Diretrizes Sbd 2015

2014-2015

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DIRETRIZES SBD | 2014-2015

Os autores deste livro e a AC Farmacutica Ltda., uma editora integrante do GEN | Grupo Editorial Nacional, empenharam seus melho-res esforos para assegurar que as informaes e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padres aceitos poca da publicao, e todos os dados foram atualizados pelos autores at a data da entrega dos originais editora. Entretanto, tendo em conta a evoluo das cincias da sade, as mudanas regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informaes sobre teraputica medicamentosa e reaes adversas a frmacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas (p. ex., site da Anvisa, do Bularium ou dos laboratrios farmacuticos), de modo a se certificarem de que as informaes contidas neste livro esto corretas e de que no houve alteraes nas dosagens recomendadas ou na legislao regula-mentadora. Os autores e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crdito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo-se a possveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identifica-o de algum deles tenha sido omitida.

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D635 Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes: 2014-2015/Sociedade Brasileira de Diabetes ; [organizao Jos Egidio Paulo de Oliveira, Srgio Vencio]. So Paulo: AC Farmacutica, 2015.

il.

Inclui bibliografia

1. Diabetes. 2. Diabetes Tratamento. I. Oliveira, Jos Egidio Paulo de. II. Vencio, Srgio. III. Sociedade Brasileira de Diabetes.

13-04922 CDD: 616.462 CDU: 616.379-008.64

2014-2015 Diretrizes SBD

SBDSociedade Brasileira de Diabetes

DIRETORIA

GESTO 2014 - 2015

Presidente

Walter Jos Minicucci Endereo:Rua Afonso Braz, 579 conjuntos 72/74Vila Nova ConceioSo Paulo SP CEP 04511-011

Vice-Presidentes

Hermelinda Cordeiro PedrosaLuiz Alberto Andreotti TurattiMarcos Cauduro TroianRosane KupferRuy Lyra da Silva Filho

Primeiro Secretrio

Domingos Augusto Malerbi

Segundo Secretrio

Luiz Antonio de Araujo

Tesoureiro

Antonio Carlos Lerario

Segundo Tesoureiro

Edson Perrotti dos Santos

Conselho fiscal

Antonio Carlos Pires Levimar Rocha Arajo Denise Reis Franco

Suplente

Raimundo Sotero de Menezes Filho

ORGANIZADORES

Jos Egidio Paulo de OliveiraSrgio Vencio

AUTORES

Adolpho MilechAdriana Perez AngelucciAirton GolbertAlexandre Jos Faria CarrilhoAna Claudia RamalhoAna Cristina Braccini de Aguiar Ana Maria Calabria Cardoso Anelena Soccal SeyffarthAnita SachsAntonio Carlos LerarioAntonio Carlos Pires Antonio R. Ferreira Antonio Roberto ChacraAugusto Pimazoni Netto Balduino Tschiedel Belmiro Gonalves PereiraBernardo Leo WajchenbergBrenno AstiarragaCamila BarciaCarlos Antonio NegratoCarlos Eduardo Barra CouriCarlos Eduardo Virgini MagalhesCaroline Kaercher Kramer Celeste Elvira Viggiano Charles AndrCludia Lcia Barros de Castro Claudia Mauricio Pieper Cludio Gil S. ArajoCristiane Bauermann LeitoDaniel DeluizDaniel Laguna Neto Daniela de AlmeidaDavid Isaac

Deise Regina BaptistaDenise Reis FrancoDurval DamianiEdgard Dvila Niclewicz Eduarda de Oliveira S Eduardo Vera TibiriElaine Christine Dantas MoissElza MuscelliFabrcio Junqueira de MeloFernando Csar RoblesGerson Canedo de MagalhesGisele Rossi GoveiaGraa Maria de Carvalho CamaraGraziela Coelho Amato SpadoHermelinda PedrosaIracema Calderon de AndradeIvan dos Santos FerrazKariane Aroeira Krinas DavisonJoo Felipe MotaJoo Roberto de SJorge Eduardo da Silva Soares PintoJorge Luiz GrossJos Egidio Paulo de OliveiraJos Petronio Loureno Dias Larcio Joel FrancoLeo ZaguryLeida Reny Borges BressaneLenita ZajdenvergLevimar Rocha ArajoLvia Ferreira da Costa Luciana BrunoLuciano OliveiraLuis Eduardo P. CalliariLuis Henrique CananiMarcia Camargo de OliveiraMarcia NeryMrcia PualesMrcio Correa ManciniMarcio Krakauer

VI

Diretrizes SBD 2014-2015

Marco Andr MezzasalmaMarcos Antnio TambasciaMarcos vilaMaria Goretti BurgosMaria Isabel FavaroMaria Regina TorloniMaria Tereza ZanellaMarilia de Brito GomesMario SaadMarlene Merino AlvarezMauricio Levy NetoMauro SancovskiMauro ScharfMelanie RodackMilton Csar Foss

Mirela Jobim de AzevedoMonica GabbayMonica OliveiraNanci SilvaNelson RassiPaula M. PascaliPaulo MoralesRaul Dias SantosRegina Clia Santiago MoissRenan Montenegro JuniorRenata Maria NoronhaRenata Szundy BerardoRoberta Arnoldi CobasRosiane MattarRuy Lyra da Silva Filho

Sandra Pinho SilveiroSaulo CavalcantiSergio Atala DibSrgio VencioSharon Nina AdmoniSilmara LeiteSilvana Emilia SpeggiorinSilvia RamosSonia Aurora Alves GrossiSonia FusaroTadashi Akitani ToyoshimaValeria Diniz Duarte PiliakasVieira FranciscoWalter Jos Minicucci


Walter Jos MinicucciPresidente da SBD Gesto 2014-2015

Apresentao

A Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) lana anualmente as Diretrizes com o objetivo de acompanhar os no-vos conhecimentos cientficos na rea de Diabetologia e entregar sociedade mdica o que h de mais atual no tema. Esse ano no foi diferente, escrito por profissionais com grande experincia clnica e conhecimento acadmico,sob coordenao editorial dos Drs. Jos Egidio Paulo de Oliveira e Srgio Ven-cio, a obra est se tornando uma ferra-menta cada vez mais importante para discutir temas relacionados ao diabe-

tes, tanto no meio acadmico como em hospitais e ambulatrios mdicos, econta com a difuso e o apoio da in-dstria,parceira nessa ao educativa.A cada ano, ao receber o reconheci-mento de mdicos e profissionais da sade quanto qualidade e atuali-dade da informao disponibilizada nas Diretrizes, ns, da SBD, temos certeza de estarmos contribuindo com os objetivos da Sociedade de trazer aperfeioamentoprofissional e assistncia mdica no tratamento do diabetes no Brasil.


Em razo da dificuldade em conseguir referncias bibliogrficas, a Sociedade Brasileira de Diabetes considerar nos trabalhos de seu Posicionamento o grau de recomendao, no sendo necessrio em todos os posicionamentos o nvel de evi dncia.

GRAU DE RECoMENDAo

A. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia.

B. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia.

C. Relatos de casos (estudos no controlados).

D. Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais.

NVEL DE EVIDNCIA CIENTFICA POR TIPO DE ESTUDOOxford Centre for Evidence-Based Medicine (maio 2001) Projeto Diretrizes AMB-CFM

Grau de recomendao

nvel de evidncia

TraTamenTo/preveno-eTioloGia

proGnsTico diaGnsTico

diaGnsTico preferencial/

prevalncia de sinTomas

A

1A

Reviso sistemtica (com homogeneidade) de ensaios clnicos controlados e randomizados.

Reviso cientfica (com homogeneidade) de coortes desde o incio da doena. Critrio prognstico validado em diversas populaes.

Reviso cientfica (com homogeneidade) de estudos diagnsticos nvel 1. Critrio diagnstico de estudo nvel 1B em diferentes centros clnicos.

Reviso cientfica (com homogeneidade) de estudo de coorte (contempornea ou prospectiva).

1B

Ensaio clnico controlado e randomizado com intervalo de confiana estreito.

Coorte, desde o incio da doena, com perda < 20%. Critrio prognstico validado em uma nica populao.

Coorte validada, com bom padro de referncia. Critrio diagnstico testado em um nico centro clnico.

Estudo de coorte (contempornea ou prospectiva) com poucas perdas.

1CResultados teraputicos do tipo tudo ou nada.

Srie de casos do tipo tudo ou nada.

Sensibilidade e especificidade prximas de 100%.

Srie de casos do tipo tudo ou nada.

Grau de recomendao e fora de evidncia

(continua)

XDiretrizes SBD 2014-2015

Grau de recomendao

nvel de evidncia

TraTamenTo/preveno-eTioloGia

proGnsTico diaGnsTico

diaGnsTico preferencial/

prevalncia de sinTomas

B

2A

Reviso sistemtica (com homogeneidade) com estudos coorte.

Reviso sistemtica (com homogeneidade) de coortes histricas (retrospectivas) ou de segmentos de casos no tratados de grupo de controle de ensaio clnico randomizado.

Reviso sistemtica (com homogeneidade) de estudos de diagnsticos de nvel>2.

Reviso sistemtica (com homogeneidade) de estudos sobre diagnstico diferencial de nvel maior ou igual2B.

2B

Estudo de coorte (incluindo ensaio clnico randomizado de menor qualidade).

Estudo de coorte histrica. Seguimento de pacientes no tratados de grupo de controle de ensaio clnico randomizado. Critrio prognstico derivado ou validado somente em amostras fragmentadas.

Coorte exploratrio com bom padro de referncia. Critrio diagnstico derivado ou validado em amostras fragmentadas ou banco de dados.

Estudo de coorte histrica (coorte retrospectiva) ou com seguimento casos comprometidos (nmero grande de perdas).

2C

Observao de resultados teraputicos (outcomes research). Estudo ecolgico.

Observao de evolues clnicas (outcomes research).

Estudo ecolgico.

3A

Reviso sistemtica (com homogeneidade) de estudos casos-controle.

Reviso sistemtica (com homogeneidade) de estudos diagnsticos de nvel maior ou igual3B.

Reviso sistemtica (com homogeneidade) de estudos de nvel maior ou igual 3B.

3B

Estudo caso-controle. Seleo no consecutiva de casos, padro de referncia aplicado de forma pouco consistente.

Coorte com seleo no consecutiva de casos, ou populao de estudo muito limitada.

C 4

Relato de casos (incluindo coorte ou caso-controle de menor qualidade).

Srie de casos (e coorte prognstica de menor qualidade).

Estudo caso controle; ou padro de referncia pobre ou no independente.

Srie de casos, ou padro de referncia superado.

D 5 Opinio de especialista sem avaliao crtica ou baseada em matrias bsicas (estudo fisiolgico ou estudo com animais).

NVEL DE EVIDNCIA CIENTFICA POR TIPO DE ESTUDOOxford Centre for Evidence-Based Medicine (maio 2001) Projeto Diretrizes AMB-CFM (continuao)


Sumrio

Epidemiologia e preveno do diabetes mellitus ................................................................................................................................................ 1

Classificao etiolgica do diabetes mellitus ........................................................................................................................................................ 5

Mtodos e critrios para o diagnstico do diabetes mellitus .......................................................................................................................... 9

Anlise dos marcadores de resistncia insulina na clnica diria................................................................................................................ 12

Princpios para orientao nutricional no diabetes mellitus ............................................................................................................................ 19

Como prescrever o exerccio no tratamento do diabetes mellitus ................................................................................................................ 42

Medicamentos orais no tratamento do diabetes mellitus: como selecion-los de acordo com as caractersticas clnicas dos pacientes ................................................................................................................................................................... 48

Uso da insulina no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 ............................................................................................................................. 57

Tratamento combinado: drogas orais e insulina no diabetes mellitus tipo 2 ............................................................................................ 64

Diabetes mellitus tipo 2 no jovem ............................................................................................................................................................................. 71

Uso da insulina no tratamento do diabetes mellitus tipo 1 ............................................................................................................................. 80

Tratamento de crianas e adolescentes com diabetes mellitus tipo 1 ......................................................................................................... 89

Alvos no controle clnico e metablico de crianas e adolescentes com diabetes mellitus tipo 1 .................................................... 102

Mtodos para avaliao do controle glicmico ................................................................................................................................................... 110

Tratamento da hipertenso arterial no diabetes mellitus ................................................................................................................................. 120

Tratamento de dislipidemia associada ao diabetes mellitus ........................................................................................................................... 127

Uso de antiagregantes plaquetrios no tratamento do diabetes mellitus ................................................................................................. 136

Prevenes primria e secundria da doena macrovascular no paciente com diabetes ................................................................... 142

Diagnstico da doena coronariana silenciosa no paciente diabtico ....................................................................................................... 145

Retinopatia diabtica ..................................................................................................................................................................................................... 149

Doena renal do diabetes ............................................................................................................................................................................................ 154

Neuropatia diabtica ..................................................................................................................................................................................................... 174

Diagnstico precoce do p diabtico ...................................................................................................................................................................... 179

Diabetes mellitus gestacional: diagnstico, tratamento e acompanhamento ps-gestao ............................................................. 192

Tratamento de pacientes idosos com diabetes .................................................................................................................................................... 198

Crises hiperglicmicas agudas no diabetes mellitus........................................................................................................................................... 206

Avaliao da funo endotelial e marcadores laboratoriais de estresse oxidativo no diabetes ........................................................ 213

Aplicao de insulina: dispositivos e tcnica de aplicao .............................................................................................................................. 219

Tratamento com insulina em pacientes internados ........................................................................................................................................... 235

XII


Preparo pr e ps-operatrio do paciente com diabetes mellitus ................................................................................................................ 238

Cirurgia baritrica em pacientes diabticos .......................................................................................................................................................... 242

Transplante de pncreas ............................................................................................................................................................................................... 248

Indicaes e uso da bomba de infuso de insulina ............................................................................................................................................ 251

Diretrizes para educao do paciente com diabetes mellitus ......................................................................................................................... 257

Transtornos alimentares no paciente com diabetes: diagnstico e conduta ........................................................................................... 264

Avaliao do controle glicmico ................................................................................................................................................................................ 271

Gerenciamento eletrnico do diabetes: usando a tecnologia para melhor controle metablico do diabetes ............................ 278

Diabetes e drogas antipsicticas ............................................................................................................................................................................... 290

Doena arterial obstrutiva perifrica no paciente diabtico: avaliao e conduta ................................................................................. 296

Diabetes mellitus ps-transplante ............................................................................................................................................................................. 304

Manifestaes reumatolgicas do diabetes .......................................................................................................................................................... 308

Diabetes e doena periodontal .................................................................................................................................................................................. 315

Diabetes na gestao: recomendaes para o preparo e o acompanhamento da mulher com diabetes durante a gravidez .......................................................................................................................................................................... 323

Indicao de vacinas em pacientes diabticos .................................................................................................................................................... 334

Sndrome metablica em crianas e adolescentes ............................................................................................................................................. 337

HIV, diabetes e lipodistrofia ......................................................................................................................................................................................... 342

Depresso no paciente diabtico: diagnstico e conduta ............................................................................................................................... 349

Degenerao vascular cerebral, Alzheimer e diabetes: avaliao e conduta ............................................................................................ 357

Atualizao sobre hemoglobina glicada: manifestaes clnicas .................................................................................................................. 361

Transplante de clulas-tronco no diabetes mellitus ........................................................................................................................................... 370


MAGNITUDE Do PRoBLEMA

Uma epidemia de diabetes mellitus (DM) est em curso. Atualmente, esti-ma-se que a populao mundial com diabetes da ordem de 382 milhes de pessoas e que dever atingir 471 milhes em 2035. Cerca de 80% desses indivduos com DM vivem em pases em desenvolvimento, onde a epidemia tem maior intensidade, com crescen-te proporo de pessoas afetadas em grupos etrios mais jovens, coexistin-do com o problema que as doenas infecciosas ainda representam (B).1

O nmero de indivduos diabticos est aumentando em virtude do cresci-mento e do envelhecimento populacio-nal, da maior urbanizao, da crescente prevalncia de obesidade e sedentaris-mo, bem como da maior sobrevida de pacientes com DM. Quantificar a preva-lncia atual de DM e estimar o nmero de pessoas com diabetes no futuro importante, pois permite planejar e alo-car recursos de forma racional (D).2

No Brasil, no final da dcada de 1980, estimou-se a prevalncia de DM na populao adulta em 7,6% (A); 3 dados mais recentes apontam para taxas mais elevadas, como 13,5% em So Carlos-SP (A)4 e de 15% em Ribeiro Preto-SP (A).5

Em 2013, estimou-se que existiriam 11.933.580 pessoas, na faixa etria de 20 a 79 anos, com diabetes no Brasil (B).1

O Estudo Multicntrico sobre a Prevalncia do Diabetes no Brasil evi-

denciou a influncia da idade na pre-valncia de DM e observou incremento de 2,7% na faixa etria de 30 a 59 anos para 17,4% na de 60 a 69 anos, ou seja, um aumento de 6,4 vezes (A).3

H marcantes diferenas na preva-lncia de DM entre diversos pases e gru-pos tnicos. Descreveram-se taxas mais elevadas para Nauru, na Oceania, e para os ndios Pima, no Arizona, nos Estados Unidos, onde praticamente metade da populao adulta apresenta DM (B).6 No Brasil j tem sido descrita uma elevada prevalncia de diabetes entre os ndios Xavante: de 28,2% em ambos os sexos, de 18,4% em homens e de 40,6% em mulheres, o que evidencia que este um grupo particularmente vulnervel e ne-cessita ateno especial (A).7

Outros aspectos a destacar so as repercusses de mudanas no estilo de vida, em curto perodo de tempo, em grupos de migrantes. No Brasil, um estudo realizado na comunidade ni-po-brasileira mostrou aumento vertigi-noso na prevalncia de DM, cuja taxa passou de 18,3%, em 1993, para 34,9%, em 2000, evidenciando o impacto de al-teraes no estilo de vida, em particular do padro alimentar, interagindo com provvel suscetibilidade gentica (A).8

difcil conhecer a incidncia de DM tipo 2 (DM2) em grandes popula-es, pois envolve seguimento durante alguns anos, com medies peridicas de glicemia. Os estudos de incidncia so geralmente restritos ao DM tipo 1

(DM1), pois suas manifestaes iniciais tendem a ser bem caractersticas. A incidncia de DM1 mostra acentuada variao geogrfica, apresentando ta-xas por 100 mil indivduos com menos de 15 anos de idade: 38,4 na Finlndia, 7,6 no Brasil e 0,5 na Coreia, por exem-plo (B).9 Atualmente, sabe-se que a incidncia de DM1 vem aumentando, particularmente na populao infantil com menos de 5 anos de idade (B).10

Frequentemente, na declarao de bito no se menciona DM pelo fato de serem suas complicaes, particu-larmente as cardiovasculares e cere-brovasculares, as causas da morte. No incio do sculo XXI, estimou-se que se atriburam 5,2% de todos os bitos no mundo ao diabetes, o que torna essa doena a quinta principal causa de morte. Parcela importante desses bitos prematura, ocorrendo quando ainda os indivduos contribuem eco-nomicamente para a sociedade (D).11

Dados brasileiros de 2011 mos-tram que as taxas de mortalidade por DM (por 100 mil habitantes) so de 30,1 para a populao geral, 27,2 nos homens e 32,9 nas mulheres, com acentuado aumento com o progredir da idade, que varia de 0,50 para a faixa etria de 0 a 29 anos a 223,8 para a de 60 anos ou mais, ou seja, um gradiente de 448 vezes (B).12 Na maioria dos pa-ses desenvolvidos, quando se analisa apenas a causa bsica do bito, verifi-ca-se que o DM, entre as principais, fi-

Epidemiologia e preveno do diabetes mellitus

2Diretrizes SBD 2014-2015

gura entre a quarta e a oitava posio. Estudos brasileiros sobre mortalidade por DM, analisando as causas mltiplas de morte, ou seja, quando se menciona DM na declarao de bito, mostram que a taxa de mortalidade por essa en-fermidade aumenta at 6,4 vezes (B).13

Ao analisar a importncia do DM como carga de doena, ou seja, o impac-to da mortalidade e dos problemas de sade que afetam a qualidade de vida de seus portadores, por meio do Disability Adjusted Life of Years (DALY), verifica-se que em 1999 o DM apresentava taxa de 12 por mil habitantes, ocupando a oitava posio, sendo superado pelo grupo das doenas infecciosas e parasitrias, neu-ropsiquitricas, cardiovasculares, respi-ratrias crnicas, do aparelho digestivo, neoplasias malignas e doenas muscu-loesquelticas (C).14 Nessa comparao, deve-se considerar que o DM, como nica entidade, est sendo comparado a grupos de doenas e, mesmo assim, po-de-se notar sua importncia.

Sua natureza crnica, a gravidade das complicaes e os meios neces-srios para control-las tornam o DM uma doena muito onerosa no ape-nas para os indivduos afetados e suas famlias, mas tambm para o sistema de sade (D).15 Nos Estados Unidos, es-timou-se que os custos dos cuidados de sade para um indivduo com dia-betes eram duas ou trs vezes maiores do que os para um sem a doena (C).16

Os custos do DM afetam o indiv-duo, a famlia e a sociedade, porm no so apenas econmicos. Os custos in-tangveis (p. ex., dor, ansiedade, incon-venincia e perda de qualidade de vida) tambm apresentam grande impacto na vida das pessoas com diabetes e seus familiares, o que difcil de quantificar.

Os custos diretos com DM variam entre 2,5 e 15% do oramento anual da sade de um pas, dependendo de sua

prevalncia e do grau de complexidade do tratamento disponvel. Estimativas do custo direto para o Brasil oscilam em tor-no de 3,9 bilhes de dlares americanos, em comparao com 0,8 bilho para a Argentina e 2 bilhes para o Mxico (C).17

Estimativas recentes dos custos do trata-mento ambulatorial dos pacientes com diabetes pelo Sistema nico de Sade brasileiro so da ordem de US$ 2.108,00 por paciente, dos quais US$ 1.335,00 so relativos a custos diretos (B).16

Muitos indivduos com diabetes so incapazes de continuar a trabalhar em decorrncia de complicaes crni-cas ou permanecem com alguma limi-tao no seu desempenho profissional. Estimar o custo social dessa perda de produtividade no fcil. Entretanto, em algumas situaes nas quais se tem feito essa estimativa, tais custos repre-sentam uma importante parcela do to-tal dos custos. Por exemplo, em 2012, as estimativas para os Estados Unidos dos custos diretos para o tratamento de DM foram de 176 bilhes de dla-res em comparao com 69 bilhes de dlares para os custos decorrentes da perda de produtividade (C).17

Combinando as estimativas para 25 pases latino-americanos, calcula-se que os custos decorrentes da per-da de produo pela presena de DM podem ser cinco vezes maiores que os diretos. Esse fato se deveria ao aces-so limitado boa assistncia sade, com consequente elevada incidncia de complicaes, incapacitaes e morte prematura (D).18

PREVENo

Preveno efetiva tambm significa mais ateno sade de forma eficaz. Isso pode ocorrer mediante preveno do incio do DM (preveno primria) ou de suas complicaes agudas ou crnicas (preveno secundria).

A preveno primria protege indivduos suscetveis de desenvolver DM, tendo impacto por reduzir ou retardar tanto a necessidade de ateno sade como a de tratar as complicaes da doena.

Atualmente, a preveno primria de DM1 no tem uma base racional que se possa aplicar a toda populao. As intervenes populacionais ainda so tericas, necessitando de estudos que as confirmem. As proposies mais aceitveis baseiam-se no est-mulo do aleitamento materno e em evitar a administrao do leite de vaca nos primeiros 3 meses de vida. Entre-tanto, o recrutamento de indivduos de maior risco para participar de ensaios clnicos justificvel. As intervenes propostas tm se baseado em imuno-modulao ou imunossupresso (B).2,6

Quanto ao DM2, condio na qual a maioria dos indivduos tambm apre-senta obesidade, hipertenso arterial e dislipidemia, as intervenes devem abranger essas mltiplas anormalidades metablicas, o que, alm de prevenir o surgimento de diabetes, estaria tambm evitando doenas cardiovasculares e reduzindo a mortalidade (A).2

H evidncias de que alteraes no estilo de vida, com nfase na alimen-tao e na reduo da atividade fsica, associam-se a acentuado incremento na prevalncia de DM2. Os programas de preveno primria do DM2 baseiam-se em intervenes na dieta e na prtica de atividades fsicas, visando a combater o excesso de peso em indivduos com maior risco de desenvolver diabetes, particularmente nos com tolerncia glicose diminuda. O Finnish Diabetes Prevention Study (DPS)18 mostrou que a reduo de 3 a 4 kg no peso, em quatro anos, diminuiu a incidncia de DM em 58% (A).19 Os resultados do Diabetes Prevention Program (DPP) mostraram reduo de 58% na incidncia de casos


de DM mediante o estmulo a uma dieta saudvel e prtica de atividades fsicas, sendo essa interveno mais efetiva que o uso de metformina (A).20 Em um estudo longitudinal com 84.941 enfermeiras e seguimento de 16 anos, o controle de fatores de risco modificveis, como dieta habitual, atividade fsica, tabagismo e excesso de peso, associou-se reduo de 91% na incidncia de DM e de 88% nos casos com histria familiar de DM (A).21

Quanto preveno secundria, h evidncias de que o controle metablico estrito tem papel importante na preven-o do surgimento ou da progresso de suas complicaes crnicas, conforme evidenciou o Diabetes Control and Com-plications Trial (DCCT ) (A)22 para o DM1 e

QUADRo 1 Recomendaes e concluses finais

recomendao ou conclusoGrau de

recomendao

A frequncia do diabetes mellitus est assumindo propores epidmicas na maioria dos pases A

Na maioria dos pases em desenvolvimento, o aumento da incidncia do diabetes mellitus ocorre com maior intensidade nos grupos etrios mais jovens B

A incidncia do diabetes tipo 1 est aumentando, particularmente na populao infantil com menos de cinco anos de idade B

As estatsticas de mortalidade e de hospitalizaes por diabetes subestimam sua real contribuio B

As doenas cardiovasculares e cerebrovasculares so as principais causas de bito de portadores de diabetes B

A parcela importante de bitos em indivduos com diabetes prematura, ocorrendo quando ainda contribuem economicamente para a sociedade D

Na atualidade, a preveno primria do diabetes tipo 1 no tem uma base racional que se possa aplicar populao geral B

Intervenes no estilo de vida, com nfase em alimentao saudvel e prtica regular de atividade fsica, reduzem a incidncia de diabetes tipo 2 A

Intervenes no controle da obesidade, hipertenso arterial, dislipidemia e sedentarismo, alm de prevenir o surgimento do diabetes, tambm previnem doenas cardiovasculares A

O bom controle metablico do diabetes previne o surgimento ou retarda a progresso de suas complicaes crnicas, particularmente as microangiopticas A

Medidas de combate ao tabagismo auxiliam no controle do diabetes e na preveno da hipertenso arterial e de doena cardiovascular B

(A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistncia; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistncia; (C) Relatos de casos estudos no controlados; (D) Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consenso, estudos fisiolgicos ou modelos animais.

o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) para o DM2 (A).23

Outras medidas importantes na preveno secundria so: Tratamento da hipertenso arterial

e dislipidemia, o que reduz subs-tancialmente o risco de complica-es do DM (A).2

Preveno de ulceraes nos ps e de amputaes de membros infe-riores por meio de cuidados espe-cficos que podem reduzir tanto a frequncia e a durao de hospita-lizaes quanto a incidncia de amputaes em 50% (A).2

Rastreamento para diagnstico e tratamento precoce da retinopatia, que apresenta grande vantagem

do ponto de vista de custo-efetivi-dade, dada a importante repercus-so nos custos diretos, indiretos e intangveis da cegueira (B).2

Rastreamento para microalbuminria um procedimento recomendvel para prevenir ou retardar a progres-so da insuficincia renal, permitindo intervir mais precocemente no curso natural da doena renal (B).2

Medidas para reduzir o consumo de cigarro auxiliam no controle do DM, visto que o tabagismo se asso-cia ao mau controle do diabetes e causalmente hipertenso e doena cardiovascular em pessoas com ou sem DM (B).2


REFERNCIAS

1. International Diabetes Federa-tion. IDF Diabetes Atlas. Bel-gium: IDF. 2013.

2. World Health Organization. The World Health Organization Re-port 2002: reducing risks, pro-moting healthy life. Geneve: WHO, 2002.

3. Malerbi D, Franco LJ; the Brazil-ian Cooperative Group on the Study of Diabetes Prevalence. Multicenter study of the preva-lence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in the urban Brazilian population aged 30 a 69 years. Diabetes Care. 1992;15(11):1509-16.

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Diabetes mellitus (DM) no uma nica doena, mas um grupo heterogneo de distrbios metablicos que apresenta em comum a hiperglicemia, resultada de defeitos na ao da insulina, na secreo de insulina ou em ambas.

A classificao atual do DM baseia-se na etiologia e no no tipo de tratamento, portanto, os termos "DM insulinodependente" e "DM insulinoindependente" devem ser eliminados dessa categoria classifi-catria. A classificao proposta pela Organizao Mundial da Sade (OMS)1 e pela Associao Americana de Diabetes (ADA)2 e aqui recomen-dada inclui quatro classes clnicas: DM tipo 1 (DM1), DM tipo 2 (DM2), outros tipos especficos de DM e DM gestacional (Quadro 1). Ainda h duas categorias, referidas como pr-diabetes, que so a glicemia de jejum alterada e a tolerncia glicose dimi-nuda. Essas categorias no so enti-dades clnicas, mas fatores de risco para o desenvolvimento de DM e doenas cardiovasculares (DCVs).

DIABETES MELLITUS TIPo 1

O DM1, forma presente em 5% a 10% dos casos, o resultado da destruio de clulas betapancreticas com conse-quente deficincia de insulina. Na maio-ria dos casos, essa destruio de clulas beta mediada por autoimunidade, porm existem casos em que no h evidncias de processo autoimune, sendo, portanto, referidos como forma idioptica de DM1. Os marcadores de autoimunidade so os autoanticorpos anti-insulina, antidescarboxilase do cido glutmico (GAD 65), antitirosina-fosfatases (IA2 e IA2B) e antitransporta-dor de zinco (Znt) (1A).3-7

Esses anticorpos podem estar pre-sentes meses ou anos antes do diagns-tico clnico, ou seja, na fase pr-clnica da doena, e em at 90% dos indivduos quando se detecta hiperglicemia. Alm do componente autoimune, o DM1 apresenta intensa associao a determi-nados genes do sistema antgeno leu-cocitrio humano (HLA), alelos que podem suscitar o desenvolvimento da doena ou proteger contra ela (1A).8,9

A taxa de destruio das clulas beta varivel, sendo, em geral, mais rpida entre as crianas. A forma lenta-mente progressiva ocorre em adultos, sendo referida como diabetes autoimune latente do adulto (LADA, acrnimo em ingls, de latent autoimmune diabetes in adults).

O DM1 idioptico corresponde minoria dos casos e caracteriza-se pela ausncia de marcadores de autoimuni-dade contra as clulas beta e no asso-ciao a hapltipos do sistema HLA. Os indivduos com essa forma de DM podem desenvolver cetoacidose e apresentam graus variveis de defi-cincia de insulina.

Como a avaliao dos autoanticor-pos no se encontra disponvel em todos os centros, a classificao etiol-gica do DM1 nas subcategorias autoimune e idioptica pode no ser sempre possvel.

DIABETES MELLITUS TIPo 2

O DM2 a forma presente em 90% a 95% dos casos e caracteriza-se por defeitos na ao e secreo da insulina. Em geral, ambos os defeitos esto pre-sentes quando a hiperglicemia se mani-festa, porm pode haver predomnio de um deles. A maioria dos pacientes com essa forma de DM apresenta sobrepeso ou obesidade, e cetoacidose raramente se desenvolve de modo espontneo, ocorrendo apenas quando se associa a outras condies, como infeces. O DM2 pode ocorrer em qualquer idade, mas geralmente diagnosticado aps os 40 anos. Os pacientes no dependem de insulina exgena para sobreviver, porm podem necessitar de tratamento com insulina para obter controle meta-blico adequado.

Classificao etiolgica do diabetes mellitus

QUADRo 1 Classificao etiolgica do DM

DM1

Autoimune

Idioptico

DM2

Outros tipos especficos de DM

DM gestacional


Diferentemente do DM1 autoimune, no h indicadores especficos para o DM2. H, provavelmente, diferentes de DM, e com a identificao futura de processos patognicos especficos ou defeitos gen-ticos, o nmero de pessoas com essa forma de DM ir diminuir custa de mudanas para uma classificao mais definitiva em outros tipos especficos de DM.

oUTRoS TIPoS ESPECFICoS DE DM

Pertencem a essa classificao for-mas menos comuns de DM cujos defeitos ou processos causadores podem ser identificados. A apresen-tao clnica desse grupo bastante variada e depende da alterao de base. Esto includos nessa catego-ria defeitos genticos na funo das clulas beta, defeitos genticos na ao da insulina, doenas do pn-creas excrino e outras condies listadas no Quadro 2.

DIABETES MELLITUS GESTACIoNAL

Trata-se de qualquer intolerncia glicose, de magnitude varivel, com incio ou diagnstico durante a ges-tao. Entretanto, aquelas pacientes de alto risco e que na consulta inicial de pr-natal j preenchem os crit-rios para diabetes fora da gestao sero classificadas no como diabe-tes gestacional, mas como diabetes mellitus. Similar ao DM2, o DM gesta-cional associa-se tanto resistncia insulina quanto diminuio da fun-o das clulas beta (A).10-12

O DM gestacional ocorre em 1 a 14% de todas as gestaes, depen-dendo da populao estudada, e rela-ciona-se com aumento de morbidade e mortalidade perinatais.13-15 No Brasil,

defeiTos GenTicos na funo das clulas beTa

MODY 1 (defeitos no gene HNF4A)

MODY 2 (defeitos no gene GCK)

MODY 3 (defeitos no gene HNF1A)

MODY 4 (defeitos no gene IPF1)

MODY 5 (defeitos no gene HNF1B)

MODY 6 (defeitos no gene NEUROD1)

Diabetes Neonatal Transitrio

Diabetes Neonatal Permanente

DM mitocondrial

Outros

defeiTos GenTicos na ao da insulinaResistncia insulina do tipo A

Leprechaunismo

Sndrome de Rabson-Mendenhall

DM lipoatrfico

Outros

doenas do pncreas excrinoPancreatite

Pancreatectomia ou trauma

Neoplasia

Fibrose cstica

Pancreatopatia fibrocalculosa

Outros

endocrinopaTiasAcromegalia

Sndrome de Cushing

Endocrinopatias

Glucagonoma

Feocromocitoma

Somatostinoma

Aldosteronoma

Outros

induzido por medicamenTos ou aGenTes qumicos

Determinadas toxinas

Pentamidina

cido nicotnico

Glicocorticoides

Hormnio tireoidiano

Diazxido

Agonistas beta-adrenrgicos

Tiazdicos

Interferon

Outros

infecesRubola congnita

Citomegalovrus

Outros

formas incomuns de dm auToimuneSndrome de Stiff-Man

Anticorpos antirreceptores de insulina

Outros

ouTras sndromes GenTicas

por vezes associadas a dm

Sndrome de Down

Sndrome de Klinefelter

Sndrome de Turner

Sndrome de Wolfram

Ataxia de Friedreich

Coreia de Huntington

Sndrome de Laurence-Moon-Biedl

Distrofia miotnica

Sndrome de Prader-Willi

Outros

QUADRo 2 Outros tipos especficos de DM

MODY: maturity onset diabetes of the young.

cerca de 7% das gestaes so compli-cadas pela hiperglicemia gestacio-nal.16,17 Deve-se reavaliar pacientes com DM gestacional 4 a 6 semanas aps o parto e reclassific-las como apresen-tando DM, glicemia de jejum alterada,

tolerncia glicose diminuda ou nor-moglicemia. Na maioria dos casos, h reverso para a tolerncia normal aps a gravidez, porm h de 10 a 63% de risco de desenvolver DM2 dentro de cinco a 16 anos aps o parto (B).18-20


CLASSES INTERMEDIRIAS No GRAU DE ToLERNCIA GLICoSE

Referem-se a estados intermedirios entre a homeostase normal da glicose e o DM. A categoria glicemia de jejum alterada refere-se s concentraes de glicemia de jejum inferiores ao cri-trio diagnstico para DM, porm mais elevadas que o valor de refern-cia normal. A tolerncia glicose dimi-nuda representa uma anormalidade na regulao da glicose no estado ps-sobrecarga, diagnosticada por meio de teste oral de tolerncia gli-cose (TOTG), o qual inclui a determi-nao da glicemia de jejum e de 2 horas aps a sobrecarga com 75 g de glicose. A glicemia de jejum alterada e tolerncia glicose diminuda so categorias de risco aumentado para o desenvolvimento do DM e o termo "pr-diabetes" tambm utilizado para designar essas condies.


recomendao ou concluso

Grau de recomendao

Classificao atual baseada na etiologia e no no tipo de tratamento

A

Classes clnicas: DM tipo 1, DM tipo 2, DM gestacional e outros tipos especficos de DM

D

Classes intermedirias: glicemia de jejum alterada e tolerncia glicose diminuda

D

(A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistncia; (B) Estudos experimen-tais e observacionais de menor consistncia; (C) Relatos de casos estudos no controlados; (D) Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consenso, estudos fisiolgicos ou modelos animais.

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INTRoDUo

A evoluo para o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ocorre ao longo de um perodo de tempo varivel, passando por est-gios intermedirios que recebem a denominao de glicemia de jejum alterada e tolerncia glicose dimi-nuda. Tais estgios seriam decorrentes de uma combinao de resistncia ao insulnica e disfuno de clula beta. No diabetes mellitus tipo 1 (DM1), o incio geralmente abrupto, com sintomas indicando de maneira contun-dente a presena da enfer midade.1,2

O critrio diagnstico foi modifi-cado, em 1997, pela American Diabetes Association (ADA), posteriormente aceito pela Organizao Mundial da Sade (OMS) e pela Sociedade Brasi-leira de Diabetes (SBD).1,2

As modificaes foram realizadas com a finalidade de prevenir de maneira eficaz as complicaes micro e macrovasculares do DM.3-5

Atualmente so trs os critrios aceitos para o diagnstico de DM com utilizao da glicemia (Quadro 1): Sintomas de poliria, polidipsia e

perda ponderal acrescidos de glicemia casual > 200 mg/dl. Compreende-se por glicemia casual aquela realizada a qualquer hora do dia, independentemente do horrio das refeies (A).1,2

Glicemia de jejum 126 mg/dl (7 mmol/l). Em caso de pequenas elevaes da glicemia, o diag-

Mtodos e critrios para o diagnstico do diabetes mellitus

QUADRo 1 Valores de glicose plasmtica (em mg/dl) para diagnstico de diabetes mellitus e seus estgios pr-clnicos

caTeGoria JeJum* 2 h aps 75 G

de Glicosecasual**

Glicemia normal < 100 < 140

Tolerncia glicose diminuda

> 100 a < 126 140 a < 200

Diabetes mellitus 126 200 200 (com sintomas clssicos)***

*O jejum definido como a falta de ingesto calrica por no mnimo 8 horas; **Glicemia plasmtica casual aquela realizada a qualquer hora do dia, sem se observar o inter-valo desde a ltima refeio; ***Os sintomas clssicos de DM incluem poliria, polidipsia e perda no explicada de peso.Nota: O diagnstico de DM deve sempre ser confirmado pela repetio do teste em outro dia, a menos que haja hiperglicemia inequvoca com descompensao metablica aguda ou sintomas bvios de DM.

nstico deve ser confirmado pela repetio do teste em outro dia (A).1,2

Glicemia de 2 horas ps-sobrecarga de 75 g de glicose > 200 mg/dl (A).1,2

O teste de tolerncia glicose deve ser efetuado com os cuidados preconi-zados pela OMS, com coleta para dife-renciao de glicemia em jejum e 120 minutos aps a ingesto de glicose.

reconhecido um grupo interme-dirio de indivduos nos quais os nveis de glicemia no preenchem os crit-rios para o diagnstico de DM. So, entretanto, muito elevados para serem considerados normais.7 Nesses casos foram consideradas as categorias de glicemia de jejum alterada e tolerncia glicose diminuda, cujos critrios so apresentados a seguir.

GLICEMIA DE JEJUM ALTERADA

Glicemia de jejum > 100 mg/dl e

10


disponha desse reagente, a determi-nao da glicemia dever ser imediata ou o tubo mantido a 4oC por, no mximo, 2 horas.8

Para a realizao do teste de tole-rncia glicose oral algumas conside-raes devem ser levadas em conta:8

Perodo de jejum entre 10 e 16 horas. Ingesto de pelo menos 150 g de

glicdios nos trs dias anteriores realizao do teste.

Atividade fsica normal. Comunicar a presena de infec-

es, ingesto de medicamentos ou inatividade.

Utilizar 1,75 g de glicose por quilo-grama de peso at o mximo de 75 g.As fitas com reagentes no so

to precisas quanto as dosagens plas-mticas e no devem ser usadas para o diagnstico.

Em julho de 20099 foi proposta a utilizao de hemoglobina glicada (HbA1c) como critrio de diagnstico para o DM. A alegao que a medida da HbA1c avalia o grau de exposio glicemia durante o tempo e os valores se mantm estveis aps a coleta. Em janeiro de 2010, a ADA modificou o critrio inicial. As recomendaes atuais so as seguintes:10

Diabetes HbA1c > 6,5% a ser confirmada em outra coleta. Dispensvel em caso de sintomas ou glicemia > 200 mg%.

Indivduos com alto risco para o desenvolvimento de diabetes HbA1c entre 5,7 e 6,4%.O valor de 6,5% foi escolhido com

base no ponto de inflexo para a preva-lncia de retinopatia. O valor de 5,7 apresenta uma sensibilidade de 66% e uma especificidade de 88% para predizer o desenvolvimento de diabetes mellitus nos 6 anos subsequentes.1

Entretanto, existem alguns problemas para a aplicao desse par-metro como critrio diagnstico do DM,

mesmo com a excluso de imperfeies na padronizao: hemoglobinopatias, ane mias hemoltica e ferropriva.

Outro ponto a considerar a discordncia entre os resultados da glicemia e da HbA1c quando, mesmo aps a repetio deles, somente um permanecer anormal. Nesse caso, a pessoa deve ser considerada diabtica.

Recentemente11 foi levantada a questo da influncia das etnias. Os indi-vduos afrodescendentes possuem nveis mais elevados de HbA1c do que os caucasoides para valores iguais de glicemia em todas as categorias: tole-rncia normal glicose, pr-diabetes e DM. Um estudo no Reino Unido demons-trou que os asiticos tambm apresen-tavam nveis de HbA1c mais elevados quando comparados a caucasoides com nveis glicmicos semelhantes.12

A OMS, por outro lado, recomenda que HbA1c de 6,5% seja compatvel com o diagnstico de DM, porm considera indivduos com nveis entre 6 e 6,4% como possuindo alto risco de evoluir para DM.13

Por outro lado, estudo recente concluiu que a concentrao de HbA1c associada a incidncia de retinopatia mais baixa nos afrodescendentes do que nos caucasoides.14

As razes para essa discrepncia ainda no esto elucidadas.

Em concluso, os critrios para diagnstico de DM por glicemia plas-mtica possuem nvel A de evidncia.

Para a hemoglobina glicada so necessrios mais estudos.

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12


Anlise dos marcadores de resistncia insulina na clnica diria

INTRoDUo ASPECToS CLNICoS RELEVANTES

O conceito de sensibilidade insu-lina foi introduzido por Sir Harold Himsworth, em 1939, ao estudar a res-posta de pacientes diabticos ao est-mulo glicmico e insulina.1 Pode-se definir resistncia insulina (RI) como uma perturbao das vias de sinaliza-o, mediadas pela insulina, em que as concentraes normais do horm-nio produzem uma resposta biolgica subnormal.2 Um aumento da funo -celular pode compensar a RI, resul-tando em tolerncia normal glicose (NGT). Todavia, quando a RI excede a capacidade funcional e adaptativa das clulas , instaura-se a deteriora-o da tolerncia glicose, que pode culminar com o diabetes mellitus de tipo 2 (DM2).2,3 Quando ocorre a des-compensao da funo -celular, a insulinemia deixa de ser um bom parmetro para estimar a RI.

A insulina influencia ou controla um grande nmero de processos fisio-lgicos embora seja conhecida, sobre-tudo, por suas aes na homeostase da glicose. Em resposta elevao da gli-cemia, a secreo de insulina aumenta estimulando a captao de glicose, a sntese de glicognio e a inibio da glicogenlise e da gliconeognese3. Alm disso, a insulina apresenta outros efeitos metablicos, tais como: regu-lao da expresso de genes, meta-bolismo dos lipdeos no msculo e no

tecido adiposo, crescimento, desen-volvimento e sobrevivncia celular. A resistncia s aes hormonais um fenmeno relativamente comum em endocrinologia. Entretanto, sur-preendente quanto a RI prevalente na populao (25 a 30%),4 sendo compo-nente de condies fisiolgicas como puberdade e gravidez, e de condies patolgicas como DM2 (em mais de 90% dos pacientes), obesidade, hiper-tenso arterial,5 sndrome metablica,6

alteraes do metabolismo da gli-cose,2,3 dislipidemia, sndrome do ov-rio policstico, esteato-hepatite no alcolica (NASH), entre outras. Nesses casos, a RI uma alterao fisiopatol-gica de base, precedendo (mesmo por vrios anos) e/ou contribuindo para o surgimento da respectiva condio patolgica.

Em 1988, Reaven7 props a deno-minao de sndrome X, que origi-nou as atuais definies de sndrome metablica ou sndrome da resistncia insulina,4 para alteraes que englo-bam simultaneamente a deteriorao do metabolismo da glicose, o aumento das VLDL, a diminuio do HDL, altera-o de fatores hemodinmicos, obesi-dade e hipertenso arterial. A proposta incluiu a RI como fator essencial na gnese e no aumento do risco cardio-vascular. Portanto, a avaliao, o acom-panhamento e o tratamento da RI so importantes na prtica clnica.

Os efeitos da insulina so media-dos por meio de receptores localizados

na membrana plasmtica das clu-las-alvo, altamente conservados em mamferos.4 A ligao ao receptor ativa a cascata de sinalizao intracelular que induz translocao dos trans-portadores de glicose (GLUT 1-4) para a membrana celular e/ou a modificao de diversos processos metablicos. Os mecanismos envolvidos na reduo da funo insulnica incluem a presena de antagonistas extracelulares ou, principalmente, os defeitos presentes nas clulas-alvo ao nvel dos recepto-res insulnicos ou da cascata de even-tos ps-receptores. A homeostase da glicose resultado da interao entre a secreo de insulina por parte das clulas -pancreticas e da captao de glicose por parte dos tecidos peri-fricos sensveis insulina. O aumento da glicemia estimula a secreo de insulina, que por sua vez diminui a concentrao de glicose dose-tempo dependente.8 Sabe-se que a hiperinsu-linemia sustentada inibe tanto a secre-o como a ao da insulina.8,9 Por sua vez, a hiperglicemia crnica capaz de inibir tanto a secreo de insulina induzida por glicose9,10 quanto a sensi-bilidade celular insulina.10 A deterio-rao da funo da clula e da ao insulnica inicia-se anos antes do diag-nstico do diabetes, e comumente, a hiperglicemia crnica est associada secreo insulnica deficiente e RI.11

A obesidade, especialmente a visceral, um dos fatores mais importantes para o desenvolvimento

13


do diabetes, por meio de diversos mecanismos, como aumento dos ci-dos graxos livres circulantes (FFAs), diminuio da adiponectina e secre-o pelo tecido adiposo de citocinas (como o fator de necrose tumoral alfa [TNF-] e a interleucina-6) que em ltima anlise exacerbam a RI.12 O acmulo de gordura em outros teci-dos, como os do fgado, do msculo e do pncreas, reduz a capacidade do fgado e do msculo em metabolizar a glicose, sendo a infiltrao gordurosa heptica particularmente relacionada RI. No pncreas endcrino, contribui para a disfuno da clula , e sua des-truio pela apoptose e pelo estresse oxidativo, quadro denominado lipo-toxicidade. Uma vez instalada a hiper-glicemia, os seus efeitos adversos nos tecidos constituem a glicotoxicidade: no msculo esqueltico, a hiperglice-mia interfere com a ao da insulina por uma variedade de mecanismos; no pncreas, aumenta o estresse oxidativo, reduzindo ulteriormente a secreo de insulina. A glicotoxici-dade altera o equilbrio do ciclo apop-tose-regenerao da clula aumen-tando a perda de massa celular.2,10

MToDoS DE AVALIAo

A RI pode ser acessada diretamente utilizando-se testes de diagns-tico laboratorial que avaliam sua presena e magnitude. A avaliao direta, considerada padro-ouro, pressupe a medida da ao da insu-lina exgena, como no clamp eugli-cmico hiperinsulinmico (EHC); ou da insulina endgena liberada a par-tir de um estmulo: glicose endove-nosa, como no IVGTT minimal model de Bergman13 e no clamp hiperglic-mico; ou aps estmulos por via oral com glicose (teste oral de tolerncia glicose, TOTG) ou com alimentos

como o mixed meal tolerance test com composio estandardizada e predeterminada (MTT). O EHC inter-rompe o mecanismo de feedback fisiolgico existente entre a glicemia e a secreo de insulina enquanto que, nos demais testes, o feedback fisiolgico no interrompido e, outros fatores envolvidos tais como a funo -celular, o efeito dos hor-mnios incretnicos e a produo heptica de glicose (EGP) devem se considerados na avaliao final da sensibilidade insulina.

Entretanto, alguns destes mto-dos no so de uso comum na prtica clnica pelo alto custo, dificuldade tcnica e tempo longo de execuo. Dessa forma, vrios autores buscam marcadores laboratoriais ou clnicos mais acessveis para a prtica clnica. Marcadores, como o HOMA-R, so usa-dos corriqueiramente e apresentam, sobretudo, a vantagem de serem cal-culados a partir de uma nica amostra de sangue obtida em jejum.

CLAMP EUGLICMICo HIPERINSULINMICo

Tcnica considerada padro ouro14 e referncia para outros testes. Foi desen-volvida inicialmente por Andres et al.15

que, em 1966, fizeram uma analogia com o mtodo do clamp de voltagem, utilizado em estudos de neurocincia. As medidas so altamente reprodut-veis, pois so obtidas em um estado que se aproxima do equilbrio, havendo um coeficiente de variao intraindividual em torno de 10%. O clamp pode ser rea-lizado mesmo em pacientes com grave disfuno da clula , pois no depende da secreo hormonal. A tcnica prev a infuso de insulina regular humana, na forma de um bolus seguido de infu-so contnua por todo o estudo, com o objetivo de obter uma insulinemia que

reproduza os nveis normais do perodo ps-prandial. A glicemia mantida estvel, nos nveis do jejum (isoglic-mico) ou, em nveis predeterminados 100 mg/dl (euglicmico) por meio da infuso simultnea de uma soluo de glicose hipertnica, em velocidade varivel. Alcanada a condio de equi-lbrio steady state, as taxas de infuso de glicose sero iguais s taxas da cap-tao pelos tecidos sensveis insulina (taxa metablica ou M value) desde que ocorra supresso total da produo endgena de glicose (EGP). Nos casos em que a EGP no completamente ini-bida pela hiperinsulinemia, a captao de glicose ser igual soma da taxa de infuso de glicose e da EGP. Para ava-liar adequadamente a EGP necessrio associar glicose marcada com istopos estveis ou radioativos, o que complica ulteriormente o mtodo. Deve-se res-saltar, porm, que a EGP parcialmente inibida, mesmo em pacientes diabti-cos,16 validando o M value do clamp sem a medida concomitante da EGP. Pode-se realizar qualquer combinao entre gli-cose e insulina, permitindo investigar diferentes situaes, p. ex., a secreo de hormnios contrarreguladores da hipoglicemia. O clamp pode ser combi-nado com outros procedimentos para avaliar aes especficas da insulina: com glicose marcada avalia o efeito na EGP; com cidos graxos e aminocidos marcados, avalia a liplise e a degrada-o proteica; com a calorimetria indi-reta, a termognese e a oxidao de substratos; com o PETScan com glicose marcada avalia a captao regional de glicose estimulada pela insulina.

O ponto de corte RI/sensibilidade normal para o M value foi avaliado em 28 mol/min/kg de massa magra mediante anlise dos resultados de um grande nmero de pessoas submetidas ao clamp com infuso de insulina a 40 mU/m2/min,17 embora diferenas popu-lacionais tenham sido descritas.

14


O clamp, em sua verso mais sim-ples, avalia a ao insulnica nas condi-es experimentais em que se realiza, ou seja, com o paciente em repouso e em jejum, mas com insulinemia e gli-cemia determinadas pelo experimen-tador. A sensibilidade insulina esti-mada pode no se correlacionar com a sensibilidade em jejum, quando a produo endgena de glicose, predo-minantemente heptica, e a utilizao de glicose no dependente de insulina coordenam a homeostase. O clamp tambm no simula o feedback entre glicose e insulina durante as modifica-es fisiolgicas destes. Apesar dessas limitaes, vem sendo adotado em in-meros estudos experimentais, em pou-cos estudos populacionais, como nos ndios Pima18 e no EGIR-RISC Study,19 e, em alguns estudos clnicos.

IVGTT INTRAVENOUS GLUCOSE TOLERANCE TEST E MINIMAL MODEL DE BERGMAN (FSIVGTT)

Proposto por Bergman et al.,13 trata-se de coleta frequente de amostras, asso-ciado a modelo matemtico que repre-senta a cintica da glicose em distri-buio mono-compartimental. O teste avalia a captao de glicose, um ndice de sensibilidade insulina (SI) que estima o clearance fracional de glicose pelos tecidos com insulinemia basal. Avalia ainda a primeira e a segunda fase de secreo de insulina (1 e 2) e a glu-cose effectiveness (SG). A SI calculada a partir da inclinao da curva (slope) de decaimento da glicose plasmtica e no considera a insulinemia. Logo, o ndice no pode discernir entre captao de glicose promovida pela insulina, inibi-o da EGP e a captao promovida pela prpria concentrao de glicose. Esse mtodo e o clamp hiperglicmico, tam-bm considerados como padro-ouro, so utilizados menos frequentemente

que o clamp euglicmico, e para avaliar a RI dependem de secreo insulnica bastante preservada, no sendo acon-selhados em indivduos com funo -celular muito reduzida.14 Outro incon-veniente do FSIVGTT a necessidade de clculos computacionais complexos e pouco acessveis a partir das concentra-es obtidas.

CLAMP HIPERGLICMICo

Utilizado principalmente para avaliar a secreo de insulina, avalia tambm a sensibilidade insulina. Apresenta boa correlao de resultados com o clamp euglicmico. A glicose infun-dida inicialmente em bolus e depois em velocidade varivel para alcanar e manter uma hiperglicemia constante, induzindo assim uma fase rpida e uma fase lenta de secreo hormonal. A RI pode ser estimada por meio da relao entre a insulinemia alcanada e a taxa de infuso de glicose exgena, que proporcional ao insulnica.14

MARCADoRES DA RESISTNCIA INSULNICA JEJUM

Marcadores, markers ou ndices sim-ples de sensibilidade insulina podem ser obtidos a partir de amostras de sangue em jejum ou a partir de testes menos invasivos, como o TOTG ou MTT. Esses marcadores so as ferramentas mais usadas para a avaliao da RI pelo baixo custo, fcil execuo e aceitao por parte dos pacientes. Uma de suas limitaes a dificuldade de interpre-tao de certos ndices, como a razo glicose/insulina em indivduos diab-ticos que apresentam hiperglicemia em jejum, ou ainda hiperinsulinemia acompanhada de hiperglicemia em jejum. A insulinemia de jejum apre-senta, em algumas condies, boa

correlao com os mtodos diretos de avaliao da RI, mas menos precisa em indivduos diabticos, obesos e idosos. Variaes biolgicas dos nveis plasmticos de insulina podem alterar os ndices de RI obtidos. Alguns auto-res sugerem a coleta de trs amostras de sangue em jejum (com intervalos de cinco minutos entre elas) para reduzir as discrepncias relacionadas s varia-es pulsteis da secreo de insulina; presentes sobretudo em indivduos saudveis e em menor intensidade em pacientes intolerantes glicose (IGT) e portadores de T2DM.20

No Quadro 1 so apresentados alguns dos marcadores para o diagns-tico da RI.

Mtodos como o HOMA-IR21 e o QUICKI,22 e o revised QUICKI23 que medem a insulinemia em relao glicemia, so mais precisos que a insulinemia isoladamente (Quadro 1). A associao desses ndices a cri-trios clnicos melhora o diagnstico da RI, como demonstrado por Stern et al.,17 que obtiveram especificidade e sensibilidade de 78,7% e 84,9% para HOMA-IR > 4,65 ou ndice de massa corporal (IMC) > 28,9 kg/m2 ou HOMA-IR > 3,60 e IMC > 27,5 kg/m2

quando comparados ao clamp. O revi-sed QUICKI apresentou as melhores correlaes com as medidas do clamp, prximas aos ndices derivados do OGTT (Stumvoll MCR, OGIS, Stumvoll ISI e GUT index), em extensa meta-anlise24. Aps o revised QUICKI, as melhores correlaes em jejum foram obtidas pelo QUICKI, log HOMA-IR e HOMA2- S.24

Novos resultados trouxeram luz diferenas na IR e na secreo de insu-lina relacionadas s origens tnicas de uma populao.25 Essas diferenas so relacionadas aos tecidos perifri-cos (msculo e adiposo) e ao fgado.26 No Brasil, com uma populao misci-genada de diferentes origens tnicas,

15


QUADRo 1 Principais marcadores para estimar a sensibilidade/RI na prtica clnica

marcador amosTra/ TesTe frmula comenTrios ref.

HOMA-IR Insulinemia (FPI) e glicemia (FPG) em jejum

[(FPI U/ml* FPG mmol/l) / 22,5]

Valores de resistncia descritos como porcentagem da populao de referncia. Derivado de modelo matemtico; correlaciona bem com a RI heptica

HOMA2-S: www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/index.php

21

Critrio clnico + HOMA (modelos 1, 2 e 3 de Stern)

ndice de massa corporal e HOMA-IR

HOMA-IR > 4,65 ou IMC > 28,9 kg/m2 ou HOMA-IR > 3,60 e IMC > 27,5 kg/m2

Critrios obtidos a partir da anlise de 2.138 clamps em pessoas no diabticas de origem multitnica; altas especificidade e sensibilidade

17

QUICKIrevised QUICKI*

Insulinemia, glicemia e FFA* em jejum

[1/l (log FPI U/ml+ log FPG mg/dl)][1/l (log FPI U/ml + log FPG mg/dl + log (FFAmmol/l)]

ndice quantitativo de sensibilidade insulnica, com resoluo semelhante ao HOMA-IR. A adio dos FFAs formula original (revised) aumenta sua correlao ao Clamp.

2223

TyG indexGlicemia e triglicerdeos (TG) em jejum

[Ln TG mg/dl x FPG mg/dl/2]

Comparado ao clamp euglicmico em pacientes com diferentes graus de tolerncia glicose: boa especificidade e sensibilidade

37

ISI composite

Glicemia e insulinemia em jejum e mdias de um TOTG standard

10.000/l FPG*FPI*Glic mdia*Ins mdia Criado por Matsuda e DeFronzo apresenta boa correlao com o clamp euglicmico

29

ISI Stumvol

Glicemia e insulinemia em jejum e mdias de um TOTG standard

MCR = 13 0,0042*Ins120 0,384 x Glic 90 0,0209*FPI

ISI = 0,157 4,576*10-5 x Ins120 0,00519*Glic 90 0,0002999*FPI

Outras duas frmulas incluem o ndice de massa corporal. Clearance metablico da insulina (MCR) e Sensibilidade insulina (SI)

38

KITTGlicemia em jejum e aps estmulo com insulina

(KITT = (0,693/t1/2)*100)

Bolus de insulina endovenosa; relao entre o tempo e grau de reduo da glicemia estima a sensibilidade. Ao contrrio do clamp e do FSIVGTT que so muito seguros, o ITT, de fcil e rpida realizao, pode induzir hipoglicemia

14

no possumos um valor de referncia. Como consequncia, utilizamos valo-res obtidos, sobretudo, na populao europeia. Um estudo brasileiro suge-riu 2.71 como ponto de corte para RI no HOMA-IR,27 mas novos estudos so necessrios para confirmao.

Salientamos aqui a importncia da obesidade e da obesidade central como fatores preditivos de RI. De fato,

o IMC e a medida da cintura se corre-lacionam muito bem com os resulta-dos do clamp euglicmico. A circunfe-rncia do pescoo tambm tem sido associada resistncia insulina. Um estudo isolado determinou pontes de corte para a circunferncia do pescoo na populao brasileira: maior que 39,6 cm no homem e > que 36,1 cm na mulher so associados a uma maior

probabilidade de resistncia insulina e sndrome metablica.27

Recentemente foi identificada, por meio da metabolmica, uma forte associao entre -hidroxibutirato (um produto da degradao de aminoci-dos) e RI.28 A partir de amostra de san-gue em jejum e usando a populao do estudo RISC foi desenvolvido um teste contendo uma combinao de

16


metablitos QuantoseTM. Este teste apresentou valor preditivo para a dete-riorao de NGT a IGT em follow-up de 3 anos,29 mas dever ser aplicado em outros estudos populacionais para a sua validao como medida e fator preditivo da RI.

NDICES DE SENSIBILIDADE INSULINA ESTMULo CoM GLICoSE VIA oRAL E oU ALIMENToS

O TOTG utilizado, sobretudo, como ferramenta para classificar a tolerncia aos carboidratos. A resposta glicmica e insulinmica durante o teste refletem a relao entre a funo da clula em produzir e secretar insulina e a ao insulnica nos tecidos sensveis. O MTT verifica a resposta no s glicose, mas tambm s protenas e lipdios.

A sensibilidade insulina durante o TOTG e durante o MTT pode ser esti-mada pelo clearance de glicose com o uso de glicose marcada (mtodo padro-ouro nesta condio, mas dispendioso e que necessita exper-tise) ou por diversos ndices, como o insulin sensitivity from oral glucose (OGIS)30 e o Matsuda.31 O OGIS equivale ao clamp euglicmico no clculo da captao de glicose, pois tem como caracterstica estimar o clearance da glicose. Trata-se de ndice derivado de um modelo matemtico e vali-dado com as medidas obtidas com o clamp. Pode ser calculado online: . O seu uso foi estendido ao MTT, obtendo-se boa discriminao entre pacientes portadores de DM2 e voluntrios com NGT ou IGT.32

Vrios marcadores de resistncia/ sensibilidade insulina se correlacio-nam com os resultados do clamp eugli-cmico, com um ndice de correlao em torno de 0,50 a 0,70, demonstrando

a utilidade, mas tambm a limitao, dessas medidas e estimativas.33,34

AVALIAo DA Ao DA INSULINA SoBRE A PRoDUo ENDGENA DE GLICoSE (EGP)

Essa avaliao, particularmente compli-cada, envolve o uso de glicose marcada (mtodo padro-ouro), preferivelmente com istopos estveis como o deutrio, concomitantemente ao clamp, ao TOTG ou ao MTT e anlise com modelos de cintica da distribuio da glicose. A resistncia heptica insulina ento calculada como o produto da EGP e da insulinemia basal35 e correlacionada com a resistncia perifrica insulina.

Recentemente, a EGP foi avaliada no estudo RISC durante um clamp eugli-cmico. A seguir, obteve-se um ndice para estimar a EGP, com boa correlao medida padro, usando parmetros mais simples: Liver IR index = -0,091 + (log ins AUC0-120 min *0,400) + (log fat mass % *0,346) (log HDL cholesterol *0,408) + log BMI *0,435), onde AUC = rea sob a curva de insulina no TOTG, BMI = body mass index, e a fat mass % foi avaliada por impedanciometria.36 Esse ndice foi sucessivamente correlacio-nado com fatores de risco cardiovascu-lar em 8.750 homens no diabticos em estudo sobre sndrome metablica.37 A correlao com alguns fatores de risco, tais como colesterol total, triglicerdeos e protena C reativa foi maior do que a observada com o SI de Matsuda, suge-rindo validade do ndice.

MoNIToRIZAo LABoRA-ToRIAL DA RESISTNCIA INSULINA

Idealmente, a RI deveria ser ava-liada usando-se o clamp euglic-mico hiperinsulinmico. O fato deste

procedimento no ser possvel na prtica clnica no diminui a impor-tncia de avaliar e, em determinados casos, tratar a RI. O uso de marcadores substitutivos muito til, desde que se considerem os pontos positivos e negativos inerentes a cada mtodo.

Alguns cuidados bsicos no acompanhamento de um paciente quanto avaliao de sua RI so a escolha do mtodo ou marcadores e a sua reprodutibilidade. No h protocolo standard definido e nem uma frequncia estabelecida para a reavaliao. Estabelecer pontos de corte para a normalidade dos diver-sos marcadores particularmente difcil, devido s diferenas popula-cionais e carncia de padronizao dos ensaios de dosagem da insulina, primordial para a maioria das medi-das e marcadores. Esses parmetros no tm valor isoladamente, por isso deveriam ser utilizados comparando os resultados aos de indivduos nor-mais da mesma populao ou, com-parando-os antes e aps interveno clnica ou cirrgica.

Estudos experimentais e obser-vacionais de melhor consistncia; (B) Estudos experimentais e observacio-nais de menor consistncia; (C) Relatos de casos estudos no controlados; (D) Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consenso, estudos fisiol-gicos ou modelos animais.

PERSPECTIVAS FUTURAS, NoVoS EXAMES E SUAS APLICAES NA PRTICA CLNICA

Existe um interesse muito grande em obter marcadores para a sensibilidade insulina, que idealmente deveriam ser de simples obteno, baixo custo, capa-zes de identificar a RI e as suas mudan-as e ter valor preditivo.

17



recomendao ou conclusoGrau de

recomendao

Em resumo, podemos definir, na prtica clnica, que um paciente tem RI quando ele se enquadra nos critrios dos modelos 1, 2 ou 3 propostos por Stern et al.17

A

A escolha do ndice de sensibilidade insulina depende de fatores tais como o nmero de indivduos estudados e, possibilidades relacionadas s coletas de sangue e dosagens de glicose, insulina ou outros metablitos (Otten et al.24)

A

(A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistncia; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistncia; (C) Relatos de casos estudos no controlados; (D) Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consenso, estudos fisiolgicos ou modelos animais.

Marcadores eficientes seriam uma nova ferramenta para o trata-mento especfico dos defeitos fisio-patolgicos envolvidos, utilizando uma abordagem mltipla quando necessrio. Os objetivos no seriam apenas o controle glicmico uma vez estabelecido o diabetes, mas sim o screening rotineiro e o tratamento da RI antes do aparecimento do dia-betes, da doena cardiovascular etc., embora os reais benefcios do trata-mento da RI em pessoas no diabti-cas devam ser melhor documentados por novos trials clnicos. Frmacos que induzem RI podero ser evitados, uma vez caracterizados. Esses mar-cadores ideais permitiriam ainda monitorar a resposta teraputica e poderiam ser empregados em estu-dos epidemiolgicos.

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