actualmente dlsponbles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio lirfaacutetico local)
e) SecCioacuten cliacutenica
a Anaacutelisis general
Se debe proveer una discusioacuten e interpretacioacuten ae los halrazgos Juma coe otra informacioacuten relevante (por ejemplo datos pertinentes de estudiQs en animales y aspectos de calidad que puedan tener implicanclas clinicas)
Se ofreceraacute un anaacutelisis de las concuslc~es crnlcas las limitaciones importantes la evaluacioacuten de los nesgos y beneficios a parf r de las ccncluslo~es de los
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estudios cliacutenicos aSlnismo debe interpretarse de queacute modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad Justifcan la dOSIS propuesta y las indicaciones
Se expondraacuten los oroblemas relativos a la eficacia o la seguridad que se hayan encontrado en los estudios cliacuteniCOS coacutemo fueron evaluados y resueltos ASlmisflo se expondran ios problemas pendientes de resolucioacuten Junto con los planes oara resolve rlos
Contenido
bull Racionalidad de lOS estudios ciiacutenicos En esla seccioacuten se debe dentificar la clase farmacoloacutegica deSCribir la Indicacioacuten propuesta asimisno se deben Incluir los estudiOS cliacutenicos realizados y en curso Tambieacuten se deoen Incuir las observaciones de otras Autoridades Regulatorlas con respecto a la misma aplicacioacuten
bull Anaacutelisis general de la parte Blofarmaceacuteutlca Se debe presentar un anaacutelisis criacutetico de cualqUier asunto importante relacionado a la blodlsDonlbllidad que pudiera afectar la eficacia ylo seguridad del medicamento
bull Anaacutelisis General de la Farmacologia clinica Se debe presenar un analisls criacutetico de la farrnacocineacutetica farmacodiraacuternica y datos in vitro relacionados El anaacutelislS debe considerar todos los datos relevantes y una exolicacioacuten de coacutemo los datos sustentan las conclUSiones mostradas Se debe poner eacutenfasis en resultados inusales y problemas potenciales o aspectos que faltan estudiar
bull Analisls General de Eficacia Se debe presentar un anaacutelisis critico de los datos climcos pertinentes a la eficacia del producto en la DOblacioacuten propesta (tamblen se pueden discutir algunas diferencias que pueden encontrarse entre la poblacioacuten estudiada y la que se espera reCiba el medicamento propuesto) El anallsls debe conSiderar todos los datos relevantes sea positivo o negativo y debe explicar el coacutemo los datos sustentan la Indicacioacuten propJesta (disentildeos de estudio seleccioacuten de paCientes aspectos estaiacutes~iexclcos duracioacuten de estudios y Iendpoints adecuados eriexcltre o~r-)s) y la nformacioacuten del inserto Se deben idertificar aquellos esiudios que se consioeren relevantes para la evaluacioacuten de la eficaCia i dar razones por las cuales otros estudios apwentemente bien contrOlados y adecuaaos no han sido Gonsijerados relevantes Se debe sentildealar los estudiOS terminados prematuramente considerando el impacto de los mismos
bull A~aacutelisis Gereral de Seguridad Se debe reaizar un anaacuteliSIS critiCO de los datos de segundad sentildealando coacutemo los resultados sustentan y Justifican la nformacloacuten de Inser10 propuesto Se deben describir as reacciones adversas de medicamentos de la misma clase farmacoloacutegica Se deben discutir los eventos adversos senos (Incluyendo reacoacuten causal y su comparacoacuter con el tratamiento y control) los eventos no serios y frecuentes Se debe dar sustento de la aplicabilidad a nuestra regioacuten y pas de los datos generados en otras regiones hasta donde sea necesario El anaacutelisis y el resumen de seguridad de esta seccioacuten deDen ser la base para Identificar temas de seguridad para la elaboracioacuten de un sistema de seguimiento de proolemas de segundad identificados (esoeclalmente eventos adversos seriOS) problerJ1as de seguridaD esperados (eventos adversos no presentados pero que se podriacutean presentar maacutes adelante debido a su clase farmacoioacuteglca o por la poca frecueccla de un determinado evento) y oe proolerJ1as de segunoad en poblaciones y condiciones no estudiadas por ejemplo nlliacuteos gestantes
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paCientes que reCiben otros medicamentos entre otros) Se debe plantear un sistema de seguimiento de los problemas anteriormente mencionados
bull Conclusiones sobre nesgas y beneficIos Se deben integrar loaas las coclusiones alcanzadas relacionadas a aspectos blofarmaceacuteutlcos de farmacoiogia cliacutenica eficacia y segundad de los productos y proveer una aproximacioacuten general de los beneficios y riesgos de su uso en a praacutectea cliniacuteca Esta seccioacuten tambieacuten debe considerar los riesgos y beneficios del medicamento de tal manera que comparen los beneficios con las alternativas de tratamiento disponible y debe clanficarse el lugar esperado de este producto entre ros tratamientos disponibles para la indicaCioacuten propuesta
bull Referencias bibliograacuteficas
b Resumen de la parte cliacutenica
Se deben presentar resuacutemenes cliacuteniCOS escntos y taDulados lo suficientemente detallados orde~ados y comprensIvos de os datos clinicos
Los resuacutemenes tabulados deben tomar como base las tablas y graficas contenidas en las guias de ICH (por eJemlo la Guia M4E (R1))
E resumen debe tener el orden sigUiente
bull Resumen de los estudios blofarmaceacuteuticos
bull Resumen de los estudios cliacutenicos de farmacologia Se debe describir la farmacocineacutelica y farl1acodinaacutemlca asi COrTO estudios In vitro Se deben descnoir los aspectos criticos de disentildeo y ana lisis de datos
bull Resumen socre eficacia cliacutenica Se debe describir el programa de estucios controlados y otros estudiOS pertinentes para la aplicacioacuten empezando con un breve resumen del disentildeo de los estudiOS que evaluaron eficacia (estudios dosis-respuesta eficacia comparativa eficacia de 18r92 duraCioacuten y estudio de eficacia en poblaCiones determinadas) Se debe Incuir tambieacuten resuacutemenes de res_litados y anaacuteliSIS los cuaies seran de d8S tipos comparacioacuten de resultados de estudiOS indivduales y anaacuteliSIS de daos combinados de varios estudiOS ASlmlsr~o se Incluiraacute el anaacuteliSIS de la informacioacuten que sea relevante para sus~entar la dosiacuteficacioacuten recomendada Las tablas de esta seccioacuten (sugeridas en los documentos del leH anteriormente rrenclonaaos) deberaacuten rovee resultados e iexclnformacloacuten importante de los estudos
bull Resumen sobre seguridad cPnica Se deben descfibir datos relevantes de seguridad en la poblaCioacuten a la cual se mtenta dar el producto Los dates de segundad (relae onados yo no relacionados) pleden se considerados a 3 nveles la extensioacuten de la exposiCioacuten (dosis dLracioacuten luacutemero de pacientes y tipo de pacientes los eventos adversos y alteraCiones de laboratoric maacutes comunes asiacute como los eventos adversos selOS incluyendo muertes Se debe sentildearar informacioacuten de seguridad en grupos especiales que hayan Sido estudiados asiacute como mformacioacuten OS
comercializacioacuten en caso el producto haya sido comercializado anteriormente Las taDlas deberaacuten mostrar InformaCioacuten Importante de los estudios clinicos eventos adversos seriosno senos y pacientes que se
Interratonal Conference of Harmo~iexclsation ~he Commor Technlcltil Documem for the Regiexclstriquestiexcliexclo~ of Pharmaceuticals fOf Human Use Efficacy - M4E(R1) Cliexclnicamiddot Ovennew and Cliacutenica Surnmary of Module 2
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retiraror del estudio (explicando las razones del retiro) estas tablas seguiraacuten las -ecomendaciones del leH
bull Refe-encias bibliograacuteficas
bull Snopsis de cada estcdio
c Informes de estudios clinicos
Deben permitir fo-marse una opniacuteoacuten suficienemente fundada y clentificamente valida acerca de si el producto responde a los criterios previstos para la concesioacuten dei Registro Sanitaflo por este motivo deben presentarse los resultados de los estudios clinicos que se hayan realzado tanto favorables como desfavorables
Los datos sobre cada estudio clinico deben estar suficientemente detallados para permitir un iacuteuicio objetivo y contendraacuter
1 El protocolo Incluyendo la justificacioacuten objetivos anaacutelisis estadiacutestico metodologiacutea del estudiO enfermedad yo cordicioacuten del sujeto en investigacioacuten y particularidades del medicamento
2 La ista de investigadores indicando nombres y anelhdos domiclio cargo lituacutelos y responsabilidades Se debe sentildealar el lugar donde se evo a cabo el estudio
3 El Informe final firmado por el investigador Y para ensayos muticeacutentricos firmado por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordcacicn
Se resumiraacute las observaciones cliacutenicas de cada estudio mdicando
1 E njero de sJjetos tratados distribuidos por sexo
2 La seleccioacuten y disribucioacuten por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigacioacuten y las pruebas comparativas
3 El nuacutemero de pacientes que hayan sidc retirados prematuramente de los estudiOS asiacute coeno los molivos
4 Cuando sean ensayos cliacutenicos contolados indicar si el grupo control
- no ha sidCt so~etid) a tratalTiacuteentc
- ha recibido unplacebo
- ha recibido otro medicamento de efecto conocido
- ha recibido un tratamiento no medicamentoso
5 La frecuencia de los eventos adversos observados (relacionados y no relacionados serios y no serios)
o Todas las preciSiones sobre los pacientes que presenten una especial sersibildad (ancianos nintildeos mujeres embarazadas o en periodo de menstruacioacuten) o cuyo estado fisioloacutegico o patoloacutegico exija una especial consideracioacuten
7 Parametros o criterios para evaluar la eficacia asiacute como los resultados referentes a estos paraacutemetros
8 Una evall-acioacuten estadlstica de los resultados de acuerdo a disentildeo de los estudios y las variables mpcadas
Adenas el investigador debe sera lar sus observaCiones sobre
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L Todo indicio de habltlltacioacuten aOlccioacuten o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicameuroow
2 Las InteracCiones observadas con otros medicamentos administrados sim ultsneaTlente
3 Los cnteroos por ios cuales se exciuyeron a determinados pacientes de los ensayos
4 Toda muerte que se haya oroducido durante el e~sayo o durante e periodo de seg uirnie~to
Los dates relativos a una nueva cornblnacion de principios activos deben ser ideacutenticos a los que se exiger para medicamellos nuevos y deben Justificarse la seguridad y eficacia de la cornbinaclOacuten
Se debe Justificar cualquier ausencia de dalaS SI se producen resultados Imprevistos a o largo oe los estudios deben realizarse y documentarse estudios preclinrcos toxicoloacutegicos y armacoloacuteglcos adicionales
Si el rredicamento estaacute destinado a ser admlristrado de forma proiongada debe suministrarse datos sobre toda moofcacioacuten oe la accioacuten farmacoloacutegca tras una administracioacuten reiterada asi come sobre la determinacioacuten de una dosificacioacuten a largo plazo
La estructura y contenido de los reportes oe los estlltdios cliacuteniCOS deben seguir las recomendaciones de la le H
c1 Informes de estudios biofarmaceacuteuticos
Deben sentildealarse cuando corresponda informes de estudios de blodiacutesponlbilldad biodisponibilidad comparativa bloeqUlvalenciacutea correlacioacuten in vitromiddot in vivo y rreacutetodos bioanalitlcos y analiacuteticos
c2 Informes de estudios sobre farmacocineacutetica mediante biomateriales humanos
Se entregaran informes de estudieacuteis de fiexclacioacuten cqn proteinas ce~ plasf1a estudios de rretabolismo heoaacutetio e iacuteneracioacuten de sustancas acti9as y estudiOS que utilicen otros biomatenaiacutees numanos
e3 Informes de estudios de farmacocineacutetica humana
Se describlrsn las caracteristicas farmacocineacuteticas sigUientes absorCioacuten (velocidad y magnitud) distlbucloacuten metabolismo y excrecloacuter
Deben describirse los aspectos significativos desde el punto de vista cliacutenico incluyendo la implicacioacuten de los datos CineacutetiCOS para el reacutegimen de dosificacoacuten especialmente para los pacientes de nesgo y las diferencias entre el hombre y las especies arlmales utliIacutezadas en los estudiOS precliacutenlcos
Cuando el medicamento vaya a administrarse de forma habitual simultaacuteneamente con otros medicamentos deben propoclonarse datos sobre los estudiOS de administracioacuten conjunta realizados para demostrar pOSibles mcdlficaclo1es de la accioacuten farmacoloacutegica Se Investigaraacuten las interacciones farmacocineacutetiacutecas entre los principios activos y otros rnedicamentos O sustancias
cA Informes de estudios de farmacodinamia humana
Debe demostrarse la accioacuten farmacoolnaacutemlca correlacionada con la eficaCia incluyendO
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- la relacioacuten dosIs-respuesta y su curso temporal
- la justificacioacuten de la posologia y las condiciones de administracioacuten
- cuando sea pOSible el mecanismo de aCClon
Se describiraacute la accioacuten farmacodlnaacutemica no relacionada con la eficacia
La demostracioacuten de efectos farmacodnaacutemlcos en seres humanos no bastareacute por si misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecte terapeacuteutico
Cuando el medicamento vaya a administrarse simultaacuteneamente con otros medicamentos deben proporcionarse datos sobre los estudios de administracioacuten conjunta realizados para demostrar posibles modificaciones de la accioacuten farmaCOloacutegica ASimismo se investigaraacuten las InteraCciones farmacodinaacuter1icas enre los principios actvos y otras medicamentos o sustancias
c_5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
c51 Informes de estudios cliniacutecos controiacuteadas relativos a la indicacioacuten declarada
Se presentaraacuten ensayos elinlcos controlados aleatorlzados y seguacuten corresponda conroarados con un placebo yo Jn medicamento conocido cuyo valor terapeacuteutico esteacute bien establecido cuaquler otro disentildeo deoe justificarse
Se deben informar las medidas tomadas para evitar sesgos incluyendo meacutetodos de alealonzacioacuten y meacutetodos de cegamiento
E protocolo del ensayo debe incluir una deSCripcioacuten pormenOrizada de los meacutetodos estadlstlcos numero de pacientes nivel de slgnficacioacuten y poder del estudio
c52 Informes de estudios cHncos no controlados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros iexclnformes de estudios cliacutenicos
Debe presentarse cualqUier aIro estudiO que se haya realizado como iexcliexcliexclformes de estudios c[iexclniacutecos no ccntroiados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estldos de anaacutelisis Interino de esludlos pertinentes a las Indicaciones proouestas y estudios en curso
co Informes de experiencia posterior a la comercializacioacuten
SI el medicamento ya estaacute autOrizado en otros paises debe proporcionarse InformaCioacuten sobre reacCiones adversas al medicamento en cuestioacuten y a medicamentos que contengan los mismos prinCipiOS activos y de ser posible en relacioacuten con la tasa de utillzaclon
d Referencias bibliograacuteficas
Las referencias bibliograacuteficas deben sentildealarse de acuerdo con la edicioacuten actualizada de Unlform ReqUlrements for Manuscnpts Submitted to Biomedical Journals Internatlonal Commtee of Medical Journal Edtors (ICMJE) Se remitiraacute copia de las referencias maacutes Importantes
VMOongo L
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7 RESPONSABILIDADES
71 NIVEL NACIONAL
E Ministerio de Salud a traveacutes de la DIGEMD como ANM es responsable de la difusioacuten de la presente Directiva Sanitaria hasta el nivel regional ASimismo es responsable de supervisar su cGmollmlento
72 NIVEL REGIONAL
Las Autoridades Regionales de Salud a traveacutes ce las AJtoridades de ProdJctos Farmaceacuteuticos DispOSitivos Meacutedicos y Productos Saritarios a nivel regional son responsables de la difusioacuten y cumplimiento en sus respectivas jurisdicciones
73 NIVEL LOCAL
Los administrados que presentan estudios de elicacia y segvidad para la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de calegorla 3 son responsables de aplicar lo dispuesto en la presente Directiva Sanitaria
8 ANEXOS
ANEXO 1 Pautas para la presentaciacuteoacuten de estudos de eficacia y seguridad en la iacutenscnpcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del ArtiCulo 10 de la Ley N 29459
9 BIBLlOGRAFIA
) US Food and Dug Admnistratiacuteon GUldance lo Industry and Reviacuteew Stal Labeling for Human Prescriplon Drug and Blological Products-Determining Established Pharmacologlc Class fo Use in iexclhe Hiacuteghllghts of Presclbiacuteng In~ormation Good Reviacuteew Practlce Disponible en
btlQwwwlda90vdownloadsiacuteDruqsGuiacutedanceCompllanceReau ato ry InormatiacuteonGuiacuteda nceslUCM 186607pdf Fecha de Visita octubre 20 O
2) Internaticnar-Cchference Of Harmonisaiion The Common Tehnica Docurne1t tor the Registrariacuteon of PharmaceJticals for Human use Safety- M4S(R21 Nonclinical Ovevlew and tlton CInicai Sumnaries of Module 2 Organization of Module 4 2002 Disponible en
httplwwwlch orgflleadmlnPJblic Web SteICH ProductsiacuteCTDM4 R2 SafiexcltyM4 S R2 pdl Fecha de Visita octubre 2010
3) Internatlonal Conference of Harmonisation Guidance on Nonclrnical Safety Studies for the Conduct 01 Human Cliacutenlcal Trlals ano Marketing Authoriacutezaton for PharmaceJticals M3(R2) Disponibe en
httpiwwwiacutechorqflleadmlnIPubliacutec Web SitellCH ProcuctslGuidelineslSafetvM3 R2 Step41M3 R2 Gudeliacutenepdf Fecha de Viacutesita octubre 201
4) Internacional Conference o Harmontsallon Guidance on Genooxiacutecity Testing and Data lrlerprelalton lor Pharmaceutiacutecals Intended for Human Use S2 (R1) Disporibe en
htIacutejlJwwwl~horqlfileadminiacutePubllc Web SiteICH ProductslGcldelnesSafetylS2 R11 Step2S2 R1 GuiacutedeliacuteneQQf Fecha de Visita octubre 2010
5) Inernational Confecence 01 Harmonisatlon The Common Technical Docu-rent for the Reglstration of Parmaceuticais oc Human Use Efficacy - M4E(R1) Cltnical Overvlew arld Ciacutelntcal Summary 01 Module 2 Module 5 Clinical Study Repores 2002 Disponible enViexclJcr~c Z
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
~ttpliacutewwwchorqlileadminPubliexclc Web SiacuteteilCH ProduclsCTDM4 R 1 EfflcacyM 4E ~~pdf Fecha de Visita octubre 2010
5) I nterratonal Conlerence 01 Harmonlsation Statistlcal Principies for Clinicaiacute Trials E9 20C8 Dsponible en
htpwww iacutech orgiacutefileadm1nPublic Web SiteICH ProductsIGuiacutedelinesiEffiacutecacYE9ISte o4E9 Guiacutedeiacutere pd l Fecha de Visita octubre 2010
7) Intemational Conlerence 01 Harmonlsatior StrucUe and Conten el Clinca Study Report E3 1995 Disponible en
htpIlwwwlchorqfileadmiacuteniPublic Web siacuteteIC H ProductsGuiacutedelinesEficacy E3iSte p4IE3 G(jidelmepdl Fecha de viSita octubre 2010
8) Ministeriacuteo de Salud Reglamento de Ensayos Clinicos (aprobado poe Decreto Supreme N 017-2C06-SA y modificado por Decreto Supremo Ndeg 006-2007-SA)
9) International Confereoce of Harmonisation General Consiacutederatons for Cliacutenical Tnals Ea DisDoniacuteble en
hItplwwwlenorglfileadminPublic Web SiteICH Prcdu ctsGuldelinesfEfficacylE81Ste p4iE8 GuidCilne~QQf Fecha de viSita octubre 2010
10) Inremalional Conference 01 Harmonisation Craice of Control Group and Reated ISSJ8S in Ciinical Tnals E10 Disponible en
httplwwwich orgfileadmiacutenlPubiic VVeb SneflC H ProductsGuldelineslEfficaevE 1 OIS ep4E10 Guideliacutenepdl Fecha de VISita octubre 2010
1) Internalonaiacute Conlerence 0 Harmonisation Saety Pharmacoiogy Studiacutees for Human PharmaCeulicals S7A Disponible en
bttollwwwchorqlileadmlniPubliacutec Web SieIICH ProduelslGuidelinesSafeVIS7 ASle p4SiA GUldelinepol Fecha de viSita octubre 2010
2) International Conference 01 Harmorlsalion Pharmacovigilance Planning E2E Disponible en
rltpliwww ichorqfileadminlPublic Web SlteiacutelCf- ProductsGuldelinesifficacyE2EiacuteSiexcl ep4E2E GLidelineodiacute Fecha de viSita octubre 2010
13) European Commisslon Directiacuteva 2C03i63iacuteCE de la Comislon de 25 de Junio de 2003 que modifica la Directiva 2001831CE de Parlamento Europeo v del Consejo por la que se establece un coacutedigo comunitariacuteo sobre medicaocentos para uso hum8~o iexclJispombe en nttpiieceuropaeuheathlileseJ9raiexiacutevol-1Idir 2003 531dlr 2003 63 eSDdl Fecna de visita octubre 2010
14) European Commlsson Directiva 200183CE del Parlameto Europeo y del ConsejO de 6 de noveOlbre de 2001 por la que se establece un COacutedigo comunitario sobre r1edicaOlentos para uso t-umano Oiacutesponole en
httpmiddotllecelJfopaeLjnealthllilesleudral~xNol-1diacuter 2001 83 con$2009200 83 oon52009 eSpdf Fecha de viacutesita octubre 200
151 Internatiacuteona Commitee 01 Medlcal Journal Edltors Uniform Requiacutererlents for Manuscriacutepts Submitted lo Biomedlcal Journals Writlng and Editing lo Biorledlcal Publicatiacuteon Disponible en nttpiwwwicmiexcleorgurm lullpdf Fecha de Visita octubre 2010
16) Us Food and Drug Admlnistration Revlewer GUldance Conducting a Clinical Safety Review 01 a New Product Appcaton and Preparing a Repart on the Revlew Good Review Practice Feoruary 2005 Dsponible en
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DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE lA lEY N 29459
httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
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DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
o 0
Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE lOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL J DEL ARTicULO ID DE lA LEY Ndeg 29459
bull Tcxicidad e la repmauccieacuten y el desarrollo
bull Tolerancia local
bull Otros estudios sobre toxIacuteCIdad (s son disponibles)
d Referencas bbhograficas
IV Seccioacute clinlca
a AnaacutelisIs general
b Resurlen
e Informes de estudios clinicos
c1 indice
c2 Listado en forma de tabla de todos los estudios cliacuteniCOS
c3 Informes de los estudios clinicos
c31 Informes ce estudlcs biofarrlaceacuteuticos
bull Iformes de estudios de biodlsponibilidad
bull Informes de estudios comparativos de oioeisponibiJidad y bloequivalenCla
bull Ioformes de estudios de correlacioacuten in Vltro - in vivo
bull Informes de meacutetodos bioanalltiacuteces yaraliticos
032 Informes de estudios sobre farrlacccineacutetica mediante b omateriales humanosl
bull Informes de estudios de flJacioacuten con proteiacutenas de plasrlal
- 11formes de estudos sobre metabolismo hepaacutetico e interaccioacuten
bull Informes de estlitJioS mediante oros bo-nateriales hunan05
c33 Inforrles ae estudios de farrnacoclneacutelcaacute hurna181
-Informes de estudios de farrlacocineacutetiacuteca y tolerancia inicia er sUjetos saos
bull Iferrles de estudios de farmacocineacutetica y tolerancia iniCial en pacientes
bull Informes de estudios de farrlacccirmiddoteacutetlca de factores riexcltrinsecos
bull Informes de estudos de farrl8cocireacutetica ae factores extriacutensecos
bull Informes de estudios de farrl8COcineacutetica en la poblacioacuten
e 3 4 Informes de estudios de farmacodinaacuterlica hUrlanal
bull Informes de estudios ce farmacodinarllca y farmacocineacutelicai farmacodinarllca en sujetos sanos
bull Informes de estudios de farmacodlnaacutemica y farmacocineacutetiacutecal farmacodinaacutemica en pacieles
DIRECTIVA SANITARIA N -MINSAlDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA lEY N 29459
c35 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
o Informes de estudios clinicos controlados relativos a la indicacioacuten declarada
o Informes de estudios clinicos no controlados
o Informes de anaacuteliSIS de datos procedentes de diversos estudios Incluido cualquier meta-anaacutelisis anaacutelisis comparativo (bridglng analyses) y anaacutelisis integrado formal
o Otros Informes de estudio
c36 Informes de experiencia posterior a la comercializaCioacuten
d Referencias bibliograacuteficas
62 DEL CONTENIDO PRINCIPIOS Y REQUISITOS BAacuteSICOS DE LOS ESTUDIOS Y DOCUMENTOS
Los estudios y documentos deben tener la siguiente estructura
A) Introduccioacuten
Debe Indicarse la clase farmacoloacutegica el mecanismo de accioacuten y la(s) indicacioacuten(es) propuesta(s) del medicamento para el que se solicita el Registro Sanitario
B) Seccioacuten preclinica
a Analisis general
Debe InclUir la interpretacioacuten de los datos la relevancia clinlca de los hallazgos relacioacuten con los aspectos de calidad del medicamento y las implicancias de los hallazgos preclinicos para el uso seguro del medicamento
Debe eXistir una valoraCioacuten Integrada y critica de la evaluacioacuten farmacoloacutegica farmacocineacutetica y toxicoloacutegica del medicamento en animaiesin vitro Debe inclUirse-la dscusioacuten y justificacioacuten eje la estrategia de los estudios precliacutenicos
Debe incluirse una evaluacioacuten de iexclas impurezas y productos de degradacioacuten presentes en el principio 8ctivo yen el producto asiacute como de sus potenciales efectos farmacoloacutegicos y toxicoloacutegicos Si un medicamento incluye un excipiente nuevo se debe presentar una evaluacioacuten de la informacioacuten acerca de su seguridad
El contenido del anaacutelisis general de la parte preclinica debe figurar en el siguiente orden
o Resumen de la estrategia de la evaluacioacuten preclinica
o Aspectos farmacoloacutegicos
o Aspectos farmacoclneacuteticos
o Aspectos toxicoloacutegicos
o Anaacutelisis general integrado y conclusiones
o Lista de referencias bibliograacuteficas Don90Z La evaluacioacuten de los estudios toxicoloacutegicos tendra un orden loacutegico de tal manera que todos los datos relevantes aclaren un cierto efectofenoacutemeno La extrapolacioacuten de los datos de animales a humanos debe tener en consideraCioacuten
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE lOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO lO DE lA lEY N 29459
bull Especies de animales usadas
bull Numeras de animales usados
bull Vi as de administracioacuten empleadas
bull Dosificaciones usadas
bull Duracioacuten del tratamiento o del estudio
bull Exposicioacuten sisteacutemica a niveles de efectos adversos no observados (NOAEL) y a dosis toacutexica relacionados con la exposicioacuten en humanos a la maxima dosis recomendada Se recomienda un resumen con tablas y figuras o graflcos
bull Los efectos de la sustancia activa observada en estudios preclinicos relacionados a lo esperado u observado en humanos
Deben discutirse las implicaciones de los hallazgos preclinicos para el uso segura en humanos considerando los resultados toxicoloacutegicos farmacocineacuteticos y farmacoloacutegicos
b Resumen de la seccioacuten preclinica
El propoacutesito de los resumenes preclinicos escritos y tabulados es proveer un resumen lo suficientemente detallado ordenado y comprensivo de los datos preclinicos
Con respecto a los resumenes tabulados se deben tomar en cuenta las tablas y graticas contenidas en las guias dellCH (por ejemplo la Guia M4S(R2))
Los resultados de los estudios de farmacologia farmacocineacutetica y toxicologia realizados en animalesin vitra figuraran en el orden siguiente
bull Resumen escrito de farmacologia Incluye un breve resumen inicial integrando todos los estudios farmacoloacutegicos resumen de la farmacodjnamia farmacologia de seguridad de interacciones discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de farmacologia
bull Resumen escrito de farmacocineacutetica Incluye un breve resumen inicia integrando todos los estudios de farmacocineacutetica resumen de absorcioacuten distribucioacuten metabolismo excrecioacuten interacciones discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de farmacocineacutetica
bull Resumen escrito de toxlcologia Incluye resumen Inicial integrando todos los estudios de toxlcologia resumen de toxicidad de dosis unlca resumen de toxicidad de dosis repetida resumen de genotoxicidad resumen de carcinogenicidad resumen de toxicidad reproductiva otros estudios de toxicidad discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de toxicologia
Cuando existan multiples estudias del mismo tipO que necesitan ser resumidos dentro de las secciones farmacocineacutetica y toxicoloacutegica deben ser ordenadas por especies en experimentacioacuten via de administracioacuten y duracioacuten (el de menor
I International Conference of Harmomsation The Common Technical Document for iexclhe Registration of PharmaceUlicals for Human use Safety- M4$ (R2) Nonclinical Overview and Non Clinical Summaries of Module 2
-- ~
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DIRECTIVA SANITARIA W middotMINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA lAPRESENTACIOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
duracioacuten primero) El orden por especies es e sigUiente raloacuten rata hamsler airo aedor coneJo Derro primate no humano otros mamiacuteferos no roecores no mamiferas El orden por via de administracioacuten es el sigUiente viacutea destinada para uso humano oral Intravenosa Intramuscular Intrapentaneal subcutaacutenea inhalatoria toacutepica otra
e Informes de los estudios precliacutenicos
Si en el curso de la investigacioacuten y desarrollo del medicamento se prOducen modificaciones en el proceso de manufactura debe Incluirse un anaacutelisis de la cOf1parablioad de a formulacioacuten definitiva con la empleaaa en los estudiOS y de la reievancia de este hecho para los resultados pceclinicos Se repetiraacuten los estudioS que sean necesarios en fJncioacuten de la magntJd del cambio
Los oiseros experimentales precHnicos deben aJustarse a las guias aceptadas por el ICH la US FDA o ia EMA
c1 Estudios de Farmacologiacutea
Los estudios in viVO como In vitre que se presenten deben haber sido realizados con teacutecnicas reconocidas y valiaadas las teacutecnicas experlmentaies novedosas deaen describirse de manera suficientemente pormenorizada a fin que puedan reproducirse Los esultados se expesan en teacuterminos cuantitativos utizando por ejemplo curvas dosis-efecto y tiempo-efecto etc Se estableceraacuten comparaciones con los datos correspondientes a un prinCipio o principios activos con una accioacuten terapeacuteutica anaacuteloga
El soliCitante debe irCluir los resultados de los posibles efectos farmacodinaacutemlcos no deseados del principio activo en las funciones fisioloacutegicas Tales Investigaciones deben haber sido realizadas en exposiciones correspondientes al rango terapeacuteutico y por encima ael rrismo Debe mformarse cuando se presente modJicacoacuten de las respuestas por la adrrinstraciOacuten reiterada del prinCipio active
c2 Estudios de Farmacocmeacutetira
Debe incluir lOS estuclos de la absorcioacuten distribucioacuten metaooiismo (bioransformacloacuten) y excreClon del pnnciacutepo activo y sus rretabolitos
Los estudios farmacocineacuteticos deben permitIr a comparacioacuten y la extrapolacioacuten entre animales y seres humanos
e3 Estudios de Toxicologiacutea
Los estudios toxicoloacutegicos ceben evidenCiar la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propJestas valoraacutendose estos efectos en funcioacuten del proceso patoloacutegiCO de que se trate
Se deaen inclUir los estucios toxcologlcos y farmacocineacutelicos de un eXCipiente que se utilice por primera vez en el aacutembito farmaceacuteJtlco
CJando se deacute la posibilidad de Jna degradacioacuten significativa durante el almacenamiento del medicamento debe Informarse la tOXicologiacutea de los productos de la degracacioacuten
c31 ToxiCidad por dosis mica
_~_------
2 EMA Ewcean Med diexcles Ageurof
7
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID VOI DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTiCULO 10 DE LA lEY N 29459
vydeg JIIfl9ol t
Los estudios de toxicIdad por dOSIS uacutenica deben liacutegurar por especies y vla de administracian Se incluiraacuten los resultados de estos estudios realizados en dos especies de mamiacuteferos de cepa conocida una de ellas no roedor
c32 Toxicidad oe dOSIS repetida
Los estudios de toxicidad por administracioacuten repetida tienen por objeto revelar las alteraclores funcionales yio iexcliexclMIOma-patoloacutegicas subsiguientes a la adrrinlstracioacuten repetida del princIpIo activo o de la comblnacloacuten de plindpos activos y establecer de queacute modo se relacionar dldras alteraciones con la posologiacutea
El tiempo de duraclan m nlma de os estudios de toxicidad de dOSIS repetida debe estar de acuerdo a la siguiente tanla
middotmiddotmiddotmiddot-middot- ---------- shyDURACIOacuteN DEL Roedores No roedores
1 TRATAMIENTO PROPUESTO
--_-----~_------------~- ---~----~
Hasta dos semanas
1 mes _7__--1-rnes I ~~~ dos semaras hasta_____3_~~ses ~___ 3 meses- I ~ 1 Mayor de ~~ mes hasta tr~~ 6 meses l 6 meses
meses ___-1
~~r de tres mese~ 6 meses __l __ ~m~ses~~
FiJente Guiacutea iexcleH M3 (R2)
033 Estudos de Genotoxloidad
El objeto del estudiO de potenCial mutageacutenlco y clastogeacutenlco es revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el material geneacutetico de las perscras
Estos estudios se presentan elf todos los nuampvos productos Los estudies de genotoxicldad deben presentarse de acuerdo a lo sentildeatad(nm las guas delICH
c34 Estudios de Carclnogeacuteness
Estos est~dlos se presentan para toaos los medicamentos cuya utilizacioacuten cnlca se prevea para un penodo prolongaco ya sea de manera continuada o reiterada e intermitente Estos estudiOS deben presentarse para los medicamentos que presenan un potencial carcinogeneacutetlco por ejemplo tomando como referenCia ur producto de la misma clase farrracoloacuteglca o estructura o a raiz de pruebas obtenidas er estudios de toxicidad por adm1istracian contlCuada
No son necesarios los estudios para componentes Inequiacutevocamente genotoacutexlcos SI se pretende administrar un medicamento de este tipo de manera cranlca a seres numanos debe presentarse un estudio para detectar efectos tumorigeacutemcos precoces o la JustificaCioacuten de su no inclusioacuten
En el caso de productos que presenten resultados posijvos en los ensayos de genotoxlclcad yo en los estudios colos de carclnogenlcldaa se pueoe prescindir de los estudios de carclnogenicidad a largo piazo y asumir que el producto posee potencial carcinogeacutenco
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Se presentaraacuten resultaaos de dos especies (rata y ratoacuten) con un nuacutemero minlmo de 50 animales en cada sexo para todos los grupos
c35 Estudios de ToxIcidad ec la repro~uccloacuten y el desarrollo
Se deben incluir estudios sobre la repercusioacuten en a funcioacuten reproductora masculina y femenina sobre los efectos toacutexicos y teratoacutegenos en todas las fases de desarrollo desde la concepcioacuten a la madurez sexual asi como los efectos latentes cuanco el medicamento ha sido administrado a ia hembra durante el embarazo Debe jLsWicarse de manera adecuada la omisioacuten de tales pruebas
Los estudiOS de toxicidad embrionara y fetal se presentaraacuten en dOS especies de mamiferos una de las cuales no debe ser un roedor los estudios pennatales y pastnatales Se llevaraacuten a cabo con al menos una especie Si se sane que el metabolismo de un medicamento er determinada especie es similar a la del hombre es recomendable incluir esa especie Tambieacuten es recomendable que una de as espec es sea la misma que la de los estudios de tOXicidad por administracioacuteo de dOSIS repetida
c36 Estudios de Tolerarcia local
El objetiVO de los estudios de tOierareia loca es detemioar si los medicamentos (tarta los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el
Medicamento como consecuencia de su administracioacuten durante el uso climco El procedimiento del estudio debe ser tal que todo efecto mecaacutenico de la administraCioacuten o las acciones puramerte fisiccquMicas del producto puedan distinguirse de los efectos toxicoloacutegicos degfarmacodinaacutemicos
Deben presentarse las pruebas sobre toleranCia 10caJ realizadas con el preparado desarrollado para su uso humano utilizando el vehicuio yo los excpiOntes utilizados en e grupo de raiexclarnento O grupos de control
Las caracteristicas de lOS estudiOS de lolerpncla loca (eleccioacuten de la especie duracIoacuten frecue-nclB viexcla de admmIstracioacuten j dosificaCioacuten) oependen del problema a Investigarse y las condlcones propuestas de administrac~oacuten en a utmzac()~ cliacutenica
Los estudios en animales pueden swsttuirse por pruebas validadas in viacutetro siempre que los resultados de las prueoas sean de calidad y utilidad anaiogas para los fines de la evaluaCioacuten de la seguridad
Er e caso de las s0stanclas qulmicas aplicadas a la piel (por ejemplo deacutermicas rectales vaginales) se pesentaraacuten estudios sobre el potencial de sensibilizacioacuten corno mlnimo en uno de los sistemas de prueba actualmente dlsponbles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio lirfaacutetico local)
e) SecCioacuten cliacutenica
a Anaacutelisis general
Se debe proveer una discusioacuten e interpretacioacuten ae los halrazgos Juma coe otra informacioacuten relevante (por ejemplo datos pertinentes de estudiQs en animales y aspectos de calidad que puedan tener implicanclas clinicas)
Se ofreceraacute un anaacutelisis de las concuslc~es crnlcas las limitaciones importantes la evaluacioacuten de los nesgos y beneficios a parf r de las ccncluslo~es de los
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estudios cliacutenicos aSlnismo debe interpretarse de queacute modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad Justifcan la dOSIS propuesta y las indicaciones
Se expondraacuten los oroblemas relativos a la eficacia o la seguridad que se hayan encontrado en los estudios cliacuteniCOS coacutemo fueron evaluados y resueltos ASlmisflo se expondran ios problemas pendientes de resolucioacuten Junto con los planes oara resolve rlos
Contenido
bull Racionalidad de lOS estudios ciiacutenicos En esla seccioacuten se debe dentificar la clase farmacoloacutegica deSCribir la Indicacioacuten propuesta asimisno se deben Incluir los estudiOS cliacutenicos realizados y en curso Tambieacuten se deoen Incuir las observaciones de otras Autoridades Regulatorlas con respecto a la misma aplicacioacuten
bull Anaacutelisis general de la parte Blofarmaceacuteutlca Se debe presentar un anaacutelisis criacutetico de cualqUier asunto importante relacionado a la blodlsDonlbllidad que pudiera afectar la eficacia ylo seguridad del medicamento
bull Anaacutelisis General de la Farmacologia clinica Se debe presenar un analisls criacutetico de la farrnacocineacutetica farmacodiraacuternica y datos in vitro relacionados El anaacutelislS debe considerar todos los datos relevantes y una exolicacioacuten de coacutemo los datos sustentan las conclUSiones mostradas Se debe poner eacutenfasis en resultados inusales y problemas potenciales o aspectos que faltan estudiar
bull Analisls General de Eficacia Se debe presentar un anaacutelisis critico de los datos climcos pertinentes a la eficacia del producto en la DOblacioacuten propesta (tamblen se pueden discutir algunas diferencias que pueden encontrarse entre la poblacioacuten estudiada y la que se espera reCiba el medicamento propuesto) El anallsls debe conSiderar todos los datos relevantes sea positivo o negativo y debe explicar el coacutemo los datos sustentan la Indicacioacuten propJesta (disentildeos de estudio seleccioacuten de paCientes aspectos estaiacutes~iexclcos duracioacuten de estudios y Iendpoints adecuados eriexcltre o~r-)s) y la nformacioacuten del inserto Se deben idertificar aquellos esiudios que se consioeren relevantes para la evaluacioacuten de la eficaCia i dar razones por las cuales otros estudios apwentemente bien contrOlados y adecuaaos no han sido Gonsijerados relevantes Se debe sentildealar los estudiOS terminados prematuramente considerando el impacto de los mismos
bull A~aacutelisis Gereral de Seguridad Se debe reaizar un anaacuteliSIS critiCO de los datos de segundad sentildealando coacutemo los resultados sustentan y Justifican la nformacloacuten de Inser10 propuesto Se deben describir as reacciones adversas de medicamentos de la misma clase farmacoloacutegica Se deben discutir los eventos adversos senos (Incluyendo reacoacuten causal y su comparacoacuter con el tratamiento y control) los eventos no serios y frecuentes Se debe dar sustento de la aplicabilidad a nuestra regioacuten y pas de los datos generados en otras regiones hasta donde sea necesario El anaacutelisis y el resumen de seguridad de esta seccioacuten deDen ser la base para Identificar temas de seguridad para la elaboracioacuten de un sistema de seguimiento de proolemas de segundad identificados (esoeclalmente eventos adversos seriOS) problerJ1as de seguridaD esperados (eventos adversos no presentados pero que se podriacutean presentar maacutes adelante debido a su clase farmacoioacuteglca o por la poca frecueccla de un determinado evento) y oe proolerJ1as de segunoad en poblaciones y condiciones no estudiadas por ejemplo nlliacuteos gestantes
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paCientes que reCiben otros medicamentos entre otros) Se debe plantear un sistema de seguimiento de los problemas anteriormente mencionados
bull Conclusiones sobre nesgas y beneficIos Se deben integrar loaas las coclusiones alcanzadas relacionadas a aspectos blofarmaceacuteutlcos de farmacoiogia cliacutenica eficacia y segundad de los productos y proveer una aproximacioacuten general de los beneficios y riesgos de su uso en a praacutectea cliniacuteca Esta seccioacuten tambieacuten debe considerar los riesgos y beneficios del medicamento de tal manera que comparen los beneficios con las alternativas de tratamiento disponible y debe clanficarse el lugar esperado de este producto entre ros tratamientos disponibles para la indicaCioacuten propuesta
bull Referencias bibliograacuteficas
b Resumen de la parte cliacutenica
Se deben presentar resuacutemenes cliacuteniCOS escntos y taDulados lo suficientemente detallados orde~ados y comprensIvos de os datos clinicos
Los resuacutemenes tabulados deben tomar como base las tablas y graficas contenidas en las guias de ICH (por eJemlo la Guia M4E (R1))
E resumen debe tener el orden sigUiente
bull Resumen de los estudios blofarmaceacuteuticos
bull Resumen de los estudios cliacutenicos de farmacologia Se debe describir la farmacocineacutelica y farl1acodinaacutemlca asi COrTO estudios In vitro Se deben descnoir los aspectos criticos de disentildeo y ana lisis de datos
bull Resumen socre eficacia cliacutenica Se debe describir el programa de estucios controlados y otros estudiOS pertinentes para la aplicacioacuten empezando con un breve resumen del disentildeo de los estudiOS que evaluaron eficacia (estudios dosis-respuesta eficacia comparativa eficacia de 18r92 duraCioacuten y estudio de eficacia en poblaCiones determinadas) Se debe Incuir tambieacuten resuacutemenes de res_litados y anaacuteliSIS los cuaies seran de d8S tipos comparacioacuten de resultados de estudiOS indivduales y anaacuteliSIS de daos combinados de varios estudiOS ASlmlsr~o se Incluiraacute el anaacuteliSIS de la informacioacuten que sea relevante para sus~entar la dosiacuteficacioacuten recomendada Las tablas de esta seccioacuten (sugeridas en los documentos del leH anteriormente rrenclonaaos) deberaacuten rovee resultados e iexclnformacloacuten importante de los estudos
bull Resumen sobre seguridad cPnica Se deben descfibir datos relevantes de seguridad en la poblaCioacuten a la cual se mtenta dar el producto Los dates de segundad (relae onados yo no relacionados) pleden se considerados a 3 nveles la extensioacuten de la exposiCioacuten (dosis dLracioacuten luacutemero de pacientes y tipo de pacientes los eventos adversos y alteraCiones de laboratoric maacutes comunes asiacute como los eventos adversos selOS incluyendo muertes Se debe sentildearar informacioacuten de seguridad en grupos especiales que hayan Sido estudiados asiacute como mformacioacuten OS
comercializacioacuten en caso el producto haya sido comercializado anteriormente Las taDlas deberaacuten mostrar InformaCioacuten Importante de los estudios clinicos eventos adversos seriosno senos y pacientes que se
Interratonal Conference of Harmo~iexclsation ~he Commor Technlcltil Documem for the Regiexclstriquestiexcliexclo~ of Pharmaceuticals fOf Human Use Efficacy - M4E(R1) Cliexclnicamiddot Ovennew and Cliacutenica Surnmary of Module 2
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retiraror del estudio (explicando las razones del retiro) estas tablas seguiraacuten las -ecomendaciones del leH
bull Refe-encias bibliograacuteficas
bull Snopsis de cada estcdio
c Informes de estudios clinicos
Deben permitir fo-marse una opniacuteoacuten suficienemente fundada y clentificamente valida acerca de si el producto responde a los criterios previstos para la concesioacuten dei Registro Sanitaflo por este motivo deben presentarse los resultados de los estudios clinicos que se hayan realzado tanto favorables como desfavorables
Los datos sobre cada estudio clinico deben estar suficientemente detallados para permitir un iacuteuicio objetivo y contendraacuter
1 El protocolo Incluyendo la justificacioacuten objetivos anaacutelisis estadiacutestico metodologiacutea del estudiO enfermedad yo cordicioacuten del sujeto en investigacioacuten y particularidades del medicamento
2 La ista de investigadores indicando nombres y anelhdos domiclio cargo lituacutelos y responsabilidades Se debe sentildealar el lugar donde se evo a cabo el estudio
3 El Informe final firmado por el investigador Y para ensayos muticeacutentricos firmado por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordcacicn
Se resumiraacute las observaciones cliacutenicas de cada estudio mdicando
1 E njero de sJjetos tratados distribuidos por sexo
2 La seleccioacuten y disribucioacuten por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigacioacuten y las pruebas comparativas
3 El nuacutemero de pacientes que hayan sidc retirados prematuramente de los estudiOS asiacute coeno los molivos
4 Cuando sean ensayos cliacutenicos contolados indicar si el grupo control
- no ha sidCt so~etid) a tratalTiacuteentc
- ha recibido unplacebo
- ha recibido otro medicamento de efecto conocido
- ha recibido un tratamiento no medicamentoso
5 La frecuencia de los eventos adversos observados (relacionados y no relacionados serios y no serios)
o Todas las preciSiones sobre los pacientes que presenten una especial sersibildad (ancianos nintildeos mujeres embarazadas o en periodo de menstruacioacuten) o cuyo estado fisioloacutegico o patoloacutegico exija una especial consideracioacuten
7 Parametros o criterios para evaluar la eficacia asiacute como los resultados referentes a estos paraacutemetros
8 Una evall-acioacuten estadlstica de los resultados de acuerdo a disentildeo de los estudios y las variables mpcadas
Adenas el investigador debe sera lar sus observaCiones sobre
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L Todo indicio de habltlltacioacuten aOlccioacuten o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicameuroow
2 Las InteracCiones observadas con otros medicamentos administrados sim ultsneaTlente
3 Los cnteroos por ios cuales se exciuyeron a determinados pacientes de los ensayos
4 Toda muerte que se haya oroducido durante el e~sayo o durante e periodo de seg uirnie~to
Los dates relativos a una nueva cornblnacion de principios activos deben ser ideacutenticos a los que se exiger para medicamellos nuevos y deben Justificarse la seguridad y eficacia de la cornbinaclOacuten
Se debe Justificar cualquier ausencia de dalaS SI se producen resultados Imprevistos a o largo oe los estudios deben realizarse y documentarse estudios preclinrcos toxicoloacutegicos y armacoloacuteglcos adicionales
Si el rredicamento estaacute destinado a ser admlristrado de forma proiongada debe suministrarse datos sobre toda moofcacioacuten oe la accioacuten farmacoloacutegca tras una administracioacuten reiterada asi come sobre la determinacioacuten de una dosificacioacuten a largo plazo
La estructura y contenido de los reportes oe los estlltdios cliacuteniCOS deben seguir las recomendaciones de la le H
c1 Informes de estudios biofarmaceacuteuticos
Deben sentildealarse cuando corresponda informes de estudios de blodiacutesponlbilldad biodisponibilidad comparativa bloeqUlvalenciacutea correlacioacuten in vitromiddot in vivo y rreacutetodos bioanalitlcos y analiacuteticos
c2 Informes de estudios sobre farmacocineacutetica mediante biomateriales humanos
Se entregaran informes de estudieacuteis de fiexclacioacuten cqn proteinas ce~ plasf1a estudios de rretabolismo heoaacutetio e iacuteneracioacuten de sustancas acti9as y estudiOS que utilicen otros biomatenaiacutees numanos
e3 Informes de estudios de farmacocineacutetica humana
Se describlrsn las caracteristicas farmacocineacuteticas sigUientes absorCioacuten (velocidad y magnitud) distlbucloacuten metabolismo y excrecloacuter
Deben describirse los aspectos significativos desde el punto de vista cliacutenico incluyendo la implicacioacuten de los datos CineacutetiCOS para el reacutegimen de dosificacoacuten especialmente para los pacientes de nesgo y las diferencias entre el hombre y las especies arlmales utliIacutezadas en los estudiOS precliacutenlcos
Cuando el medicamento vaya a administrarse de forma habitual simultaacuteneamente con otros medicamentos deben propoclonarse datos sobre los estudiOS de administracioacuten conjunta realizados para demostrar pOSibles mcdlficaclo1es de la accioacuten farmacoloacutegica Se Investigaraacuten las interacciones farmacocineacutetiacutecas entre los principios activos y otros rnedicamentos O sustancias
cA Informes de estudios de farmacodinamia humana
Debe demostrarse la accioacuten farmacoolnaacutemlca correlacionada con la eficaCia incluyendO
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- la relacioacuten dosIs-respuesta y su curso temporal
- la justificacioacuten de la posologia y las condiciones de administracioacuten
- cuando sea pOSible el mecanismo de aCClon
Se describiraacute la accioacuten farmacodlnaacutemica no relacionada con la eficacia
La demostracioacuten de efectos farmacodnaacutemlcos en seres humanos no bastareacute por si misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecte terapeacuteutico
Cuando el medicamento vaya a administrarse simultaacuteneamente con otros medicamentos deben proporcionarse datos sobre los estudios de administracioacuten conjunta realizados para demostrar posibles modificaciones de la accioacuten farmaCOloacutegica ASimismo se investigaraacuten las InteraCciones farmacodinaacuter1icas enre los principios actvos y otras medicamentos o sustancias
c_5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
c51 Informes de estudios cliniacutecos controiacuteadas relativos a la indicacioacuten declarada
Se presentaraacuten ensayos elinlcos controlados aleatorlzados y seguacuten corresponda conroarados con un placebo yo Jn medicamento conocido cuyo valor terapeacuteutico esteacute bien establecido cuaquler otro disentildeo deoe justificarse
Se deben informar las medidas tomadas para evitar sesgos incluyendo meacutetodos de alealonzacioacuten y meacutetodos de cegamiento
E protocolo del ensayo debe incluir una deSCripcioacuten pormenOrizada de los meacutetodos estadlstlcos numero de pacientes nivel de slgnficacioacuten y poder del estudio
c52 Informes de estudios cHncos no controlados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros iexclnformes de estudios cliacutenicos
Debe presentarse cualqUier aIro estudiO que se haya realizado como iexcliexcliexclformes de estudios c[iexclniacutecos no ccntroiados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estldos de anaacutelisis Interino de esludlos pertinentes a las Indicaciones proouestas y estudios en curso
co Informes de experiencia posterior a la comercializacioacuten
SI el medicamento ya estaacute autOrizado en otros paises debe proporcionarse InformaCioacuten sobre reacCiones adversas al medicamento en cuestioacuten y a medicamentos que contengan los mismos prinCipiOS activos y de ser posible en relacioacuten con la tasa de utillzaclon
d Referencias bibliograacuteficas
Las referencias bibliograacuteficas deben sentildealarse de acuerdo con la edicioacuten actualizada de Unlform ReqUlrements for Manuscnpts Submitted to Biomedical Journals Internatlonal Commtee of Medical Journal Edtors (ICMJE) Se remitiraacute copia de las referencias maacutes Importantes
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7 RESPONSABILIDADES
71 NIVEL NACIONAL
E Ministerio de Salud a traveacutes de la DIGEMD como ANM es responsable de la difusioacuten de la presente Directiva Sanitaria hasta el nivel regional ASimismo es responsable de supervisar su cGmollmlento
72 NIVEL REGIONAL
Las Autoridades Regionales de Salud a traveacutes ce las AJtoridades de ProdJctos Farmaceacuteuticos DispOSitivos Meacutedicos y Productos Saritarios a nivel regional son responsables de la difusioacuten y cumplimiento en sus respectivas jurisdicciones
73 NIVEL LOCAL
Los administrados que presentan estudios de elicacia y segvidad para la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de calegorla 3 son responsables de aplicar lo dispuesto en la presente Directiva Sanitaria
8 ANEXOS
ANEXO 1 Pautas para la presentaciacuteoacuten de estudos de eficacia y seguridad en la iacutenscnpcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del ArtiCulo 10 de la Ley N 29459
9 BIBLlOGRAFIA
) US Food and Dug Admnistratiacuteon GUldance lo Industry and Reviacuteew Stal Labeling for Human Prescriplon Drug and Blological Products-Determining Established Pharmacologlc Class fo Use in iexclhe Hiacuteghllghts of Presclbiacuteng In~ormation Good Reviacuteew Practlce Disponible en
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5) I nterratonal Conlerence 01 Harmonlsation Statistlcal Principies for Clinicaiacute Trials E9 20C8 Dsponible en
htpwww iacutech orgiacutefileadm1nPublic Web SiteICH ProductsIGuiacutedelinesiEffiacutecacYE9ISte o4E9 Guiacutedeiacutere pd l Fecha de Visita octubre 2010
7) Intemational Conlerence 01 Harmonlsatior StrucUe and Conten el Clinca Study Report E3 1995 Disponible en
htpIlwwwlchorqfileadmiacuteniPublic Web siacuteteIC H ProductsGuiacutedelinesEficacy E3iSte p4IE3 G(jidelmepdl Fecha de viSita octubre 2010
8) Ministeriacuteo de Salud Reglamento de Ensayos Clinicos (aprobado poe Decreto Supreme N 017-2C06-SA y modificado por Decreto Supremo Ndeg 006-2007-SA)
9) International Confereoce of Harmonisation General Consiacutederatons for Cliacutenical Tnals Ea DisDoniacuteble en
hItplwwwlenorglfileadminPublic Web SiteICH Prcdu ctsGuldelinesfEfficacylE81Ste p4iE8 GuidCilne~QQf Fecha de viSita octubre 2010
10) Inremalional Conference 01 Harmonisation Craice of Control Group and Reated ISSJ8S in Ciinical Tnals E10 Disponible en
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1) Internalonaiacute Conlerence 0 Harmonisation Saety Pharmacoiogy Studiacutees for Human PharmaCeulicals S7A Disponible en
bttollwwwchorqlileadmlniPubliacutec Web SieIICH ProduelslGuidelinesSafeVIS7 ASle p4SiA GUldelinepol Fecha de viSita octubre 2010
2) International Conference 01 Harmorlsalion Pharmacovigilance Planning E2E Disponible en
rltpliwww ichorqfileadminlPublic Web SlteiacutelCf- ProductsGuldelinesifficacyE2EiacuteSiexcl ep4E2E GLidelineodiacute Fecha de viSita octubre 2010
13) European Commisslon Directiacuteva 2C03i63iacuteCE de la Comislon de 25 de Junio de 2003 que modifica la Directiva 2001831CE de Parlamento Europeo v del Consejo por la que se establece un coacutedigo comunitariacuteo sobre medicaocentos para uso hum8~o iexclJispombe en nttpiieceuropaeuheathlileseJ9raiexiacutevol-1Idir 2003 531dlr 2003 63 eSDdl Fecna de visita octubre 2010
14) European Commlsson Directiva 200183CE del Parlameto Europeo y del ConsejO de 6 de noveOlbre de 2001 por la que se establece un COacutedigo comunitario sobre r1edicaOlentos para uso t-umano Oiacutesponole en
httpmiddotllecelJfopaeLjnealthllilesleudral~xNol-1diacuter 2001 83 con$2009200 83 oon52009 eSpdf Fecha de viacutesita octubre 200
151 Internatiacuteona Commitee 01 Medlcal Journal Edltors Uniform Requiacutererlents for Manuscriacutepts Submitted lo Biomedlcal Journals Writlng and Editing lo Biorledlcal Publicatiacuteon Disponible en nttpiwwwicmiexcleorgurm lullpdf Fecha de Visita octubre 2010
16) Us Food and Drug Admlnistration Revlewer GUldance Conducting a Clinical Safety Review 01 a New Product Appcaton and Preparing a Repart on the Revlew Good Review Practice Feoruary 2005 Dsponible en
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httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
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ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
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Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DIRECTIVA SANITARIA N -MINSAlDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA lEY N 29459
c35 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
o Informes de estudios clinicos controlados relativos a la indicacioacuten declarada
o Informes de estudios clinicos no controlados
o Informes de anaacuteliSIS de datos procedentes de diversos estudios Incluido cualquier meta-anaacutelisis anaacutelisis comparativo (bridglng analyses) y anaacutelisis integrado formal
o Otros Informes de estudio
c36 Informes de experiencia posterior a la comercializaCioacuten
d Referencias bibliograacuteficas
62 DEL CONTENIDO PRINCIPIOS Y REQUISITOS BAacuteSICOS DE LOS ESTUDIOS Y DOCUMENTOS
Los estudios y documentos deben tener la siguiente estructura
A) Introduccioacuten
Debe Indicarse la clase farmacoloacutegica el mecanismo de accioacuten y la(s) indicacioacuten(es) propuesta(s) del medicamento para el que se solicita el Registro Sanitario
B) Seccioacuten preclinica
a Analisis general
Debe InclUir la interpretacioacuten de los datos la relevancia clinlca de los hallazgos relacioacuten con los aspectos de calidad del medicamento y las implicancias de los hallazgos preclinicos para el uso seguro del medicamento
Debe eXistir una valoraCioacuten Integrada y critica de la evaluacioacuten farmacoloacutegica farmacocineacutetica y toxicoloacutegica del medicamento en animaiesin vitro Debe inclUirse-la dscusioacuten y justificacioacuten eje la estrategia de los estudios precliacutenicos
Debe incluirse una evaluacioacuten de iexclas impurezas y productos de degradacioacuten presentes en el principio 8ctivo yen el producto asiacute como de sus potenciales efectos farmacoloacutegicos y toxicoloacutegicos Si un medicamento incluye un excipiente nuevo se debe presentar una evaluacioacuten de la informacioacuten acerca de su seguridad
El contenido del anaacutelisis general de la parte preclinica debe figurar en el siguiente orden
o Resumen de la estrategia de la evaluacioacuten preclinica
o Aspectos farmacoloacutegicos
o Aspectos farmacoclneacuteticos
o Aspectos toxicoloacutegicos
o Anaacutelisis general integrado y conclusiones
o Lista de referencias bibliograacuteficas Don90Z La evaluacioacuten de los estudios toxicoloacutegicos tendra un orden loacutegico de tal manera que todos los datos relevantes aclaren un cierto efectofenoacutemeno La extrapolacioacuten de los datos de animales a humanos debe tener en consideraCioacuten
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE lOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO lO DE lA lEY N 29459
bull Especies de animales usadas
bull Numeras de animales usados
bull Vi as de administracioacuten empleadas
bull Dosificaciones usadas
bull Duracioacuten del tratamiento o del estudio
bull Exposicioacuten sisteacutemica a niveles de efectos adversos no observados (NOAEL) y a dosis toacutexica relacionados con la exposicioacuten en humanos a la maxima dosis recomendada Se recomienda un resumen con tablas y figuras o graflcos
bull Los efectos de la sustancia activa observada en estudios preclinicos relacionados a lo esperado u observado en humanos
Deben discutirse las implicaciones de los hallazgos preclinicos para el uso segura en humanos considerando los resultados toxicoloacutegicos farmacocineacuteticos y farmacoloacutegicos
b Resumen de la seccioacuten preclinica
El propoacutesito de los resumenes preclinicos escritos y tabulados es proveer un resumen lo suficientemente detallado ordenado y comprensivo de los datos preclinicos
Con respecto a los resumenes tabulados se deben tomar en cuenta las tablas y graticas contenidas en las guias dellCH (por ejemplo la Guia M4S(R2))
Los resultados de los estudios de farmacologia farmacocineacutetica y toxicologia realizados en animalesin vitra figuraran en el orden siguiente
bull Resumen escrito de farmacologia Incluye un breve resumen inicial integrando todos los estudios farmacoloacutegicos resumen de la farmacodjnamia farmacologia de seguridad de interacciones discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de farmacologia
bull Resumen escrito de farmacocineacutetica Incluye un breve resumen inicia integrando todos los estudios de farmacocineacutetica resumen de absorcioacuten distribucioacuten metabolismo excrecioacuten interacciones discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de farmacocineacutetica
bull Resumen escrito de toxlcologia Incluye resumen Inicial integrando todos los estudios de toxlcologia resumen de toxicidad de dosis unlca resumen de toxicidad de dosis repetida resumen de genotoxicidad resumen de carcinogenicidad resumen de toxicidad reproductiva otros estudios de toxicidad discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de toxicologia
Cuando existan multiples estudias del mismo tipO que necesitan ser resumidos dentro de las secciones farmacocineacutetica y toxicoloacutegica deben ser ordenadas por especies en experimentacioacuten via de administracioacuten y duracioacuten (el de menor
I International Conference of Harmomsation The Common Technical Document for iexclhe Registration of PharmaceUlicals for Human use Safety- M4$ (R2) Nonclinical Overview and Non Clinical Summaries of Module 2
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DIRECTIVA SANITARIA W middotMINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA lAPRESENTACIOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
duracioacuten primero) El orden por especies es e sigUiente raloacuten rata hamsler airo aedor coneJo Derro primate no humano otros mamiacuteferos no roecores no mamiferas El orden por via de administracioacuten es el sigUiente viacutea destinada para uso humano oral Intravenosa Intramuscular Intrapentaneal subcutaacutenea inhalatoria toacutepica otra
e Informes de los estudios precliacutenicos
Si en el curso de la investigacioacuten y desarrollo del medicamento se prOducen modificaciones en el proceso de manufactura debe Incluirse un anaacutelisis de la cOf1parablioad de a formulacioacuten definitiva con la empleaaa en los estudiOS y de la reievancia de este hecho para los resultados pceclinicos Se repetiraacuten los estudioS que sean necesarios en fJncioacuten de la magntJd del cambio
Los oiseros experimentales precHnicos deben aJustarse a las guias aceptadas por el ICH la US FDA o ia EMA
c1 Estudios de Farmacologiacutea
Los estudios in viVO como In vitre que se presenten deben haber sido realizados con teacutecnicas reconocidas y valiaadas las teacutecnicas experlmentaies novedosas deaen describirse de manera suficientemente pormenorizada a fin que puedan reproducirse Los esultados se expesan en teacuterminos cuantitativos utizando por ejemplo curvas dosis-efecto y tiempo-efecto etc Se estableceraacuten comparaciones con los datos correspondientes a un prinCipio o principios activos con una accioacuten terapeacuteutica anaacuteloga
El soliCitante debe irCluir los resultados de los posibles efectos farmacodinaacutemlcos no deseados del principio activo en las funciones fisioloacutegicas Tales Investigaciones deben haber sido realizadas en exposiciones correspondientes al rango terapeacuteutico y por encima ael rrismo Debe mformarse cuando se presente modJicacoacuten de las respuestas por la adrrinstraciOacuten reiterada del prinCipio active
c2 Estudios de Farmacocmeacutetira
Debe incluir lOS estuclos de la absorcioacuten distribucioacuten metaooiismo (bioransformacloacuten) y excreClon del pnnciacutepo activo y sus rretabolitos
Los estudios farmacocineacuteticos deben permitIr a comparacioacuten y la extrapolacioacuten entre animales y seres humanos
e3 Estudios de Toxicologiacutea
Los estudios toxicoloacutegicos ceben evidenCiar la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propJestas valoraacutendose estos efectos en funcioacuten del proceso patoloacutegiCO de que se trate
Se deaen inclUir los estucios toxcologlcos y farmacocineacutelicos de un eXCipiente que se utilice por primera vez en el aacutembito farmaceacuteJtlco
CJando se deacute la posibilidad de Jna degradacioacuten significativa durante el almacenamiento del medicamento debe Informarse la tOXicologiacutea de los productos de la degracacioacuten
c31 ToxiCidad por dosis mica
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2 EMA Ewcean Med diexcles Ageurof
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID VOI DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTiCULO 10 DE LA lEY N 29459
vydeg JIIfl9ol t
Los estudios de toxicIdad por dOSIS uacutenica deben liacutegurar por especies y vla de administracian Se incluiraacuten los resultados de estos estudios realizados en dos especies de mamiacuteferos de cepa conocida una de ellas no roedor
c32 Toxicidad oe dOSIS repetida
Los estudios de toxicidad por administracioacuten repetida tienen por objeto revelar las alteraclores funcionales yio iexcliexclMIOma-patoloacutegicas subsiguientes a la adrrinlstracioacuten repetida del princIpIo activo o de la comblnacloacuten de plindpos activos y establecer de queacute modo se relacionar dldras alteraciones con la posologiacutea
El tiempo de duraclan m nlma de os estudios de toxicidad de dOSIS repetida debe estar de acuerdo a la siguiente tanla
middotmiddotmiddotmiddot-middot- ---------- shyDURACIOacuteN DEL Roedores No roedores
1 TRATAMIENTO PROPUESTO
--_-----~_------------~- ---~----~
Hasta dos semanas
1 mes _7__--1-rnes I ~~~ dos semaras hasta_____3_~~ses ~___ 3 meses- I ~ 1 Mayor de ~~ mes hasta tr~~ 6 meses l 6 meses
meses ___-1
~~r de tres mese~ 6 meses __l __ ~m~ses~~
FiJente Guiacutea iexcleH M3 (R2)
033 Estudos de Genotoxloidad
El objeto del estudiO de potenCial mutageacutenlco y clastogeacutenlco es revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el material geneacutetico de las perscras
Estos estudios se presentan elf todos los nuampvos productos Los estudies de genotoxicldad deben presentarse de acuerdo a lo sentildeatad(nm las guas delICH
c34 Estudios de Carclnogeacuteness
Estos est~dlos se presentan para toaos los medicamentos cuya utilizacioacuten cnlca se prevea para un penodo prolongaco ya sea de manera continuada o reiterada e intermitente Estos estudiOS deben presentarse para los medicamentos que presenan un potencial carcinogeneacutetlco por ejemplo tomando como referenCia ur producto de la misma clase farrracoloacuteglca o estructura o a raiz de pruebas obtenidas er estudios de toxicidad por adm1istracian contlCuada
No son necesarios los estudios para componentes Inequiacutevocamente genotoacutexlcos SI se pretende administrar un medicamento de este tipo de manera cranlca a seres numanos debe presentarse un estudio para detectar efectos tumorigeacutemcos precoces o la JustificaCioacuten de su no inclusioacuten
En el caso de productos que presenten resultados posijvos en los ensayos de genotoxlclcad yo en los estudios colos de carclnogenlcldaa se pueoe prescindir de los estudios de carclnogenicidad a largo piazo y asumir que el producto posee potencial carcinogeacutenco
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
Se presentaraacuten resultaaos de dos especies (rata y ratoacuten) con un nuacutemero minlmo de 50 animales en cada sexo para todos los grupos
c35 Estudios de ToxIcidad ec la repro~uccloacuten y el desarrollo
Se deben incluir estudios sobre la repercusioacuten en a funcioacuten reproductora masculina y femenina sobre los efectos toacutexicos y teratoacutegenos en todas las fases de desarrollo desde la concepcioacuten a la madurez sexual asi como los efectos latentes cuanco el medicamento ha sido administrado a ia hembra durante el embarazo Debe jLsWicarse de manera adecuada la omisioacuten de tales pruebas
Los estudiOS de toxicidad embrionara y fetal se presentaraacuten en dOS especies de mamiferos una de las cuales no debe ser un roedor los estudios pennatales y pastnatales Se llevaraacuten a cabo con al menos una especie Si se sane que el metabolismo de un medicamento er determinada especie es similar a la del hombre es recomendable incluir esa especie Tambieacuten es recomendable que una de as espec es sea la misma que la de los estudios de tOXicidad por administracioacuteo de dOSIS repetida
c36 Estudios de Tolerarcia local
El objetiVO de los estudios de tOierareia loca es detemioar si los medicamentos (tarta los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el
Medicamento como consecuencia de su administracioacuten durante el uso climco El procedimiento del estudio debe ser tal que todo efecto mecaacutenico de la administraCioacuten o las acciones puramerte fisiccquMicas del producto puedan distinguirse de los efectos toxicoloacutegicos degfarmacodinaacutemicos
Deben presentarse las pruebas sobre toleranCia 10caJ realizadas con el preparado desarrollado para su uso humano utilizando el vehicuio yo los excpiOntes utilizados en e grupo de raiexclarnento O grupos de control
Las caracteristicas de lOS estudiOS de lolerpncla loca (eleccioacuten de la especie duracIoacuten frecue-nclB viexcla de admmIstracioacuten j dosificaCioacuten) oependen del problema a Investigarse y las condlcones propuestas de administrac~oacuten en a utmzac()~ cliacutenica
Los estudios en animales pueden swsttuirse por pruebas validadas in viacutetro siempre que los resultados de las prueoas sean de calidad y utilidad anaiogas para los fines de la evaluaCioacuten de la seguridad
Er e caso de las s0stanclas qulmicas aplicadas a la piel (por ejemplo deacutermicas rectales vaginales) se pesentaraacuten estudios sobre el potencial de sensibilizacioacuten corno mlnimo en uno de los sistemas de prueba actualmente dlsponbles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio lirfaacutetico local)
e) SecCioacuten cliacutenica
a Anaacutelisis general
Se debe proveer una discusioacuten e interpretacioacuten ae los halrazgos Juma coe otra informacioacuten relevante (por ejemplo datos pertinentes de estudiQs en animales y aspectos de calidad que puedan tener implicanclas clinicas)
Se ofreceraacute un anaacutelisis de las concuslc~es crnlcas las limitaciones importantes la evaluacioacuten de los nesgos y beneficios a parf r de las ccncluslo~es de los
DIRECTIVA SANITARIA W -MINSAlDIGEMID Vot DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTICULO lO DE LA LEY N 29459
estudios cliacutenicos aSlnismo debe interpretarse de queacute modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad Justifcan la dOSIS propuesta y las indicaciones
Se expondraacuten los oroblemas relativos a la eficacia o la seguridad que se hayan encontrado en los estudios cliacuteniCOS coacutemo fueron evaluados y resueltos ASlmisflo se expondran ios problemas pendientes de resolucioacuten Junto con los planes oara resolve rlos
Contenido
bull Racionalidad de lOS estudios ciiacutenicos En esla seccioacuten se debe dentificar la clase farmacoloacutegica deSCribir la Indicacioacuten propuesta asimisno se deben Incluir los estudiOS cliacutenicos realizados y en curso Tambieacuten se deoen Incuir las observaciones de otras Autoridades Regulatorlas con respecto a la misma aplicacioacuten
bull Anaacutelisis general de la parte Blofarmaceacuteutlca Se debe presentar un anaacutelisis criacutetico de cualqUier asunto importante relacionado a la blodlsDonlbllidad que pudiera afectar la eficacia ylo seguridad del medicamento
bull Anaacutelisis General de la Farmacologia clinica Se debe presenar un analisls criacutetico de la farrnacocineacutetica farmacodiraacuternica y datos in vitro relacionados El anaacutelislS debe considerar todos los datos relevantes y una exolicacioacuten de coacutemo los datos sustentan las conclUSiones mostradas Se debe poner eacutenfasis en resultados inusales y problemas potenciales o aspectos que faltan estudiar
bull Analisls General de Eficacia Se debe presentar un anaacutelisis critico de los datos climcos pertinentes a la eficacia del producto en la DOblacioacuten propesta (tamblen se pueden discutir algunas diferencias que pueden encontrarse entre la poblacioacuten estudiada y la que se espera reCiba el medicamento propuesto) El anallsls debe conSiderar todos los datos relevantes sea positivo o negativo y debe explicar el coacutemo los datos sustentan la Indicacioacuten propJesta (disentildeos de estudio seleccioacuten de paCientes aspectos estaiacutes~iexclcos duracioacuten de estudios y Iendpoints adecuados eriexcltre o~r-)s) y la nformacioacuten del inserto Se deben idertificar aquellos esiudios que se consioeren relevantes para la evaluacioacuten de la eficaCia i dar razones por las cuales otros estudios apwentemente bien contrOlados y adecuaaos no han sido Gonsijerados relevantes Se debe sentildealar los estudiOS terminados prematuramente considerando el impacto de los mismos
bull A~aacutelisis Gereral de Seguridad Se debe reaizar un anaacuteliSIS critiCO de los datos de segundad sentildealando coacutemo los resultados sustentan y Justifican la nformacloacuten de Inser10 propuesto Se deben describir as reacciones adversas de medicamentos de la misma clase farmacoloacutegica Se deben discutir los eventos adversos senos (Incluyendo reacoacuten causal y su comparacoacuter con el tratamiento y control) los eventos no serios y frecuentes Se debe dar sustento de la aplicabilidad a nuestra regioacuten y pas de los datos generados en otras regiones hasta donde sea necesario El anaacutelisis y el resumen de seguridad de esta seccioacuten deDen ser la base para Identificar temas de seguridad para la elaboracioacuten de un sistema de seguimiento de proolemas de segundad identificados (esoeclalmente eventos adversos seriOS) problerJ1as de seguridaD esperados (eventos adversos no presentados pero que se podriacutean presentar maacutes adelante debido a su clase farmacoioacuteglca o por la poca frecueccla de un determinado evento) y oe proolerJ1as de segunoad en poblaciones y condiciones no estudiadas por ejemplo nlliacuteos gestantes
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAiDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACION DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTiCULO 10 DE LA LEY N 29459
paCientes que reCiben otros medicamentos entre otros) Se debe plantear un sistema de seguimiento de los problemas anteriormente mencionados
bull Conclusiones sobre nesgas y beneficIos Se deben integrar loaas las coclusiones alcanzadas relacionadas a aspectos blofarmaceacuteutlcos de farmacoiogia cliacutenica eficacia y segundad de los productos y proveer una aproximacioacuten general de los beneficios y riesgos de su uso en a praacutectea cliniacuteca Esta seccioacuten tambieacuten debe considerar los riesgos y beneficios del medicamento de tal manera que comparen los beneficios con las alternativas de tratamiento disponible y debe clanficarse el lugar esperado de este producto entre ros tratamientos disponibles para la indicaCioacuten propuesta
bull Referencias bibliograacuteficas
b Resumen de la parte cliacutenica
Se deben presentar resuacutemenes cliacuteniCOS escntos y taDulados lo suficientemente detallados orde~ados y comprensIvos de os datos clinicos
Los resuacutemenes tabulados deben tomar como base las tablas y graficas contenidas en las guias de ICH (por eJemlo la Guia M4E (R1))
E resumen debe tener el orden sigUiente
bull Resumen de los estudios blofarmaceacuteuticos
bull Resumen de los estudios cliacutenicos de farmacologia Se debe describir la farmacocineacutelica y farl1acodinaacutemlca asi COrTO estudios In vitro Se deben descnoir los aspectos criticos de disentildeo y ana lisis de datos
bull Resumen socre eficacia cliacutenica Se debe describir el programa de estucios controlados y otros estudiOS pertinentes para la aplicacioacuten empezando con un breve resumen del disentildeo de los estudiOS que evaluaron eficacia (estudios dosis-respuesta eficacia comparativa eficacia de 18r92 duraCioacuten y estudio de eficacia en poblaCiones determinadas) Se debe Incuir tambieacuten resuacutemenes de res_litados y anaacuteliSIS los cuaies seran de d8S tipos comparacioacuten de resultados de estudiOS indivduales y anaacuteliSIS de daos combinados de varios estudiOS ASlmlsr~o se Incluiraacute el anaacuteliSIS de la informacioacuten que sea relevante para sus~entar la dosiacuteficacioacuten recomendada Las tablas de esta seccioacuten (sugeridas en los documentos del leH anteriormente rrenclonaaos) deberaacuten rovee resultados e iexclnformacloacuten importante de los estudos
bull Resumen sobre seguridad cPnica Se deben descfibir datos relevantes de seguridad en la poblaCioacuten a la cual se mtenta dar el producto Los dates de segundad (relae onados yo no relacionados) pleden se considerados a 3 nveles la extensioacuten de la exposiCioacuten (dosis dLracioacuten luacutemero de pacientes y tipo de pacientes los eventos adversos y alteraCiones de laboratoric maacutes comunes asiacute como los eventos adversos selOS incluyendo muertes Se debe sentildearar informacioacuten de seguridad en grupos especiales que hayan Sido estudiados asiacute como mformacioacuten OS
comercializacioacuten en caso el producto haya sido comercializado anteriormente Las taDlas deberaacuten mostrar InformaCioacuten Importante de los estudios clinicos eventos adversos seriosno senos y pacientes que se
Interratonal Conference of Harmo~iexclsation ~he Commor Technlcltil Documem for the Regiexclstriquestiexcliexclo~ of Pharmaceuticals fOf Human Use Efficacy - M4E(R1) Cliexclnicamiddot Ovennew and Cliacutenica Surnmary of Module 2
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAJDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTiacutecULO 10 DE LA LEY N 29459
retiraror del estudio (explicando las razones del retiro) estas tablas seguiraacuten las -ecomendaciones del leH
bull Refe-encias bibliograacuteficas
bull Snopsis de cada estcdio
c Informes de estudios clinicos
Deben permitir fo-marse una opniacuteoacuten suficienemente fundada y clentificamente valida acerca de si el producto responde a los criterios previstos para la concesioacuten dei Registro Sanitaflo por este motivo deben presentarse los resultados de los estudios clinicos que se hayan realzado tanto favorables como desfavorables
Los datos sobre cada estudio clinico deben estar suficientemente detallados para permitir un iacuteuicio objetivo y contendraacuter
1 El protocolo Incluyendo la justificacioacuten objetivos anaacutelisis estadiacutestico metodologiacutea del estudiO enfermedad yo cordicioacuten del sujeto en investigacioacuten y particularidades del medicamento
2 La ista de investigadores indicando nombres y anelhdos domiclio cargo lituacutelos y responsabilidades Se debe sentildealar el lugar donde se evo a cabo el estudio
3 El Informe final firmado por el investigador Y para ensayos muticeacutentricos firmado por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordcacicn
Se resumiraacute las observaciones cliacutenicas de cada estudio mdicando
1 E njero de sJjetos tratados distribuidos por sexo
2 La seleccioacuten y disribucioacuten por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigacioacuten y las pruebas comparativas
3 El nuacutemero de pacientes que hayan sidc retirados prematuramente de los estudiOS asiacute coeno los molivos
4 Cuando sean ensayos cliacutenicos contolados indicar si el grupo control
- no ha sidCt so~etid) a tratalTiacuteentc
- ha recibido unplacebo
- ha recibido otro medicamento de efecto conocido
- ha recibido un tratamiento no medicamentoso
5 La frecuencia de los eventos adversos observados (relacionados y no relacionados serios y no serios)
o Todas las preciSiones sobre los pacientes que presenten una especial sersibildad (ancianos nintildeos mujeres embarazadas o en periodo de menstruacioacuten) o cuyo estado fisioloacutegico o patoloacutegico exija una especial consideracioacuten
7 Parametros o criterios para evaluar la eficacia asiacute como los resultados referentes a estos paraacutemetros
8 Una evall-acioacuten estadlstica de los resultados de acuerdo a disentildeo de los estudios y las variables mpcadas
Adenas el investigador debe sera lar sus observaCiones sobre
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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
L Todo indicio de habltlltacioacuten aOlccioacuten o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicameuroow
2 Las InteracCiones observadas con otros medicamentos administrados sim ultsneaTlente
3 Los cnteroos por ios cuales se exciuyeron a determinados pacientes de los ensayos
4 Toda muerte que se haya oroducido durante el e~sayo o durante e periodo de seg uirnie~to
Los dates relativos a una nueva cornblnacion de principios activos deben ser ideacutenticos a los que se exiger para medicamellos nuevos y deben Justificarse la seguridad y eficacia de la cornbinaclOacuten
Se debe Justificar cualquier ausencia de dalaS SI se producen resultados Imprevistos a o largo oe los estudios deben realizarse y documentarse estudios preclinrcos toxicoloacutegicos y armacoloacuteglcos adicionales
Si el rredicamento estaacute destinado a ser admlristrado de forma proiongada debe suministrarse datos sobre toda moofcacioacuten oe la accioacuten farmacoloacutegca tras una administracioacuten reiterada asi come sobre la determinacioacuten de una dosificacioacuten a largo plazo
La estructura y contenido de los reportes oe los estlltdios cliacuteniCOS deben seguir las recomendaciones de la le H
c1 Informes de estudios biofarmaceacuteuticos
Deben sentildealarse cuando corresponda informes de estudios de blodiacutesponlbilldad biodisponibilidad comparativa bloeqUlvalenciacutea correlacioacuten in vitromiddot in vivo y rreacutetodos bioanalitlcos y analiacuteticos
c2 Informes de estudios sobre farmacocineacutetica mediante biomateriales humanos
Se entregaran informes de estudieacuteis de fiexclacioacuten cqn proteinas ce~ plasf1a estudios de rretabolismo heoaacutetio e iacuteneracioacuten de sustancas acti9as y estudiOS que utilicen otros biomatenaiacutees numanos
e3 Informes de estudios de farmacocineacutetica humana
Se describlrsn las caracteristicas farmacocineacuteticas sigUientes absorCioacuten (velocidad y magnitud) distlbucloacuten metabolismo y excrecloacuter
Deben describirse los aspectos significativos desde el punto de vista cliacutenico incluyendo la implicacioacuten de los datos CineacutetiCOS para el reacutegimen de dosificacoacuten especialmente para los pacientes de nesgo y las diferencias entre el hombre y las especies arlmales utliIacutezadas en los estudiOS precliacutenlcos
Cuando el medicamento vaya a administrarse de forma habitual simultaacuteneamente con otros medicamentos deben propoclonarse datos sobre los estudiOS de administracioacuten conjunta realizados para demostrar pOSibles mcdlficaclo1es de la accioacuten farmacoloacutegica Se Investigaraacuten las interacciones farmacocineacutetiacutecas entre los principios activos y otros rnedicamentos O sustancias
cA Informes de estudios de farmacodinamia humana
Debe demostrarse la accioacuten farmacoolnaacutemlca correlacionada con la eficaCia incluyendO
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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
- la relacioacuten dosIs-respuesta y su curso temporal
- la justificacioacuten de la posologia y las condiciones de administracioacuten
- cuando sea pOSible el mecanismo de aCClon
Se describiraacute la accioacuten farmacodlnaacutemica no relacionada con la eficacia
La demostracioacuten de efectos farmacodnaacutemlcos en seres humanos no bastareacute por si misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecte terapeacuteutico
Cuando el medicamento vaya a administrarse simultaacuteneamente con otros medicamentos deben proporcionarse datos sobre los estudios de administracioacuten conjunta realizados para demostrar posibles modificaciones de la accioacuten farmaCOloacutegica ASimismo se investigaraacuten las InteraCciones farmacodinaacuter1icas enre los principios actvos y otras medicamentos o sustancias
c_5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
c51 Informes de estudios cliniacutecos controiacuteadas relativos a la indicacioacuten declarada
Se presentaraacuten ensayos elinlcos controlados aleatorlzados y seguacuten corresponda conroarados con un placebo yo Jn medicamento conocido cuyo valor terapeacuteutico esteacute bien establecido cuaquler otro disentildeo deoe justificarse
Se deben informar las medidas tomadas para evitar sesgos incluyendo meacutetodos de alealonzacioacuten y meacutetodos de cegamiento
E protocolo del ensayo debe incluir una deSCripcioacuten pormenOrizada de los meacutetodos estadlstlcos numero de pacientes nivel de slgnficacioacuten y poder del estudio
c52 Informes de estudios cHncos no controlados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros iexclnformes de estudios cliacutenicos
Debe presentarse cualqUier aIro estudiO que se haya realizado como iexcliexcliexclformes de estudios c[iexclniacutecos no ccntroiados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estldos de anaacutelisis Interino de esludlos pertinentes a las Indicaciones proouestas y estudios en curso
co Informes de experiencia posterior a la comercializacioacuten
SI el medicamento ya estaacute autOrizado en otros paises debe proporcionarse InformaCioacuten sobre reacCiones adversas al medicamento en cuestioacuten y a medicamentos que contengan los mismos prinCipiOS activos y de ser posible en relacioacuten con la tasa de utillzaclon
d Referencias bibliograacuteficas
Las referencias bibliograacuteficas deben sentildealarse de acuerdo con la edicioacuten actualizada de Unlform ReqUlrements for Manuscnpts Submitted to Biomedical Journals Internatlonal Commtee of Medical Journal Edtors (ICMJE) Se remitiraacute copia de las referencias maacutes Importantes
VMOongo L
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7 RESPONSABILIDADES
71 NIVEL NACIONAL
E Ministerio de Salud a traveacutes de la DIGEMD como ANM es responsable de la difusioacuten de la presente Directiva Sanitaria hasta el nivel regional ASimismo es responsable de supervisar su cGmollmlento
72 NIVEL REGIONAL
Las Autoridades Regionales de Salud a traveacutes ce las AJtoridades de ProdJctos Farmaceacuteuticos DispOSitivos Meacutedicos y Productos Saritarios a nivel regional son responsables de la difusioacuten y cumplimiento en sus respectivas jurisdicciones
73 NIVEL LOCAL
Los administrados que presentan estudios de elicacia y segvidad para la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de calegorla 3 son responsables de aplicar lo dispuesto en la presente Directiva Sanitaria
8 ANEXOS
ANEXO 1 Pautas para la presentaciacuteoacuten de estudos de eficacia y seguridad en la iacutenscnpcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del ArtiCulo 10 de la Ley N 29459
9 BIBLlOGRAFIA
) US Food and Dug Admnistratiacuteon GUldance lo Industry and Reviacuteew Stal Labeling for Human Prescriplon Drug and Blological Products-Determining Established Pharmacologlc Class fo Use in iexclhe Hiacuteghllghts of Presclbiacuteng In~ormation Good Reviacuteew Practlce Disponible en
btlQwwwlda90vdownloadsiacuteDruqsGuiacutedanceCompllanceReau ato ry InormatiacuteonGuiacuteda nceslUCM 186607pdf Fecha de Visita octubre 20 O
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3) Internatlonal Conference of Harmonisation Guidance on Nonclrnical Safety Studies for the Conduct 01 Human Cliacutenlcal Trlals ano Marketing Authoriacutezaton for PharmaceJticals M3(R2) Disponibe en
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4) Internacional Conference o Harmontsallon Guidance on Genooxiacutecity Testing and Data lrlerprelalton lor Pharmaceutiacutecals Intended for Human Use S2 (R1) Disporibe en
htIacutejlJwwwl~horqlfileadminiacutePubllc Web SiteICH ProductslGcldelnesSafetylS2 R11 Step2S2 R1 GuiacutedeliacuteneQQf Fecha de Visita octubre 2010
5) Inernational Confecence 01 Harmonisatlon The Common Technical Docu-rent for the Reglstration of Parmaceuticais oc Human Use Efficacy - M4E(R1) Cltnical Overvlew arld Ciacutelntcal Summary 01 Module 2 Module 5 Clinical Study Repores 2002 Disponible enViexclJcr~c Z
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~ttpliacutewwwchorqlileadminPubliexclc Web SiacuteteilCH ProduclsCTDM4 R 1 EfflcacyM 4E ~~pdf Fecha de Visita octubre 2010
5) I nterratonal Conlerence 01 Harmonlsation Statistlcal Principies for Clinicaiacute Trials E9 20C8 Dsponible en
htpwww iacutech orgiacutefileadm1nPublic Web SiteICH ProductsIGuiacutedelinesiEffiacutecacYE9ISte o4E9 Guiacutedeiacutere pd l Fecha de Visita octubre 2010
7) Intemational Conlerence 01 Harmonlsatior StrucUe and Conten el Clinca Study Report E3 1995 Disponible en
htpIlwwwlchorqfileadmiacuteniPublic Web siacuteteIC H ProductsGuiacutedelinesEficacy E3iSte p4IE3 G(jidelmepdl Fecha de viSita octubre 2010
8) Ministeriacuteo de Salud Reglamento de Ensayos Clinicos (aprobado poe Decreto Supreme N 017-2C06-SA y modificado por Decreto Supremo Ndeg 006-2007-SA)
9) International Confereoce of Harmonisation General Consiacutederatons for Cliacutenical Tnals Ea DisDoniacuteble en
hItplwwwlenorglfileadminPublic Web SiteICH Prcdu ctsGuldelinesfEfficacylE81Ste p4iE8 GuidCilne~QQf Fecha de viSita octubre 2010
10) Inremalional Conference 01 Harmonisation Craice of Control Group and Reated ISSJ8S in Ciinical Tnals E10 Disponible en
httplwwwich orgfileadmiacutenlPubiic VVeb SneflC H ProductsGuldelineslEfficaevE 1 OIS ep4E10 Guideliacutenepdl Fecha de VISita octubre 2010
1) Internalonaiacute Conlerence 0 Harmonisation Saety Pharmacoiogy Studiacutees for Human PharmaCeulicals S7A Disponible en
bttollwwwchorqlileadmlniPubliacutec Web SieIICH ProduelslGuidelinesSafeVIS7 ASle p4SiA GUldelinepol Fecha de viSita octubre 2010
2) International Conference 01 Harmorlsalion Pharmacovigilance Planning E2E Disponible en
rltpliwww ichorqfileadminlPublic Web SlteiacutelCf- ProductsGuldelinesifficacyE2EiacuteSiexcl ep4E2E GLidelineodiacute Fecha de viSita octubre 2010
13) European Commisslon Directiacuteva 2C03i63iacuteCE de la Comislon de 25 de Junio de 2003 que modifica la Directiva 2001831CE de Parlamento Europeo v del Consejo por la que se establece un coacutedigo comunitariacuteo sobre medicaocentos para uso hum8~o iexclJispombe en nttpiieceuropaeuheathlileseJ9raiexiacutevol-1Idir 2003 531dlr 2003 63 eSDdl Fecna de visita octubre 2010
14) European Commlsson Directiva 200183CE del Parlameto Europeo y del ConsejO de 6 de noveOlbre de 2001 por la que se establece un COacutedigo comunitario sobre r1edicaOlentos para uso t-umano Oiacutesponole en
httpmiddotllecelJfopaeLjnealthllilesleudral~xNol-1diacuter 2001 83 con$2009200 83 oon52009 eSpdf Fecha de viacutesita octubre 200
151 Internatiacuteona Commitee 01 Medlcal Journal Edltors Uniform Requiacutererlents for Manuscriacutepts Submitted lo Biomedlcal Journals Writlng and Editing lo Biorledlcal Publicatiacuteon Disponible en nttpiwwwicmiexcleorgurm lullpdf Fecha de Visita octubre 2010
16) Us Food and Drug Admlnistration Revlewer GUldance Conducting a Clinical Safety Review 01 a New Product Appcaton and Preparing a Repart on the Revlew Good Review Practice Feoruary 2005 Dsponible en
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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE lA lEY N 29459
httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
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ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
o 0
Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE lOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO lO DE lA lEY N 29459
bull Especies de animales usadas
bull Numeras de animales usados
bull Vi as de administracioacuten empleadas
bull Dosificaciones usadas
bull Duracioacuten del tratamiento o del estudio
bull Exposicioacuten sisteacutemica a niveles de efectos adversos no observados (NOAEL) y a dosis toacutexica relacionados con la exposicioacuten en humanos a la maxima dosis recomendada Se recomienda un resumen con tablas y figuras o graflcos
bull Los efectos de la sustancia activa observada en estudios preclinicos relacionados a lo esperado u observado en humanos
Deben discutirse las implicaciones de los hallazgos preclinicos para el uso segura en humanos considerando los resultados toxicoloacutegicos farmacocineacuteticos y farmacoloacutegicos
b Resumen de la seccioacuten preclinica
El propoacutesito de los resumenes preclinicos escritos y tabulados es proveer un resumen lo suficientemente detallado ordenado y comprensivo de los datos preclinicos
Con respecto a los resumenes tabulados se deben tomar en cuenta las tablas y graticas contenidas en las guias dellCH (por ejemplo la Guia M4S(R2))
Los resultados de los estudios de farmacologia farmacocineacutetica y toxicologia realizados en animalesin vitra figuraran en el orden siguiente
bull Resumen escrito de farmacologia Incluye un breve resumen inicial integrando todos los estudios farmacoloacutegicos resumen de la farmacodjnamia farmacologia de seguridad de interacciones discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de farmacologia
bull Resumen escrito de farmacocineacutetica Incluye un breve resumen inicia integrando todos los estudios de farmacocineacutetica resumen de absorcioacuten distribucioacuten metabolismo excrecioacuten interacciones discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de farmacocineacutetica
bull Resumen escrito de toxlcologia Incluye resumen Inicial integrando todos los estudios de toxlcologia resumen de toxicidad de dosis unlca resumen de toxicidad de dosis repetida resumen de genotoxicidad resumen de carcinogenicidad resumen de toxicidad reproductiva otros estudios de toxicidad discusioacuten y conclusiones
bull Resumen tabulado de toxicologia
Cuando existan multiples estudias del mismo tipO que necesitan ser resumidos dentro de las secciones farmacocineacutetica y toxicoloacutegica deben ser ordenadas por especies en experimentacioacuten via de administracioacuten y duracioacuten (el de menor
I International Conference of Harmomsation The Common Technical Document for iexclhe Registration of PharmaceUlicals for Human use Safety- M4$ (R2) Nonclinical Overview and Non Clinical Summaries of Module 2
-- ~
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DIRECTIVA SANITARIA W middotMINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA lAPRESENTACIOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
duracioacuten primero) El orden por especies es e sigUiente raloacuten rata hamsler airo aedor coneJo Derro primate no humano otros mamiacuteferos no roecores no mamiferas El orden por via de administracioacuten es el sigUiente viacutea destinada para uso humano oral Intravenosa Intramuscular Intrapentaneal subcutaacutenea inhalatoria toacutepica otra
e Informes de los estudios precliacutenicos
Si en el curso de la investigacioacuten y desarrollo del medicamento se prOducen modificaciones en el proceso de manufactura debe Incluirse un anaacutelisis de la cOf1parablioad de a formulacioacuten definitiva con la empleaaa en los estudiOS y de la reievancia de este hecho para los resultados pceclinicos Se repetiraacuten los estudioS que sean necesarios en fJncioacuten de la magntJd del cambio
Los oiseros experimentales precHnicos deben aJustarse a las guias aceptadas por el ICH la US FDA o ia EMA
c1 Estudios de Farmacologiacutea
Los estudios in viVO como In vitre que se presenten deben haber sido realizados con teacutecnicas reconocidas y valiaadas las teacutecnicas experlmentaies novedosas deaen describirse de manera suficientemente pormenorizada a fin que puedan reproducirse Los esultados se expesan en teacuterminos cuantitativos utizando por ejemplo curvas dosis-efecto y tiempo-efecto etc Se estableceraacuten comparaciones con los datos correspondientes a un prinCipio o principios activos con una accioacuten terapeacuteutica anaacuteloga
El soliCitante debe irCluir los resultados de los posibles efectos farmacodinaacutemlcos no deseados del principio activo en las funciones fisioloacutegicas Tales Investigaciones deben haber sido realizadas en exposiciones correspondientes al rango terapeacuteutico y por encima ael rrismo Debe mformarse cuando se presente modJicacoacuten de las respuestas por la adrrinstraciOacuten reiterada del prinCipio active
c2 Estudios de Farmacocmeacutetira
Debe incluir lOS estuclos de la absorcioacuten distribucioacuten metaooiismo (bioransformacloacuten) y excreClon del pnnciacutepo activo y sus rretabolitos
Los estudios farmacocineacuteticos deben permitIr a comparacioacuten y la extrapolacioacuten entre animales y seres humanos
e3 Estudios de Toxicologiacutea
Los estudios toxicoloacutegicos ceben evidenCiar la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propJestas valoraacutendose estos efectos en funcioacuten del proceso patoloacutegiCO de que se trate
Se deaen inclUir los estucios toxcologlcos y farmacocineacutelicos de un eXCipiente que se utilice por primera vez en el aacutembito farmaceacuteJtlco
CJando se deacute la posibilidad de Jna degradacioacuten significativa durante el almacenamiento del medicamento debe Informarse la tOXicologiacutea de los productos de la degracacioacuten
c31 ToxiCidad por dosis mica
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2 EMA Ewcean Med diexcles Ageurof
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vydeg JIIfl9ol t
Los estudios de toxicIdad por dOSIS uacutenica deben liacutegurar por especies y vla de administracian Se incluiraacuten los resultados de estos estudios realizados en dos especies de mamiacuteferos de cepa conocida una de ellas no roedor
c32 Toxicidad oe dOSIS repetida
Los estudios de toxicidad por administracioacuten repetida tienen por objeto revelar las alteraclores funcionales yio iexcliexclMIOma-patoloacutegicas subsiguientes a la adrrinlstracioacuten repetida del princIpIo activo o de la comblnacloacuten de plindpos activos y establecer de queacute modo se relacionar dldras alteraciones con la posologiacutea
El tiempo de duraclan m nlma de os estudios de toxicidad de dOSIS repetida debe estar de acuerdo a la siguiente tanla
middotmiddotmiddotmiddot-middot- ---------- shyDURACIOacuteN DEL Roedores No roedores
1 TRATAMIENTO PROPUESTO
--_-----~_------------~- ---~----~
Hasta dos semanas
1 mes _7__--1-rnes I ~~~ dos semaras hasta_____3_~~ses ~___ 3 meses- I ~ 1 Mayor de ~~ mes hasta tr~~ 6 meses l 6 meses
meses ___-1
~~r de tres mese~ 6 meses __l __ ~m~ses~~
FiJente Guiacutea iexcleH M3 (R2)
033 Estudos de Genotoxloidad
El objeto del estudiO de potenCial mutageacutenlco y clastogeacutenlco es revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el material geneacutetico de las perscras
Estos estudios se presentan elf todos los nuampvos productos Los estudies de genotoxicldad deben presentarse de acuerdo a lo sentildeatad(nm las guas delICH
c34 Estudios de Carclnogeacuteness
Estos est~dlos se presentan para toaos los medicamentos cuya utilizacioacuten cnlca se prevea para un penodo prolongaco ya sea de manera continuada o reiterada e intermitente Estos estudiOS deben presentarse para los medicamentos que presenan un potencial carcinogeneacutetlco por ejemplo tomando como referenCia ur producto de la misma clase farrracoloacuteglca o estructura o a raiz de pruebas obtenidas er estudios de toxicidad por adm1istracian contlCuada
No son necesarios los estudios para componentes Inequiacutevocamente genotoacutexlcos SI se pretende administrar un medicamento de este tipo de manera cranlca a seres numanos debe presentarse un estudio para detectar efectos tumorigeacutemcos precoces o la JustificaCioacuten de su no inclusioacuten
En el caso de productos que presenten resultados posijvos en los ensayos de genotoxlclcad yo en los estudios colos de carclnogenlcldaa se pueoe prescindir de los estudios de carclnogenicidad a largo piazo y asumir que el producto posee potencial carcinogeacutenco
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Se presentaraacuten resultaaos de dos especies (rata y ratoacuten) con un nuacutemero minlmo de 50 animales en cada sexo para todos los grupos
c35 Estudios de ToxIcidad ec la repro~uccloacuten y el desarrollo
Se deben incluir estudios sobre la repercusioacuten en a funcioacuten reproductora masculina y femenina sobre los efectos toacutexicos y teratoacutegenos en todas las fases de desarrollo desde la concepcioacuten a la madurez sexual asi como los efectos latentes cuanco el medicamento ha sido administrado a ia hembra durante el embarazo Debe jLsWicarse de manera adecuada la omisioacuten de tales pruebas
Los estudiOS de toxicidad embrionara y fetal se presentaraacuten en dOS especies de mamiferos una de las cuales no debe ser un roedor los estudios pennatales y pastnatales Se llevaraacuten a cabo con al menos una especie Si se sane que el metabolismo de un medicamento er determinada especie es similar a la del hombre es recomendable incluir esa especie Tambieacuten es recomendable que una de as espec es sea la misma que la de los estudios de tOXicidad por administracioacuteo de dOSIS repetida
c36 Estudios de Tolerarcia local
El objetiVO de los estudios de tOierareia loca es detemioar si los medicamentos (tarta los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el
Medicamento como consecuencia de su administracioacuten durante el uso climco El procedimiento del estudio debe ser tal que todo efecto mecaacutenico de la administraCioacuten o las acciones puramerte fisiccquMicas del producto puedan distinguirse de los efectos toxicoloacutegicos degfarmacodinaacutemicos
Deben presentarse las pruebas sobre toleranCia 10caJ realizadas con el preparado desarrollado para su uso humano utilizando el vehicuio yo los excpiOntes utilizados en e grupo de raiexclarnento O grupos de control
Las caracteristicas de lOS estudiOS de lolerpncla loca (eleccioacuten de la especie duracIoacuten frecue-nclB viexcla de admmIstracioacuten j dosificaCioacuten) oependen del problema a Investigarse y las condlcones propuestas de administrac~oacuten en a utmzac()~ cliacutenica
Los estudios en animales pueden swsttuirse por pruebas validadas in viacutetro siempre que los resultados de las prueoas sean de calidad y utilidad anaiogas para los fines de la evaluaCioacuten de la seguridad
Er e caso de las s0stanclas qulmicas aplicadas a la piel (por ejemplo deacutermicas rectales vaginales) se pesentaraacuten estudios sobre el potencial de sensibilizacioacuten corno mlnimo en uno de los sistemas de prueba actualmente dlsponbles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio lirfaacutetico local)
e) SecCioacuten cliacutenica
a Anaacutelisis general
Se debe proveer una discusioacuten e interpretacioacuten ae los halrazgos Juma coe otra informacioacuten relevante (por ejemplo datos pertinentes de estudiQs en animales y aspectos de calidad que puedan tener implicanclas clinicas)
Se ofreceraacute un anaacutelisis de las concuslc~es crnlcas las limitaciones importantes la evaluacioacuten de los nesgos y beneficios a parf r de las ccncluslo~es de los
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estudios cliacutenicos aSlnismo debe interpretarse de queacute modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad Justifcan la dOSIS propuesta y las indicaciones
Se expondraacuten los oroblemas relativos a la eficacia o la seguridad que se hayan encontrado en los estudios cliacuteniCOS coacutemo fueron evaluados y resueltos ASlmisflo se expondran ios problemas pendientes de resolucioacuten Junto con los planes oara resolve rlos
Contenido
bull Racionalidad de lOS estudios ciiacutenicos En esla seccioacuten se debe dentificar la clase farmacoloacutegica deSCribir la Indicacioacuten propuesta asimisno se deben Incluir los estudiOS cliacutenicos realizados y en curso Tambieacuten se deoen Incuir las observaciones de otras Autoridades Regulatorlas con respecto a la misma aplicacioacuten
bull Anaacutelisis general de la parte Blofarmaceacuteutlca Se debe presentar un anaacutelisis criacutetico de cualqUier asunto importante relacionado a la blodlsDonlbllidad que pudiera afectar la eficacia ylo seguridad del medicamento
bull Anaacutelisis General de la Farmacologia clinica Se debe presenar un analisls criacutetico de la farrnacocineacutetica farmacodiraacuternica y datos in vitro relacionados El anaacutelislS debe considerar todos los datos relevantes y una exolicacioacuten de coacutemo los datos sustentan las conclUSiones mostradas Se debe poner eacutenfasis en resultados inusales y problemas potenciales o aspectos que faltan estudiar
bull Analisls General de Eficacia Se debe presentar un anaacutelisis critico de los datos climcos pertinentes a la eficacia del producto en la DOblacioacuten propesta (tamblen se pueden discutir algunas diferencias que pueden encontrarse entre la poblacioacuten estudiada y la que se espera reCiba el medicamento propuesto) El anallsls debe conSiderar todos los datos relevantes sea positivo o negativo y debe explicar el coacutemo los datos sustentan la Indicacioacuten propJesta (disentildeos de estudio seleccioacuten de paCientes aspectos estaiacutes~iexclcos duracioacuten de estudios y Iendpoints adecuados eriexcltre o~r-)s) y la nformacioacuten del inserto Se deben idertificar aquellos esiudios que se consioeren relevantes para la evaluacioacuten de la eficaCia i dar razones por las cuales otros estudios apwentemente bien contrOlados y adecuaaos no han sido Gonsijerados relevantes Se debe sentildealar los estudiOS terminados prematuramente considerando el impacto de los mismos
bull A~aacutelisis Gereral de Seguridad Se debe reaizar un anaacuteliSIS critiCO de los datos de segundad sentildealando coacutemo los resultados sustentan y Justifican la nformacloacuten de Inser10 propuesto Se deben describir as reacciones adversas de medicamentos de la misma clase farmacoloacutegica Se deben discutir los eventos adversos senos (Incluyendo reacoacuten causal y su comparacoacuter con el tratamiento y control) los eventos no serios y frecuentes Se debe dar sustento de la aplicabilidad a nuestra regioacuten y pas de los datos generados en otras regiones hasta donde sea necesario El anaacutelisis y el resumen de seguridad de esta seccioacuten deDen ser la base para Identificar temas de seguridad para la elaboracioacuten de un sistema de seguimiento de proolemas de segundad identificados (esoeclalmente eventos adversos seriOS) problerJ1as de seguridaD esperados (eventos adversos no presentados pero que se podriacutean presentar maacutes adelante debido a su clase farmacoioacuteglca o por la poca frecueccla de un determinado evento) y oe proolerJ1as de segunoad en poblaciones y condiciones no estudiadas por ejemplo nlliacuteos gestantes
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paCientes que reCiben otros medicamentos entre otros) Se debe plantear un sistema de seguimiento de los problemas anteriormente mencionados
bull Conclusiones sobre nesgas y beneficIos Se deben integrar loaas las coclusiones alcanzadas relacionadas a aspectos blofarmaceacuteutlcos de farmacoiogia cliacutenica eficacia y segundad de los productos y proveer una aproximacioacuten general de los beneficios y riesgos de su uso en a praacutectea cliniacuteca Esta seccioacuten tambieacuten debe considerar los riesgos y beneficios del medicamento de tal manera que comparen los beneficios con las alternativas de tratamiento disponible y debe clanficarse el lugar esperado de este producto entre ros tratamientos disponibles para la indicaCioacuten propuesta
bull Referencias bibliograacuteficas
b Resumen de la parte cliacutenica
Se deben presentar resuacutemenes cliacuteniCOS escntos y taDulados lo suficientemente detallados orde~ados y comprensIvos de os datos clinicos
Los resuacutemenes tabulados deben tomar como base las tablas y graficas contenidas en las guias de ICH (por eJemlo la Guia M4E (R1))
E resumen debe tener el orden sigUiente
bull Resumen de los estudios blofarmaceacuteuticos
bull Resumen de los estudios cliacutenicos de farmacologia Se debe describir la farmacocineacutelica y farl1acodinaacutemlca asi COrTO estudios In vitro Se deben descnoir los aspectos criticos de disentildeo y ana lisis de datos
bull Resumen socre eficacia cliacutenica Se debe describir el programa de estucios controlados y otros estudiOS pertinentes para la aplicacioacuten empezando con un breve resumen del disentildeo de los estudiOS que evaluaron eficacia (estudios dosis-respuesta eficacia comparativa eficacia de 18r92 duraCioacuten y estudio de eficacia en poblaCiones determinadas) Se debe Incuir tambieacuten resuacutemenes de res_litados y anaacuteliSIS los cuaies seran de d8S tipos comparacioacuten de resultados de estudiOS indivduales y anaacuteliSIS de daos combinados de varios estudiOS ASlmlsr~o se Incluiraacute el anaacuteliSIS de la informacioacuten que sea relevante para sus~entar la dosiacuteficacioacuten recomendada Las tablas de esta seccioacuten (sugeridas en los documentos del leH anteriormente rrenclonaaos) deberaacuten rovee resultados e iexclnformacloacuten importante de los estudos
bull Resumen sobre seguridad cPnica Se deben descfibir datos relevantes de seguridad en la poblaCioacuten a la cual se mtenta dar el producto Los dates de segundad (relae onados yo no relacionados) pleden se considerados a 3 nveles la extensioacuten de la exposiCioacuten (dosis dLracioacuten luacutemero de pacientes y tipo de pacientes los eventos adversos y alteraCiones de laboratoric maacutes comunes asiacute como los eventos adversos selOS incluyendo muertes Se debe sentildearar informacioacuten de seguridad en grupos especiales que hayan Sido estudiados asiacute como mformacioacuten OS
comercializacioacuten en caso el producto haya sido comercializado anteriormente Las taDlas deberaacuten mostrar InformaCioacuten Importante de los estudios clinicos eventos adversos seriosno senos y pacientes que se
Interratonal Conference of Harmo~iexclsation ~he Commor Technlcltil Documem for the Regiexclstriquestiexcliexclo~ of Pharmaceuticals fOf Human Use Efficacy - M4E(R1) Cliexclnicamiddot Ovennew and Cliacutenica Surnmary of Module 2
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retiraror del estudio (explicando las razones del retiro) estas tablas seguiraacuten las -ecomendaciones del leH
bull Refe-encias bibliograacuteficas
bull Snopsis de cada estcdio
c Informes de estudios clinicos
Deben permitir fo-marse una opniacuteoacuten suficienemente fundada y clentificamente valida acerca de si el producto responde a los criterios previstos para la concesioacuten dei Registro Sanitaflo por este motivo deben presentarse los resultados de los estudios clinicos que se hayan realzado tanto favorables como desfavorables
Los datos sobre cada estudio clinico deben estar suficientemente detallados para permitir un iacuteuicio objetivo y contendraacuter
1 El protocolo Incluyendo la justificacioacuten objetivos anaacutelisis estadiacutestico metodologiacutea del estudiO enfermedad yo cordicioacuten del sujeto en investigacioacuten y particularidades del medicamento
2 La ista de investigadores indicando nombres y anelhdos domiclio cargo lituacutelos y responsabilidades Se debe sentildealar el lugar donde se evo a cabo el estudio
3 El Informe final firmado por el investigador Y para ensayos muticeacutentricos firmado por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordcacicn
Se resumiraacute las observaciones cliacutenicas de cada estudio mdicando
1 E njero de sJjetos tratados distribuidos por sexo
2 La seleccioacuten y disribucioacuten por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigacioacuten y las pruebas comparativas
3 El nuacutemero de pacientes que hayan sidc retirados prematuramente de los estudiOS asiacute coeno los molivos
4 Cuando sean ensayos cliacutenicos contolados indicar si el grupo control
- no ha sidCt so~etid) a tratalTiacuteentc
- ha recibido unplacebo
- ha recibido otro medicamento de efecto conocido
- ha recibido un tratamiento no medicamentoso
5 La frecuencia de los eventos adversos observados (relacionados y no relacionados serios y no serios)
o Todas las preciSiones sobre los pacientes que presenten una especial sersibildad (ancianos nintildeos mujeres embarazadas o en periodo de menstruacioacuten) o cuyo estado fisioloacutegico o patoloacutegico exija una especial consideracioacuten
7 Parametros o criterios para evaluar la eficacia asiacute como los resultados referentes a estos paraacutemetros
8 Una evall-acioacuten estadlstica de los resultados de acuerdo a disentildeo de los estudios y las variables mpcadas
Adenas el investigador debe sera lar sus observaCiones sobre
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L Todo indicio de habltlltacioacuten aOlccioacuten o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicameuroow
2 Las InteracCiones observadas con otros medicamentos administrados sim ultsneaTlente
3 Los cnteroos por ios cuales se exciuyeron a determinados pacientes de los ensayos
4 Toda muerte que se haya oroducido durante el e~sayo o durante e periodo de seg uirnie~to
Los dates relativos a una nueva cornblnacion de principios activos deben ser ideacutenticos a los que se exiger para medicamellos nuevos y deben Justificarse la seguridad y eficacia de la cornbinaclOacuten
Se debe Justificar cualquier ausencia de dalaS SI se producen resultados Imprevistos a o largo oe los estudios deben realizarse y documentarse estudios preclinrcos toxicoloacutegicos y armacoloacuteglcos adicionales
Si el rredicamento estaacute destinado a ser admlristrado de forma proiongada debe suministrarse datos sobre toda moofcacioacuten oe la accioacuten farmacoloacutegca tras una administracioacuten reiterada asi come sobre la determinacioacuten de una dosificacioacuten a largo plazo
La estructura y contenido de los reportes oe los estlltdios cliacuteniCOS deben seguir las recomendaciones de la le H
c1 Informes de estudios biofarmaceacuteuticos
Deben sentildealarse cuando corresponda informes de estudios de blodiacutesponlbilldad biodisponibilidad comparativa bloeqUlvalenciacutea correlacioacuten in vitromiddot in vivo y rreacutetodos bioanalitlcos y analiacuteticos
c2 Informes de estudios sobre farmacocineacutetica mediante biomateriales humanos
Se entregaran informes de estudieacuteis de fiexclacioacuten cqn proteinas ce~ plasf1a estudios de rretabolismo heoaacutetio e iacuteneracioacuten de sustancas acti9as y estudiOS que utilicen otros biomatenaiacutees numanos
e3 Informes de estudios de farmacocineacutetica humana
Se describlrsn las caracteristicas farmacocineacuteticas sigUientes absorCioacuten (velocidad y magnitud) distlbucloacuten metabolismo y excrecloacuter
Deben describirse los aspectos significativos desde el punto de vista cliacutenico incluyendo la implicacioacuten de los datos CineacutetiCOS para el reacutegimen de dosificacoacuten especialmente para los pacientes de nesgo y las diferencias entre el hombre y las especies arlmales utliIacutezadas en los estudiOS precliacutenlcos
Cuando el medicamento vaya a administrarse de forma habitual simultaacuteneamente con otros medicamentos deben propoclonarse datos sobre los estudiOS de administracioacuten conjunta realizados para demostrar pOSibles mcdlficaclo1es de la accioacuten farmacoloacutegica Se Investigaraacuten las interacciones farmacocineacutetiacutecas entre los principios activos y otros rnedicamentos O sustancias
cA Informes de estudios de farmacodinamia humana
Debe demostrarse la accioacuten farmacoolnaacutemlca correlacionada con la eficaCia incluyendO
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- la relacioacuten dosIs-respuesta y su curso temporal
- la justificacioacuten de la posologia y las condiciones de administracioacuten
- cuando sea pOSible el mecanismo de aCClon
Se describiraacute la accioacuten farmacodlnaacutemica no relacionada con la eficacia
La demostracioacuten de efectos farmacodnaacutemlcos en seres humanos no bastareacute por si misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecte terapeacuteutico
Cuando el medicamento vaya a administrarse simultaacuteneamente con otros medicamentos deben proporcionarse datos sobre los estudios de administracioacuten conjunta realizados para demostrar posibles modificaciones de la accioacuten farmaCOloacutegica ASimismo se investigaraacuten las InteraCciones farmacodinaacuter1icas enre los principios actvos y otras medicamentos o sustancias
c_5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
c51 Informes de estudios cliniacutecos controiacuteadas relativos a la indicacioacuten declarada
Se presentaraacuten ensayos elinlcos controlados aleatorlzados y seguacuten corresponda conroarados con un placebo yo Jn medicamento conocido cuyo valor terapeacuteutico esteacute bien establecido cuaquler otro disentildeo deoe justificarse
Se deben informar las medidas tomadas para evitar sesgos incluyendo meacutetodos de alealonzacioacuten y meacutetodos de cegamiento
E protocolo del ensayo debe incluir una deSCripcioacuten pormenOrizada de los meacutetodos estadlstlcos numero de pacientes nivel de slgnficacioacuten y poder del estudio
c52 Informes de estudios cHncos no controlados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros iexclnformes de estudios cliacutenicos
Debe presentarse cualqUier aIro estudiO que se haya realizado como iexcliexcliexclformes de estudios c[iexclniacutecos no ccntroiados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estldos de anaacutelisis Interino de esludlos pertinentes a las Indicaciones proouestas y estudios en curso
co Informes de experiencia posterior a la comercializacioacuten
SI el medicamento ya estaacute autOrizado en otros paises debe proporcionarse InformaCioacuten sobre reacCiones adversas al medicamento en cuestioacuten y a medicamentos que contengan los mismos prinCipiOS activos y de ser posible en relacioacuten con la tasa de utillzaclon
d Referencias bibliograacuteficas
Las referencias bibliograacuteficas deben sentildealarse de acuerdo con la edicioacuten actualizada de Unlform ReqUlrements for Manuscnpts Submitted to Biomedical Journals Internatlonal Commtee of Medical Journal Edtors (ICMJE) Se remitiraacute copia de las referencias maacutes Importantes
VMOongo L
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7 RESPONSABILIDADES
71 NIVEL NACIONAL
E Ministerio de Salud a traveacutes de la DIGEMD como ANM es responsable de la difusioacuten de la presente Directiva Sanitaria hasta el nivel regional ASimismo es responsable de supervisar su cGmollmlento
72 NIVEL REGIONAL
Las Autoridades Regionales de Salud a traveacutes ce las AJtoridades de ProdJctos Farmaceacuteuticos DispOSitivos Meacutedicos y Productos Saritarios a nivel regional son responsables de la difusioacuten y cumplimiento en sus respectivas jurisdicciones
73 NIVEL LOCAL
Los administrados que presentan estudios de elicacia y segvidad para la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de calegorla 3 son responsables de aplicar lo dispuesto en la presente Directiva Sanitaria
8 ANEXOS
ANEXO 1 Pautas para la presentaciacuteoacuten de estudos de eficacia y seguridad en la iacutenscnpcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del ArtiCulo 10 de la Ley N 29459
9 BIBLlOGRAFIA
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5) I nterratonal Conlerence 01 Harmonlsation Statistlcal Principies for Clinicaiacute Trials E9 20C8 Dsponible en
htpwww iacutech orgiacutefileadm1nPublic Web SiteICH ProductsIGuiacutedelinesiEffiacutecacYE9ISte o4E9 Guiacutedeiacutere pd l Fecha de Visita octubre 2010
7) Intemational Conlerence 01 Harmonlsatior StrucUe and Conten el Clinca Study Report E3 1995 Disponible en
htpIlwwwlchorqfileadmiacuteniPublic Web siacuteteIC H ProductsGuiacutedelinesEficacy E3iSte p4IE3 G(jidelmepdl Fecha de viSita octubre 2010
8) Ministeriacuteo de Salud Reglamento de Ensayos Clinicos (aprobado poe Decreto Supreme N 017-2C06-SA y modificado por Decreto Supremo Ndeg 006-2007-SA)
9) International Confereoce of Harmonisation General Consiacutederatons for Cliacutenical Tnals Ea DisDoniacuteble en
hItplwwwlenorglfileadminPublic Web SiteICH Prcdu ctsGuldelinesfEfficacylE81Ste p4iE8 GuidCilne~QQf Fecha de viSita octubre 2010
10) Inremalional Conference 01 Harmonisation Craice of Control Group and Reated ISSJ8S in Ciinical Tnals E10 Disponible en
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2) International Conference 01 Harmorlsalion Pharmacovigilance Planning E2E Disponible en
rltpliwww ichorqfileadminlPublic Web SlteiacutelCf- ProductsGuldelinesifficacyE2EiacuteSiexcl ep4E2E GLidelineodiacute Fecha de viSita octubre 2010
13) European Commisslon Directiacuteva 2C03i63iacuteCE de la Comislon de 25 de Junio de 2003 que modifica la Directiva 2001831CE de Parlamento Europeo v del Consejo por la que se establece un coacutedigo comunitariacuteo sobre medicaocentos para uso hum8~o iexclJispombe en nttpiieceuropaeuheathlileseJ9raiexiacutevol-1Idir 2003 531dlr 2003 63 eSDdl Fecna de visita octubre 2010
14) European Commlsson Directiva 200183CE del Parlameto Europeo y del ConsejO de 6 de noveOlbre de 2001 por la que se establece un COacutedigo comunitario sobre r1edicaOlentos para uso t-umano Oiacutesponole en
httpmiddotllecelJfopaeLjnealthllilesleudral~xNol-1diacuter 2001 83 con$2009200 83 oon52009 eSpdf Fecha de viacutesita octubre 200
151 Internatiacuteona Commitee 01 Medlcal Journal Edltors Uniform Requiacutererlents for Manuscriacutepts Submitted lo Biomedlcal Journals Writlng and Editing lo Biorledlcal Publicatiacuteon Disponible en nttpiwwwicmiexcleorgurm lullpdf Fecha de Visita octubre 2010
16) Us Food and Drug Admlnistration Revlewer GUldance Conducting a Clinical Safety Review 01 a New Product Appcaton and Preparing a Repart on the Revlew Good Review Practice Feoruary 2005 Dsponible en
j6
DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE lA lEY N 29459
httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
3
DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
o 0
Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DIRECTIVA SANITARIA W middotMINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA lAPRESENTACIOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
duracioacuten primero) El orden por especies es e sigUiente raloacuten rata hamsler airo aedor coneJo Derro primate no humano otros mamiacuteferos no roecores no mamiferas El orden por via de administracioacuten es el sigUiente viacutea destinada para uso humano oral Intravenosa Intramuscular Intrapentaneal subcutaacutenea inhalatoria toacutepica otra
e Informes de los estudios precliacutenicos
Si en el curso de la investigacioacuten y desarrollo del medicamento se prOducen modificaciones en el proceso de manufactura debe Incluirse un anaacutelisis de la cOf1parablioad de a formulacioacuten definitiva con la empleaaa en los estudiOS y de la reievancia de este hecho para los resultados pceclinicos Se repetiraacuten los estudioS que sean necesarios en fJncioacuten de la magntJd del cambio
Los oiseros experimentales precHnicos deben aJustarse a las guias aceptadas por el ICH la US FDA o ia EMA
c1 Estudios de Farmacologiacutea
Los estudios in viVO como In vitre que se presenten deben haber sido realizados con teacutecnicas reconocidas y valiaadas las teacutecnicas experlmentaies novedosas deaen describirse de manera suficientemente pormenorizada a fin que puedan reproducirse Los esultados se expesan en teacuterminos cuantitativos utizando por ejemplo curvas dosis-efecto y tiempo-efecto etc Se estableceraacuten comparaciones con los datos correspondientes a un prinCipio o principios activos con una accioacuten terapeacuteutica anaacuteloga
El soliCitante debe irCluir los resultados de los posibles efectos farmacodinaacutemlcos no deseados del principio activo en las funciones fisioloacutegicas Tales Investigaciones deben haber sido realizadas en exposiciones correspondientes al rango terapeacuteutico y por encima ael rrismo Debe mformarse cuando se presente modJicacoacuten de las respuestas por la adrrinstraciOacuten reiterada del prinCipio active
c2 Estudios de Farmacocmeacutetira
Debe incluir lOS estuclos de la absorcioacuten distribucioacuten metaooiismo (bioransformacloacuten) y excreClon del pnnciacutepo activo y sus rretabolitos
Los estudios farmacocineacuteticos deben permitIr a comparacioacuten y la extrapolacioacuten entre animales y seres humanos
e3 Estudios de Toxicologiacutea
Los estudios toxicoloacutegicos ceben evidenCiar la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propJestas valoraacutendose estos efectos en funcioacuten del proceso patoloacutegiCO de que se trate
Se deaen inclUir los estucios toxcologlcos y farmacocineacutelicos de un eXCipiente que se utilice por primera vez en el aacutembito farmaceacuteJtlco
CJando se deacute la posibilidad de Jna degradacioacuten significativa durante el almacenamiento del medicamento debe Informarse la tOXicologiacutea de los productos de la degracacioacuten
c31 ToxiCidad por dosis mica
_~_------
2 EMA Ewcean Med diexcles Ageurof
7
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID VOI DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTiCULO 10 DE LA lEY N 29459
vydeg JIIfl9ol t
Los estudios de toxicIdad por dOSIS uacutenica deben liacutegurar por especies y vla de administracian Se incluiraacuten los resultados de estos estudios realizados en dos especies de mamiacuteferos de cepa conocida una de ellas no roedor
c32 Toxicidad oe dOSIS repetida
Los estudios de toxicidad por administracioacuten repetida tienen por objeto revelar las alteraclores funcionales yio iexcliexclMIOma-patoloacutegicas subsiguientes a la adrrinlstracioacuten repetida del princIpIo activo o de la comblnacloacuten de plindpos activos y establecer de queacute modo se relacionar dldras alteraciones con la posologiacutea
El tiempo de duraclan m nlma de os estudios de toxicidad de dOSIS repetida debe estar de acuerdo a la siguiente tanla
middotmiddotmiddotmiddot-middot- ---------- shyDURACIOacuteN DEL Roedores No roedores
1 TRATAMIENTO PROPUESTO
--_-----~_------------~- ---~----~
Hasta dos semanas
1 mes _7__--1-rnes I ~~~ dos semaras hasta_____3_~~ses ~___ 3 meses- I ~ 1 Mayor de ~~ mes hasta tr~~ 6 meses l 6 meses
meses ___-1
~~r de tres mese~ 6 meses __l __ ~m~ses~~
FiJente Guiacutea iexcleH M3 (R2)
033 Estudos de Genotoxloidad
El objeto del estudiO de potenCial mutageacutenlco y clastogeacutenlco es revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el material geneacutetico de las perscras
Estos estudios se presentan elf todos los nuampvos productos Los estudies de genotoxicldad deben presentarse de acuerdo a lo sentildeatad(nm las guas delICH
c34 Estudios de Carclnogeacuteness
Estos est~dlos se presentan para toaos los medicamentos cuya utilizacioacuten cnlca se prevea para un penodo prolongaco ya sea de manera continuada o reiterada e intermitente Estos estudiOS deben presentarse para los medicamentos que presenan un potencial carcinogeneacutetlco por ejemplo tomando como referenCia ur producto de la misma clase farrracoloacuteglca o estructura o a raiz de pruebas obtenidas er estudios de toxicidad por adm1istracian contlCuada
No son necesarios los estudios para componentes Inequiacutevocamente genotoacutexlcos SI se pretende administrar un medicamento de este tipo de manera cranlca a seres numanos debe presentarse un estudio para detectar efectos tumorigeacutemcos precoces o la JustificaCioacuten de su no inclusioacuten
En el caso de productos que presenten resultados posijvos en los ensayos de genotoxlclcad yo en los estudios colos de carclnogenlcldaa se pueoe prescindir de los estudios de carclnogenicidad a largo piazo y asumir que el producto posee potencial carcinogeacutenco
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
Se presentaraacuten resultaaos de dos especies (rata y ratoacuten) con un nuacutemero minlmo de 50 animales en cada sexo para todos los grupos
c35 Estudios de ToxIcidad ec la repro~uccloacuten y el desarrollo
Se deben incluir estudios sobre la repercusioacuten en a funcioacuten reproductora masculina y femenina sobre los efectos toacutexicos y teratoacutegenos en todas las fases de desarrollo desde la concepcioacuten a la madurez sexual asi como los efectos latentes cuanco el medicamento ha sido administrado a ia hembra durante el embarazo Debe jLsWicarse de manera adecuada la omisioacuten de tales pruebas
Los estudiOS de toxicidad embrionara y fetal se presentaraacuten en dOS especies de mamiferos una de las cuales no debe ser un roedor los estudios pennatales y pastnatales Se llevaraacuten a cabo con al menos una especie Si se sane que el metabolismo de un medicamento er determinada especie es similar a la del hombre es recomendable incluir esa especie Tambieacuten es recomendable que una de as espec es sea la misma que la de los estudios de tOXicidad por administracioacuteo de dOSIS repetida
c36 Estudios de Tolerarcia local
El objetiVO de los estudios de tOierareia loca es detemioar si los medicamentos (tarta los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el
Medicamento como consecuencia de su administracioacuten durante el uso climco El procedimiento del estudio debe ser tal que todo efecto mecaacutenico de la administraCioacuten o las acciones puramerte fisiccquMicas del producto puedan distinguirse de los efectos toxicoloacutegicos degfarmacodinaacutemicos
Deben presentarse las pruebas sobre toleranCia 10caJ realizadas con el preparado desarrollado para su uso humano utilizando el vehicuio yo los excpiOntes utilizados en e grupo de raiexclarnento O grupos de control
Las caracteristicas de lOS estudiOS de lolerpncla loca (eleccioacuten de la especie duracIoacuten frecue-nclB viexcla de admmIstracioacuten j dosificaCioacuten) oependen del problema a Investigarse y las condlcones propuestas de administrac~oacuten en a utmzac()~ cliacutenica
Los estudios en animales pueden swsttuirse por pruebas validadas in viacutetro siempre que los resultados de las prueoas sean de calidad y utilidad anaiogas para los fines de la evaluaCioacuten de la seguridad
Er e caso de las s0stanclas qulmicas aplicadas a la piel (por ejemplo deacutermicas rectales vaginales) se pesentaraacuten estudios sobre el potencial de sensibilizacioacuten corno mlnimo en uno de los sistemas de prueba actualmente dlsponbles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio lirfaacutetico local)
e) SecCioacuten cliacutenica
a Anaacutelisis general
Se debe proveer una discusioacuten e interpretacioacuten ae los halrazgos Juma coe otra informacioacuten relevante (por ejemplo datos pertinentes de estudiQs en animales y aspectos de calidad que puedan tener implicanclas clinicas)
Se ofreceraacute un anaacutelisis de las concuslc~es crnlcas las limitaciones importantes la evaluacioacuten de los nesgos y beneficios a parf r de las ccncluslo~es de los
DIRECTIVA SANITARIA W -MINSAlDIGEMID Vot DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTICULO lO DE LA LEY N 29459
estudios cliacutenicos aSlnismo debe interpretarse de queacute modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad Justifcan la dOSIS propuesta y las indicaciones
Se expondraacuten los oroblemas relativos a la eficacia o la seguridad que se hayan encontrado en los estudios cliacuteniCOS coacutemo fueron evaluados y resueltos ASlmisflo se expondran ios problemas pendientes de resolucioacuten Junto con los planes oara resolve rlos
Contenido
bull Racionalidad de lOS estudios ciiacutenicos En esla seccioacuten se debe dentificar la clase farmacoloacutegica deSCribir la Indicacioacuten propuesta asimisno se deben Incluir los estudiOS cliacutenicos realizados y en curso Tambieacuten se deoen Incuir las observaciones de otras Autoridades Regulatorlas con respecto a la misma aplicacioacuten
bull Anaacutelisis general de la parte Blofarmaceacuteutlca Se debe presentar un anaacutelisis criacutetico de cualqUier asunto importante relacionado a la blodlsDonlbllidad que pudiera afectar la eficacia ylo seguridad del medicamento
bull Anaacutelisis General de la Farmacologia clinica Se debe presenar un analisls criacutetico de la farrnacocineacutetica farmacodiraacuternica y datos in vitro relacionados El anaacutelislS debe considerar todos los datos relevantes y una exolicacioacuten de coacutemo los datos sustentan las conclUSiones mostradas Se debe poner eacutenfasis en resultados inusales y problemas potenciales o aspectos que faltan estudiar
bull Analisls General de Eficacia Se debe presentar un anaacutelisis critico de los datos climcos pertinentes a la eficacia del producto en la DOblacioacuten propesta (tamblen se pueden discutir algunas diferencias que pueden encontrarse entre la poblacioacuten estudiada y la que se espera reCiba el medicamento propuesto) El anallsls debe conSiderar todos los datos relevantes sea positivo o negativo y debe explicar el coacutemo los datos sustentan la Indicacioacuten propJesta (disentildeos de estudio seleccioacuten de paCientes aspectos estaiacutes~iexclcos duracioacuten de estudios y Iendpoints adecuados eriexcltre o~r-)s) y la nformacioacuten del inserto Se deben idertificar aquellos esiudios que se consioeren relevantes para la evaluacioacuten de la eficaCia i dar razones por las cuales otros estudios apwentemente bien contrOlados y adecuaaos no han sido Gonsijerados relevantes Se debe sentildealar los estudiOS terminados prematuramente considerando el impacto de los mismos
bull A~aacutelisis Gereral de Seguridad Se debe reaizar un anaacuteliSIS critiCO de los datos de segundad sentildealando coacutemo los resultados sustentan y Justifican la nformacloacuten de Inser10 propuesto Se deben describir as reacciones adversas de medicamentos de la misma clase farmacoloacutegica Se deben discutir los eventos adversos senos (Incluyendo reacoacuten causal y su comparacoacuter con el tratamiento y control) los eventos no serios y frecuentes Se debe dar sustento de la aplicabilidad a nuestra regioacuten y pas de los datos generados en otras regiones hasta donde sea necesario El anaacutelisis y el resumen de seguridad de esta seccioacuten deDen ser la base para Identificar temas de seguridad para la elaboracioacuten de un sistema de seguimiento de proolemas de segundad identificados (esoeclalmente eventos adversos seriOS) problerJ1as de seguridaD esperados (eventos adversos no presentados pero que se podriacutean presentar maacutes adelante debido a su clase farmacoioacuteglca o por la poca frecueccla de un determinado evento) y oe proolerJ1as de segunoad en poblaciones y condiciones no estudiadas por ejemplo nlliacuteos gestantes
-- shy- ~- ~ 10
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAiDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACION DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTiCULO 10 DE LA LEY N 29459
paCientes que reCiben otros medicamentos entre otros) Se debe plantear un sistema de seguimiento de los problemas anteriormente mencionados
bull Conclusiones sobre nesgas y beneficIos Se deben integrar loaas las coclusiones alcanzadas relacionadas a aspectos blofarmaceacuteutlcos de farmacoiogia cliacutenica eficacia y segundad de los productos y proveer una aproximacioacuten general de los beneficios y riesgos de su uso en a praacutectea cliniacuteca Esta seccioacuten tambieacuten debe considerar los riesgos y beneficios del medicamento de tal manera que comparen los beneficios con las alternativas de tratamiento disponible y debe clanficarse el lugar esperado de este producto entre ros tratamientos disponibles para la indicaCioacuten propuesta
bull Referencias bibliograacuteficas
b Resumen de la parte cliacutenica
Se deben presentar resuacutemenes cliacuteniCOS escntos y taDulados lo suficientemente detallados orde~ados y comprensIvos de os datos clinicos
Los resuacutemenes tabulados deben tomar como base las tablas y graficas contenidas en las guias de ICH (por eJemlo la Guia M4E (R1))
E resumen debe tener el orden sigUiente
bull Resumen de los estudios blofarmaceacuteuticos
bull Resumen de los estudios cliacutenicos de farmacologia Se debe describir la farmacocineacutelica y farl1acodinaacutemlca asi COrTO estudios In vitro Se deben descnoir los aspectos criticos de disentildeo y ana lisis de datos
bull Resumen socre eficacia cliacutenica Se debe describir el programa de estucios controlados y otros estudiOS pertinentes para la aplicacioacuten empezando con un breve resumen del disentildeo de los estudiOS que evaluaron eficacia (estudios dosis-respuesta eficacia comparativa eficacia de 18r92 duraCioacuten y estudio de eficacia en poblaCiones determinadas) Se debe Incuir tambieacuten resuacutemenes de res_litados y anaacuteliSIS los cuaies seran de d8S tipos comparacioacuten de resultados de estudiOS indivduales y anaacuteliSIS de daos combinados de varios estudiOS ASlmlsr~o se Incluiraacute el anaacuteliSIS de la informacioacuten que sea relevante para sus~entar la dosiacuteficacioacuten recomendada Las tablas de esta seccioacuten (sugeridas en los documentos del leH anteriormente rrenclonaaos) deberaacuten rovee resultados e iexclnformacloacuten importante de los estudos
bull Resumen sobre seguridad cPnica Se deben descfibir datos relevantes de seguridad en la poblaCioacuten a la cual se mtenta dar el producto Los dates de segundad (relae onados yo no relacionados) pleden se considerados a 3 nveles la extensioacuten de la exposiCioacuten (dosis dLracioacuten luacutemero de pacientes y tipo de pacientes los eventos adversos y alteraCiones de laboratoric maacutes comunes asiacute como los eventos adversos selOS incluyendo muertes Se debe sentildearar informacioacuten de seguridad en grupos especiales que hayan Sido estudiados asiacute como mformacioacuten OS
comercializacioacuten en caso el producto haya sido comercializado anteriormente Las taDlas deberaacuten mostrar InformaCioacuten Importante de los estudios clinicos eventos adversos seriosno senos y pacientes que se
Interratonal Conference of Harmo~iexclsation ~he Commor Technlcltil Documem for the Regiexclstriquestiexcliexclo~ of Pharmaceuticals fOf Human Use Efficacy - M4E(R1) Cliexclnicamiddot Ovennew and Cliacutenica Surnmary of Module 2
1 1
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAJDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTiacutecULO 10 DE LA LEY N 29459
retiraror del estudio (explicando las razones del retiro) estas tablas seguiraacuten las -ecomendaciones del leH
bull Refe-encias bibliograacuteficas
bull Snopsis de cada estcdio
c Informes de estudios clinicos
Deben permitir fo-marse una opniacuteoacuten suficienemente fundada y clentificamente valida acerca de si el producto responde a los criterios previstos para la concesioacuten dei Registro Sanitaflo por este motivo deben presentarse los resultados de los estudios clinicos que se hayan realzado tanto favorables como desfavorables
Los datos sobre cada estudio clinico deben estar suficientemente detallados para permitir un iacuteuicio objetivo y contendraacuter
1 El protocolo Incluyendo la justificacioacuten objetivos anaacutelisis estadiacutestico metodologiacutea del estudiO enfermedad yo cordicioacuten del sujeto en investigacioacuten y particularidades del medicamento
2 La ista de investigadores indicando nombres y anelhdos domiclio cargo lituacutelos y responsabilidades Se debe sentildealar el lugar donde se evo a cabo el estudio
3 El Informe final firmado por el investigador Y para ensayos muticeacutentricos firmado por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordcacicn
Se resumiraacute las observaciones cliacutenicas de cada estudio mdicando
1 E njero de sJjetos tratados distribuidos por sexo
2 La seleccioacuten y disribucioacuten por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigacioacuten y las pruebas comparativas
3 El nuacutemero de pacientes que hayan sidc retirados prematuramente de los estudiOS asiacute coeno los molivos
4 Cuando sean ensayos cliacutenicos contolados indicar si el grupo control
- no ha sidCt so~etid) a tratalTiacuteentc
- ha recibido unplacebo
- ha recibido otro medicamento de efecto conocido
- ha recibido un tratamiento no medicamentoso
5 La frecuencia de los eventos adversos observados (relacionados y no relacionados serios y no serios)
o Todas las preciSiones sobre los pacientes que presenten una especial sersibildad (ancianos nintildeos mujeres embarazadas o en periodo de menstruacioacuten) o cuyo estado fisioloacutegico o patoloacutegico exija una especial consideracioacuten
7 Parametros o criterios para evaluar la eficacia asiacute como los resultados referentes a estos paraacutemetros
8 Una evall-acioacuten estadlstica de los resultados de acuerdo a disentildeo de los estudios y las variables mpcadas
Adenas el investigador debe sera lar sus observaCiones sobre
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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
L Todo indicio de habltlltacioacuten aOlccioacuten o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicameuroow
2 Las InteracCiones observadas con otros medicamentos administrados sim ultsneaTlente
3 Los cnteroos por ios cuales se exciuyeron a determinados pacientes de los ensayos
4 Toda muerte que se haya oroducido durante el e~sayo o durante e periodo de seg uirnie~to
Los dates relativos a una nueva cornblnacion de principios activos deben ser ideacutenticos a los que se exiger para medicamellos nuevos y deben Justificarse la seguridad y eficacia de la cornbinaclOacuten
Se debe Justificar cualquier ausencia de dalaS SI se producen resultados Imprevistos a o largo oe los estudios deben realizarse y documentarse estudios preclinrcos toxicoloacutegicos y armacoloacuteglcos adicionales
Si el rredicamento estaacute destinado a ser admlristrado de forma proiongada debe suministrarse datos sobre toda moofcacioacuten oe la accioacuten farmacoloacutegca tras una administracioacuten reiterada asi come sobre la determinacioacuten de una dosificacioacuten a largo plazo
La estructura y contenido de los reportes oe los estlltdios cliacuteniCOS deben seguir las recomendaciones de la le H
c1 Informes de estudios biofarmaceacuteuticos
Deben sentildealarse cuando corresponda informes de estudios de blodiacutesponlbilldad biodisponibilidad comparativa bloeqUlvalenciacutea correlacioacuten in vitromiddot in vivo y rreacutetodos bioanalitlcos y analiacuteticos
c2 Informes de estudios sobre farmacocineacutetica mediante biomateriales humanos
Se entregaran informes de estudieacuteis de fiexclacioacuten cqn proteinas ce~ plasf1a estudios de rretabolismo heoaacutetio e iacuteneracioacuten de sustancas acti9as y estudiOS que utilicen otros biomatenaiacutees numanos
e3 Informes de estudios de farmacocineacutetica humana
Se describlrsn las caracteristicas farmacocineacuteticas sigUientes absorCioacuten (velocidad y magnitud) distlbucloacuten metabolismo y excrecloacuter
Deben describirse los aspectos significativos desde el punto de vista cliacutenico incluyendo la implicacioacuten de los datos CineacutetiCOS para el reacutegimen de dosificacoacuten especialmente para los pacientes de nesgo y las diferencias entre el hombre y las especies arlmales utliIacutezadas en los estudiOS precliacutenlcos
Cuando el medicamento vaya a administrarse de forma habitual simultaacuteneamente con otros medicamentos deben propoclonarse datos sobre los estudiOS de administracioacuten conjunta realizados para demostrar pOSibles mcdlficaclo1es de la accioacuten farmacoloacutegica Se Investigaraacuten las interacciones farmacocineacutetiacutecas entre los principios activos y otros rnedicamentos O sustancias
cA Informes de estudios de farmacodinamia humana
Debe demostrarse la accioacuten farmacoolnaacutemlca correlacionada con la eficaCia incluyendO
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DIRECTIVA SANITARIA W -MINSAlDIGEMID VOt DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
- la relacioacuten dosIs-respuesta y su curso temporal
- la justificacioacuten de la posologia y las condiciones de administracioacuten
- cuando sea pOSible el mecanismo de aCClon
Se describiraacute la accioacuten farmacodlnaacutemica no relacionada con la eficacia
La demostracioacuten de efectos farmacodnaacutemlcos en seres humanos no bastareacute por si misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecte terapeacuteutico
Cuando el medicamento vaya a administrarse simultaacuteneamente con otros medicamentos deben proporcionarse datos sobre los estudios de administracioacuten conjunta realizados para demostrar posibles modificaciones de la accioacuten farmaCOloacutegica ASimismo se investigaraacuten las InteraCciones farmacodinaacuter1icas enre los principios actvos y otras medicamentos o sustancias
c_5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
c51 Informes de estudios cliniacutecos controiacuteadas relativos a la indicacioacuten declarada
Se presentaraacuten ensayos elinlcos controlados aleatorlzados y seguacuten corresponda conroarados con un placebo yo Jn medicamento conocido cuyo valor terapeacuteutico esteacute bien establecido cuaquler otro disentildeo deoe justificarse
Se deben informar las medidas tomadas para evitar sesgos incluyendo meacutetodos de alealonzacioacuten y meacutetodos de cegamiento
E protocolo del ensayo debe incluir una deSCripcioacuten pormenOrizada de los meacutetodos estadlstlcos numero de pacientes nivel de slgnficacioacuten y poder del estudio
c52 Informes de estudios cHncos no controlados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros iexclnformes de estudios cliacutenicos
Debe presentarse cualqUier aIro estudiO que se haya realizado como iexcliexcliexclformes de estudios c[iexclniacutecos no ccntroiados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estldos de anaacutelisis Interino de esludlos pertinentes a las Indicaciones proouestas y estudios en curso
co Informes de experiencia posterior a la comercializacioacuten
SI el medicamento ya estaacute autOrizado en otros paises debe proporcionarse InformaCioacuten sobre reacCiones adversas al medicamento en cuestioacuten y a medicamentos que contengan los mismos prinCipiOS activos y de ser posible en relacioacuten con la tasa de utillzaclon
d Referencias bibliograacuteficas
Las referencias bibliograacuteficas deben sentildealarse de acuerdo con la edicioacuten actualizada de Unlform ReqUlrements for Manuscnpts Submitted to Biomedical Journals Internatlonal Commtee of Medical Journal Edtors (ICMJE) Se remitiraacute copia de las referencias maacutes Importantes
VMOongo L
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7 RESPONSABILIDADES
71 NIVEL NACIONAL
E Ministerio de Salud a traveacutes de la DIGEMD como ANM es responsable de la difusioacuten de la presente Directiva Sanitaria hasta el nivel regional ASimismo es responsable de supervisar su cGmollmlento
72 NIVEL REGIONAL
Las Autoridades Regionales de Salud a traveacutes ce las AJtoridades de ProdJctos Farmaceacuteuticos DispOSitivos Meacutedicos y Productos Saritarios a nivel regional son responsables de la difusioacuten y cumplimiento en sus respectivas jurisdicciones
73 NIVEL LOCAL
Los administrados que presentan estudios de elicacia y segvidad para la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de calegorla 3 son responsables de aplicar lo dispuesto en la presente Directiva Sanitaria
8 ANEXOS
ANEXO 1 Pautas para la presentaciacuteoacuten de estudos de eficacia y seguridad en la iacutenscnpcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del ArtiCulo 10 de la Ley N 29459
9 BIBLlOGRAFIA
) US Food and Dug Admnistratiacuteon GUldance lo Industry and Reviacuteew Stal Labeling for Human Prescriplon Drug and Blological Products-Determining Established Pharmacologlc Class fo Use in iexclhe Hiacuteghllghts of Presclbiacuteng In~ormation Good Reviacuteew Practlce Disponible en
btlQwwwlda90vdownloadsiacuteDruqsGuiacutedanceCompllanceReau ato ry InormatiacuteonGuiacuteda nceslUCM 186607pdf Fecha de Visita octubre 20 O
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httplwwwlch orgflleadmlnPJblic Web SteICH ProductsiacuteCTDM4 R2 SafiexcltyM4 S R2 pdl Fecha de Visita octubre 2010
3) Internatlonal Conference of Harmonisation Guidance on Nonclrnical Safety Studies for the Conduct 01 Human Cliacutenlcal Trlals ano Marketing Authoriacutezaton for PharmaceJticals M3(R2) Disponibe en
httpiwwwiacutechorqflleadmlnIPubliacutec Web SitellCH ProcuctslGuidelineslSafetvM3 R2 Step41M3 R2 Gudeliacutenepdf Fecha de Viacutesita octubre 201
4) Internacional Conference o Harmontsallon Guidance on Genooxiacutecity Testing and Data lrlerprelalton lor Pharmaceutiacutecals Intended for Human Use S2 (R1) Disporibe en
htIacutejlJwwwl~horqlfileadminiacutePubllc Web SiteICH ProductslGcldelnesSafetylS2 R11 Step2S2 R1 GuiacutedeliacuteneQQf Fecha de Visita octubre 2010
5) Inernational Confecence 01 Harmonisatlon The Common Technical Docu-rent for the Reglstration of Parmaceuticais oc Human Use Efficacy - M4E(R1) Cltnical Overvlew arld Ciacutelntcal Summary 01 Module 2 Module 5 Clinical Study Repores 2002 Disponible enViexclJcr~c Z
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~ttpliacutewwwchorqlileadminPubliexclc Web SiacuteteilCH ProduclsCTDM4 R 1 EfflcacyM 4E ~~pdf Fecha de Visita octubre 2010
5) I nterratonal Conlerence 01 Harmonlsation Statistlcal Principies for Clinicaiacute Trials E9 20C8 Dsponible en
htpwww iacutech orgiacutefileadm1nPublic Web SiteICH ProductsIGuiacutedelinesiEffiacutecacYE9ISte o4E9 Guiacutedeiacutere pd l Fecha de Visita octubre 2010
7) Intemational Conlerence 01 Harmonlsatior StrucUe and Conten el Clinca Study Report E3 1995 Disponible en
htpIlwwwlchorqfileadmiacuteniPublic Web siacuteteIC H ProductsGuiacutedelinesEficacy E3iSte p4IE3 G(jidelmepdl Fecha de viSita octubre 2010
8) Ministeriacuteo de Salud Reglamento de Ensayos Clinicos (aprobado poe Decreto Supreme N 017-2C06-SA y modificado por Decreto Supremo Ndeg 006-2007-SA)
9) International Confereoce of Harmonisation General Consiacutederatons for Cliacutenical Tnals Ea DisDoniacuteble en
hItplwwwlenorglfileadminPublic Web SiteICH Prcdu ctsGuldelinesfEfficacylE81Ste p4iE8 GuidCilne~QQf Fecha de viSita octubre 2010
10) Inremalional Conference 01 Harmonisation Craice of Control Group and Reated ISSJ8S in Ciinical Tnals E10 Disponible en
httplwwwich orgfileadmiacutenlPubiic VVeb SneflC H ProductsGuldelineslEfficaevE 1 OIS ep4E10 Guideliacutenepdl Fecha de VISita octubre 2010
1) Internalonaiacute Conlerence 0 Harmonisation Saety Pharmacoiogy Studiacutees for Human PharmaCeulicals S7A Disponible en
bttollwwwchorqlileadmlniPubliacutec Web SieIICH ProduelslGuidelinesSafeVIS7 ASle p4SiA GUldelinepol Fecha de viSita octubre 2010
2) International Conference 01 Harmorlsalion Pharmacovigilance Planning E2E Disponible en
rltpliwww ichorqfileadminlPublic Web SlteiacutelCf- ProductsGuldelinesifficacyE2EiacuteSiexcl ep4E2E GLidelineodiacute Fecha de viSita octubre 2010
13) European Commisslon Directiacuteva 2C03i63iacuteCE de la Comislon de 25 de Junio de 2003 que modifica la Directiva 2001831CE de Parlamento Europeo v del Consejo por la que se establece un coacutedigo comunitariacuteo sobre medicaocentos para uso hum8~o iexclJispombe en nttpiieceuropaeuheathlileseJ9raiexiacutevol-1Idir 2003 531dlr 2003 63 eSDdl Fecna de visita octubre 2010
14) European Commlsson Directiva 200183CE del Parlameto Europeo y del ConsejO de 6 de noveOlbre de 2001 por la que se establece un COacutedigo comunitario sobre r1edicaOlentos para uso t-umano Oiacutesponole en
httpmiddotllecelJfopaeLjnealthllilesleudral~xNol-1diacuter 2001 83 con$2009200 83 oon52009 eSpdf Fecha de viacutesita octubre 200
151 Internatiacuteona Commitee 01 Medlcal Journal Edltors Uniform Requiacutererlents for Manuscriacutepts Submitted lo Biomedlcal Journals Writlng and Editing lo Biorledlcal Publicatiacuteon Disponible en nttpiwwwicmiexcleorgurm lullpdf Fecha de Visita octubre 2010
16) Us Food and Drug Admlnistration Revlewer GUldance Conducting a Clinical Safety Review 01 a New Product Appcaton and Preparing a Repart on the Revlew Good Review Practice Feoruary 2005 Dsponible en
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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE lA lEY N 29459
httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
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ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
o 0
Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID VOI DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTiCULO 10 DE LA lEY N 29459
vydeg JIIfl9ol t
Los estudios de toxicIdad por dOSIS uacutenica deben liacutegurar por especies y vla de administracian Se incluiraacuten los resultados de estos estudios realizados en dos especies de mamiacuteferos de cepa conocida una de ellas no roedor
c32 Toxicidad oe dOSIS repetida
Los estudios de toxicidad por administracioacuten repetida tienen por objeto revelar las alteraclores funcionales yio iexcliexclMIOma-patoloacutegicas subsiguientes a la adrrinlstracioacuten repetida del princIpIo activo o de la comblnacloacuten de plindpos activos y establecer de queacute modo se relacionar dldras alteraciones con la posologiacutea
El tiempo de duraclan m nlma de os estudios de toxicidad de dOSIS repetida debe estar de acuerdo a la siguiente tanla
middotmiddotmiddotmiddot-middot- ---------- shyDURACIOacuteN DEL Roedores No roedores
1 TRATAMIENTO PROPUESTO
--_-----~_------------~- ---~----~
Hasta dos semanas
1 mes _7__--1-rnes I ~~~ dos semaras hasta_____3_~~ses ~___ 3 meses- I ~ 1 Mayor de ~~ mes hasta tr~~ 6 meses l 6 meses
meses ___-1
~~r de tres mese~ 6 meses __l __ ~m~ses~~
FiJente Guiacutea iexcleH M3 (R2)
033 Estudos de Genotoxloidad
El objeto del estudiO de potenCial mutageacutenlco y clastogeacutenlco es revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el material geneacutetico de las perscras
Estos estudios se presentan elf todos los nuampvos productos Los estudies de genotoxicldad deben presentarse de acuerdo a lo sentildeatad(nm las guas delICH
c34 Estudios de Carclnogeacuteness
Estos est~dlos se presentan para toaos los medicamentos cuya utilizacioacuten cnlca se prevea para un penodo prolongaco ya sea de manera continuada o reiterada e intermitente Estos estudiOS deben presentarse para los medicamentos que presenan un potencial carcinogeneacutetlco por ejemplo tomando como referenCia ur producto de la misma clase farrracoloacuteglca o estructura o a raiz de pruebas obtenidas er estudios de toxicidad por adm1istracian contlCuada
No son necesarios los estudios para componentes Inequiacutevocamente genotoacutexlcos SI se pretende administrar un medicamento de este tipo de manera cranlca a seres numanos debe presentarse un estudio para detectar efectos tumorigeacutemcos precoces o la JustificaCioacuten de su no inclusioacuten
En el caso de productos que presenten resultados posijvos en los ensayos de genotoxlclcad yo en los estudios colos de carclnogenlcldaa se pueoe prescindir de los estudios de carclnogenicidad a largo piazo y asumir que el producto posee potencial carcinogeacutenco
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
Se presentaraacuten resultaaos de dos especies (rata y ratoacuten) con un nuacutemero minlmo de 50 animales en cada sexo para todos los grupos
c35 Estudios de ToxIcidad ec la repro~uccloacuten y el desarrollo
Se deben incluir estudios sobre la repercusioacuten en a funcioacuten reproductora masculina y femenina sobre los efectos toacutexicos y teratoacutegenos en todas las fases de desarrollo desde la concepcioacuten a la madurez sexual asi como los efectos latentes cuanco el medicamento ha sido administrado a ia hembra durante el embarazo Debe jLsWicarse de manera adecuada la omisioacuten de tales pruebas
Los estudiOS de toxicidad embrionara y fetal se presentaraacuten en dOS especies de mamiferos una de las cuales no debe ser un roedor los estudios pennatales y pastnatales Se llevaraacuten a cabo con al menos una especie Si se sane que el metabolismo de un medicamento er determinada especie es similar a la del hombre es recomendable incluir esa especie Tambieacuten es recomendable que una de as espec es sea la misma que la de los estudios de tOXicidad por administracioacuteo de dOSIS repetida
c36 Estudios de Tolerarcia local
El objetiVO de los estudios de tOierareia loca es detemioar si los medicamentos (tarta los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el
Medicamento como consecuencia de su administracioacuten durante el uso climco El procedimiento del estudio debe ser tal que todo efecto mecaacutenico de la administraCioacuten o las acciones puramerte fisiccquMicas del producto puedan distinguirse de los efectos toxicoloacutegicos degfarmacodinaacutemicos
Deben presentarse las pruebas sobre toleranCia 10caJ realizadas con el preparado desarrollado para su uso humano utilizando el vehicuio yo los excpiOntes utilizados en e grupo de raiexclarnento O grupos de control
Las caracteristicas de lOS estudiOS de lolerpncla loca (eleccioacuten de la especie duracIoacuten frecue-nclB viexcla de admmIstracioacuten j dosificaCioacuten) oependen del problema a Investigarse y las condlcones propuestas de administrac~oacuten en a utmzac()~ cliacutenica
Los estudios en animales pueden swsttuirse por pruebas validadas in viacutetro siempre que los resultados de las prueoas sean de calidad y utilidad anaiogas para los fines de la evaluaCioacuten de la seguridad
Er e caso de las s0stanclas qulmicas aplicadas a la piel (por ejemplo deacutermicas rectales vaginales) se pesentaraacuten estudios sobre el potencial de sensibilizacioacuten corno mlnimo en uno de los sistemas de prueba actualmente dlsponbles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio lirfaacutetico local)
e) SecCioacuten cliacutenica
a Anaacutelisis general
Se debe proveer una discusioacuten e interpretacioacuten ae los halrazgos Juma coe otra informacioacuten relevante (por ejemplo datos pertinentes de estudiQs en animales y aspectos de calidad que puedan tener implicanclas clinicas)
Se ofreceraacute un anaacutelisis de las concuslc~es crnlcas las limitaciones importantes la evaluacioacuten de los nesgos y beneficios a parf r de las ccncluslo~es de los
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estudios cliacutenicos aSlnismo debe interpretarse de queacute modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad Justifcan la dOSIS propuesta y las indicaciones
Se expondraacuten los oroblemas relativos a la eficacia o la seguridad que se hayan encontrado en los estudios cliacuteniCOS coacutemo fueron evaluados y resueltos ASlmisflo se expondran ios problemas pendientes de resolucioacuten Junto con los planes oara resolve rlos
Contenido
bull Racionalidad de lOS estudios ciiacutenicos En esla seccioacuten se debe dentificar la clase farmacoloacutegica deSCribir la Indicacioacuten propuesta asimisno se deben Incluir los estudiOS cliacutenicos realizados y en curso Tambieacuten se deoen Incuir las observaciones de otras Autoridades Regulatorlas con respecto a la misma aplicacioacuten
bull Anaacutelisis general de la parte Blofarmaceacuteutlca Se debe presentar un anaacutelisis criacutetico de cualqUier asunto importante relacionado a la blodlsDonlbllidad que pudiera afectar la eficacia ylo seguridad del medicamento
bull Anaacutelisis General de la Farmacologia clinica Se debe presenar un analisls criacutetico de la farrnacocineacutetica farmacodiraacuternica y datos in vitro relacionados El anaacutelislS debe considerar todos los datos relevantes y una exolicacioacuten de coacutemo los datos sustentan las conclUSiones mostradas Se debe poner eacutenfasis en resultados inusales y problemas potenciales o aspectos que faltan estudiar
bull Analisls General de Eficacia Se debe presentar un anaacutelisis critico de los datos climcos pertinentes a la eficacia del producto en la DOblacioacuten propesta (tamblen se pueden discutir algunas diferencias que pueden encontrarse entre la poblacioacuten estudiada y la que se espera reCiba el medicamento propuesto) El anallsls debe conSiderar todos los datos relevantes sea positivo o negativo y debe explicar el coacutemo los datos sustentan la Indicacioacuten propJesta (disentildeos de estudio seleccioacuten de paCientes aspectos estaiacutes~iexclcos duracioacuten de estudios y Iendpoints adecuados eriexcltre o~r-)s) y la nformacioacuten del inserto Se deben idertificar aquellos esiudios que se consioeren relevantes para la evaluacioacuten de la eficaCia i dar razones por las cuales otros estudios apwentemente bien contrOlados y adecuaaos no han sido Gonsijerados relevantes Se debe sentildealar los estudiOS terminados prematuramente considerando el impacto de los mismos
bull A~aacutelisis Gereral de Seguridad Se debe reaizar un anaacuteliSIS critiCO de los datos de segundad sentildealando coacutemo los resultados sustentan y Justifican la nformacloacuten de Inser10 propuesto Se deben describir as reacciones adversas de medicamentos de la misma clase farmacoloacutegica Se deben discutir los eventos adversos senos (Incluyendo reacoacuten causal y su comparacoacuter con el tratamiento y control) los eventos no serios y frecuentes Se debe dar sustento de la aplicabilidad a nuestra regioacuten y pas de los datos generados en otras regiones hasta donde sea necesario El anaacutelisis y el resumen de seguridad de esta seccioacuten deDen ser la base para Identificar temas de seguridad para la elaboracioacuten de un sistema de seguimiento de proolemas de segundad identificados (esoeclalmente eventos adversos seriOS) problerJ1as de seguridaD esperados (eventos adversos no presentados pero que se podriacutean presentar maacutes adelante debido a su clase farmacoioacuteglca o por la poca frecueccla de un determinado evento) y oe proolerJ1as de segunoad en poblaciones y condiciones no estudiadas por ejemplo nlliacuteos gestantes
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paCientes que reCiben otros medicamentos entre otros) Se debe plantear un sistema de seguimiento de los problemas anteriormente mencionados
bull Conclusiones sobre nesgas y beneficIos Se deben integrar loaas las coclusiones alcanzadas relacionadas a aspectos blofarmaceacuteutlcos de farmacoiogia cliacutenica eficacia y segundad de los productos y proveer una aproximacioacuten general de los beneficios y riesgos de su uso en a praacutectea cliniacuteca Esta seccioacuten tambieacuten debe considerar los riesgos y beneficios del medicamento de tal manera que comparen los beneficios con las alternativas de tratamiento disponible y debe clanficarse el lugar esperado de este producto entre ros tratamientos disponibles para la indicaCioacuten propuesta
bull Referencias bibliograacuteficas
b Resumen de la parte cliacutenica
Se deben presentar resuacutemenes cliacuteniCOS escntos y taDulados lo suficientemente detallados orde~ados y comprensIvos de os datos clinicos
Los resuacutemenes tabulados deben tomar como base las tablas y graficas contenidas en las guias de ICH (por eJemlo la Guia M4E (R1))
E resumen debe tener el orden sigUiente
bull Resumen de los estudios blofarmaceacuteuticos
bull Resumen de los estudios cliacutenicos de farmacologia Se debe describir la farmacocineacutelica y farl1acodinaacutemlca asi COrTO estudios In vitro Se deben descnoir los aspectos criticos de disentildeo y ana lisis de datos
bull Resumen socre eficacia cliacutenica Se debe describir el programa de estucios controlados y otros estudiOS pertinentes para la aplicacioacuten empezando con un breve resumen del disentildeo de los estudiOS que evaluaron eficacia (estudios dosis-respuesta eficacia comparativa eficacia de 18r92 duraCioacuten y estudio de eficacia en poblaCiones determinadas) Se debe Incuir tambieacuten resuacutemenes de res_litados y anaacuteliSIS los cuaies seran de d8S tipos comparacioacuten de resultados de estudiOS indivduales y anaacuteliSIS de daos combinados de varios estudiOS ASlmlsr~o se Incluiraacute el anaacuteliSIS de la informacioacuten que sea relevante para sus~entar la dosiacuteficacioacuten recomendada Las tablas de esta seccioacuten (sugeridas en los documentos del leH anteriormente rrenclonaaos) deberaacuten rovee resultados e iexclnformacloacuten importante de los estudos
bull Resumen sobre seguridad cPnica Se deben descfibir datos relevantes de seguridad en la poblaCioacuten a la cual se mtenta dar el producto Los dates de segundad (relae onados yo no relacionados) pleden se considerados a 3 nveles la extensioacuten de la exposiCioacuten (dosis dLracioacuten luacutemero de pacientes y tipo de pacientes los eventos adversos y alteraCiones de laboratoric maacutes comunes asiacute como los eventos adversos selOS incluyendo muertes Se debe sentildearar informacioacuten de seguridad en grupos especiales que hayan Sido estudiados asiacute como mformacioacuten OS
comercializacioacuten en caso el producto haya sido comercializado anteriormente Las taDlas deberaacuten mostrar InformaCioacuten Importante de los estudios clinicos eventos adversos seriosno senos y pacientes que se
Interratonal Conference of Harmo~iexclsation ~he Commor Technlcltil Documem for the Regiexclstriquestiexcliexclo~ of Pharmaceuticals fOf Human Use Efficacy - M4E(R1) Cliexclnicamiddot Ovennew and Cliacutenica Surnmary of Module 2
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retiraror del estudio (explicando las razones del retiro) estas tablas seguiraacuten las -ecomendaciones del leH
bull Refe-encias bibliograacuteficas
bull Snopsis de cada estcdio
c Informes de estudios clinicos
Deben permitir fo-marse una opniacuteoacuten suficienemente fundada y clentificamente valida acerca de si el producto responde a los criterios previstos para la concesioacuten dei Registro Sanitaflo por este motivo deben presentarse los resultados de los estudios clinicos que se hayan realzado tanto favorables como desfavorables
Los datos sobre cada estudio clinico deben estar suficientemente detallados para permitir un iacuteuicio objetivo y contendraacuter
1 El protocolo Incluyendo la justificacioacuten objetivos anaacutelisis estadiacutestico metodologiacutea del estudiO enfermedad yo cordicioacuten del sujeto en investigacioacuten y particularidades del medicamento
2 La ista de investigadores indicando nombres y anelhdos domiclio cargo lituacutelos y responsabilidades Se debe sentildealar el lugar donde se evo a cabo el estudio
3 El Informe final firmado por el investigador Y para ensayos muticeacutentricos firmado por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordcacicn
Se resumiraacute las observaciones cliacutenicas de cada estudio mdicando
1 E njero de sJjetos tratados distribuidos por sexo
2 La seleccioacuten y disribucioacuten por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigacioacuten y las pruebas comparativas
3 El nuacutemero de pacientes que hayan sidc retirados prematuramente de los estudiOS asiacute coeno los molivos
4 Cuando sean ensayos cliacutenicos contolados indicar si el grupo control
- no ha sidCt so~etid) a tratalTiacuteentc
- ha recibido unplacebo
- ha recibido otro medicamento de efecto conocido
- ha recibido un tratamiento no medicamentoso
5 La frecuencia de los eventos adversos observados (relacionados y no relacionados serios y no serios)
o Todas las preciSiones sobre los pacientes que presenten una especial sersibildad (ancianos nintildeos mujeres embarazadas o en periodo de menstruacioacuten) o cuyo estado fisioloacutegico o patoloacutegico exija una especial consideracioacuten
7 Parametros o criterios para evaluar la eficacia asiacute como los resultados referentes a estos paraacutemetros
8 Una evall-acioacuten estadlstica de los resultados de acuerdo a disentildeo de los estudios y las variables mpcadas
Adenas el investigador debe sera lar sus observaCiones sobre
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L Todo indicio de habltlltacioacuten aOlccioacuten o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicameuroow
2 Las InteracCiones observadas con otros medicamentos administrados sim ultsneaTlente
3 Los cnteroos por ios cuales se exciuyeron a determinados pacientes de los ensayos
4 Toda muerte que se haya oroducido durante el e~sayo o durante e periodo de seg uirnie~to
Los dates relativos a una nueva cornblnacion de principios activos deben ser ideacutenticos a los que se exiger para medicamellos nuevos y deben Justificarse la seguridad y eficacia de la cornbinaclOacuten
Se debe Justificar cualquier ausencia de dalaS SI se producen resultados Imprevistos a o largo oe los estudios deben realizarse y documentarse estudios preclinrcos toxicoloacutegicos y armacoloacuteglcos adicionales
Si el rredicamento estaacute destinado a ser admlristrado de forma proiongada debe suministrarse datos sobre toda moofcacioacuten oe la accioacuten farmacoloacutegca tras una administracioacuten reiterada asi come sobre la determinacioacuten de una dosificacioacuten a largo plazo
La estructura y contenido de los reportes oe los estlltdios cliacuteniCOS deben seguir las recomendaciones de la le H
c1 Informes de estudios biofarmaceacuteuticos
Deben sentildealarse cuando corresponda informes de estudios de blodiacutesponlbilldad biodisponibilidad comparativa bloeqUlvalenciacutea correlacioacuten in vitromiddot in vivo y rreacutetodos bioanalitlcos y analiacuteticos
c2 Informes de estudios sobre farmacocineacutetica mediante biomateriales humanos
Se entregaran informes de estudieacuteis de fiexclacioacuten cqn proteinas ce~ plasf1a estudios de rretabolismo heoaacutetio e iacuteneracioacuten de sustancas acti9as y estudiOS que utilicen otros biomatenaiacutees numanos
e3 Informes de estudios de farmacocineacutetica humana
Se describlrsn las caracteristicas farmacocineacuteticas sigUientes absorCioacuten (velocidad y magnitud) distlbucloacuten metabolismo y excrecloacuter
Deben describirse los aspectos significativos desde el punto de vista cliacutenico incluyendo la implicacioacuten de los datos CineacutetiCOS para el reacutegimen de dosificacoacuten especialmente para los pacientes de nesgo y las diferencias entre el hombre y las especies arlmales utliIacutezadas en los estudiOS precliacutenlcos
Cuando el medicamento vaya a administrarse de forma habitual simultaacuteneamente con otros medicamentos deben propoclonarse datos sobre los estudiOS de administracioacuten conjunta realizados para demostrar pOSibles mcdlficaclo1es de la accioacuten farmacoloacutegica Se Investigaraacuten las interacciones farmacocineacutetiacutecas entre los principios activos y otros rnedicamentos O sustancias
cA Informes de estudios de farmacodinamia humana
Debe demostrarse la accioacuten farmacoolnaacutemlca correlacionada con la eficaCia incluyendO
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- la relacioacuten dosIs-respuesta y su curso temporal
- la justificacioacuten de la posologia y las condiciones de administracioacuten
- cuando sea pOSible el mecanismo de aCClon
Se describiraacute la accioacuten farmacodlnaacutemica no relacionada con la eficacia
La demostracioacuten de efectos farmacodnaacutemlcos en seres humanos no bastareacute por si misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecte terapeacuteutico
Cuando el medicamento vaya a administrarse simultaacuteneamente con otros medicamentos deben proporcionarse datos sobre los estudios de administracioacuten conjunta realizados para demostrar posibles modificaciones de la accioacuten farmaCOloacutegica ASimismo se investigaraacuten las InteraCciones farmacodinaacuter1icas enre los principios actvos y otras medicamentos o sustancias
c_5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
c51 Informes de estudios cliniacutecos controiacuteadas relativos a la indicacioacuten declarada
Se presentaraacuten ensayos elinlcos controlados aleatorlzados y seguacuten corresponda conroarados con un placebo yo Jn medicamento conocido cuyo valor terapeacuteutico esteacute bien establecido cuaquler otro disentildeo deoe justificarse
Se deben informar las medidas tomadas para evitar sesgos incluyendo meacutetodos de alealonzacioacuten y meacutetodos de cegamiento
E protocolo del ensayo debe incluir una deSCripcioacuten pormenOrizada de los meacutetodos estadlstlcos numero de pacientes nivel de slgnficacioacuten y poder del estudio
c52 Informes de estudios cHncos no controlados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros iexclnformes de estudios cliacutenicos
Debe presentarse cualqUier aIro estudiO que se haya realizado como iexcliexcliexclformes de estudios c[iexclniacutecos no ccntroiados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estldos de anaacutelisis Interino de esludlos pertinentes a las Indicaciones proouestas y estudios en curso
co Informes de experiencia posterior a la comercializacioacuten
SI el medicamento ya estaacute autOrizado en otros paises debe proporcionarse InformaCioacuten sobre reacCiones adversas al medicamento en cuestioacuten y a medicamentos que contengan los mismos prinCipiOS activos y de ser posible en relacioacuten con la tasa de utillzaclon
d Referencias bibliograacuteficas
Las referencias bibliograacuteficas deben sentildealarse de acuerdo con la edicioacuten actualizada de Unlform ReqUlrements for Manuscnpts Submitted to Biomedical Journals Internatlonal Commtee of Medical Journal Edtors (ICMJE) Se remitiraacute copia de las referencias maacutes Importantes
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7 RESPONSABILIDADES
71 NIVEL NACIONAL
E Ministerio de Salud a traveacutes de la DIGEMD como ANM es responsable de la difusioacuten de la presente Directiva Sanitaria hasta el nivel regional ASimismo es responsable de supervisar su cGmollmlento
72 NIVEL REGIONAL
Las Autoridades Regionales de Salud a traveacutes ce las AJtoridades de ProdJctos Farmaceacuteuticos DispOSitivos Meacutedicos y Productos Saritarios a nivel regional son responsables de la difusioacuten y cumplimiento en sus respectivas jurisdicciones
73 NIVEL LOCAL
Los administrados que presentan estudios de elicacia y segvidad para la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de calegorla 3 son responsables de aplicar lo dispuesto en la presente Directiva Sanitaria
8 ANEXOS
ANEXO 1 Pautas para la presentaciacuteoacuten de estudos de eficacia y seguridad en la iacutenscnpcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del ArtiCulo 10 de la Ley N 29459
9 BIBLlOGRAFIA
) US Food and Dug Admnistratiacuteon GUldance lo Industry and Reviacuteew Stal Labeling for Human Prescriplon Drug and Blological Products-Determining Established Pharmacologlc Class fo Use in iexclhe Hiacuteghllghts of Presclbiacuteng In~ormation Good Reviacuteew Practlce Disponible en
btlQwwwlda90vdownloadsiacuteDruqsGuiacutedanceCompllanceReau ato ry InormatiacuteonGuiacuteda nceslUCM 186607pdf Fecha de Visita octubre 20 O
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httplwwwlch orgflleadmlnPJblic Web SteICH ProductsiacuteCTDM4 R2 SafiexcltyM4 S R2 pdl Fecha de Visita octubre 2010
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htIacutejlJwwwl~horqlfileadminiacutePubllc Web SiteICH ProductslGcldelnesSafetylS2 R11 Step2S2 R1 GuiacutedeliacuteneQQf Fecha de Visita octubre 2010
5) Inernational Confecence 01 Harmonisatlon The Common Technical Docu-rent for the Reglstration of Parmaceuticais oc Human Use Efficacy - M4E(R1) Cltnical Overvlew arld Ciacutelntcal Summary 01 Module 2 Module 5 Clinical Study Repores 2002 Disponible enViexclJcr~c Z
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~ttpliacutewwwchorqlileadminPubliexclc Web SiacuteteilCH ProduclsCTDM4 R 1 EfflcacyM 4E ~~pdf Fecha de Visita octubre 2010
5) I nterratonal Conlerence 01 Harmonlsation Statistlcal Principies for Clinicaiacute Trials E9 20C8 Dsponible en
htpwww iacutech orgiacutefileadm1nPublic Web SiteICH ProductsIGuiacutedelinesiEffiacutecacYE9ISte o4E9 Guiacutedeiacutere pd l Fecha de Visita octubre 2010
7) Intemational Conlerence 01 Harmonlsatior StrucUe and Conten el Clinca Study Report E3 1995 Disponible en
htpIlwwwlchorqfileadmiacuteniPublic Web siacuteteIC H ProductsGuiacutedelinesEficacy E3iSte p4IE3 G(jidelmepdl Fecha de viSita octubre 2010
8) Ministeriacuteo de Salud Reglamento de Ensayos Clinicos (aprobado poe Decreto Supreme N 017-2C06-SA y modificado por Decreto Supremo Ndeg 006-2007-SA)
9) International Confereoce of Harmonisation General Consiacutederatons for Cliacutenical Tnals Ea DisDoniacuteble en
hItplwwwlenorglfileadminPublic Web SiteICH Prcdu ctsGuldelinesfEfficacylE81Ste p4iE8 GuidCilne~QQf Fecha de viSita octubre 2010
10) Inremalional Conference 01 Harmonisation Craice of Control Group and Reated ISSJ8S in Ciinical Tnals E10 Disponible en
httplwwwich orgfileadmiacutenlPubiic VVeb SneflC H ProductsGuldelineslEfficaevE 1 OIS ep4E10 Guideliacutenepdl Fecha de VISita octubre 2010
1) Internalonaiacute Conlerence 0 Harmonisation Saety Pharmacoiogy Studiacutees for Human PharmaCeulicals S7A Disponible en
bttollwwwchorqlileadmlniPubliacutec Web SieIICH ProduelslGuidelinesSafeVIS7 ASle p4SiA GUldelinepol Fecha de viSita octubre 2010
2) International Conference 01 Harmorlsalion Pharmacovigilance Planning E2E Disponible en
rltpliwww ichorqfileadminlPublic Web SlteiacutelCf- ProductsGuldelinesifficacyE2EiacuteSiexcl ep4E2E GLidelineodiacute Fecha de viSita octubre 2010
13) European Commisslon Directiacuteva 2C03i63iacuteCE de la Comislon de 25 de Junio de 2003 que modifica la Directiva 2001831CE de Parlamento Europeo v del Consejo por la que se establece un coacutedigo comunitariacuteo sobre medicaocentos para uso hum8~o iexclJispombe en nttpiieceuropaeuheathlileseJ9raiexiacutevol-1Idir 2003 531dlr 2003 63 eSDdl Fecna de visita octubre 2010
14) European Commlsson Directiva 200183CE del Parlameto Europeo y del ConsejO de 6 de noveOlbre de 2001 por la que se establece un COacutedigo comunitario sobre r1edicaOlentos para uso t-umano Oiacutesponole en
httpmiddotllecelJfopaeLjnealthllilesleudral~xNol-1diacuter 2001 83 con$2009200 83 oon52009 eSpdf Fecha de viacutesita octubre 200
151 Internatiacuteona Commitee 01 Medlcal Journal Edltors Uniform Requiacutererlents for Manuscriacutepts Submitted lo Biomedlcal Journals Writlng and Editing lo Biorledlcal Publicatiacuteon Disponible en nttpiwwwicmiexcleorgurm lullpdf Fecha de Visita octubre 2010
16) Us Food and Drug Admlnistration Revlewer GUldance Conducting a Clinical Safety Review 01 a New Product Appcaton and Preparing a Repart on the Revlew Good Review Practice Feoruary 2005 Dsponible en
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httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
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ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
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Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
Se presentaraacuten resultaaos de dos especies (rata y ratoacuten) con un nuacutemero minlmo de 50 animales en cada sexo para todos los grupos
c35 Estudios de ToxIcidad ec la repro~uccloacuten y el desarrollo
Se deben incluir estudios sobre la repercusioacuten en a funcioacuten reproductora masculina y femenina sobre los efectos toacutexicos y teratoacutegenos en todas las fases de desarrollo desde la concepcioacuten a la madurez sexual asi como los efectos latentes cuanco el medicamento ha sido administrado a ia hembra durante el embarazo Debe jLsWicarse de manera adecuada la omisioacuten de tales pruebas
Los estudiOS de toxicidad embrionara y fetal se presentaraacuten en dOS especies de mamiferos una de las cuales no debe ser un roedor los estudios pennatales y pastnatales Se llevaraacuten a cabo con al menos una especie Si se sane que el metabolismo de un medicamento er determinada especie es similar a la del hombre es recomendable incluir esa especie Tambieacuten es recomendable que una de as espec es sea la misma que la de los estudios de tOXicidad por administracioacuteo de dOSIS repetida
c36 Estudios de Tolerarcia local
El objetiVO de los estudios de tOierareia loca es detemioar si los medicamentos (tarta los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el
Medicamento como consecuencia de su administracioacuten durante el uso climco El procedimiento del estudio debe ser tal que todo efecto mecaacutenico de la administraCioacuten o las acciones puramerte fisiccquMicas del producto puedan distinguirse de los efectos toxicoloacutegicos degfarmacodinaacutemicos
Deben presentarse las pruebas sobre toleranCia 10caJ realizadas con el preparado desarrollado para su uso humano utilizando el vehicuio yo los excpiOntes utilizados en e grupo de raiexclarnento O grupos de control
Las caracteristicas de lOS estudiOS de lolerpncla loca (eleccioacuten de la especie duracIoacuten frecue-nclB viexcla de admmIstracioacuten j dosificaCioacuten) oependen del problema a Investigarse y las condlcones propuestas de administrac~oacuten en a utmzac()~ cliacutenica
Los estudios en animales pueden swsttuirse por pruebas validadas in viacutetro siempre que los resultados de las prueoas sean de calidad y utilidad anaiogas para los fines de la evaluaCioacuten de la seguridad
Er e caso de las s0stanclas qulmicas aplicadas a la piel (por ejemplo deacutermicas rectales vaginales) se pesentaraacuten estudios sobre el potencial de sensibilizacioacuten corno mlnimo en uno de los sistemas de prueba actualmente dlsponbles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio lirfaacutetico local)
e) SecCioacuten cliacutenica
a Anaacutelisis general
Se debe proveer una discusioacuten e interpretacioacuten ae los halrazgos Juma coe otra informacioacuten relevante (por ejemplo datos pertinentes de estudiQs en animales y aspectos de calidad que puedan tener implicanclas clinicas)
Se ofreceraacute un anaacutelisis de las concuslc~es crnlcas las limitaciones importantes la evaluacioacuten de los nesgos y beneficios a parf r de las ccncluslo~es de los
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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTICULO lO DE LA LEY N 29459
estudios cliacutenicos aSlnismo debe interpretarse de queacute modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad Justifcan la dOSIS propuesta y las indicaciones
Se expondraacuten los oroblemas relativos a la eficacia o la seguridad que se hayan encontrado en los estudios cliacuteniCOS coacutemo fueron evaluados y resueltos ASlmisflo se expondran ios problemas pendientes de resolucioacuten Junto con los planes oara resolve rlos
Contenido
bull Racionalidad de lOS estudios ciiacutenicos En esla seccioacuten se debe dentificar la clase farmacoloacutegica deSCribir la Indicacioacuten propuesta asimisno se deben Incluir los estudiOS cliacutenicos realizados y en curso Tambieacuten se deoen Incuir las observaciones de otras Autoridades Regulatorlas con respecto a la misma aplicacioacuten
bull Anaacutelisis general de la parte Blofarmaceacuteutlca Se debe presentar un anaacutelisis criacutetico de cualqUier asunto importante relacionado a la blodlsDonlbllidad que pudiera afectar la eficacia ylo seguridad del medicamento
bull Anaacutelisis General de la Farmacologia clinica Se debe presenar un analisls criacutetico de la farrnacocineacutetica farmacodiraacuternica y datos in vitro relacionados El anaacutelislS debe considerar todos los datos relevantes y una exolicacioacuten de coacutemo los datos sustentan las conclUSiones mostradas Se debe poner eacutenfasis en resultados inusales y problemas potenciales o aspectos que faltan estudiar
bull Analisls General de Eficacia Se debe presentar un anaacutelisis critico de los datos climcos pertinentes a la eficacia del producto en la DOblacioacuten propesta (tamblen se pueden discutir algunas diferencias que pueden encontrarse entre la poblacioacuten estudiada y la que se espera reCiba el medicamento propuesto) El anallsls debe conSiderar todos los datos relevantes sea positivo o negativo y debe explicar el coacutemo los datos sustentan la Indicacioacuten propJesta (disentildeos de estudio seleccioacuten de paCientes aspectos estaiacutes~iexclcos duracioacuten de estudios y Iendpoints adecuados eriexcltre o~r-)s) y la nformacioacuten del inserto Se deben idertificar aquellos esiudios que se consioeren relevantes para la evaluacioacuten de la eficaCia i dar razones por las cuales otros estudios apwentemente bien contrOlados y adecuaaos no han sido Gonsijerados relevantes Se debe sentildealar los estudiOS terminados prematuramente considerando el impacto de los mismos
bull A~aacutelisis Gereral de Seguridad Se debe reaizar un anaacuteliSIS critiCO de los datos de segundad sentildealando coacutemo los resultados sustentan y Justifican la nformacloacuten de Inser10 propuesto Se deben describir as reacciones adversas de medicamentos de la misma clase farmacoloacutegica Se deben discutir los eventos adversos senos (Incluyendo reacoacuten causal y su comparacoacuter con el tratamiento y control) los eventos no serios y frecuentes Se debe dar sustento de la aplicabilidad a nuestra regioacuten y pas de los datos generados en otras regiones hasta donde sea necesario El anaacutelisis y el resumen de seguridad de esta seccioacuten deDen ser la base para Identificar temas de seguridad para la elaboracioacuten de un sistema de seguimiento de proolemas de segundad identificados (esoeclalmente eventos adversos seriOS) problerJ1as de seguridaD esperados (eventos adversos no presentados pero que se podriacutean presentar maacutes adelante debido a su clase farmacoioacuteglca o por la poca frecueccla de un determinado evento) y oe proolerJ1as de segunoad en poblaciones y condiciones no estudiadas por ejemplo nlliacuteos gestantes
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAiDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACION DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTiCULO 10 DE LA LEY N 29459
paCientes que reCiben otros medicamentos entre otros) Se debe plantear un sistema de seguimiento de los problemas anteriormente mencionados
bull Conclusiones sobre nesgas y beneficIos Se deben integrar loaas las coclusiones alcanzadas relacionadas a aspectos blofarmaceacuteutlcos de farmacoiogia cliacutenica eficacia y segundad de los productos y proveer una aproximacioacuten general de los beneficios y riesgos de su uso en a praacutectea cliniacuteca Esta seccioacuten tambieacuten debe considerar los riesgos y beneficios del medicamento de tal manera que comparen los beneficios con las alternativas de tratamiento disponible y debe clanficarse el lugar esperado de este producto entre ros tratamientos disponibles para la indicaCioacuten propuesta
bull Referencias bibliograacuteficas
b Resumen de la parte cliacutenica
Se deben presentar resuacutemenes cliacuteniCOS escntos y taDulados lo suficientemente detallados orde~ados y comprensIvos de os datos clinicos
Los resuacutemenes tabulados deben tomar como base las tablas y graficas contenidas en las guias de ICH (por eJemlo la Guia M4E (R1))
E resumen debe tener el orden sigUiente
bull Resumen de los estudios blofarmaceacuteuticos
bull Resumen de los estudios cliacutenicos de farmacologia Se debe describir la farmacocineacutelica y farl1acodinaacutemlca asi COrTO estudios In vitro Se deben descnoir los aspectos criticos de disentildeo y ana lisis de datos
bull Resumen socre eficacia cliacutenica Se debe describir el programa de estucios controlados y otros estudiOS pertinentes para la aplicacioacuten empezando con un breve resumen del disentildeo de los estudiOS que evaluaron eficacia (estudios dosis-respuesta eficacia comparativa eficacia de 18r92 duraCioacuten y estudio de eficacia en poblaCiones determinadas) Se debe Incuir tambieacuten resuacutemenes de res_litados y anaacuteliSIS los cuaies seran de d8S tipos comparacioacuten de resultados de estudiOS indivduales y anaacuteliSIS de daos combinados de varios estudiOS ASlmlsr~o se Incluiraacute el anaacuteliSIS de la informacioacuten que sea relevante para sus~entar la dosiacuteficacioacuten recomendada Las tablas de esta seccioacuten (sugeridas en los documentos del leH anteriormente rrenclonaaos) deberaacuten rovee resultados e iexclnformacloacuten importante de los estudos
bull Resumen sobre seguridad cPnica Se deben descfibir datos relevantes de seguridad en la poblaCioacuten a la cual se mtenta dar el producto Los dates de segundad (relae onados yo no relacionados) pleden se considerados a 3 nveles la extensioacuten de la exposiCioacuten (dosis dLracioacuten luacutemero de pacientes y tipo de pacientes los eventos adversos y alteraCiones de laboratoric maacutes comunes asiacute como los eventos adversos selOS incluyendo muertes Se debe sentildearar informacioacuten de seguridad en grupos especiales que hayan Sido estudiados asiacute como mformacioacuten OS
comercializacioacuten en caso el producto haya sido comercializado anteriormente Las taDlas deberaacuten mostrar InformaCioacuten Importante de los estudios clinicos eventos adversos seriosno senos y pacientes que se
Interratonal Conference of Harmo~iexclsation ~he Commor Technlcltil Documem for the Regiexclstriquestiexcliexclo~ of Pharmaceuticals fOf Human Use Efficacy - M4E(R1) Cliexclnicamiddot Ovennew and Cliacutenica Surnmary of Module 2
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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTiacutecULO 10 DE LA LEY N 29459
retiraror del estudio (explicando las razones del retiro) estas tablas seguiraacuten las -ecomendaciones del leH
bull Refe-encias bibliograacuteficas
bull Snopsis de cada estcdio
c Informes de estudios clinicos
Deben permitir fo-marse una opniacuteoacuten suficienemente fundada y clentificamente valida acerca de si el producto responde a los criterios previstos para la concesioacuten dei Registro Sanitaflo por este motivo deben presentarse los resultados de los estudios clinicos que se hayan realzado tanto favorables como desfavorables
Los datos sobre cada estudio clinico deben estar suficientemente detallados para permitir un iacuteuicio objetivo y contendraacuter
1 El protocolo Incluyendo la justificacioacuten objetivos anaacutelisis estadiacutestico metodologiacutea del estudiO enfermedad yo cordicioacuten del sujeto en investigacioacuten y particularidades del medicamento
2 La ista de investigadores indicando nombres y anelhdos domiclio cargo lituacutelos y responsabilidades Se debe sentildealar el lugar donde se evo a cabo el estudio
3 El Informe final firmado por el investigador Y para ensayos muticeacutentricos firmado por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordcacicn
Se resumiraacute las observaciones cliacutenicas de cada estudio mdicando
1 E njero de sJjetos tratados distribuidos por sexo
2 La seleccioacuten y disribucioacuten por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigacioacuten y las pruebas comparativas
3 El nuacutemero de pacientes que hayan sidc retirados prematuramente de los estudiOS asiacute coeno los molivos
4 Cuando sean ensayos cliacutenicos contolados indicar si el grupo control
- no ha sidCt so~etid) a tratalTiacuteentc
- ha recibido unplacebo
- ha recibido otro medicamento de efecto conocido
- ha recibido un tratamiento no medicamentoso
5 La frecuencia de los eventos adversos observados (relacionados y no relacionados serios y no serios)
o Todas las preciSiones sobre los pacientes que presenten una especial sersibildad (ancianos nintildeos mujeres embarazadas o en periodo de menstruacioacuten) o cuyo estado fisioloacutegico o patoloacutegico exija una especial consideracioacuten
7 Parametros o criterios para evaluar la eficacia asiacute como los resultados referentes a estos paraacutemetros
8 Una evall-acioacuten estadlstica de los resultados de acuerdo a disentildeo de los estudios y las variables mpcadas
Adenas el investigador debe sera lar sus observaCiones sobre
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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
L Todo indicio de habltlltacioacuten aOlccioacuten o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicameuroow
2 Las InteracCiones observadas con otros medicamentos administrados sim ultsneaTlente
3 Los cnteroos por ios cuales se exciuyeron a determinados pacientes de los ensayos
4 Toda muerte que se haya oroducido durante el e~sayo o durante e periodo de seg uirnie~to
Los dates relativos a una nueva cornblnacion de principios activos deben ser ideacutenticos a los que se exiger para medicamellos nuevos y deben Justificarse la seguridad y eficacia de la cornbinaclOacuten
Se debe Justificar cualquier ausencia de dalaS SI se producen resultados Imprevistos a o largo oe los estudios deben realizarse y documentarse estudios preclinrcos toxicoloacutegicos y armacoloacuteglcos adicionales
Si el rredicamento estaacute destinado a ser admlristrado de forma proiongada debe suministrarse datos sobre toda moofcacioacuten oe la accioacuten farmacoloacutegca tras una administracioacuten reiterada asi come sobre la determinacioacuten de una dosificacioacuten a largo plazo
La estructura y contenido de los reportes oe los estlltdios cliacuteniCOS deben seguir las recomendaciones de la le H
c1 Informes de estudios biofarmaceacuteuticos
Deben sentildealarse cuando corresponda informes de estudios de blodiacutesponlbilldad biodisponibilidad comparativa bloeqUlvalenciacutea correlacioacuten in vitromiddot in vivo y rreacutetodos bioanalitlcos y analiacuteticos
c2 Informes de estudios sobre farmacocineacutetica mediante biomateriales humanos
Se entregaran informes de estudieacuteis de fiexclacioacuten cqn proteinas ce~ plasf1a estudios de rretabolismo heoaacutetio e iacuteneracioacuten de sustancas acti9as y estudiOS que utilicen otros biomatenaiacutees numanos
e3 Informes de estudios de farmacocineacutetica humana
Se describlrsn las caracteristicas farmacocineacuteticas sigUientes absorCioacuten (velocidad y magnitud) distlbucloacuten metabolismo y excrecloacuter
Deben describirse los aspectos significativos desde el punto de vista cliacutenico incluyendo la implicacioacuten de los datos CineacutetiCOS para el reacutegimen de dosificacoacuten especialmente para los pacientes de nesgo y las diferencias entre el hombre y las especies arlmales utliIacutezadas en los estudiOS precliacutenlcos
Cuando el medicamento vaya a administrarse de forma habitual simultaacuteneamente con otros medicamentos deben propoclonarse datos sobre los estudiOS de administracioacuten conjunta realizados para demostrar pOSibles mcdlficaclo1es de la accioacuten farmacoloacutegica Se Investigaraacuten las interacciones farmacocineacutetiacutecas entre los principios activos y otros rnedicamentos O sustancias
cA Informes de estudios de farmacodinamia humana
Debe demostrarse la accioacuten farmacoolnaacutemlca correlacionada con la eficaCia incluyendO
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DIRECTIVA SANITARIA W -MINSAlDIGEMID VOt DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
- la relacioacuten dosIs-respuesta y su curso temporal
- la justificacioacuten de la posologia y las condiciones de administracioacuten
- cuando sea pOSible el mecanismo de aCClon
Se describiraacute la accioacuten farmacodlnaacutemica no relacionada con la eficacia
La demostracioacuten de efectos farmacodnaacutemlcos en seres humanos no bastareacute por si misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecte terapeacuteutico
Cuando el medicamento vaya a administrarse simultaacuteneamente con otros medicamentos deben proporcionarse datos sobre los estudios de administracioacuten conjunta realizados para demostrar posibles modificaciones de la accioacuten farmaCOloacutegica ASimismo se investigaraacuten las InteraCciones farmacodinaacuter1icas enre los principios actvos y otras medicamentos o sustancias
c_5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
c51 Informes de estudios cliniacutecos controiacuteadas relativos a la indicacioacuten declarada
Se presentaraacuten ensayos elinlcos controlados aleatorlzados y seguacuten corresponda conroarados con un placebo yo Jn medicamento conocido cuyo valor terapeacuteutico esteacute bien establecido cuaquler otro disentildeo deoe justificarse
Se deben informar las medidas tomadas para evitar sesgos incluyendo meacutetodos de alealonzacioacuten y meacutetodos de cegamiento
E protocolo del ensayo debe incluir una deSCripcioacuten pormenOrizada de los meacutetodos estadlstlcos numero de pacientes nivel de slgnficacioacuten y poder del estudio
c52 Informes de estudios cHncos no controlados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros iexclnformes de estudios cliacutenicos
Debe presentarse cualqUier aIro estudiO que se haya realizado como iexcliexcliexclformes de estudios c[iexclniacutecos no ccntroiados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estldos de anaacutelisis Interino de esludlos pertinentes a las Indicaciones proouestas y estudios en curso
co Informes de experiencia posterior a la comercializacioacuten
SI el medicamento ya estaacute autOrizado en otros paises debe proporcionarse InformaCioacuten sobre reacCiones adversas al medicamento en cuestioacuten y a medicamentos que contengan los mismos prinCipiOS activos y de ser posible en relacioacuten con la tasa de utillzaclon
d Referencias bibliograacuteficas
Las referencias bibliograacuteficas deben sentildealarse de acuerdo con la edicioacuten actualizada de Unlform ReqUlrements for Manuscnpts Submitted to Biomedical Journals Internatlonal Commtee of Medical Journal Edtors (ICMJE) Se remitiraacute copia de las referencias maacutes Importantes
VMOongo L
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EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
7 RESPONSABILIDADES
71 NIVEL NACIONAL
E Ministerio de Salud a traveacutes de la DIGEMD como ANM es responsable de la difusioacuten de la presente Directiva Sanitaria hasta el nivel regional ASimismo es responsable de supervisar su cGmollmlento
72 NIVEL REGIONAL
Las Autoridades Regionales de Salud a traveacutes ce las AJtoridades de ProdJctos Farmaceacuteuticos DispOSitivos Meacutedicos y Productos Saritarios a nivel regional son responsables de la difusioacuten y cumplimiento en sus respectivas jurisdicciones
73 NIVEL LOCAL
Los administrados que presentan estudios de elicacia y segvidad para la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de calegorla 3 son responsables de aplicar lo dispuesto en la presente Directiva Sanitaria
8 ANEXOS
ANEXO 1 Pautas para la presentaciacuteoacuten de estudos de eficacia y seguridad en la iacutenscnpcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del ArtiCulo 10 de la Ley N 29459
9 BIBLlOGRAFIA
) US Food and Dug Admnistratiacuteon GUldance lo Industry and Reviacuteew Stal Labeling for Human Prescriplon Drug and Blological Products-Determining Established Pharmacologlc Class fo Use in iexclhe Hiacuteghllghts of Presclbiacuteng In~ormation Good Reviacuteew Practlce Disponible en
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httplwwwlch orgflleadmlnPJblic Web SteICH ProductsiacuteCTDM4 R2 SafiexcltyM4 S R2 pdl Fecha de Visita octubre 2010
3) Internatlonal Conference of Harmonisation Guidance on Nonclrnical Safety Studies for the Conduct 01 Human Cliacutenlcal Trlals ano Marketing Authoriacutezaton for PharmaceJticals M3(R2) Disponibe en
httpiwwwiacutechorqflleadmlnIPubliacutec Web SitellCH ProcuctslGuidelineslSafetvM3 R2 Step41M3 R2 Gudeliacutenepdf Fecha de Viacutesita octubre 201
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htIacutejlJwwwl~horqlfileadminiacutePubllc Web SiteICH ProductslGcldelnesSafetylS2 R11 Step2S2 R1 GuiacutedeliacuteneQQf Fecha de Visita octubre 2010
5) Inernational Confecence 01 Harmonisatlon The Common Technical Docu-rent for the Reglstration of Parmaceuticais oc Human Use Efficacy - M4E(R1) Cltnical Overvlew arld Ciacutelntcal Summary 01 Module 2 Module 5 Clinical Study Repores 2002 Disponible enViexclJcr~c Z
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
~ttpliacutewwwchorqlileadminPubliexclc Web SiacuteteilCH ProduclsCTDM4 R 1 EfflcacyM 4E ~~pdf Fecha de Visita octubre 2010
5) I nterratonal Conlerence 01 Harmonlsation Statistlcal Principies for Clinicaiacute Trials E9 20C8 Dsponible en
htpwww iacutech orgiacutefileadm1nPublic Web SiteICH ProductsIGuiacutedelinesiEffiacutecacYE9ISte o4E9 Guiacutedeiacutere pd l Fecha de Visita octubre 2010
7) Intemational Conlerence 01 Harmonlsatior StrucUe and Conten el Clinca Study Report E3 1995 Disponible en
htpIlwwwlchorqfileadmiacuteniPublic Web siacuteteIC H ProductsGuiacutedelinesEficacy E3iSte p4IE3 G(jidelmepdl Fecha de viSita octubre 2010
8) Ministeriacuteo de Salud Reglamento de Ensayos Clinicos (aprobado poe Decreto Supreme N 017-2C06-SA y modificado por Decreto Supremo Ndeg 006-2007-SA)
9) International Confereoce of Harmonisation General Consiacutederatons for Cliacutenical Tnals Ea DisDoniacuteble en
hItplwwwlenorglfileadminPublic Web SiteICH Prcdu ctsGuldelinesfEfficacylE81Ste p4iE8 GuidCilne~QQf Fecha de viSita octubre 2010
10) Inremalional Conference 01 Harmonisation Craice of Control Group and Reated ISSJ8S in Ciinical Tnals E10 Disponible en
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1) Internalonaiacute Conlerence 0 Harmonisation Saety Pharmacoiogy Studiacutees for Human PharmaCeulicals S7A Disponible en
bttollwwwchorqlileadmlniPubliacutec Web SieIICH ProduelslGuidelinesSafeVIS7 ASle p4SiA GUldelinepol Fecha de viSita octubre 2010
2) International Conference 01 Harmorlsalion Pharmacovigilance Planning E2E Disponible en
rltpliwww ichorqfileadminlPublic Web SlteiacutelCf- ProductsGuldelinesifficacyE2EiacuteSiexcl ep4E2E GLidelineodiacute Fecha de viSita octubre 2010
13) European Commisslon Directiacuteva 2C03i63iacuteCE de la Comislon de 25 de Junio de 2003 que modifica la Directiva 2001831CE de Parlamento Europeo v del Consejo por la que se establece un coacutedigo comunitariacuteo sobre medicaocentos para uso hum8~o iexclJispombe en nttpiieceuropaeuheathlileseJ9raiexiacutevol-1Idir 2003 531dlr 2003 63 eSDdl Fecna de visita octubre 2010
14) European Commlsson Directiva 200183CE del Parlameto Europeo y del ConsejO de 6 de noveOlbre de 2001 por la que se establece un COacutedigo comunitario sobre r1edicaOlentos para uso t-umano Oiacutesponole en
httpmiddotllecelJfopaeLjnealthllilesleudral~xNol-1diacuter 2001 83 con$2009200 83 oon52009 eSpdf Fecha de viacutesita octubre 200
151 Internatiacuteona Commitee 01 Medlcal Journal Edltors Uniform Requiacutererlents for Manuscriacutepts Submitted lo Biomedlcal Journals Writlng and Editing lo Biorledlcal Publicatiacuteon Disponible en nttpiwwwicmiexcleorgurm lullpdf Fecha de Visita octubre 2010
16) Us Food and Drug Admlnistration Revlewer GUldance Conducting a Clinical Safety Review 01 a New Product Appcaton and Preparing a Repart on the Revlew Good Review Practice Feoruary 2005 Dsponible en
j6
DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE lA lEY N 29459
httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
3
DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
o 0
Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DIRECTIVA SANITARIA W -MINSAlDIGEMID Vot DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTICULO lO DE LA LEY N 29459
estudios cliacutenicos aSlnismo debe interpretarse de queacute modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad Justifcan la dOSIS propuesta y las indicaciones
Se expondraacuten los oroblemas relativos a la eficacia o la seguridad que se hayan encontrado en los estudios cliacuteniCOS coacutemo fueron evaluados y resueltos ASlmisflo se expondran ios problemas pendientes de resolucioacuten Junto con los planes oara resolve rlos
Contenido
bull Racionalidad de lOS estudios ciiacutenicos En esla seccioacuten se debe dentificar la clase farmacoloacutegica deSCribir la Indicacioacuten propuesta asimisno se deben Incluir los estudiOS cliacutenicos realizados y en curso Tambieacuten se deoen Incuir las observaciones de otras Autoridades Regulatorlas con respecto a la misma aplicacioacuten
bull Anaacutelisis general de la parte Blofarmaceacuteutlca Se debe presentar un anaacutelisis criacutetico de cualqUier asunto importante relacionado a la blodlsDonlbllidad que pudiera afectar la eficacia ylo seguridad del medicamento
bull Anaacutelisis General de la Farmacologia clinica Se debe presenar un analisls criacutetico de la farrnacocineacutetica farmacodiraacuternica y datos in vitro relacionados El anaacutelislS debe considerar todos los datos relevantes y una exolicacioacuten de coacutemo los datos sustentan las conclUSiones mostradas Se debe poner eacutenfasis en resultados inusales y problemas potenciales o aspectos que faltan estudiar
bull Analisls General de Eficacia Se debe presentar un anaacutelisis critico de los datos climcos pertinentes a la eficacia del producto en la DOblacioacuten propesta (tamblen se pueden discutir algunas diferencias que pueden encontrarse entre la poblacioacuten estudiada y la que se espera reCiba el medicamento propuesto) El anallsls debe conSiderar todos los datos relevantes sea positivo o negativo y debe explicar el coacutemo los datos sustentan la Indicacioacuten propJesta (disentildeos de estudio seleccioacuten de paCientes aspectos estaiacutes~iexclcos duracioacuten de estudios y Iendpoints adecuados eriexcltre o~r-)s) y la nformacioacuten del inserto Se deben idertificar aquellos esiudios que se consioeren relevantes para la evaluacioacuten de la eficaCia i dar razones por las cuales otros estudios apwentemente bien contrOlados y adecuaaos no han sido Gonsijerados relevantes Se debe sentildealar los estudiOS terminados prematuramente considerando el impacto de los mismos
bull A~aacutelisis Gereral de Seguridad Se debe reaizar un anaacuteliSIS critiCO de los datos de segundad sentildealando coacutemo los resultados sustentan y Justifican la nformacloacuten de Inser10 propuesto Se deben describir as reacciones adversas de medicamentos de la misma clase farmacoloacutegica Se deben discutir los eventos adversos senos (Incluyendo reacoacuten causal y su comparacoacuter con el tratamiento y control) los eventos no serios y frecuentes Se debe dar sustento de la aplicabilidad a nuestra regioacuten y pas de los datos generados en otras regiones hasta donde sea necesario El anaacutelisis y el resumen de seguridad de esta seccioacuten deDen ser la base para Identificar temas de seguridad para la elaboracioacuten de un sistema de seguimiento de proolemas de segundad identificados (esoeclalmente eventos adversos seriOS) problerJ1as de seguridaD esperados (eventos adversos no presentados pero que se podriacutean presentar maacutes adelante debido a su clase farmacoioacuteglca o por la poca frecueccla de un determinado evento) y oe proolerJ1as de segunoad en poblaciones y condiciones no estudiadas por ejemplo nlliacuteos gestantes
-- shy- ~- ~ 10
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAiDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACION DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTiCULO 10 DE LA LEY N 29459
paCientes que reCiben otros medicamentos entre otros) Se debe plantear un sistema de seguimiento de los problemas anteriormente mencionados
bull Conclusiones sobre nesgas y beneficIos Se deben integrar loaas las coclusiones alcanzadas relacionadas a aspectos blofarmaceacuteutlcos de farmacoiogia cliacutenica eficacia y segundad de los productos y proveer una aproximacioacuten general de los beneficios y riesgos de su uso en a praacutectea cliniacuteca Esta seccioacuten tambieacuten debe considerar los riesgos y beneficios del medicamento de tal manera que comparen los beneficios con las alternativas de tratamiento disponible y debe clanficarse el lugar esperado de este producto entre ros tratamientos disponibles para la indicaCioacuten propuesta
bull Referencias bibliograacuteficas
b Resumen de la parte cliacutenica
Se deben presentar resuacutemenes cliacuteniCOS escntos y taDulados lo suficientemente detallados orde~ados y comprensIvos de os datos clinicos
Los resuacutemenes tabulados deben tomar como base las tablas y graficas contenidas en las guias de ICH (por eJemlo la Guia M4E (R1))
E resumen debe tener el orden sigUiente
bull Resumen de los estudios blofarmaceacuteuticos
bull Resumen de los estudios cliacutenicos de farmacologia Se debe describir la farmacocineacutelica y farl1acodinaacutemlca asi COrTO estudios In vitro Se deben descnoir los aspectos criticos de disentildeo y ana lisis de datos
bull Resumen socre eficacia cliacutenica Se debe describir el programa de estucios controlados y otros estudiOS pertinentes para la aplicacioacuten empezando con un breve resumen del disentildeo de los estudiOS que evaluaron eficacia (estudios dosis-respuesta eficacia comparativa eficacia de 18r92 duraCioacuten y estudio de eficacia en poblaCiones determinadas) Se debe Incuir tambieacuten resuacutemenes de res_litados y anaacuteliSIS los cuaies seran de d8S tipos comparacioacuten de resultados de estudiOS indivduales y anaacuteliSIS de daos combinados de varios estudiOS ASlmlsr~o se Incluiraacute el anaacuteliSIS de la informacioacuten que sea relevante para sus~entar la dosiacuteficacioacuten recomendada Las tablas de esta seccioacuten (sugeridas en los documentos del leH anteriormente rrenclonaaos) deberaacuten rovee resultados e iexclnformacloacuten importante de los estudos
bull Resumen sobre seguridad cPnica Se deben descfibir datos relevantes de seguridad en la poblaCioacuten a la cual se mtenta dar el producto Los dates de segundad (relae onados yo no relacionados) pleden se considerados a 3 nveles la extensioacuten de la exposiCioacuten (dosis dLracioacuten luacutemero de pacientes y tipo de pacientes los eventos adversos y alteraCiones de laboratoric maacutes comunes asiacute como los eventos adversos selOS incluyendo muertes Se debe sentildearar informacioacuten de seguridad en grupos especiales que hayan Sido estudiados asiacute como mformacioacuten OS
comercializacioacuten en caso el producto haya sido comercializado anteriormente Las taDlas deberaacuten mostrar InformaCioacuten Importante de los estudios clinicos eventos adversos seriosno senos y pacientes que se
Interratonal Conference of Harmo~iexclsation ~he Commor Technlcltil Documem for the Regiexclstriquestiexcliexclo~ of Pharmaceuticals fOf Human Use Efficacy - M4E(R1) Cliexclnicamiddot Ovennew and Cliacutenica Surnmary of Module 2
1 1
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAJDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTiacutecULO 10 DE LA LEY N 29459
retiraror del estudio (explicando las razones del retiro) estas tablas seguiraacuten las -ecomendaciones del leH
bull Refe-encias bibliograacuteficas
bull Snopsis de cada estcdio
c Informes de estudios clinicos
Deben permitir fo-marse una opniacuteoacuten suficienemente fundada y clentificamente valida acerca de si el producto responde a los criterios previstos para la concesioacuten dei Registro Sanitaflo por este motivo deben presentarse los resultados de los estudios clinicos que se hayan realzado tanto favorables como desfavorables
Los datos sobre cada estudio clinico deben estar suficientemente detallados para permitir un iacuteuicio objetivo y contendraacuter
1 El protocolo Incluyendo la justificacioacuten objetivos anaacutelisis estadiacutestico metodologiacutea del estudiO enfermedad yo cordicioacuten del sujeto en investigacioacuten y particularidades del medicamento
2 La ista de investigadores indicando nombres y anelhdos domiclio cargo lituacutelos y responsabilidades Se debe sentildealar el lugar donde se evo a cabo el estudio
3 El Informe final firmado por el investigador Y para ensayos muticeacutentricos firmado por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordcacicn
Se resumiraacute las observaciones cliacutenicas de cada estudio mdicando
1 E njero de sJjetos tratados distribuidos por sexo
2 La seleccioacuten y disribucioacuten por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigacioacuten y las pruebas comparativas
3 El nuacutemero de pacientes que hayan sidc retirados prematuramente de los estudiOS asiacute coeno los molivos
4 Cuando sean ensayos cliacutenicos contolados indicar si el grupo control
- no ha sidCt so~etid) a tratalTiacuteentc
- ha recibido unplacebo
- ha recibido otro medicamento de efecto conocido
- ha recibido un tratamiento no medicamentoso
5 La frecuencia de los eventos adversos observados (relacionados y no relacionados serios y no serios)
o Todas las preciSiones sobre los pacientes que presenten una especial sersibildad (ancianos nintildeos mujeres embarazadas o en periodo de menstruacioacuten) o cuyo estado fisioloacutegico o patoloacutegico exija una especial consideracioacuten
7 Parametros o criterios para evaluar la eficacia asiacute como los resultados referentes a estos paraacutemetros
8 Una evall-acioacuten estadlstica de los resultados de acuerdo a disentildeo de los estudios y las variables mpcadas
Adenas el investigador debe sera lar sus observaCiones sobre
-
12
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAiDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
L Todo indicio de habltlltacioacuten aOlccioacuten o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicameuroow
2 Las InteracCiones observadas con otros medicamentos administrados sim ultsneaTlente
3 Los cnteroos por ios cuales se exciuyeron a determinados pacientes de los ensayos
4 Toda muerte que se haya oroducido durante el e~sayo o durante e periodo de seg uirnie~to
Los dates relativos a una nueva cornblnacion de principios activos deben ser ideacutenticos a los que se exiger para medicamellos nuevos y deben Justificarse la seguridad y eficacia de la cornbinaclOacuten
Se debe Justificar cualquier ausencia de dalaS SI se producen resultados Imprevistos a o largo oe los estudios deben realizarse y documentarse estudios preclinrcos toxicoloacutegicos y armacoloacuteglcos adicionales
Si el rredicamento estaacute destinado a ser admlristrado de forma proiongada debe suministrarse datos sobre toda moofcacioacuten oe la accioacuten farmacoloacutegca tras una administracioacuten reiterada asi come sobre la determinacioacuten de una dosificacioacuten a largo plazo
La estructura y contenido de los reportes oe los estlltdios cliacuteniCOS deben seguir las recomendaciones de la le H
c1 Informes de estudios biofarmaceacuteuticos
Deben sentildealarse cuando corresponda informes de estudios de blodiacutesponlbilldad biodisponibilidad comparativa bloeqUlvalenciacutea correlacioacuten in vitromiddot in vivo y rreacutetodos bioanalitlcos y analiacuteticos
c2 Informes de estudios sobre farmacocineacutetica mediante biomateriales humanos
Se entregaran informes de estudieacuteis de fiexclacioacuten cqn proteinas ce~ plasf1a estudios de rretabolismo heoaacutetio e iacuteneracioacuten de sustancas acti9as y estudiOS que utilicen otros biomatenaiacutees numanos
e3 Informes de estudios de farmacocineacutetica humana
Se describlrsn las caracteristicas farmacocineacuteticas sigUientes absorCioacuten (velocidad y magnitud) distlbucloacuten metabolismo y excrecloacuter
Deben describirse los aspectos significativos desde el punto de vista cliacutenico incluyendo la implicacioacuten de los datos CineacutetiCOS para el reacutegimen de dosificacoacuten especialmente para los pacientes de nesgo y las diferencias entre el hombre y las especies arlmales utliIacutezadas en los estudiOS precliacutenlcos
Cuando el medicamento vaya a administrarse de forma habitual simultaacuteneamente con otros medicamentos deben propoclonarse datos sobre los estudiOS de administracioacuten conjunta realizados para demostrar pOSibles mcdlficaclo1es de la accioacuten farmacoloacutegica Se Investigaraacuten las interacciones farmacocineacutetiacutecas entre los principios activos y otros rnedicamentos O sustancias
cA Informes de estudios de farmacodinamia humana
Debe demostrarse la accioacuten farmacoolnaacutemlca correlacionada con la eficaCia incluyendO
l3
DIRECTIVA SANITARIA W -MINSAlDIGEMID VOt DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
- la relacioacuten dosIs-respuesta y su curso temporal
- la justificacioacuten de la posologia y las condiciones de administracioacuten
- cuando sea pOSible el mecanismo de aCClon
Se describiraacute la accioacuten farmacodlnaacutemica no relacionada con la eficacia
La demostracioacuten de efectos farmacodnaacutemlcos en seres humanos no bastareacute por si misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecte terapeacuteutico
Cuando el medicamento vaya a administrarse simultaacuteneamente con otros medicamentos deben proporcionarse datos sobre los estudios de administracioacuten conjunta realizados para demostrar posibles modificaciones de la accioacuten farmaCOloacutegica ASimismo se investigaraacuten las InteraCciones farmacodinaacuter1icas enre los principios actvos y otras medicamentos o sustancias
c_5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
c51 Informes de estudios cliniacutecos controiacuteadas relativos a la indicacioacuten declarada
Se presentaraacuten ensayos elinlcos controlados aleatorlzados y seguacuten corresponda conroarados con un placebo yo Jn medicamento conocido cuyo valor terapeacuteutico esteacute bien establecido cuaquler otro disentildeo deoe justificarse
Se deben informar las medidas tomadas para evitar sesgos incluyendo meacutetodos de alealonzacioacuten y meacutetodos de cegamiento
E protocolo del ensayo debe incluir una deSCripcioacuten pormenOrizada de los meacutetodos estadlstlcos numero de pacientes nivel de slgnficacioacuten y poder del estudio
c52 Informes de estudios cHncos no controlados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros iexclnformes de estudios cliacutenicos
Debe presentarse cualqUier aIro estudiO que se haya realizado como iexcliexcliexclformes de estudios c[iexclniacutecos no ccntroiados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estldos de anaacutelisis Interino de esludlos pertinentes a las Indicaciones proouestas y estudios en curso
co Informes de experiencia posterior a la comercializacioacuten
SI el medicamento ya estaacute autOrizado en otros paises debe proporcionarse InformaCioacuten sobre reacCiones adversas al medicamento en cuestioacuten y a medicamentos que contengan los mismos prinCipiOS activos y de ser posible en relacioacuten con la tasa de utillzaclon
d Referencias bibliograacuteficas
Las referencias bibliograacuteficas deben sentildealarse de acuerdo con la edicioacuten actualizada de Unlform ReqUlrements for Manuscnpts Submitted to Biomedical Journals Internatlonal Commtee of Medical Journal Edtors (ICMJE) Se remitiraacute copia de las referencias maacutes Importantes
VMOongo L
1~
DIRECTIVA SANITARIAW middotMINSAlOIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
7 RESPONSABILIDADES
71 NIVEL NACIONAL
E Ministerio de Salud a traveacutes de la DIGEMD como ANM es responsable de la difusioacuten de la presente Directiva Sanitaria hasta el nivel regional ASimismo es responsable de supervisar su cGmollmlento
72 NIVEL REGIONAL
Las Autoridades Regionales de Salud a traveacutes ce las AJtoridades de ProdJctos Farmaceacuteuticos DispOSitivos Meacutedicos y Productos Saritarios a nivel regional son responsables de la difusioacuten y cumplimiento en sus respectivas jurisdicciones
73 NIVEL LOCAL
Los administrados que presentan estudios de elicacia y segvidad para la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de calegorla 3 son responsables de aplicar lo dispuesto en la presente Directiva Sanitaria
8 ANEXOS
ANEXO 1 Pautas para la presentaciacuteoacuten de estudos de eficacia y seguridad en la iacutenscnpcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del ArtiCulo 10 de la Ley N 29459
9 BIBLlOGRAFIA
) US Food and Dug Admnistratiacuteon GUldance lo Industry and Reviacuteew Stal Labeling for Human Prescriplon Drug and Blological Products-Determining Established Pharmacologlc Class fo Use in iexclhe Hiacuteghllghts of Presclbiacuteng In~ormation Good Reviacuteew Practlce Disponible en
btlQwwwlda90vdownloadsiacuteDruqsGuiacutedanceCompllanceReau ato ry InormatiacuteonGuiacuteda nceslUCM 186607pdf Fecha de Visita octubre 20 O
2) Internaticnar-Cchference Of Harmonisaiion The Common Tehnica Docurne1t tor the Registrariacuteon of PharmaceJticals for Human use Safety- M4S(R21 Nonclinical Ovevlew and tlton CInicai Sumnaries of Module 2 Organization of Module 4 2002 Disponible en
httplwwwlch orgflleadmlnPJblic Web SteICH ProductsiacuteCTDM4 R2 SafiexcltyM4 S R2 pdl Fecha de Visita octubre 2010
3) Internatlonal Conference of Harmonisation Guidance on Nonclrnical Safety Studies for the Conduct 01 Human Cliacutenlcal Trlals ano Marketing Authoriacutezaton for PharmaceJticals M3(R2) Disponibe en
httpiwwwiacutechorqflleadmlnIPubliacutec Web SitellCH ProcuctslGuidelineslSafetvM3 R2 Step41M3 R2 Gudeliacutenepdf Fecha de Viacutesita octubre 201
4) Internacional Conference o Harmontsallon Guidance on Genooxiacutecity Testing and Data lrlerprelalton lor Pharmaceutiacutecals Intended for Human Use S2 (R1) Disporibe en
htIacutejlJwwwl~horqlfileadminiacutePubllc Web SiteICH ProductslGcldelnesSafetylS2 R11 Step2S2 R1 GuiacutedeliacuteneQQf Fecha de Visita octubre 2010
5) Inernational Confecence 01 Harmonisatlon The Common Technical Docu-rent for the Reglstration of Parmaceuticais oc Human Use Efficacy - M4E(R1) Cltnical Overvlew arld Ciacutelntcal Summary 01 Module 2 Module 5 Clinical Study Repores 2002 Disponible enViexclJcr~c Z
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
~ttpliacutewwwchorqlileadminPubliexclc Web SiacuteteilCH ProduclsCTDM4 R 1 EfflcacyM 4E ~~pdf Fecha de Visita octubre 2010
5) I nterratonal Conlerence 01 Harmonlsation Statistlcal Principies for Clinicaiacute Trials E9 20C8 Dsponible en
htpwww iacutech orgiacutefileadm1nPublic Web SiteICH ProductsIGuiacutedelinesiEffiacutecacYE9ISte o4E9 Guiacutedeiacutere pd l Fecha de Visita octubre 2010
7) Intemational Conlerence 01 Harmonlsatior StrucUe and Conten el Clinca Study Report E3 1995 Disponible en
htpIlwwwlchorqfileadmiacuteniPublic Web siacuteteIC H ProductsGuiacutedelinesEficacy E3iSte p4IE3 G(jidelmepdl Fecha de viSita octubre 2010
8) Ministeriacuteo de Salud Reglamento de Ensayos Clinicos (aprobado poe Decreto Supreme N 017-2C06-SA y modificado por Decreto Supremo Ndeg 006-2007-SA)
9) International Confereoce of Harmonisation General Consiacutederatons for Cliacutenical Tnals Ea DisDoniacuteble en
hItplwwwlenorglfileadminPublic Web SiteICH Prcdu ctsGuldelinesfEfficacylE81Ste p4iE8 GuidCilne~QQf Fecha de viSita octubre 2010
10) Inremalional Conference 01 Harmonisation Craice of Control Group and Reated ISSJ8S in Ciinical Tnals E10 Disponible en
httplwwwich orgfileadmiacutenlPubiic VVeb SneflC H ProductsGuldelineslEfficaevE 1 OIS ep4E10 Guideliacutenepdl Fecha de VISita octubre 2010
1) Internalonaiacute Conlerence 0 Harmonisation Saety Pharmacoiogy Studiacutees for Human PharmaCeulicals S7A Disponible en
bttollwwwchorqlileadmlniPubliacutec Web SieIICH ProduelslGuidelinesSafeVIS7 ASle p4SiA GUldelinepol Fecha de viSita octubre 2010
2) International Conference 01 Harmorlsalion Pharmacovigilance Planning E2E Disponible en
rltpliwww ichorqfileadminlPublic Web SlteiacutelCf- ProductsGuldelinesifficacyE2EiacuteSiexcl ep4E2E GLidelineodiacute Fecha de viSita octubre 2010
13) European Commisslon Directiacuteva 2C03i63iacuteCE de la Comislon de 25 de Junio de 2003 que modifica la Directiva 2001831CE de Parlamento Europeo v del Consejo por la que se establece un coacutedigo comunitariacuteo sobre medicaocentos para uso hum8~o iexclJispombe en nttpiieceuropaeuheathlileseJ9raiexiacutevol-1Idir 2003 531dlr 2003 63 eSDdl Fecna de visita octubre 2010
14) European Commlsson Directiva 200183CE del Parlameto Europeo y del ConsejO de 6 de noveOlbre de 2001 por la que se establece un COacutedigo comunitario sobre r1edicaOlentos para uso t-umano Oiacutesponole en
httpmiddotllecelJfopaeLjnealthllilesleudral~xNol-1diacuter 2001 83 con$2009200 83 oon52009 eSpdf Fecha de viacutesita octubre 200
151 Internatiacuteona Commitee 01 Medlcal Journal Edltors Uniform Requiacutererlents for Manuscriacutepts Submitted lo Biomedlcal Journals Writlng and Editing lo Biorledlcal Publicatiacuteon Disponible en nttpiwwwicmiexcleorgurm lullpdf Fecha de Visita octubre 2010
16) Us Food and Drug Admlnistration Revlewer GUldance Conducting a Clinical Safety Review 01 a New Product Appcaton and Preparing a Repart on the Revlew Good Review Practice Feoruary 2005 Dsponible en
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DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE lA lEY N 29459
httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
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DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
o 0
Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAiDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACION DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTiCULO 10 DE LA LEY N 29459
paCientes que reCiben otros medicamentos entre otros) Se debe plantear un sistema de seguimiento de los problemas anteriormente mencionados
bull Conclusiones sobre nesgas y beneficIos Se deben integrar loaas las coclusiones alcanzadas relacionadas a aspectos blofarmaceacuteutlcos de farmacoiogia cliacutenica eficacia y segundad de los productos y proveer una aproximacioacuten general de los beneficios y riesgos de su uso en a praacutectea cliniacuteca Esta seccioacuten tambieacuten debe considerar los riesgos y beneficios del medicamento de tal manera que comparen los beneficios con las alternativas de tratamiento disponible y debe clanficarse el lugar esperado de este producto entre ros tratamientos disponibles para la indicaCioacuten propuesta
bull Referencias bibliograacuteficas
b Resumen de la parte cliacutenica
Se deben presentar resuacutemenes cliacuteniCOS escntos y taDulados lo suficientemente detallados orde~ados y comprensIvos de os datos clinicos
Los resuacutemenes tabulados deben tomar como base las tablas y graficas contenidas en las guias de ICH (por eJemlo la Guia M4E (R1))
E resumen debe tener el orden sigUiente
bull Resumen de los estudios blofarmaceacuteuticos
bull Resumen de los estudios cliacutenicos de farmacologia Se debe describir la farmacocineacutelica y farl1acodinaacutemlca asi COrTO estudios In vitro Se deben descnoir los aspectos criticos de disentildeo y ana lisis de datos
bull Resumen socre eficacia cliacutenica Se debe describir el programa de estucios controlados y otros estudiOS pertinentes para la aplicacioacuten empezando con un breve resumen del disentildeo de los estudiOS que evaluaron eficacia (estudios dosis-respuesta eficacia comparativa eficacia de 18r92 duraCioacuten y estudio de eficacia en poblaCiones determinadas) Se debe Incuir tambieacuten resuacutemenes de res_litados y anaacuteliSIS los cuaies seran de d8S tipos comparacioacuten de resultados de estudiOS indivduales y anaacuteliSIS de daos combinados de varios estudiOS ASlmlsr~o se Incluiraacute el anaacuteliSIS de la informacioacuten que sea relevante para sus~entar la dosiacuteficacioacuten recomendada Las tablas de esta seccioacuten (sugeridas en los documentos del leH anteriormente rrenclonaaos) deberaacuten rovee resultados e iexclnformacloacuten importante de los estudos
bull Resumen sobre seguridad cPnica Se deben descfibir datos relevantes de seguridad en la poblaCioacuten a la cual se mtenta dar el producto Los dates de segundad (relae onados yo no relacionados) pleden se considerados a 3 nveles la extensioacuten de la exposiCioacuten (dosis dLracioacuten luacutemero de pacientes y tipo de pacientes los eventos adversos y alteraCiones de laboratoric maacutes comunes asiacute como los eventos adversos selOS incluyendo muertes Se debe sentildearar informacioacuten de seguridad en grupos especiales que hayan Sido estudiados asiacute como mformacioacuten OS
comercializacioacuten en caso el producto haya sido comercializado anteriormente Las taDlas deberaacuten mostrar InformaCioacuten Importante de los estudios clinicos eventos adversos seriosno senos y pacientes que se
Interratonal Conference of Harmo~iexclsation ~he Commor Technlcltil Documem for the Regiexclstriquestiexcliexclo~ of Pharmaceuticals fOf Human Use Efficacy - M4E(R1) Cliexclnicamiddot Ovennew and Cliacutenica Surnmary of Module 2
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAJDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTiacutecULO 10 DE LA LEY N 29459
retiraror del estudio (explicando las razones del retiro) estas tablas seguiraacuten las -ecomendaciones del leH
bull Refe-encias bibliograacuteficas
bull Snopsis de cada estcdio
c Informes de estudios clinicos
Deben permitir fo-marse una opniacuteoacuten suficienemente fundada y clentificamente valida acerca de si el producto responde a los criterios previstos para la concesioacuten dei Registro Sanitaflo por este motivo deben presentarse los resultados de los estudios clinicos que se hayan realzado tanto favorables como desfavorables
Los datos sobre cada estudio clinico deben estar suficientemente detallados para permitir un iacuteuicio objetivo y contendraacuter
1 El protocolo Incluyendo la justificacioacuten objetivos anaacutelisis estadiacutestico metodologiacutea del estudiO enfermedad yo cordicioacuten del sujeto en investigacioacuten y particularidades del medicamento
2 La ista de investigadores indicando nombres y anelhdos domiclio cargo lituacutelos y responsabilidades Se debe sentildealar el lugar donde se evo a cabo el estudio
3 El Informe final firmado por el investigador Y para ensayos muticeacutentricos firmado por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordcacicn
Se resumiraacute las observaciones cliacutenicas de cada estudio mdicando
1 E njero de sJjetos tratados distribuidos por sexo
2 La seleccioacuten y disribucioacuten por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigacioacuten y las pruebas comparativas
3 El nuacutemero de pacientes que hayan sidc retirados prematuramente de los estudiOS asiacute coeno los molivos
4 Cuando sean ensayos cliacutenicos contolados indicar si el grupo control
- no ha sidCt so~etid) a tratalTiacuteentc
- ha recibido unplacebo
- ha recibido otro medicamento de efecto conocido
- ha recibido un tratamiento no medicamentoso
5 La frecuencia de los eventos adversos observados (relacionados y no relacionados serios y no serios)
o Todas las preciSiones sobre los pacientes que presenten una especial sersibildad (ancianos nintildeos mujeres embarazadas o en periodo de menstruacioacuten) o cuyo estado fisioloacutegico o patoloacutegico exija una especial consideracioacuten
7 Parametros o criterios para evaluar la eficacia asiacute como los resultados referentes a estos paraacutemetros
8 Una evall-acioacuten estadlstica de los resultados de acuerdo a disentildeo de los estudios y las variables mpcadas
Adenas el investigador debe sera lar sus observaCiones sobre
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAiDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
L Todo indicio de habltlltacioacuten aOlccioacuten o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicameuroow
2 Las InteracCiones observadas con otros medicamentos administrados sim ultsneaTlente
3 Los cnteroos por ios cuales se exciuyeron a determinados pacientes de los ensayos
4 Toda muerte que se haya oroducido durante el e~sayo o durante e periodo de seg uirnie~to
Los dates relativos a una nueva cornblnacion de principios activos deben ser ideacutenticos a los que se exiger para medicamellos nuevos y deben Justificarse la seguridad y eficacia de la cornbinaclOacuten
Se debe Justificar cualquier ausencia de dalaS SI se producen resultados Imprevistos a o largo oe los estudios deben realizarse y documentarse estudios preclinrcos toxicoloacutegicos y armacoloacuteglcos adicionales
Si el rredicamento estaacute destinado a ser admlristrado de forma proiongada debe suministrarse datos sobre toda moofcacioacuten oe la accioacuten farmacoloacutegca tras una administracioacuten reiterada asi come sobre la determinacioacuten de una dosificacioacuten a largo plazo
La estructura y contenido de los reportes oe los estlltdios cliacuteniCOS deben seguir las recomendaciones de la le H
c1 Informes de estudios biofarmaceacuteuticos
Deben sentildealarse cuando corresponda informes de estudios de blodiacutesponlbilldad biodisponibilidad comparativa bloeqUlvalenciacutea correlacioacuten in vitromiddot in vivo y rreacutetodos bioanalitlcos y analiacuteticos
c2 Informes de estudios sobre farmacocineacutetica mediante biomateriales humanos
Se entregaran informes de estudieacuteis de fiexclacioacuten cqn proteinas ce~ plasf1a estudios de rretabolismo heoaacutetio e iacuteneracioacuten de sustancas acti9as y estudiOS que utilicen otros biomatenaiacutees numanos
e3 Informes de estudios de farmacocineacutetica humana
Se describlrsn las caracteristicas farmacocineacuteticas sigUientes absorCioacuten (velocidad y magnitud) distlbucloacuten metabolismo y excrecloacuter
Deben describirse los aspectos significativos desde el punto de vista cliacutenico incluyendo la implicacioacuten de los datos CineacutetiCOS para el reacutegimen de dosificacoacuten especialmente para los pacientes de nesgo y las diferencias entre el hombre y las especies arlmales utliIacutezadas en los estudiOS precliacutenlcos
Cuando el medicamento vaya a administrarse de forma habitual simultaacuteneamente con otros medicamentos deben propoclonarse datos sobre los estudiOS de administracioacuten conjunta realizados para demostrar pOSibles mcdlficaclo1es de la accioacuten farmacoloacutegica Se Investigaraacuten las interacciones farmacocineacutetiacutecas entre los principios activos y otros rnedicamentos O sustancias
cA Informes de estudios de farmacodinamia humana
Debe demostrarse la accioacuten farmacoolnaacutemlca correlacionada con la eficaCia incluyendO
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DIRECTIVA SANITARIA W -MINSAlDIGEMID VOt DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
- la relacioacuten dosIs-respuesta y su curso temporal
- la justificacioacuten de la posologia y las condiciones de administracioacuten
- cuando sea pOSible el mecanismo de aCClon
Se describiraacute la accioacuten farmacodlnaacutemica no relacionada con la eficacia
La demostracioacuten de efectos farmacodnaacutemlcos en seres humanos no bastareacute por si misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecte terapeacuteutico
Cuando el medicamento vaya a administrarse simultaacuteneamente con otros medicamentos deben proporcionarse datos sobre los estudios de administracioacuten conjunta realizados para demostrar posibles modificaciones de la accioacuten farmaCOloacutegica ASimismo se investigaraacuten las InteraCciones farmacodinaacuter1icas enre los principios actvos y otras medicamentos o sustancias
c_5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
c51 Informes de estudios cliniacutecos controiacuteadas relativos a la indicacioacuten declarada
Se presentaraacuten ensayos elinlcos controlados aleatorlzados y seguacuten corresponda conroarados con un placebo yo Jn medicamento conocido cuyo valor terapeacuteutico esteacute bien establecido cuaquler otro disentildeo deoe justificarse
Se deben informar las medidas tomadas para evitar sesgos incluyendo meacutetodos de alealonzacioacuten y meacutetodos de cegamiento
E protocolo del ensayo debe incluir una deSCripcioacuten pormenOrizada de los meacutetodos estadlstlcos numero de pacientes nivel de slgnficacioacuten y poder del estudio
c52 Informes de estudios cHncos no controlados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros iexclnformes de estudios cliacutenicos
Debe presentarse cualqUier aIro estudiO que se haya realizado como iexcliexcliexclformes de estudios c[iexclniacutecos no ccntroiados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estldos de anaacutelisis Interino de esludlos pertinentes a las Indicaciones proouestas y estudios en curso
co Informes de experiencia posterior a la comercializacioacuten
SI el medicamento ya estaacute autOrizado en otros paises debe proporcionarse InformaCioacuten sobre reacCiones adversas al medicamento en cuestioacuten y a medicamentos que contengan los mismos prinCipiOS activos y de ser posible en relacioacuten con la tasa de utillzaclon
d Referencias bibliograacuteficas
Las referencias bibliograacuteficas deben sentildealarse de acuerdo con la edicioacuten actualizada de Unlform ReqUlrements for Manuscnpts Submitted to Biomedical Journals Internatlonal Commtee of Medical Journal Edtors (ICMJE) Se remitiraacute copia de las referencias maacutes Importantes
VMOongo L
1~
DIRECTIVA SANITARIAW middotMINSAlOIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
7 RESPONSABILIDADES
71 NIVEL NACIONAL
E Ministerio de Salud a traveacutes de la DIGEMD como ANM es responsable de la difusioacuten de la presente Directiva Sanitaria hasta el nivel regional ASimismo es responsable de supervisar su cGmollmlento
72 NIVEL REGIONAL
Las Autoridades Regionales de Salud a traveacutes ce las AJtoridades de ProdJctos Farmaceacuteuticos DispOSitivos Meacutedicos y Productos Saritarios a nivel regional son responsables de la difusioacuten y cumplimiento en sus respectivas jurisdicciones
73 NIVEL LOCAL
Los administrados que presentan estudios de elicacia y segvidad para la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de calegorla 3 son responsables de aplicar lo dispuesto en la presente Directiva Sanitaria
8 ANEXOS
ANEXO 1 Pautas para la presentaciacuteoacuten de estudos de eficacia y seguridad en la iacutenscnpcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del ArtiCulo 10 de la Ley N 29459
9 BIBLlOGRAFIA
) US Food and Dug Admnistratiacuteon GUldance lo Industry and Reviacuteew Stal Labeling for Human Prescriplon Drug and Blological Products-Determining Established Pharmacologlc Class fo Use in iexclhe Hiacuteghllghts of Presclbiacuteng In~ormation Good Reviacuteew Practlce Disponible en
btlQwwwlda90vdownloadsiacuteDruqsGuiacutedanceCompllanceReau ato ry InormatiacuteonGuiacuteda nceslUCM 186607pdf Fecha de Visita octubre 20 O
2) Internaticnar-Cchference Of Harmonisaiion The Common Tehnica Docurne1t tor the Registrariacuteon of PharmaceJticals for Human use Safety- M4S(R21 Nonclinical Ovevlew and tlton CInicai Sumnaries of Module 2 Organization of Module 4 2002 Disponible en
httplwwwlch orgflleadmlnPJblic Web SteICH ProductsiacuteCTDM4 R2 SafiexcltyM4 S R2 pdl Fecha de Visita octubre 2010
3) Internatlonal Conference of Harmonisation Guidance on Nonclrnical Safety Studies for the Conduct 01 Human Cliacutenlcal Trlals ano Marketing Authoriacutezaton for PharmaceJticals M3(R2) Disponibe en
httpiwwwiacutechorqflleadmlnIPubliacutec Web SitellCH ProcuctslGuidelineslSafetvM3 R2 Step41M3 R2 Gudeliacutenepdf Fecha de Viacutesita octubre 201
4) Internacional Conference o Harmontsallon Guidance on Genooxiacutecity Testing and Data lrlerprelalton lor Pharmaceutiacutecals Intended for Human Use S2 (R1) Disporibe en
htIacutejlJwwwl~horqlfileadminiacutePubllc Web SiteICH ProductslGcldelnesSafetylS2 R11 Step2S2 R1 GuiacutedeliacuteneQQf Fecha de Visita octubre 2010
5) Inernational Confecence 01 Harmonisatlon The Common Technical Docu-rent for the Reglstration of Parmaceuticais oc Human Use Efficacy - M4E(R1) Cltnical Overvlew arld Ciacutelntcal Summary 01 Module 2 Module 5 Clinical Study Repores 2002 Disponible enViexclJcr~c Z
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
~ttpliacutewwwchorqlileadminPubliexclc Web SiacuteteilCH ProduclsCTDM4 R 1 EfflcacyM 4E ~~pdf Fecha de Visita octubre 2010
5) I nterratonal Conlerence 01 Harmonlsation Statistlcal Principies for Clinicaiacute Trials E9 20C8 Dsponible en
htpwww iacutech orgiacutefileadm1nPublic Web SiteICH ProductsIGuiacutedelinesiEffiacutecacYE9ISte o4E9 Guiacutedeiacutere pd l Fecha de Visita octubre 2010
7) Intemational Conlerence 01 Harmonlsatior StrucUe and Conten el Clinca Study Report E3 1995 Disponible en
htpIlwwwlchorqfileadmiacuteniPublic Web siacuteteIC H ProductsGuiacutedelinesEficacy E3iSte p4IE3 G(jidelmepdl Fecha de viSita octubre 2010
8) Ministeriacuteo de Salud Reglamento de Ensayos Clinicos (aprobado poe Decreto Supreme N 017-2C06-SA y modificado por Decreto Supremo Ndeg 006-2007-SA)
9) International Confereoce of Harmonisation General Consiacutederatons for Cliacutenical Tnals Ea DisDoniacuteble en
hItplwwwlenorglfileadminPublic Web SiteICH Prcdu ctsGuldelinesfEfficacylE81Ste p4iE8 GuidCilne~QQf Fecha de viSita octubre 2010
10) Inremalional Conference 01 Harmonisation Craice of Control Group and Reated ISSJ8S in Ciinical Tnals E10 Disponible en
httplwwwich orgfileadmiacutenlPubiic VVeb SneflC H ProductsGuldelineslEfficaevE 1 OIS ep4E10 Guideliacutenepdl Fecha de VISita octubre 2010
1) Internalonaiacute Conlerence 0 Harmonisation Saety Pharmacoiogy Studiacutees for Human PharmaCeulicals S7A Disponible en
bttollwwwchorqlileadmlniPubliacutec Web SieIICH ProduelslGuidelinesSafeVIS7 ASle p4SiA GUldelinepol Fecha de viSita octubre 2010
2) International Conference 01 Harmorlsalion Pharmacovigilance Planning E2E Disponible en
rltpliwww ichorqfileadminlPublic Web SlteiacutelCf- ProductsGuldelinesifficacyE2EiacuteSiexcl ep4E2E GLidelineodiacute Fecha de viSita octubre 2010
13) European Commisslon Directiacuteva 2C03i63iacuteCE de la Comislon de 25 de Junio de 2003 que modifica la Directiva 2001831CE de Parlamento Europeo v del Consejo por la que se establece un coacutedigo comunitariacuteo sobre medicaocentos para uso hum8~o iexclJispombe en nttpiieceuropaeuheathlileseJ9raiexiacutevol-1Idir 2003 531dlr 2003 63 eSDdl Fecna de visita octubre 2010
14) European Commlsson Directiva 200183CE del Parlameto Europeo y del ConsejO de 6 de noveOlbre de 2001 por la que se establece un COacutedigo comunitario sobre r1edicaOlentos para uso t-umano Oiacutesponole en
httpmiddotllecelJfopaeLjnealthllilesleudral~xNol-1diacuter 2001 83 con$2009200 83 oon52009 eSpdf Fecha de viacutesita octubre 200
151 Internatiacuteona Commitee 01 Medlcal Journal Edltors Uniform Requiacutererlents for Manuscriacutepts Submitted lo Biomedlcal Journals Writlng and Editing lo Biorledlcal Publicatiacuteon Disponible en nttpiwwwicmiexcleorgurm lullpdf Fecha de Visita octubre 2010
16) Us Food and Drug Admlnistration Revlewer GUldance Conducting a Clinical Safety Review 01 a New Product Appcaton and Preparing a Repart on the Revlew Good Review Practice Feoruary 2005 Dsponible en
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DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE lA lEY N 29459
httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
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DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
o 0
Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAJDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3DEL ARTiacutecULO 10 DE LA LEY N 29459
retiraror del estudio (explicando las razones del retiro) estas tablas seguiraacuten las -ecomendaciones del leH
bull Refe-encias bibliograacuteficas
bull Snopsis de cada estcdio
c Informes de estudios clinicos
Deben permitir fo-marse una opniacuteoacuten suficienemente fundada y clentificamente valida acerca de si el producto responde a los criterios previstos para la concesioacuten dei Registro Sanitaflo por este motivo deben presentarse los resultados de los estudios clinicos que se hayan realzado tanto favorables como desfavorables
Los datos sobre cada estudio clinico deben estar suficientemente detallados para permitir un iacuteuicio objetivo y contendraacuter
1 El protocolo Incluyendo la justificacioacuten objetivos anaacutelisis estadiacutestico metodologiacutea del estudiO enfermedad yo cordicioacuten del sujeto en investigacioacuten y particularidades del medicamento
2 La ista de investigadores indicando nombres y anelhdos domiclio cargo lituacutelos y responsabilidades Se debe sentildealar el lugar donde se evo a cabo el estudio
3 El Informe final firmado por el investigador Y para ensayos muticeacutentricos firmado por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordcacicn
Se resumiraacute las observaciones cliacutenicas de cada estudio mdicando
1 E njero de sJjetos tratados distribuidos por sexo
2 La seleccioacuten y disribucioacuten por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigacioacuten y las pruebas comparativas
3 El nuacutemero de pacientes que hayan sidc retirados prematuramente de los estudiOS asiacute coeno los molivos
4 Cuando sean ensayos cliacutenicos contolados indicar si el grupo control
- no ha sidCt so~etid) a tratalTiacuteentc
- ha recibido unplacebo
- ha recibido otro medicamento de efecto conocido
- ha recibido un tratamiento no medicamentoso
5 La frecuencia de los eventos adversos observados (relacionados y no relacionados serios y no serios)
o Todas las preciSiones sobre los pacientes que presenten una especial sersibildad (ancianos nintildeos mujeres embarazadas o en periodo de menstruacioacuten) o cuyo estado fisioloacutegico o patoloacutegico exija una especial consideracioacuten
7 Parametros o criterios para evaluar la eficacia asiacute como los resultados referentes a estos paraacutemetros
8 Una evall-acioacuten estadlstica de los resultados de acuerdo a disentildeo de los estudios y las variables mpcadas
Adenas el investigador debe sera lar sus observaCiones sobre
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAiDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
L Todo indicio de habltlltacioacuten aOlccioacuten o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicameuroow
2 Las InteracCiones observadas con otros medicamentos administrados sim ultsneaTlente
3 Los cnteroos por ios cuales se exciuyeron a determinados pacientes de los ensayos
4 Toda muerte que se haya oroducido durante el e~sayo o durante e periodo de seg uirnie~to
Los dates relativos a una nueva cornblnacion de principios activos deben ser ideacutenticos a los que se exiger para medicamellos nuevos y deben Justificarse la seguridad y eficacia de la cornbinaclOacuten
Se debe Justificar cualquier ausencia de dalaS SI se producen resultados Imprevistos a o largo oe los estudios deben realizarse y documentarse estudios preclinrcos toxicoloacutegicos y armacoloacuteglcos adicionales
Si el rredicamento estaacute destinado a ser admlristrado de forma proiongada debe suministrarse datos sobre toda moofcacioacuten oe la accioacuten farmacoloacutegca tras una administracioacuten reiterada asi come sobre la determinacioacuten de una dosificacioacuten a largo plazo
La estructura y contenido de los reportes oe los estlltdios cliacuteniCOS deben seguir las recomendaciones de la le H
c1 Informes de estudios biofarmaceacuteuticos
Deben sentildealarse cuando corresponda informes de estudios de blodiacutesponlbilldad biodisponibilidad comparativa bloeqUlvalenciacutea correlacioacuten in vitromiddot in vivo y rreacutetodos bioanalitlcos y analiacuteticos
c2 Informes de estudios sobre farmacocineacutetica mediante biomateriales humanos
Se entregaran informes de estudieacuteis de fiexclacioacuten cqn proteinas ce~ plasf1a estudios de rretabolismo heoaacutetio e iacuteneracioacuten de sustancas acti9as y estudiOS que utilicen otros biomatenaiacutees numanos
e3 Informes de estudios de farmacocineacutetica humana
Se describlrsn las caracteristicas farmacocineacuteticas sigUientes absorCioacuten (velocidad y magnitud) distlbucloacuten metabolismo y excrecloacuter
Deben describirse los aspectos significativos desde el punto de vista cliacutenico incluyendo la implicacioacuten de los datos CineacutetiCOS para el reacutegimen de dosificacoacuten especialmente para los pacientes de nesgo y las diferencias entre el hombre y las especies arlmales utliIacutezadas en los estudiOS precliacutenlcos
Cuando el medicamento vaya a administrarse de forma habitual simultaacuteneamente con otros medicamentos deben propoclonarse datos sobre los estudiOS de administracioacuten conjunta realizados para demostrar pOSibles mcdlficaclo1es de la accioacuten farmacoloacutegica Se Investigaraacuten las interacciones farmacocineacutetiacutecas entre los principios activos y otros rnedicamentos O sustancias
cA Informes de estudios de farmacodinamia humana
Debe demostrarse la accioacuten farmacoolnaacutemlca correlacionada con la eficaCia incluyendO
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DIRECTIVA SANITARIA W -MINSAlDIGEMID VOt DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
- la relacioacuten dosIs-respuesta y su curso temporal
- la justificacioacuten de la posologia y las condiciones de administracioacuten
- cuando sea pOSible el mecanismo de aCClon
Se describiraacute la accioacuten farmacodlnaacutemica no relacionada con la eficacia
La demostracioacuten de efectos farmacodnaacutemlcos en seres humanos no bastareacute por si misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecte terapeacuteutico
Cuando el medicamento vaya a administrarse simultaacuteneamente con otros medicamentos deben proporcionarse datos sobre los estudios de administracioacuten conjunta realizados para demostrar posibles modificaciones de la accioacuten farmaCOloacutegica ASimismo se investigaraacuten las InteraCciones farmacodinaacuter1icas enre los principios actvos y otras medicamentos o sustancias
c_5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
c51 Informes de estudios cliniacutecos controiacuteadas relativos a la indicacioacuten declarada
Se presentaraacuten ensayos elinlcos controlados aleatorlzados y seguacuten corresponda conroarados con un placebo yo Jn medicamento conocido cuyo valor terapeacuteutico esteacute bien establecido cuaquler otro disentildeo deoe justificarse
Se deben informar las medidas tomadas para evitar sesgos incluyendo meacutetodos de alealonzacioacuten y meacutetodos de cegamiento
E protocolo del ensayo debe incluir una deSCripcioacuten pormenOrizada de los meacutetodos estadlstlcos numero de pacientes nivel de slgnficacioacuten y poder del estudio
c52 Informes de estudios cHncos no controlados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros iexclnformes de estudios cliacutenicos
Debe presentarse cualqUier aIro estudiO que se haya realizado como iexcliexcliexclformes de estudios c[iexclniacutecos no ccntroiados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estldos de anaacutelisis Interino de esludlos pertinentes a las Indicaciones proouestas y estudios en curso
co Informes de experiencia posterior a la comercializacioacuten
SI el medicamento ya estaacute autOrizado en otros paises debe proporcionarse InformaCioacuten sobre reacCiones adversas al medicamento en cuestioacuten y a medicamentos que contengan los mismos prinCipiOS activos y de ser posible en relacioacuten con la tasa de utillzaclon
d Referencias bibliograacuteficas
Las referencias bibliograacuteficas deben sentildealarse de acuerdo con la edicioacuten actualizada de Unlform ReqUlrements for Manuscnpts Submitted to Biomedical Journals Internatlonal Commtee of Medical Journal Edtors (ICMJE) Se remitiraacute copia de las referencias maacutes Importantes
VMOongo L
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DIRECTIVA SANITARIAW middotMINSAlOIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
7 RESPONSABILIDADES
71 NIVEL NACIONAL
E Ministerio de Salud a traveacutes de la DIGEMD como ANM es responsable de la difusioacuten de la presente Directiva Sanitaria hasta el nivel regional ASimismo es responsable de supervisar su cGmollmlento
72 NIVEL REGIONAL
Las Autoridades Regionales de Salud a traveacutes ce las AJtoridades de ProdJctos Farmaceacuteuticos DispOSitivos Meacutedicos y Productos Saritarios a nivel regional son responsables de la difusioacuten y cumplimiento en sus respectivas jurisdicciones
73 NIVEL LOCAL
Los administrados que presentan estudios de elicacia y segvidad para la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de calegorla 3 son responsables de aplicar lo dispuesto en la presente Directiva Sanitaria
8 ANEXOS
ANEXO 1 Pautas para la presentaciacuteoacuten de estudos de eficacia y seguridad en la iacutenscnpcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del ArtiCulo 10 de la Ley N 29459
9 BIBLlOGRAFIA
) US Food and Dug Admnistratiacuteon GUldance lo Industry and Reviacuteew Stal Labeling for Human Prescriplon Drug and Blological Products-Determining Established Pharmacologlc Class fo Use in iexclhe Hiacuteghllghts of Presclbiacuteng In~ormation Good Reviacuteew Practlce Disponible en
btlQwwwlda90vdownloadsiacuteDruqsGuiacutedanceCompllanceReau ato ry InormatiacuteonGuiacuteda nceslUCM 186607pdf Fecha de Visita octubre 20 O
2) Internaticnar-Cchference Of Harmonisaiion The Common Tehnica Docurne1t tor the Registrariacuteon of PharmaceJticals for Human use Safety- M4S(R21 Nonclinical Ovevlew and tlton CInicai Sumnaries of Module 2 Organization of Module 4 2002 Disponible en
httplwwwlch orgflleadmlnPJblic Web SteICH ProductsiacuteCTDM4 R2 SafiexcltyM4 S R2 pdl Fecha de Visita octubre 2010
3) Internatlonal Conference of Harmonisation Guidance on Nonclrnical Safety Studies for the Conduct 01 Human Cliacutenlcal Trlals ano Marketing Authoriacutezaton for PharmaceJticals M3(R2) Disponibe en
httpiwwwiacutechorqflleadmlnIPubliacutec Web SitellCH ProcuctslGuidelineslSafetvM3 R2 Step41M3 R2 Gudeliacutenepdf Fecha de Viacutesita octubre 201
4) Internacional Conference o Harmontsallon Guidance on Genooxiacutecity Testing and Data lrlerprelalton lor Pharmaceutiacutecals Intended for Human Use S2 (R1) Disporibe en
htIacutejlJwwwl~horqlfileadminiacutePubllc Web SiteICH ProductslGcldelnesSafetylS2 R11 Step2S2 R1 GuiacutedeliacuteneQQf Fecha de Visita octubre 2010
5) Inernational Confecence 01 Harmonisatlon The Common Technical Docu-rent for the Reglstration of Parmaceuticais oc Human Use Efficacy - M4E(R1) Cltnical Overvlew arld Ciacutelntcal Summary 01 Module 2 Module 5 Clinical Study Repores 2002 Disponible enViexclJcr~c Z
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
~ttpliacutewwwchorqlileadminPubliexclc Web SiacuteteilCH ProduclsCTDM4 R 1 EfflcacyM 4E ~~pdf Fecha de Visita octubre 2010
5) I nterratonal Conlerence 01 Harmonlsation Statistlcal Principies for Clinicaiacute Trials E9 20C8 Dsponible en
htpwww iacutech orgiacutefileadm1nPublic Web SiteICH ProductsIGuiacutedelinesiEffiacutecacYE9ISte o4E9 Guiacutedeiacutere pd l Fecha de Visita octubre 2010
7) Intemational Conlerence 01 Harmonlsatior StrucUe and Conten el Clinca Study Report E3 1995 Disponible en
htpIlwwwlchorqfileadmiacuteniPublic Web siacuteteIC H ProductsGuiacutedelinesEficacy E3iSte p4IE3 G(jidelmepdl Fecha de viSita octubre 2010
8) Ministeriacuteo de Salud Reglamento de Ensayos Clinicos (aprobado poe Decreto Supreme N 017-2C06-SA y modificado por Decreto Supremo Ndeg 006-2007-SA)
9) International Confereoce of Harmonisation General Consiacutederatons for Cliacutenical Tnals Ea DisDoniacuteble en
hItplwwwlenorglfileadminPublic Web SiteICH Prcdu ctsGuldelinesfEfficacylE81Ste p4iE8 GuidCilne~QQf Fecha de viSita octubre 2010
10) Inremalional Conference 01 Harmonisation Craice of Control Group and Reated ISSJ8S in Ciinical Tnals E10 Disponible en
httplwwwich orgfileadmiacutenlPubiic VVeb SneflC H ProductsGuldelineslEfficaevE 1 OIS ep4E10 Guideliacutenepdl Fecha de VISita octubre 2010
1) Internalonaiacute Conlerence 0 Harmonisation Saety Pharmacoiogy Studiacutees for Human PharmaCeulicals S7A Disponible en
bttollwwwchorqlileadmlniPubliacutec Web SieIICH ProduelslGuidelinesSafeVIS7 ASle p4SiA GUldelinepol Fecha de viSita octubre 2010
2) International Conference 01 Harmorlsalion Pharmacovigilance Planning E2E Disponible en
rltpliwww ichorqfileadminlPublic Web SlteiacutelCf- ProductsGuldelinesifficacyE2EiacuteSiexcl ep4E2E GLidelineodiacute Fecha de viSita octubre 2010
13) European Commisslon Directiacuteva 2C03i63iacuteCE de la Comislon de 25 de Junio de 2003 que modifica la Directiva 2001831CE de Parlamento Europeo v del Consejo por la que se establece un coacutedigo comunitariacuteo sobre medicaocentos para uso hum8~o iexclJispombe en nttpiieceuropaeuheathlileseJ9raiexiacutevol-1Idir 2003 531dlr 2003 63 eSDdl Fecna de visita octubre 2010
14) European Commlsson Directiva 200183CE del Parlameto Europeo y del ConsejO de 6 de noveOlbre de 2001 por la que se establece un COacutedigo comunitario sobre r1edicaOlentos para uso t-umano Oiacutesponole en
httpmiddotllecelJfopaeLjnealthllilesleudral~xNol-1diacuter 2001 83 con$2009200 83 oon52009 eSpdf Fecha de viacutesita octubre 200
151 Internatiacuteona Commitee 01 Medlcal Journal Edltors Uniform Requiacutererlents for Manuscriacutepts Submitted lo Biomedlcal Journals Writlng and Editing lo Biorledlcal Publicatiacuteon Disponible en nttpiwwwicmiexcleorgurm lullpdf Fecha de Visita octubre 2010
16) Us Food and Drug Admlnistration Revlewer GUldance Conducting a Clinical Safety Review 01 a New Product Appcaton and Preparing a Repart on the Revlew Good Review Practice Feoruary 2005 Dsponible en
j6
DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE lA lEY N 29459
httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
3
DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
o 0
Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAiDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
L Todo indicio de habltlltacioacuten aOlccioacuten o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicameuroow
2 Las InteracCiones observadas con otros medicamentos administrados sim ultsneaTlente
3 Los cnteroos por ios cuales se exciuyeron a determinados pacientes de los ensayos
4 Toda muerte que se haya oroducido durante el e~sayo o durante e periodo de seg uirnie~to
Los dates relativos a una nueva cornblnacion de principios activos deben ser ideacutenticos a los que se exiger para medicamellos nuevos y deben Justificarse la seguridad y eficacia de la cornbinaclOacuten
Se debe Justificar cualquier ausencia de dalaS SI se producen resultados Imprevistos a o largo oe los estudios deben realizarse y documentarse estudios preclinrcos toxicoloacutegicos y armacoloacuteglcos adicionales
Si el rredicamento estaacute destinado a ser admlristrado de forma proiongada debe suministrarse datos sobre toda moofcacioacuten oe la accioacuten farmacoloacutegca tras una administracioacuten reiterada asi come sobre la determinacioacuten de una dosificacioacuten a largo plazo
La estructura y contenido de los reportes oe los estlltdios cliacuteniCOS deben seguir las recomendaciones de la le H
c1 Informes de estudios biofarmaceacuteuticos
Deben sentildealarse cuando corresponda informes de estudios de blodiacutesponlbilldad biodisponibilidad comparativa bloeqUlvalenciacutea correlacioacuten in vitromiddot in vivo y rreacutetodos bioanalitlcos y analiacuteticos
c2 Informes de estudios sobre farmacocineacutetica mediante biomateriales humanos
Se entregaran informes de estudieacuteis de fiexclacioacuten cqn proteinas ce~ plasf1a estudios de rretabolismo heoaacutetio e iacuteneracioacuten de sustancas acti9as y estudiOS que utilicen otros biomatenaiacutees numanos
e3 Informes de estudios de farmacocineacutetica humana
Se describlrsn las caracteristicas farmacocineacuteticas sigUientes absorCioacuten (velocidad y magnitud) distlbucloacuten metabolismo y excrecloacuter
Deben describirse los aspectos significativos desde el punto de vista cliacutenico incluyendo la implicacioacuten de los datos CineacutetiCOS para el reacutegimen de dosificacoacuten especialmente para los pacientes de nesgo y las diferencias entre el hombre y las especies arlmales utliIacutezadas en los estudiOS precliacutenlcos
Cuando el medicamento vaya a administrarse de forma habitual simultaacuteneamente con otros medicamentos deben propoclonarse datos sobre los estudiOS de administracioacuten conjunta realizados para demostrar pOSibles mcdlficaclo1es de la accioacuten farmacoloacutegica Se Investigaraacuten las interacciones farmacocineacutetiacutecas entre los principios activos y otros rnedicamentos O sustancias
cA Informes de estudios de farmacodinamia humana
Debe demostrarse la accioacuten farmacoolnaacutemlca correlacionada con la eficaCia incluyendO
l3
DIRECTIVA SANITARIA W -MINSAlDIGEMID VOt DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
- la relacioacuten dosIs-respuesta y su curso temporal
- la justificacioacuten de la posologia y las condiciones de administracioacuten
- cuando sea pOSible el mecanismo de aCClon
Se describiraacute la accioacuten farmacodlnaacutemica no relacionada con la eficacia
La demostracioacuten de efectos farmacodnaacutemlcos en seres humanos no bastareacute por si misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecte terapeacuteutico
Cuando el medicamento vaya a administrarse simultaacuteneamente con otros medicamentos deben proporcionarse datos sobre los estudios de administracioacuten conjunta realizados para demostrar posibles modificaciones de la accioacuten farmaCOloacutegica ASimismo se investigaraacuten las InteraCciones farmacodinaacuter1icas enre los principios actvos y otras medicamentos o sustancias
c_5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
c51 Informes de estudios cliniacutecos controiacuteadas relativos a la indicacioacuten declarada
Se presentaraacuten ensayos elinlcos controlados aleatorlzados y seguacuten corresponda conroarados con un placebo yo Jn medicamento conocido cuyo valor terapeacuteutico esteacute bien establecido cuaquler otro disentildeo deoe justificarse
Se deben informar las medidas tomadas para evitar sesgos incluyendo meacutetodos de alealonzacioacuten y meacutetodos de cegamiento
E protocolo del ensayo debe incluir una deSCripcioacuten pormenOrizada de los meacutetodos estadlstlcos numero de pacientes nivel de slgnficacioacuten y poder del estudio
c52 Informes de estudios cHncos no controlados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros iexclnformes de estudios cliacutenicos
Debe presentarse cualqUier aIro estudiO que se haya realizado como iexcliexcliexclformes de estudios c[iexclniacutecos no ccntroiados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estldos de anaacutelisis Interino de esludlos pertinentes a las Indicaciones proouestas y estudios en curso
co Informes de experiencia posterior a la comercializacioacuten
SI el medicamento ya estaacute autOrizado en otros paises debe proporcionarse InformaCioacuten sobre reacCiones adversas al medicamento en cuestioacuten y a medicamentos que contengan los mismos prinCipiOS activos y de ser posible en relacioacuten con la tasa de utillzaclon
d Referencias bibliograacuteficas
Las referencias bibliograacuteficas deben sentildealarse de acuerdo con la edicioacuten actualizada de Unlform ReqUlrements for Manuscnpts Submitted to Biomedical Journals Internatlonal Commtee of Medical Journal Edtors (ICMJE) Se remitiraacute copia de las referencias maacutes Importantes
VMOongo L
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DIRECTIVA SANITARIAW middotMINSAlOIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
7 RESPONSABILIDADES
71 NIVEL NACIONAL
E Ministerio de Salud a traveacutes de la DIGEMD como ANM es responsable de la difusioacuten de la presente Directiva Sanitaria hasta el nivel regional ASimismo es responsable de supervisar su cGmollmlento
72 NIVEL REGIONAL
Las Autoridades Regionales de Salud a traveacutes ce las AJtoridades de ProdJctos Farmaceacuteuticos DispOSitivos Meacutedicos y Productos Saritarios a nivel regional son responsables de la difusioacuten y cumplimiento en sus respectivas jurisdicciones
73 NIVEL LOCAL
Los administrados que presentan estudios de elicacia y segvidad para la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de calegorla 3 son responsables de aplicar lo dispuesto en la presente Directiva Sanitaria
8 ANEXOS
ANEXO 1 Pautas para la presentaciacuteoacuten de estudos de eficacia y seguridad en la iacutenscnpcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del ArtiCulo 10 de la Ley N 29459
9 BIBLlOGRAFIA
) US Food and Dug Admnistratiacuteon GUldance lo Industry and Reviacuteew Stal Labeling for Human Prescriplon Drug and Blological Products-Determining Established Pharmacologlc Class fo Use in iexclhe Hiacuteghllghts of Presclbiacuteng In~ormation Good Reviacuteew Practlce Disponible en
btlQwwwlda90vdownloadsiacuteDruqsGuiacutedanceCompllanceReau ato ry InormatiacuteonGuiacuteda nceslUCM 186607pdf Fecha de Visita octubre 20 O
2) Internaticnar-Cchference Of Harmonisaiion The Common Tehnica Docurne1t tor the Registrariacuteon of PharmaceJticals for Human use Safety- M4S(R21 Nonclinical Ovevlew and tlton CInicai Sumnaries of Module 2 Organization of Module 4 2002 Disponible en
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3) Internatlonal Conference of Harmonisation Guidance on Nonclrnical Safety Studies for the Conduct 01 Human Cliacutenlcal Trlals ano Marketing Authoriacutezaton for PharmaceJticals M3(R2) Disponibe en
httpiwwwiacutechorqflleadmlnIPubliacutec Web SitellCH ProcuctslGuidelineslSafetvM3 R2 Step41M3 R2 Gudeliacutenepdf Fecha de Viacutesita octubre 201
4) Internacional Conference o Harmontsallon Guidance on Genooxiacutecity Testing and Data lrlerprelalton lor Pharmaceutiacutecals Intended for Human Use S2 (R1) Disporibe en
htIacutejlJwwwl~horqlfileadminiacutePubllc Web SiteICH ProductslGcldelnesSafetylS2 R11 Step2S2 R1 GuiacutedeliacuteneQQf Fecha de Visita octubre 2010
5) Inernational Confecence 01 Harmonisatlon The Common Technical Docu-rent for the Reglstration of Parmaceuticais oc Human Use Efficacy - M4E(R1) Cltnical Overvlew arld Ciacutelntcal Summary 01 Module 2 Module 5 Clinical Study Repores 2002 Disponible enViexclJcr~c Z
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15
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
~ttpliacutewwwchorqlileadminPubliexclc Web SiacuteteilCH ProduclsCTDM4 R 1 EfflcacyM 4E ~~pdf Fecha de Visita octubre 2010
5) I nterratonal Conlerence 01 Harmonlsation Statistlcal Principies for Clinicaiacute Trials E9 20C8 Dsponible en
htpwww iacutech orgiacutefileadm1nPublic Web SiteICH ProductsIGuiacutedelinesiEffiacutecacYE9ISte o4E9 Guiacutedeiacutere pd l Fecha de Visita octubre 2010
7) Intemational Conlerence 01 Harmonlsatior StrucUe and Conten el Clinca Study Report E3 1995 Disponible en
htpIlwwwlchorqfileadmiacuteniPublic Web siacuteteIC H ProductsGuiacutedelinesEficacy E3iSte p4IE3 G(jidelmepdl Fecha de viSita octubre 2010
8) Ministeriacuteo de Salud Reglamento de Ensayos Clinicos (aprobado poe Decreto Supreme N 017-2C06-SA y modificado por Decreto Supremo Ndeg 006-2007-SA)
9) International Confereoce of Harmonisation General Consiacutederatons for Cliacutenical Tnals Ea DisDoniacuteble en
hItplwwwlenorglfileadminPublic Web SiteICH Prcdu ctsGuldelinesfEfficacylE81Ste p4iE8 GuidCilne~QQf Fecha de viSita octubre 2010
10) Inremalional Conference 01 Harmonisation Craice of Control Group and Reated ISSJ8S in Ciinical Tnals E10 Disponible en
httplwwwich orgfileadmiacutenlPubiic VVeb SneflC H ProductsGuldelineslEfficaevE 1 OIS ep4E10 Guideliacutenepdl Fecha de VISita octubre 2010
1) Internalonaiacute Conlerence 0 Harmonisation Saety Pharmacoiogy Studiacutees for Human PharmaCeulicals S7A Disponible en
bttollwwwchorqlileadmlniPubliacutec Web SieIICH ProduelslGuidelinesSafeVIS7 ASle p4SiA GUldelinepol Fecha de viSita octubre 2010
2) International Conference 01 Harmorlsalion Pharmacovigilance Planning E2E Disponible en
rltpliwww ichorqfileadminlPublic Web SlteiacutelCf- ProductsGuldelinesifficacyE2EiacuteSiexcl ep4E2E GLidelineodiacute Fecha de viSita octubre 2010
13) European Commisslon Directiacuteva 2C03i63iacuteCE de la Comislon de 25 de Junio de 2003 que modifica la Directiva 2001831CE de Parlamento Europeo v del Consejo por la que se establece un coacutedigo comunitariacuteo sobre medicaocentos para uso hum8~o iexclJispombe en nttpiieceuropaeuheathlileseJ9raiexiacutevol-1Idir 2003 531dlr 2003 63 eSDdl Fecna de visita octubre 2010
14) European Commlsson Directiva 200183CE del Parlameto Europeo y del ConsejO de 6 de noveOlbre de 2001 por la que se establece un COacutedigo comunitario sobre r1edicaOlentos para uso t-umano Oiacutesponole en
httpmiddotllecelJfopaeLjnealthllilesleudral~xNol-1diacuter 2001 83 con$2009200 83 oon52009 eSpdf Fecha de viacutesita octubre 200
151 Internatiacuteona Commitee 01 Medlcal Journal Edltors Uniform Requiacutererlents for Manuscriacutepts Submitted lo Biomedlcal Journals Writlng and Editing lo Biorledlcal Publicatiacuteon Disponible en nttpiwwwicmiexcleorgurm lullpdf Fecha de Visita octubre 2010
16) Us Food and Drug Admlnistration Revlewer GUldance Conducting a Clinical Safety Review 01 a New Product Appcaton and Preparing a Repart on the Revlew Good Review Practice Feoruary 2005 Dsponible en
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DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE lA lEY N 29459
httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
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DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
o 0
Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DIRECTIVA SANITARIA W -MINSAlDIGEMID VOt DIRECTIVA SANITARIA PARA lA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN El NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
- la relacioacuten dosIs-respuesta y su curso temporal
- la justificacioacuten de la posologia y las condiciones de administracioacuten
- cuando sea pOSible el mecanismo de aCClon
Se describiraacute la accioacuten farmacodlnaacutemica no relacionada con la eficacia
La demostracioacuten de efectos farmacodnaacutemlcos en seres humanos no bastareacute por si misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecte terapeacuteutico
Cuando el medicamento vaya a administrarse simultaacuteneamente con otros medicamentos deben proporcionarse datos sobre los estudios de administracioacuten conjunta realizados para demostrar posibles modificaciones de la accioacuten farmaCOloacutegica ASimismo se investigaraacuten las InteraCciones farmacodinaacuter1icas enre los principios actvos y otras medicamentos o sustancias
c_5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad
c51 Informes de estudios cliniacutecos controiacuteadas relativos a la indicacioacuten declarada
Se presentaraacuten ensayos elinlcos controlados aleatorlzados y seguacuten corresponda conroarados con un placebo yo Jn medicamento conocido cuyo valor terapeacuteutico esteacute bien establecido cuaquler otro disentildeo deoe justificarse
Se deben informar las medidas tomadas para evitar sesgos incluyendo meacutetodos de alealonzacioacuten y meacutetodos de cegamiento
E protocolo del ensayo debe incluir una deSCripcioacuten pormenOrizada de los meacutetodos estadlstlcos numero de pacientes nivel de slgnficacioacuten y poder del estudio
c52 Informes de estudios cHncos no controlados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros iexclnformes de estudios cliacutenicos
Debe presentarse cualqUier aIro estudiO que se haya realizado como iexcliexcliexclformes de estudios c[iexclniacutecos no ccntroiados informes de anaacutelisis de datos obtenidos en diversos estldos de anaacutelisis Interino de esludlos pertinentes a las Indicaciones proouestas y estudios en curso
co Informes de experiencia posterior a la comercializacioacuten
SI el medicamento ya estaacute autOrizado en otros paises debe proporcionarse InformaCioacuten sobre reacCiones adversas al medicamento en cuestioacuten y a medicamentos que contengan los mismos prinCipiOS activos y de ser posible en relacioacuten con la tasa de utillzaclon
d Referencias bibliograacuteficas
Las referencias bibliograacuteficas deben sentildealarse de acuerdo con la edicioacuten actualizada de Unlform ReqUlrements for Manuscnpts Submitted to Biomedical Journals Internatlonal Commtee of Medical Journal Edtors (ICMJE) Se remitiraacute copia de las referencias maacutes Importantes
VMOongo L
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DIRECTIVA SANITARIAW middotMINSAlOIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
7 RESPONSABILIDADES
71 NIVEL NACIONAL
E Ministerio de Salud a traveacutes de la DIGEMD como ANM es responsable de la difusioacuten de la presente Directiva Sanitaria hasta el nivel regional ASimismo es responsable de supervisar su cGmollmlento
72 NIVEL REGIONAL
Las Autoridades Regionales de Salud a traveacutes ce las AJtoridades de ProdJctos Farmaceacuteuticos DispOSitivos Meacutedicos y Productos Saritarios a nivel regional son responsables de la difusioacuten y cumplimiento en sus respectivas jurisdicciones
73 NIVEL LOCAL
Los administrados que presentan estudios de elicacia y segvidad para la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de calegorla 3 son responsables de aplicar lo dispuesto en la presente Directiva Sanitaria
8 ANEXOS
ANEXO 1 Pautas para la presentaciacuteoacuten de estudos de eficacia y seguridad en la iacutenscnpcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del ArtiCulo 10 de la Ley N 29459
9 BIBLlOGRAFIA
) US Food and Dug Admnistratiacuteon GUldance lo Industry and Reviacuteew Stal Labeling for Human Prescriplon Drug and Blological Products-Determining Established Pharmacologlc Class fo Use in iexclhe Hiacuteghllghts of Presclbiacuteng In~ormation Good Reviacuteew Practlce Disponible en
btlQwwwlda90vdownloadsiacuteDruqsGuiacutedanceCompllanceReau ato ry InormatiacuteonGuiacuteda nceslUCM 186607pdf Fecha de Visita octubre 20 O
2) Internaticnar-Cchference Of Harmonisaiion The Common Tehnica Docurne1t tor the Registrariacuteon of PharmaceJticals for Human use Safety- M4S(R21 Nonclinical Ovevlew and tlton CInicai Sumnaries of Module 2 Organization of Module 4 2002 Disponible en
httplwwwlch orgflleadmlnPJblic Web SteICH ProductsiacuteCTDM4 R2 SafiexcltyM4 S R2 pdl Fecha de Visita octubre 2010
3) Internatlonal Conference of Harmonisation Guidance on Nonclrnical Safety Studies for the Conduct 01 Human Cliacutenlcal Trlals ano Marketing Authoriacutezaton for PharmaceJticals M3(R2) Disponibe en
httpiwwwiacutechorqflleadmlnIPubliacutec Web SitellCH ProcuctslGuidelineslSafetvM3 R2 Step41M3 R2 Gudeliacutenepdf Fecha de Viacutesita octubre 201
4) Internacional Conference o Harmontsallon Guidance on Genooxiacutecity Testing and Data lrlerprelalton lor Pharmaceutiacutecals Intended for Human Use S2 (R1) Disporibe en
htIacutejlJwwwl~horqlfileadminiacutePubllc Web SiteICH ProductslGcldelnesSafetylS2 R11 Step2S2 R1 GuiacutedeliacuteneQQf Fecha de Visita octubre 2010
5) Inernational Confecence 01 Harmonisatlon The Common Technical Docu-rent for the Reglstration of Parmaceuticais oc Human Use Efficacy - M4E(R1) Cltnical Overvlew arld Ciacutelntcal Summary 01 Module 2 Module 5 Clinical Study Repores 2002 Disponible enViexclJcr~c Z
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DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
~ttpliacutewwwchorqlileadminPubliexclc Web SiacuteteilCH ProduclsCTDM4 R 1 EfflcacyM 4E ~~pdf Fecha de Visita octubre 2010
5) I nterratonal Conlerence 01 Harmonlsation Statistlcal Principies for Clinicaiacute Trials E9 20C8 Dsponible en
htpwww iacutech orgiacutefileadm1nPublic Web SiteICH ProductsIGuiacutedelinesiEffiacutecacYE9ISte o4E9 Guiacutedeiacutere pd l Fecha de Visita octubre 2010
7) Intemational Conlerence 01 Harmonlsatior StrucUe and Conten el Clinca Study Report E3 1995 Disponible en
htpIlwwwlchorqfileadmiacuteniPublic Web siacuteteIC H ProductsGuiacutedelinesEficacy E3iSte p4IE3 G(jidelmepdl Fecha de viSita octubre 2010
8) Ministeriacuteo de Salud Reglamento de Ensayos Clinicos (aprobado poe Decreto Supreme N 017-2C06-SA y modificado por Decreto Supremo Ndeg 006-2007-SA)
9) International Confereoce of Harmonisation General Consiacutederatons for Cliacutenical Tnals Ea DisDoniacuteble en
hItplwwwlenorglfileadminPublic Web SiteICH Prcdu ctsGuldelinesfEfficacylE81Ste p4iE8 GuidCilne~QQf Fecha de viSita octubre 2010
10) Inremalional Conference 01 Harmonisation Craice of Control Group and Reated ISSJ8S in Ciinical Tnals E10 Disponible en
httplwwwich orgfileadmiacutenlPubiic VVeb SneflC H ProductsGuldelineslEfficaevE 1 OIS ep4E10 Guideliacutenepdl Fecha de VISita octubre 2010
1) Internalonaiacute Conlerence 0 Harmonisation Saety Pharmacoiogy Studiacutees for Human PharmaCeulicals S7A Disponible en
bttollwwwchorqlileadmlniPubliacutec Web SieIICH ProduelslGuidelinesSafeVIS7 ASle p4SiA GUldelinepol Fecha de viSita octubre 2010
2) International Conference 01 Harmorlsalion Pharmacovigilance Planning E2E Disponible en
rltpliwww ichorqfileadminlPublic Web SlteiacutelCf- ProductsGuldelinesifficacyE2EiacuteSiexcl ep4E2E GLidelineodiacute Fecha de viSita octubre 2010
13) European Commisslon Directiacuteva 2C03i63iacuteCE de la Comislon de 25 de Junio de 2003 que modifica la Directiva 2001831CE de Parlamento Europeo v del Consejo por la que se establece un coacutedigo comunitariacuteo sobre medicaocentos para uso hum8~o iexclJispombe en nttpiieceuropaeuheathlileseJ9raiexiacutevol-1Idir 2003 531dlr 2003 63 eSDdl Fecna de visita octubre 2010
14) European Commlsson Directiva 200183CE del Parlameto Europeo y del ConsejO de 6 de noveOlbre de 2001 por la que se establece un COacutedigo comunitario sobre r1edicaOlentos para uso t-umano Oiacutesponole en
httpmiddotllecelJfopaeLjnealthllilesleudral~xNol-1diacuter 2001 83 con$2009200 83 oon52009 eSpdf Fecha de viacutesita octubre 200
151 Internatiacuteona Commitee 01 Medlcal Journal Edltors Uniform Requiacutererlents for Manuscriacutepts Submitted lo Biomedlcal Journals Writlng and Editing lo Biorledlcal Publicatiacuteon Disponible en nttpiwwwicmiexcleorgurm lullpdf Fecha de Visita octubre 2010
16) Us Food and Drug Admlnistration Revlewer GUldance Conducting a Clinical Safety Review 01 a New Product Appcaton and Preparing a Repart on the Revlew Good Review Practice Feoruary 2005 Dsponible en
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DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE lA lEY N 29459
httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
3
DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
o 0
Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DIRECTIVA SANITARIAW middotMINSAlOIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
7 RESPONSABILIDADES
71 NIVEL NACIONAL
E Ministerio de Salud a traveacutes de la DIGEMD como ANM es responsable de la difusioacuten de la presente Directiva Sanitaria hasta el nivel regional ASimismo es responsable de supervisar su cGmollmlento
72 NIVEL REGIONAL
Las Autoridades Regionales de Salud a traveacutes ce las AJtoridades de ProdJctos Farmaceacuteuticos DispOSitivos Meacutedicos y Productos Saritarios a nivel regional son responsables de la difusioacuten y cumplimiento en sus respectivas jurisdicciones
73 NIVEL LOCAL
Los administrados que presentan estudios de elicacia y segvidad para la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de calegorla 3 son responsables de aplicar lo dispuesto en la presente Directiva Sanitaria
8 ANEXOS
ANEXO 1 Pautas para la presentaciacuteoacuten de estudos de eficacia y seguridad en la iacutenscnpcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del ArtiCulo 10 de la Ley N 29459
9 BIBLlOGRAFIA
) US Food and Dug Admnistratiacuteon GUldance lo Industry and Reviacuteew Stal Labeling for Human Prescriplon Drug and Blological Products-Determining Established Pharmacologlc Class fo Use in iexclhe Hiacuteghllghts of Presclbiacuteng In~ormation Good Reviacuteew Practlce Disponible en
btlQwwwlda90vdownloadsiacuteDruqsGuiacutedanceCompllanceReau ato ry InormatiacuteonGuiacuteda nceslUCM 186607pdf Fecha de Visita octubre 20 O
2) Internaticnar-Cchference Of Harmonisaiion The Common Tehnica Docurne1t tor the Registrariacuteon of PharmaceJticals for Human use Safety- M4S(R21 Nonclinical Ovevlew and tlton CInicai Sumnaries of Module 2 Organization of Module 4 2002 Disponible en
httplwwwlch orgflleadmlnPJblic Web SteICH ProductsiacuteCTDM4 R2 SafiexcltyM4 S R2 pdl Fecha de Visita octubre 2010
3) Internatlonal Conference of Harmonisation Guidance on Nonclrnical Safety Studies for the Conduct 01 Human Cliacutenlcal Trlals ano Marketing Authoriacutezaton for PharmaceJticals M3(R2) Disponibe en
httpiwwwiacutechorqflleadmlnIPubliacutec Web SitellCH ProcuctslGuidelineslSafetvM3 R2 Step41M3 R2 Gudeliacutenepdf Fecha de Viacutesita octubre 201
4) Internacional Conference o Harmontsallon Guidance on Genooxiacutecity Testing and Data lrlerprelalton lor Pharmaceutiacutecals Intended for Human Use S2 (R1) Disporibe en
htIacutejlJwwwl~horqlfileadminiacutePubllc Web SiteICH ProductslGcldelnesSafetylS2 R11 Step2S2 R1 GuiacutedeliacuteneQQf Fecha de Visita octubre 2010
5) Inernational Confecence 01 Harmonisatlon The Common Technical Docu-rent for the Reglstration of Parmaceuticais oc Human Use Efficacy - M4E(R1) Cltnical Overvlew arld Ciacutelntcal Summary 01 Module 2 Module 5 Clinical Study Repores 2002 Disponible enViexclJcr~c Z
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15
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
~ttpliacutewwwchorqlileadminPubliexclc Web SiacuteteilCH ProduclsCTDM4 R 1 EfflcacyM 4E ~~pdf Fecha de Visita octubre 2010
5) I nterratonal Conlerence 01 Harmonlsation Statistlcal Principies for Clinicaiacute Trials E9 20C8 Dsponible en
htpwww iacutech orgiacutefileadm1nPublic Web SiteICH ProductsIGuiacutedelinesiEffiacutecacYE9ISte o4E9 Guiacutedeiacutere pd l Fecha de Visita octubre 2010
7) Intemational Conlerence 01 Harmonlsatior StrucUe and Conten el Clinca Study Report E3 1995 Disponible en
htpIlwwwlchorqfileadmiacuteniPublic Web siacuteteIC H ProductsGuiacutedelinesEficacy E3iSte p4IE3 G(jidelmepdl Fecha de viSita octubre 2010
8) Ministeriacuteo de Salud Reglamento de Ensayos Clinicos (aprobado poe Decreto Supreme N 017-2C06-SA y modificado por Decreto Supremo Ndeg 006-2007-SA)
9) International Confereoce of Harmonisation General Consiacutederatons for Cliacutenical Tnals Ea DisDoniacuteble en
hItplwwwlenorglfileadminPublic Web SiteICH Prcdu ctsGuldelinesfEfficacylE81Ste p4iE8 GuidCilne~QQf Fecha de viSita octubre 2010
10) Inremalional Conference 01 Harmonisation Craice of Control Group and Reated ISSJ8S in Ciinical Tnals E10 Disponible en
httplwwwich orgfileadmiacutenlPubiic VVeb SneflC H ProductsGuldelineslEfficaevE 1 OIS ep4E10 Guideliacutenepdl Fecha de VISita octubre 2010
1) Internalonaiacute Conlerence 0 Harmonisation Saety Pharmacoiogy Studiacutees for Human PharmaCeulicals S7A Disponible en
bttollwwwchorqlileadmlniPubliacutec Web SieIICH ProduelslGuidelinesSafeVIS7 ASle p4SiA GUldelinepol Fecha de viSita octubre 2010
2) International Conference 01 Harmorlsalion Pharmacovigilance Planning E2E Disponible en
rltpliwww ichorqfileadminlPublic Web SlteiacutelCf- ProductsGuldelinesifficacyE2EiacuteSiexcl ep4E2E GLidelineodiacute Fecha de viSita octubre 2010
13) European Commisslon Directiacuteva 2C03i63iacuteCE de la Comislon de 25 de Junio de 2003 que modifica la Directiva 2001831CE de Parlamento Europeo v del Consejo por la que se establece un coacutedigo comunitariacuteo sobre medicaocentos para uso hum8~o iexclJispombe en nttpiieceuropaeuheathlileseJ9raiexiacutevol-1Idir 2003 531dlr 2003 63 eSDdl Fecna de visita octubre 2010
14) European Commlsson Directiva 200183CE del Parlameto Europeo y del ConsejO de 6 de noveOlbre de 2001 por la que se establece un COacutedigo comunitario sobre r1edicaOlentos para uso t-umano Oiacutesponole en
httpmiddotllecelJfopaeLjnealthllilesleudral~xNol-1diacuter 2001 83 con$2009200 83 oon52009 eSpdf Fecha de viacutesita octubre 200
151 Internatiacuteona Commitee 01 Medlcal Journal Edltors Uniform Requiacutererlents for Manuscriacutepts Submitted lo Biomedlcal Journals Writlng and Editing lo Biorledlcal Publicatiacuteon Disponible en nttpiwwwicmiexcleorgurm lullpdf Fecha de Visita octubre 2010
16) Us Food and Drug Admlnistration Revlewer GUldance Conducting a Clinical Safety Review 01 a New Product Appcaton and Preparing a Repart on the Revlew Good Review Practice Feoruary 2005 Dsponible en
j6
DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE lA lEY N 29459
httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
3
DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
o 0
Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DIRECTIVA SANITARIA N middotMINSAlDIGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS Y OTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTICULO 10 DE LA LEY N 29459
~ttpliacutewwwchorqlileadminPubliexclc Web SiacuteteilCH ProduclsCTDM4 R 1 EfflcacyM 4E ~~pdf Fecha de Visita octubre 2010
5) I nterratonal Conlerence 01 Harmonlsation Statistlcal Principies for Clinicaiacute Trials E9 20C8 Dsponible en
htpwww iacutech orgiacutefileadm1nPublic Web SiteICH ProductsIGuiacutedelinesiEffiacutecacYE9ISte o4E9 Guiacutedeiacutere pd l Fecha de Visita octubre 2010
7) Intemational Conlerence 01 Harmonlsatior StrucUe and Conten el Clinca Study Report E3 1995 Disponible en
htpIlwwwlchorqfileadmiacuteniPublic Web siacuteteIC H ProductsGuiacutedelinesEficacy E3iSte p4IE3 G(jidelmepdl Fecha de viSita octubre 2010
8) Ministeriacuteo de Salud Reglamento de Ensayos Clinicos (aprobado poe Decreto Supreme N 017-2C06-SA y modificado por Decreto Supremo Ndeg 006-2007-SA)
9) International Confereoce of Harmonisation General Consiacutederatons for Cliacutenical Tnals Ea DisDoniacuteble en
hItplwwwlenorglfileadminPublic Web SiteICH Prcdu ctsGuldelinesfEfficacylE81Ste p4iE8 GuidCilne~QQf Fecha de viSita octubre 2010
10) Inremalional Conference 01 Harmonisation Craice of Control Group and Reated ISSJ8S in Ciinical Tnals E10 Disponible en
httplwwwich orgfileadmiacutenlPubiic VVeb SneflC H ProductsGuldelineslEfficaevE 1 OIS ep4E10 Guideliacutenepdl Fecha de VISita octubre 2010
1) Internalonaiacute Conlerence 0 Harmonisation Saety Pharmacoiogy Studiacutees for Human PharmaCeulicals S7A Disponible en
bttollwwwchorqlileadmlniPubliacutec Web SieIICH ProduelslGuidelinesSafeVIS7 ASle p4SiA GUldelinepol Fecha de viSita octubre 2010
2) International Conference 01 Harmorlsalion Pharmacovigilance Planning E2E Disponible en
rltpliwww ichorqfileadminlPublic Web SlteiacutelCf- ProductsGuldelinesifficacyE2EiacuteSiexcl ep4E2E GLidelineodiacute Fecha de viSita octubre 2010
13) European Commisslon Directiacuteva 2C03i63iacuteCE de la Comislon de 25 de Junio de 2003 que modifica la Directiva 2001831CE de Parlamento Europeo v del Consejo por la que se establece un coacutedigo comunitariacuteo sobre medicaocentos para uso hum8~o iexclJispombe en nttpiieceuropaeuheathlileseJ9raiexiacutevol-1Idir 2003 531dlr 2003 63 eSDdl Fecna de visita octubre 2010
14) European Commlsson Directiva 200183CE del Parlameto Europeo y del ConsejO de 6 de noveOlbre de 2001 por la que se establece un COacutedigo comunitario sobre r1edicaOlentos para uso t-umano Oiacutesponole en
httpmiddotllecelJfopaeLjnealthllilesleudral~xNol-1diacuter 2001 83 con$2009200 83 oon52009 eSpdf Fecha de viacutesita octubre 200
151 Internatiacuteona Commitee 01 Medlcal Journal Edltors Uniform Requiacutererlents for Manuscriacutepts Submitted lo Biomedlcal Journals Writlng and Editing lo Biorledlcal Publicatiacuteon Disponible en nttpiwwwicmiexcleorgurm lullpdf Fecha de Visita octubre 2010
16) Us Food and Drug Admlnistration Revlewer GUldance Conducting a Clinical Safety Review 01 a New Product Appcaton and Preparing a Repart on the Revlew Good Review Practice Feoruary 2005 Dsponible en
j6
DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE lA lEY N 29459
httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
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DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
o 0
Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDlGEMID V01 DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE lOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN lA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE lA lEY N 29459
httolwwwfdagovOHRMSIDOCKETS98fr05d-0057-adIODO odf Fecha de visita oct~bre 2010
17) World Health Oeganzatlon Guidarce note to Appllcants on the compllation al the WHO Publlc Assessment Report (WHOPAR) 2009 Disponible en
hiQllappswhointiorequaIIWHOPARMIHOPARGuiacuteDEWHOPAR Guid DI v2-4Ddf Fecha de visita octubre 2010
18) US Food a~d Drug Admlnlstratlon Code of Federal Reguiatlons Tille 21 31450 (5) Y (6)2010 Disponible en
httpllwwwaecessdalafdaoovlscriptscdrhlcdoeslefefrC F R Sea re h efm fr= 31450 Fecha de visita octubre 2010
3
DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
o 0
Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
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DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
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DIRECTIVA SANITARIA Ndeg -MINSAlDIGEMID VOl DIRECTIVA SANITARIA PARA LA PRESENTACiOacuteN DE LOS ESTUDIOS YOTROS DOCUMENTOS QUE SUSTENTEN LA
EFICACIA YSEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS COMPRENDIDOS EN EL NUMERAL 3 DEL ARTicULO 10 DE LA LEY N 29459
ANEXO 1
Pautas para la presentacioacuten de estudios de eficacia y seguridad en la inscripcioacuten en el registro sanitario de medicamentos de comprendidos en el numeral 3 del Artiacuteculo
10 de la Ley W 29459
1 Nuacutemero de Ejemplares Deben presentarse un ejemplar
2 Idiacuteoma Se presentaraacuten en Idioma origina y cuando eacuteste no sea el espantildeo se debereacute adJcntar una tradUCCioacuten simple con la indicacioacuten y suscripcioacuten de quien realice ia traduccioacuten debidamente identificado
Formato de presentacioacuten
a) Idenf cacioacuten de las carpetas o voluacutemenes En e lomo de las carpetas o en un lugar vsible de fas tapas deberaacute aparecer la identificacioacuten del contenido del expeciente la que deoe inclclr como minimo ei nombre del producto y su concentracioacuten forma fa~maceacuteutica tipo de documentacioacuten que incluye y su relacioacuten co~ el ~uacutemero total de carpetas o voluacutemenes de la misma Elemplo XXXX 400 Mg caacutepSLlas informe de Estudios Cinicos Volumen 1 de 2
b) Ide1tificaceacuten de cada pa1e del expediente Cada parle ce la documentacioacuten del expediente debe estar claramente Identificada (Iacutendice General Introduccioacuten Seccioacuten Preclinlca Seccioacuten Clinlca) Pueden presentarse en carpetas independientes o en una misma con los separadores correspondientes
el Anexos Los anexos deben citarse en e contenido de la dOCuMentacioacuten de la cual fo~man parte y en el indlce
d Organizacon del eonenido Debe aparecer un indice General con los nuacutemeros de los VOIOMenes o ca~petas y las paacuteginas en las que se encuentran cada uno de iacuteOS aeapies que incluye Cada volumen debe a su vez nciuir un indiee de lOS aspectos que ccntiere Cada pagina debe estar nume~ada de forma conseCutiva a excepcioacuten de los anexes que pueden presentar una numeracinindependrente
e) Solicilllli Se utilizaraacute el fo~mmQ que p~-~ talefeclo publica laDlGEMlD en su paacutegiacutenu weh
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
o 0
Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
DECENIO DlA$ PFRSONAS CON DISCAPC10AJ EN E~ PEoR Arre ae 0 Ctiexcliexcl$tlicoclo~ EccntlrTllcb i SoO) de PU
EXPOSICION DE MOTIVOS
SUSTENTO TECNICO - LEGAL
Mediante la Ley Ndeg 29459 Ley de los Productos Farmaceacuteuticos Dispositivos Meacutedicos y Productos Samtanos publicada el 26 de noviembre del antildeo 2009 se definen y establecer los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los productos farmaceacuteuticos dispositivos meacutedicos y productos sanitarios de uso en seres humanos en concordancia con la Poliacutetica Nacional de Salud y la Politica Nacional de Medicamentos
El Artiacuteculo 30 numerales 1 y 2 de la citada Ley sentildeala que los pnncipios de eficacia y seguridad estaacuten sustentados en ios estudios precliacutenlcos y cliacutenicos Asimismo la Ley sentildeala que para a inscripcioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en el numeral 3 de Artiacuteculo 100
que contienen nuevas entidades quiacutemicas el interesado debe presentar los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad del mismo Esta disposicioacuten es concordante con las regulaciones internacionales especialmente de paiacuteses de alta vigilancia sanitaria
Los estudios sobre seguridad y eficacia tienen como objetivo valorar el riesgo - beneficio de un medicamento que pretende ser comercializado En ese sentido debe contener sufiCiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las indicaCiones propuestas En el desarrollo de un medicamento hay una loacutegica (basada en Criterios de eficacia y seguridad) por lo cual se realizan estudios en animales antes de los estudios en humanos los estudios de fase I antes que los de fase 1I y eacutestos antes que los de fase 111 Todos estos estudiOS producen datos e informacioacuten importante y necesaria para valorar adecuadamente a un medicamento que pretende ser aprObado
Los estudios en animales daraacuten informacioacuten importante acerca de la toxicidad y carcinogenicidad (seguridad) y los paraacutemetros a ser monitorizados por ur medicamento durante la fase de desarrollo y en la comercializacioacuten Asimismo aportaraacuten datos necesarios para el caacutelculo de la dosis inicial en rumanos
Los estudios cliacutenicos (en humanos) como los de fase I son estudios que permiten evaluar aspectos farmacocineacuteticos farmacoloacutegicos y de seguridad los estudios de fase 11 permitiraacuten estimar la dosis adecuada para empezar los estu(jlos de fase 111 ademaacutes de dar informacioacuten de seguridad adicional los estudios de fase III son estudios que pretenden semejar las condiciones en las cuales el medicamento pretende ser usado y da Informacioacuten importante acerca de la eficacia y seguridad del medicamento
Toda solicitud para registro sanitario que requiera como requisito la presentacioacuten de estudios de seguridad y eficaCia (medicamentos comprendidos en el numeral 3) del Articulo 100 de la Ley) debe contener como minimo estudios precliacutenicos (farmacoloacutegicos farmacocineacutetica y toxiCidad) y estudios cliacutenicos (fase 1 II Y 111) en general toda la informacioacuten que aporte elementos importantes para valorar la seguridadeficacia del medicamento
Por lo expresado anteriormente se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentacioacuten de los estudios y otros documentos que sustenten la eficacia y seguridad de los productos comprendidos en el numeral 3) del Artiacuteculo 100 de la Ley Ndeg 29459 la misma que tiene por objetivo establecer y definir los criterios teacutecnicos para la presentacioacuten
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Odltcoa w 103 - 111
S2 I~ioacutero Lima 27 PerG
l (511)422-9200
DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL fERU ArlO de la Consolidacioacuten Econoacutemica y Social del Peru
y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
ANALlSIS COSTO BENEFICIO
El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
WWVJ direm id mi nsa gob pe San Isidro Lima 27 Peni
~(511) 422-9200
DENIC DE LAS PERSO~AS COJ DISCAACIDAD SN EL PEiU Ailoacute CB i CQnsooiexcl)(~iquestn EconorH2 SOltJj del fIY
AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
S)n 15icrc Lma 27 Peru
(521)422-9200
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y organizacioacuten de los estudios y documentos sobre eficacia y seguridad cuando se solicite el registro sanitario
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El presente proyecto de Directiva Sanitaria no irrogaraacute gasto alguno al Estado
IMPACTO DE LA NORMA EN LA LEGISLACION
Con la vigencia del presente proyecto de Directiva Sanitaria se aprueba la forma de presentacioacuten y organizacioacuten de los estudios sobre eficacia y seguridad para la inscripcioacuten de medicamentos comprendidos en el numeral 3) de la Ley Ndeg 29459 Esto de acuerdo a los criterios teacutecnicos que permitan al solicitante presentar toda la documentacioacuten solicitada y a la Autoridad realizar una evaluacioacuten maacutes eficiente
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AYUDA MEMORIA
Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
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Mediante la Ley W 29459 Ley de lOS Productos Farmaceacuteuticos DISPOSitiVOS Meacutedicos y Productos Sanitarios puolicada el 26 de novler71bre del antildeo 2009 se definen y establecen los principios normas criterios y exigencias baacutesicas sobre los Droductos farmaceacuteutcos dispositivos meacuteacas y productos sanitanos de uso en seres humanos en concordancia con la Politlca Nacional de Salud y la Politica NaCional de Medicamentos
Que el Articulo 10deg oe la Ley de iacuteos Productos Farmaceacuteuticos DispositivoS Meacutedicos y Productos Sanitarios Ndeg 29459 claSifica a los medicamentos para efectos de su Inscripcioacuten y reinscrrpcioacuten en 1) Productos cuyos principIOS activos o las asociaCiones se encuentran en el Petltoro NaCional de Medicamentos Esenciales 2) Productos cuyos princpios activos o las asociaciones no se encuentran en el Petitorro Naciona de MedIcamentos Esenciales y se encuentran registrados en paises ce alta vigilancia sa~itafia Incluyeacutendose en este numeral os productos cuyos principios activos degasociacones hayan sido registrados en e Peruacute en la categorla 3 a partir de la vigencia de a Ley y 3) Productos cuyos principios activos no se encuentran considerados en los numerales 1) y 2)
El IrliacuteGulo 1O de la citada Ley refiere que para la InscripCioacuten en el registro sanitario de los productos comprendidos en e nUITmiddoteral 3) de acho Articulo adicionalmente el Interesado debe presentar ios estudiOS y otros documentos que sustentan ia efcacia y segundad del producto
Los estudios sobre segurdad y eficacia tienen como objetivo valorar ei resgo - beneficio de un lTedlcamento que pretende se comerCializado En ese sentido debe contener suficiente informacioacuten y datos que sustenten que el medicamento es eficaz y seguro para las inocaciones propuestas En el desarollo de un medica11ento hay una loacutegica (basada en criterios de eficacia y seguridad) por a cual se realizan estudiOS en animales antes de los estudiOS en humanos lOS estudiOS de ase I antes que los de ase 11 y eacutestos a~tes que los de fase 111 Todos esos estudios producen dalos e Informacioacuten Importante y necesaria para valoar adecuadamente a un n1edicamento que pretende ser aprobado
En general los estuOIos no cilnicos y cliacutenicos aporan elen1entos necesarios e importa~tes para valorar la segurrsad y eficacia de los medicaMentos
Toda soikitud para regisro sanitario que requIera corno requisito la uumlresentacloacuten de estudios de segur dad y eficacia (medicamentos comprendidos en el nUMeral 3) de la Ley N 29459) debe conteriexcler Gomo mirimo estudios precHnicos (farT3Coloacutegcos farmacoc1neacutetica y toxlcidiquestd) yesudios cliacuteniCOS (fase 1 11 Y 111) e genera toda a informacioacuten que aporte elementos imcorlanteS para valorar 3 segundad iexcleficaCia del medicamento
Por lo expresado aneriorlTe~te se hace necesario contar con una Directiva Sanitaria para la presentaci6n de los estudios y otros dOCU11entos que sustenten la eficaCia y segundad de los producos comprenaidos en el nU11eral 3) del Articuio 10 de la Ley N 29459 la misma oue tiene po objetivo esablecer y definir los criterios teacutecniCOS para a presentacioacuten y oganizacion de los estudios y documentos sacre eficaCia y segurdad cuando se soilcite el registro sanitano
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![Directiva Sanitaria N 2011 GR LLGGR GS de Promsa.pdf[1]](https://img.pdfslide.tips/doc/110x75/55cf94b7550346f57ba3eef7/directiva-sanitaria-n-2011-gr-llggr-gs-de-promsapdf1.jpg)
