VALERIO  DE  CONCA

Direttore s.c. GastroenterologiaOspedale Lavagna

FANS ed Apparato DigerenteManifestazioni Cliniche e Percorso Diagnostico

Valerio De Conca

Classifica classi terapeutiche più vendute

1) Ipocolesterolemizzanti ( + 10,9% ); 2) Inibitori della pompa protonica ( antiulcera ) ( + 12,6% );3) Antidepressivi SSRI/SNRI ( + 11,9% ); 4) Antipsicotici ( + 22,1% ); 5) Eritropoietine ( + 16,3% ); 6) FANS (inibitori COX 6) FANS (inibitori COX -- 2) (2) (++ 9,1%);9,1%);7) Antiepilettici ( + 24,4% ); 8) Calcioantagonisti ( - 0,5% ); 9) Antistaminici ( - 28,3% ); 10) Codeina ed associazioni ( + 14,3% ).

FANS

Incremento annuale dei consumi

- Largo impiego della “aspirinetta”

- Aumento della popolazione anziana

Età > 65 anni 1/3 1 volta / die

70% almeno 1 volta/settimana

Graham D.Y., Gastroenterology 2008

-Migliore qualità di vita

38

26,724,7

20,6 20

0

5

10

15

20

25

30

35

40

ACE-inib itori Diuretici FANS Gastroprotettori Ansiolitici

ACE-inibitoriDiureticiFANSGastroprotettoriAnsiolitici

Uso cronico di farmaci nella popolazione anziana nel Nord Italia

Pilotto et al, Drugs Aging 2003

3100 soggetti over 65 aa

96.4% utilizzava farmaci in maniera cronica

Prescrizioni su ricetta medica

5,3

5

8,4

11

7,8

8,5

5,7

7

Belgio

GB

EIRE

Italia

Irlanda

Portogallo

Scozia

Spagna

SpagnaScoziaPortogalloIrlandaItaliaEIREGBBelgio

P. Jepson , 1999

USA 70 milioni ricette/ anno

UK 20 milioni ricette/anno

ITALIA > 45 milioni ricette/anno

Incremento annuale dei consumi

Diffuso fenomeno della autoprescrizione

Incidence rates of clinically relevant ADRs for some drug classes

Tossicità dei FANS

…non solo gastroduodenopatia

- Studi autoptici Bjarnason I et al, Gut 1986

- Studi sperimentali su modelli animali Kaufman HL et al, Dis Col Rectum 1996; Day TK et al, Br Med J 1983

- Evidenze intra-operatorie Kessler e al, J Am Coll Surg 1997

- Studi caso-controllo e case reports Langman MJS et al, Br MJ 1985; Day TK et al, Br MJ 1983;

Pre-VCE

VCE

Naproxene 55% vs Celexobid 16% vs Controlli 7%

Goldstein J et al Clin Gastroentrol Hepatol 2005Graham DJ et al Clin Gastroentrol Hepatol 2005

58% vs 17% controlliQureshi WA, 2003

Danno Gastroduodenale associato a FANS e acido gastrico

Danno Gastroduodenale associato a FANS e acido gastrico

ACIDO ARACHIDONICOACIDO ARACHIDONICO

PROSTAGLANDINEPROSTAGLANDINEad azione protettivaad azione protettiva

PROSTAGLANDINEPROSTAGLANDINEad azione ad azione flogogenaflogogena

FANSFANS

ModalitModalitàà di inibizione da FANS della sintesi delle di inibizione da FANS della sintesi delle prostaglandineprostaglandine

COX COX -- 11 COX COX -- 22

x x

ACIDO ARACHIDONICOACIDO ARACHIDONICO

PROSTAGLANDINEPROSTAGLANDINEad azione protettivaad azione protettiva

PROSTAGLANDINEPROSTAGLANDINEad azione ad azione flogogenaflogogena

FANS FANS COXIBCOXIB

ModalitModalitàà di inibizione da FANS della sintesi delle di inibizione da FANS della sintesi delle prostaglandineprostaglandine

COX COX -- 11 COX COX -- 22

x

FANS

Effetto locale Effetto sistemico

permeabilità della mucosa

Retrodiffusione di H+

PGE 2

Induzione molecole di adesione delle cellule endoteliali

Formazione di microtrombi

Flusso ematico

Danno mucoso

Fisiopatologia del danno da FANS

50 50 -- 70 %70 %MICROEROSIONIMICROEROSIONI

EE

PETECCHIEPETECCHIE

•• Incidenza cumulativa UGD Incidenza cumulativa UGD a 3 mesi : 25a 3 mesi : 25--30%30%a 6 mesi : 45%a 6 mesi : 45%

•• Prevalenza UGPrevalenza UG2525--30% 30% vsvs 0,3% 0,3% ctrctr

•• UG (2/3) > UD (1/3)UG (2/3) > UD (1/3)

•• 5050--80% UGD 80% UGD asintomaticheasintomatiche

•• Assenza di correlazione fra Assenza di correlazione fra sintomi e lesionisintomi e lesioni

•• Rischio aumentato di complicanzeRischio aumentato di complicanze

Hawkey C. 2000Simon LS 1999Laine L . 1996

Laine L 1996Singh 1996

Dispepsia ( 6 Dispepsia ( 6 -- 60%)60%)

Non differenze fra selettivi e non selettiviNon differenze fra selettivi e non selettiviHippisley-Cox J et al BMJ 2005

Dolori epigastriciDolori epigastrici

-- presenti in 3presenti in 3--4 pz su 10;4 pz su 10;-- si accentuano nelle prime 4 settimane di trattamento;si accentuano nelle prime 4 settimane di trattamento;-- 1 1 pzpz su 10 interrompe il trattamento;su 10 interrompe il trattamento;

Tossicità dei FANS

•• rischio di emorragia > 4rischio di emorragia > 4--5 volte5 volte

•• 2626--60% delle emorragie digestive60% delle emorragie digestive

•• incidenza media 7incidenza media 7--13 13 ‰‰ / anno/ anno

•• 107.000 ospedalizzazioni / anno107.000 ospedalizzazioni / anno

Complicanze maggiori:Complicanze maggiori: Emorragie Emorragie -- PerforazioniPerforazioni

20197

10503

5338

1437

1650016685

0

5000

10000

15000

20000

25000

Leucemia AIDS FANS-GI Mieloma Asma Linfoma

N° Morti / anno

Mortalità stimata per complicanze da FANS (U.S. 1997): 16.500 morti/anno: epidemia silente (= AIDS)

FANS e complicazioni

Dimensioni del problemaDimensioni del problema

Wolfe et al, 1999

INDICAZIONIINDICAZIONI

• se il risultato può influenzare la strategia terapeutica• se si sospetta una patologia suscettibile di trattamento terapeutico• per verificare riscontri ottenuti con altre tecniche

CONTROINDICAZIONICONTROINDICAZIONI

• quando il rischio della procedura è superiore al potenziale beneficio atteso

• quando è impossibile ottenere la collaborazione del paziente (eventuale narcosi)

• se si sospetta una perforazione

European Panel on the Appropriateness of Gastrointestinal EndoscopyEPAGE 1999Linee Guida AIGO-SIED-SIGE 1999Appropriate use of Gastrointesinal endoscopy. American Society for Gatrointestinal Endoscopy. GIE 2000The role of EGDS in dispepsia - ASGE 2001Guidelines BSG 2004

AppropiatezzaAppropiatezza della della EGDsEGDs –– Criteri generali Criteri generali --

Fattori di rischio certiFattori di rischio certi

- età- anamnesi “peptica”- patologie sistemiche severe

- tipo di fans- posologia- durata della terapia

- concomitante assunzione di steroididi aspirinapiù fans

Fattori di rischio probabiliFattori di rischio probabili

- Infezione da HP

Fattori di rischio possibiliFattori di rischio possibili

- alcool- fumo

FANS e complicazioni

Hernandez-Diaz S et al, Arch Intern Med 2000;Laine L et al, Gastroenteroloigy 2001;Tannebaum H e al, J Rheumatol 2006;Garcia Rodriguez LA et al,Lancet 1994;Henry D et al, BMJ 1996; Lanas et al Am J Med 2001;Sorensen HT e al, Am J Gastroenterol 2000; Derry S. et al, Br J Clin Pharmacol 2001;Silagy CA et al, Clin Pharmacol Ther 1993;Gabriel SE et al, Ann Inter Med 1991;Mellemkjaer L et al, Br J Clin Pharmacol 2002; Shorr RI et al,Arch Intern Med 1993;Huang JQ et al, Lancet 2002;Chamg CC et al, Lancet 2002;Mc Carthy D et al,Best Pract Clin Res 2003;

2,2

5,6

6,1

6,4

7

913,5

0 2 4 6 8 10 12 14

Storia di UP Storia di UP complicata complicata

Uso di piUso di piùù FANS FANS

FANS ad alto FANS ad alto dosaggio dosaggio

Anticoagulanti Anticoagulanti

Steroidi Steroidi

EtEtàà > 70 anni > 70 anni

Laine L et al, 2001

Fattori di Rischio con evidenza scientificacon evidenza scientifica

Storia di UPStoria di UPNON complicataNON complicata

Studio di coorte danese 470.000 abitanti della contea di Funen County

Decennio 1993 – 2002Riduzione dell’incidenza di:

-Ulcera duodenale da 0.55 / 1000 persone/anni (95% CI 0.49-0.62);

a 0.37 (95% CI 0.31-0.43);

-Ulcera gastrica da 0.56 / 1000 persone/anni (95% CI 0.49-0.63)

a 0.40 (95% CI 0.34-0.46);

Aumento significativo dell’ulcera FANS correlata ( dal 39 % al 53 %, p< 0.01 ) con aumento della mortalità

...in.in conclusioneconclusione

““ LL’’incidenza di ulcera peptica incidenza di ulcera peptica èè diminuita ( diminuita ( eradicazioneeradicazione H.pyloriH.pylori ?), ?),

mentre risulta in aumento la proporzione di ulcere correlate mentre risulta in aumento la proporzione di ulcere correlate

allall’’assunzione di FANS, con elevato tasso di mortalitassunzione di FANS, con elevato tasso di mortalitàà..””

Am J Gastroenterol, 2006