Diskeratozis KonjenitaDiskeratozis KonjenitaProf.Dr.Nazan Sarper

Kocaeli Üniversitesi Çocuk Hematoloji Bilim DalıKocaeli Üniversitesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalı

DİSKERATOZİS KONJENİTA

Pansitopeniye neden olan kalıtsal kemik iliği p y ğyetersizliği sendromlarındandır.

Özgün özellikleri:•Ektodermel anormallikler•Kansere yatkınlık •Erken yaşlanma y ş•Aşırı derecede telomer kısalması

Hastalığın moleküler temelinin anlaşılmasıylaHastalığın moleküler temelinin anlaşılmasıyla, hematolojik bulguları mevcut olup,cilt bulguları olmayan olgular da tanımlanmış vecilt bulguları olmayan olgular da tanımlanmış ve hastalığın geçmişteki tanımında değişiklik olmuştur.

Fizik bulguların çoğunun geç ortaya çıkmasıFizik bulguların çoğunun geç ortaya çıkması nedeniyle genellikle erişkin hematoloji uzmanları tarafından tanı konulan bir hastalıktırtarafından tanı konulan bir hastalıktır.

Tanı koydurucu üçlü bulgu •dantel gibi ağsı cilt pigmentasyonu •bozuk gelişmiş tırnaklar •ağızda lokoplaki

DK kayıtlarına bu üç bulgudan en az birine ek olarak iki tane daha yapısal özelliği olan olgular alınmaktadır.

Çoğu hastada ciltteki pigmentasyon ve tırnak değişiklikleri ilk 10 yaşta ortaya çıkar.

Mukozadaki lokoplaki ve aşırı gözyaşı salgısı daha sonra görülür.

Onlu yaşlarda kemik iliği yetersizliğinin ciddi bulguları ve malinite gelişir.

Bazı olgularda kemik iliği yetersizliği cilt bulguları belirmeden ortaya çıkar.

Diğer fizik bulgularDiğer fizik bulgularL k l ki Ağ k d ö llikl dild• Lokoplaki: Ağız mukozasında, özellikle dilde olur. Konjonktiva, anus, uretra ve genital mukozada da lokoplaki olabilirmukozada da lokoplaki olabilir.

• Saçlar: Bazen saç kaybı olabilir. Erken beyazlayabilirbeyazlayabilir.

• Gözler: Nazolakrimal kanal tıkanıklığına bağlı aşırı gözyaşı (epifora) sıktır Konjonktivit bleforitaşırı gözyaşı (epifora) sıktır. Konjonktivit, bleforit, kirpik kaybı, şaşılık, katarakt ve optik atrofi diğer göz bulgularıdırgöz bulgularıdır.

• Kulaklar: Nadiren işitme kaybı vardır.

Dişler: Diş bozuklukları, özellikle dişlerde hızlı ü ü k di k b ktçürüme ve erken diş kaybı sıktır.

İskelet Osteoporo a asküler kemik nekro larİskelet: Osteoporoz, avasküler kemik nekrozları, anormal kemik trabekülasyonları, skolyoz ve mandibular hipoplazi olguların %20 sinde görülürmandibular hipoplazi olguların %20 sinde görülür.

Ürogenital organlar: Hipoplastik testisÜrogenital organlar: Hipoplastik testis, hipospadias, fimozis, uretral stenoz ve atnalı böbrek gibi genital anomaliler görülebilirböbrek gibi genital anomaliler görülebilir.

Gastrointestinal bulgular : %10 oranında görülürGastrointestinal bulgular : %10 oranında görülür. Osefagus darlıkları, hepatomegali, siroz gibi

Akciğer: DK’lı hastalar akciğerlerde fibrozise ve akciğerin damarsal hastalıklarına eğilimlidirler.

Bu komplikasyonlar kök hücre nakli sonrası gelişebildiği gibi nakil olmayan hastalarda da bildirilmektedir.

%10 kadar DK lı olguda fizik anormallik olmadığı bildirilmektedir

Hoyeraal-Hreidarsson sendromu: DKC1 gen ile ilişkili DK nın ağır bir varyantıdır. Serebellar hipoplazi, mikrosefali, büyüme geriliği, immün yetersizlik ve erken ortaya çıkan ağır aplastik anemi ile karakterizedir. Bu sendromda otozomal resesiv geçişin olduğu bir aliede TERT geninde homozigot mutasyon tanımlanmıştır.

Revesz sendromu: Distrofik tırnaklar, lokoplaki, aplastik anemi, mikrosefali, serebellar hipoplazi, büyüme geriliği ve bilateral eksüdatif retinopatiile giden benzer bir sendromdur . Genetik kusur henüz tanımlanmamıştır. Bu iki sendrom DK nın erken çocukluk çağı varyantlarıdır.

Hematolojik bulgular

X k b ğl k l t ö t• X kromozomuna bağlı kalıtım gösteren erkek hastaların %50 si ve otozomal resesiv kalıtılan hastaların %70’i genellikle 10 lu yaşlarda aplastik anemi geliştirmektedirler.

• Kemik iliği yetersizliği geliştirme sıklığı 40 e ğ yete s ğ ge şt e s ğ 0yaşına kadarki dönemde %94 tür. Otozomal dominant grupta ise kemik iliğiOtozomal dominant grupta ise kemik iliği yetersizliği gelişmesi sıklığı daha azdır.

Hematolojik bulgularHematolojik bulgular

• Trombositopeni genellikle ilk hematolojik bulgudur. g

• Buna anemi de başlangıçta eşlik edebilir ve takiben pansitopeni gelişirve takiben pansitopeni gelişir.

• Eritrositler daima makrositerdir ve hemoglobin F artmıştır.

• Başlangıçta kemik iliği hücreselliğinde bir• Başlangıçta kemik iliği hücreselliğinde bir azalma olmayabilir ancak zamanla azalır

İmmünolojik değişikliklerİmmünolojik değişiklikler

İ• İmmünglobulin düzeyinde azalma, T ve B lenfosit sayılarında azalma ve mitojenlere y jcevap olarak azalmış proliferasyon DK lı hastalarda görülebilirhastalarda görülebilir.

• Ağır kombine immün yetersizlik veya C1abetagamaglobulinemi DKC1 gen

mutasyonu gösteren hastalarda y gbildirilmiştir.

Kanser gelişimiKanser gelişimiHastaların en az %10-15 inde 30-40 lı yaşlarda kanser gelişirkanser gelişir.

Ortalama kanser gelişme yaşı 28 dir ve 50 yaştaOrtalama kanser gelişme yaşı 28 dir ve 50 yaşta olguların %35 inde kanser gelişmiştir.

Solid tümörler hematolojik malinitelerden daha sıktır. Kanser tipi genellikle skuamoz hücreli karsinomlarKanser tipi genellikle skuamoz hücreli karsinomlar ve adenokarsinomlardır ve özellikle orafarinks ve gastrointestinal kanalda gelişirgastrointestinal kanalda gelişir. Hastalarda çok sayıda farklı tümörler gelişebilir.MDS ve AML nadiren gelişirMDS ve AML nadiren gelişir.

Genetik Özellikler• Yaşına uyan kontrol hücrelerine kıyasla birinci

persantilden daha kısa telomerleri olan hücrelerpersantilden daha kısa telomerleri olan hücreler, bu hastalık için tanımlanmış mutasyonları da gösteriyorlarsa DK hücreleridirgösteriyorlarsa DK hücreleridir.

• DK lı hastaların tüm lokosit alt gruplarında kısa telomerler vardır. FISH ile gösterilebilir. %90 nın üzerinde duyarlık ve özgünlüğe sahiptir. Fankoni aplastik anemisindeki kromozom kırıklarını saptayan DEB testinin eşdeğeri gibi düşünülebilir.

Fankoni aplastik anemisinden farklı olarak, DK hücreleri klastojenik strese maruzDK hücreleri klastojenik strese maruz kaldıklarında (bleomisin, DEB, MMC ve irradyasyon) normal miktarda kırık y y )gösterirler.

•Telomeraz, kromozom sonlarına 6 nükleotidden oluşan telomer tekrarları (TTAGGGG) ekleyenoluşan telomer tekrarları (TTAGGGG) ekleyen özelleşmiş bir polimerazdır.

Telomerler her hücre bölünmesi ile kısalır ve•Telomerler her hücre bölünmesi ile kısalır ve sonunda apopitozis veya hücre siklusunda durma ile sonuçlanan DNA hasarını uyarırile sonuçlanan DNA hasarını uyarır.

•Telomer tekrarlarının kromozom sonlarına eklenmesi DNA replikasyonu sırasındaki kısalmayıeklenmesi DNA replikasyonu sırasındaki kısalmayı azaltır.

•Normal kişilerde de telomer kısalmasının yaşla•Normal kişilerde de telomer kısalmasının yaşla arttığı gösterilmiştir.

•En çok kısalma bebeklikte olmakta daha sonra•En çok kısalma bebeklikte olmakta, daha sonra kısalma yavaşlamakta ancak yılda 30-40 baz çifti kadar kısalma olmaktadırkadar kısalma olmaktadır.

•Telomer uzunluklarının genetik geçişli olduğu gösterilmiştirgösterilmiştir.

•Kalıtsal ve edinsel birçok kemik iliği yetersizlik ç ğ ysendromunda telomer uzunluğu, artmış replikasyon stresi nedeniyle azalmıştır. p y y ş

•Ancak DK daki telomer kusuru ve dejenerasyon daha ağırdır ve hastalar erken dönemde yaşlanma ğ y şbulguları geliştirirler.

•Kemik iliği yetersizliği telomerlerin erken kısalarak ğ y ğhematopoetik kök hücrelerin çoğalma potansiyellerini azaltması nedeniyle olabilir p y y

DK lı hastalarda günümüze kadar 4 genDK lı hastalarda, günümüze kadar 4 gen tanımlanmıştır.

DK kayıtlarındaki hastaların ancak %40 ında bu 4 tanımlanmış gen gösterilebilmiştir.g ş

•X’e bağlı DK den sorumlu gen Xq28 üzerinde DKC1 protein diskerini kodlar. •TERC ve TERT genleri otozomal gdominant olguları tanımlar. Bu genler telomeraz ve telomeraz enzimleri içintelomeraz ve telomeraz enzimleri için mRNA yı kodlar, telomer devamlılığından

l dsorumludur.•Otozomal resesiv DK olgularının çoğundaki genetik bozukluk tanımlanamamıştır ancak geniş bir ş g şotozomal resesiv DK ailesinde NOP 10 geni tanımlanmıştırgeni tanımlanmıştır

TERT ve TERC genlerindeki heterozigot mutasyonların ailesel idyopatik akciğer fibrozisi olgularının da nedeni olduğu, bu g ğolgularda akciğerlerde oluşan fibrotik dokunun solunum yetersizliğine neden olduğudokunun solunum yetersizliğine neden olduğu gösterilmiştir.

N l k ik iliği hü l i DK l h t lNormal kemik iliği hücreleri, DK lı hastaların kemik iliği stromal hücrelerinde normal gelişim gösterirken, DK lı hastaların kemik iliği öncül hücreleri normal kişilerin ilik stromasında iyihücreleri normal kişilerin ilik stromasında iyi gelişemezler.

Bu durum DK lı hastaların kemik iliğindeki kök hü l d ld ğsorunun kök hücrelerde olduğunu

göstermektedir.

Tanı yaşıTanı yaşı• X’e bağlı DK nın ortalama tanı yaşı 15 yaştır

k 0 3 68 d d ği kt diancak 0,3-68 yaş arasında değişmektedir.

• Tanı yaşı otozomal resesiv olgularda 13 yaş (1,2-42) ve otozomal dominant grupta 25 yaştır (7-58

) Ol l %50 i d ğ it i li iyaş). Olguların %50 sinde ağır sitopeni gelişir.

• Bazı olgularda hematopoetik kök hücre naklinden yıllarca sonra cilt bulgularının ortaya çıkması ile

l di l l tik i d ğil DK ld ğolgunun edinsel aplastik anemi değil DK olduğu anlaşılır.

Tedavi ve prognozp g• Kemik iliği yetersizliğinin ve yapısal

anormalliklerin 10 yaş altında başladığıanormalliklerin 10 yaş altında başladığı olgularda hastalığın daha ağır seyrettiği, hematolojik bozuklukların 20 yaşından sonra j y şbaşladığı olguların ise daha hafif fenotipler olduğu belirtilmektedir.

• Ortalama yaşam süresi 30 yıldır. Ölüm nedeni kemik iliği yetersizliği veya malinitelerdirkemik iliği yetersizliği veya malinitelerdir

• Üç yüz kadar yayınlanmış DK olgusunun• Üç yüz kadar yayınlanmış DK olgusunun yaklaşık %85 i erkektir.

TedaviTedavi

Kemik iliği yetersizliğine yönelik tedavi Fankoni aplastik anemisinde olduğu gibiFankoni aplastik anemisinde olduğu gibi Hb 8 gramın, mutlak nötrofil 500/mm3’ün ve trombosit 30000/mm3 altınave trombosit 30000/mm3 altına düştüğünde başlatılmalıdır .

• Androjenlerj• Hastaların %40 ında düşük doz prednizolon ile

birlikte androjenler kemik iliği fonksiyonlarında j ğ yiyileşme sağlar.

• Büyüme faktörleriyNötrofil sayısının GM-CSF veya G-CSF ile yükseldiğini gösteren az sayıda çalışma vardır.y ğ g y ç şBir hastada eritropoetin ile birlikte G-CSF kullanılmış ve tüm serilerde artış gözlenmiştir. ş ş g şKök hücre nakli için beklerken veya nakil olasılığının olmadığı hastalarda büyüme faktörleri ğ ğ ydenenebilir.

Hematopoetik kök hücre nakli • Ağır aplastik anemi geliştiren olgularda tek şifa şansı HKHN dir. Kardeşler sessiz ş a şa s d a deş e sesstaşıyıcı olabileceğinden lokosit alt gruplarında telomerlerin incelenmesi ve kısa g ptelomerli kardeşlerin kemik iliği vericisi olarak kullanılmaması önerilir.

• En iyi HKHN adayları akciğer sorunu olmayan ve kardeş vericisi olan hastalardırolmayan ve kardeş vericisi olan hastalardır. Birçok organda fibrozis ve damar lezyonları gelişimi ile nakil sonrası erken veya geçgelişimi ile nakil sonrası erken veya geç dönemde mortalite bildirilmektedir.

Hematopoetik kök hücre nakliHematopoetik kök hücre nakli

• Doku grubu uygun akraba vericiden nakil yapılmış 19 yayınlanmış olgudan 11 tanesi y p ş y y ş g3 yıldan uzun süredir yaşamaktadır. Altı olgu 6-29 yılda kaybedilmiştirolgu 6 29 yılda kaybedilmiştir.

• Akraba dışı uyumlu vericiden nakil olmuş 6 hastadan 3 tanesi 3 yıldan uzun süredirhastadan 3 tanesi 3 yıldan uzun süredir yaşamaktadır.

Gelecekteki tedavilerGelecekteki tedaviler gen tedavisig

• DK tek gen kusuru olması ve hedef hücrelerin h t tik kök hü l l d i lhematopoetik kök hücreler olması nedeniyle gen tedavisine aday bir hastalıktır.

• X e bağlı DK taşıyıcılarının fibroblast kültür ğ ş yçalışmalarında X kromozom inaktivasyonları gözlenmiştir. Bu durum normal genin transfer g ş golduğu hücrelerin hasta hücrelere kıyasla hayatta kalma avantajı olduğunu göstermektedir. y j ğ g

gen tedavisigen tedavisi• Kök hücrelere kusurlu genin vahşi tipini sunarak

DK lı hastalardaki sorunu çözmenin mümkün olabileceği görülmektedir.

• Bu işlemin, somatik hücrelerde zaten mutasyon taşıyan genlere bir yararı olmayacağı, solidtaşıyan genlere bir yararı olmayacağı, solid tümör gelişimini önlemeyeceği ancak DK lı hastalarda en önde gelen ölüm nedeni olanhastalarda en önde gelen ölüm nedeni olan kemik iliği yetersizliğini önleyeceği doğaldır.

Prenatal tanı

• Amniotik hücrelerde veya koryon vilus biyopsi örneklerinden prenatal tanı y p pmümkündür.

DK kayıt merkezi: P f I d j D k lProfessor Inderjeet Dokal

Chair of Paediatrics and Child HealthAcademic Department of Paediatrics

Institute of Cell and Molecular ScienceInstitute of Cell and Molecular ScienceBarts and The London

School of Medicine and DentistrySchool of Medicine and Dentistry4 Newark StreetL d E1 2ATLondon E1 2AT

Tel: +44(0)20 7882 2205Fax: +44(0)20 7882 2195email: i.dokal@qmul.ac.ukemail: i.dokal@qmul.ac.uk

• 4,5 yaşında, erkek • 2 yaşında pansitopeni• Hb:9,4 g/dl MCV:95,• WBC:5360 ANS:891• PLT:50000/mm3• El ve ayak tırnaklarında

distrofi (1 yaşından beri)• Ailenin 2. çocuğu• Sağlıklı ağabey, 9yaş• Akraba evliliği yok

• HbF:%17• Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisiKemik iliği aspirasyon ve biyopsisi

hiposelülerSit tik 46 XY• Sitogenetik:46,XY

• İndüklenmiş kromozom kırığı artışı yokdü e ş o o o ğ a t ş yo• DK ya yönelik genetik inceleme kayıt

merke inden istendimerkezinden istendi.

• Ekim 2005 ten beri tedavi ve seyir:• Anapolon (yaklaşık 2-3 mg/kg/gün)+ düşük

doz M prednisolondoz M.prednisolon • HSCT donörü bulunamadı• Enfeksiyon eğilimi, hastanede yatış yok• Anapolon kullanmadığında ES transfüzyonu• Anapolon kullanmadığında ES transfüzyonu

aldı.• Son kan sayımı Hb: 10,4g/dl, WBC:2670

ANS:550 PLT:18000/mm3• Sol gözünde yaşlanma yakınması başladı.

Sapanca GölüSapanca Gölü