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Professor Dr. med. Michael Koziolek
Klinik für Nephrologie & Rheumatologie,
Universitätsmedizin Göttingen
Diuretika in der Hypertoniebehandlung
modifiziert nach Roger GE et al., Am J Physiol Regul Integr Comp Phys 2016 2
A: Akute Druck-Natriurese-Beziehung.
Der Langzeitsollwert des arteriellen Drucks ergibt sich aus der Drucknatriurese (orange) und der täglichen Natriumzufuhr (grün).
Salz und Drucknatriurese (A)
modifiziert nach Roger GE et al., Am J Physiol Regul Integr Comp Phys 2016 3
B: Chronische Drucknatriurese-Beziehung (durchgezogene rote Linie). Änderungen der Natriumzufuhr (grün gestrichelte Linien für niedrige, moderate und hohe Salzzufuhr)verändern die Beziehung zwischen Druck und Natriurese (orange gestrichelte Linien für niedrige, moderate und hohe Salzzufuhr), da sie die neurohumoralen Einflüsse auf die renale Ausscheidungsfunktion (z.B. über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, den renalen Sympathikotonus oder atriale natriuretische Peptide) ausüben. Infolgedessen kann der arterielle Druck bei großen Änderungen der Natriumzufuhr zumindest bei sogenannten „salzresistenten“ Individuen relativ stabil bleiben, bei „salzsensitiven“ hingegen nicht.
Salz und Drucknatriurese (B)
modifiziert nach Lu X et al., Current Hypertension Rep 2018
Als Reaktion auf eine Hochsalzdiät werden Neoantigene erzeugt, die zur Aktivierung des Immunsystems führen. Angeborene Immunzellen wie Monozyten, Makrophagen (MØ), Neutrophile und Dendritische Zellen (DCs) setzen prohypertensive Zytokine frei, die eine Blutdruckerhöhung durch Aktionen im Gefäßsystem, in der Niere und im sympathischen Nervensystem fördern. Dermale Makrophagen können jedoch die Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors C (VEGF-C) bei starkem Salzstress erhöhen, die dermale Speicherung von Natrium einschränken und die durch hohe Salzkonzentration hervorgerufene Blutdruckerhöhung puffern.
4
Salz, Inflammation und Bluthochdruck
• Salz erhöht den Blutdruck, induziert inflammatorische Vorgänge und ist somit an der Entstehung von Endorganschäden beteiligt.
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FAZIT
2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension 6
AllgemeinmaßnahmenSenkung des Blutdrucks ohne Medikamente
2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018; online Aug 25. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339
Altersgruppe Systolische Praxis-Blutdruckzielkorridore unter Behandlung (mmHg) Diastolische Praxis-Blutdruckziel-korridore (mmHg)
Hypertonie + Diabetes + KHK + Schlaganfall/TIA + chronischeNierenerkrankung
18-65 Jahre ≤ 130wenn verträglich
nicht <120
< 140 bis 130wenn verträglich
< 80 bis 7065-79 Jahre < 140 bis 130wenn verträglich
≥ 80 Jahre < 140 bis 130wenn verträglich
Diastolische Praxis-Blutdruckziel-korridore
< 80 bis 70
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Blutdruck-Zielwerte nach ESC/ESH-Leitlinien (Praxisblutdruckmessung)
2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018; online Aug 25. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339 8
Initiierung einer antihypertensiven Therapie bei verschiedenen Praxis-Blutdruckwerten
2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018; online Aug 25. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339
BetablockerErwäge Betablocker bei jeder Therapie, wenn eine spezifische Indikation für deren Anwendung besteht, z.B. Herzinsuffizienz,
Angina, nach Herzinfarkt, Vorhofflimmern oder jüngere Frauen mit oder geplanter Schwangerschaft
Der Therapie-Algorhythmus ist auch für Patienten mit Hypertonie-induziertem Organschaden geeignet, bei zerebrovaskulären Erkrankungen, Diabetes oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit
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Therapie-Strategie bei unkomplizierter Hypertonie
Wallbach und Koziolek, Der Internist 2018
KKB = Kalziumkanalblocker, MRA = Mineralokortikoidantagonist, rsHTN = resistente Hypertonie, rf=refraktäre Hypertonie
10
Stellenwert der Diuretika in der medikamentösen Therapie der arteriellen HTN
• Salz erhöht den Blutdruck, induziert inflammatorische Vorgänge und ist somit an der Entstehung von Endorganschäden beteiligt.
• Auf nahezu allen Stufen der eskalierenden Bluthochdrucktherapie sind Diuretika indiziert.
11
FAZIT
12modifiziert nach Physiologie 2, Thieme, 2015
Diuretika und ihre Wirkweise
Diuretika• K+-Ausschleusende: Hydrochlorothiazid, Chlortalidon, Indapamid,
Furosemid, Torasemid• K+-Sparende: Amilorid, Triamteren, Spironolacton/Eplerenon
Diuretikum Na+ K+ Ca2+
Thiazide ↓↓ ↓ ↑Schleifendiuretika ↓* ↓ ↓Kaliumsparende ↓↓ ↑ →
* Akutwirkung, Natriumtagesbilanz teilweise nicht negativ (durch Kompensationsmechanismen), Einsatz auch bei Hyponatriämie und Überwässerung möglich.
13
Einfluss der Diuretika auf Elektrolyte
Hydro-chlorothiazid
Chlorthalidon Xipamid Indapamid
Typische Dosierung 12,5 – 25 mg 25 – 50 mg 10 – 20 (40) mg 2,5 mg (unret.)1,5 mg (ret.)
Dosierungshäufigkeit (pro d)
1 x 1 x bis 1/48 Std. 1 x 1 x
Bioverfügbarkeit 60 – 80% 64% 100% 100%
Eliminations-HWZ 6 bis 8 Std (länger bei CKD)
~50 Std 7 Std. 15-18 Std.
Wirkdauer 6-12 Std. 44-60 Std. 12-24 Std. 18-24 Std.
Photosensibilisierung/ Lichtempfindlichkeit
ja (gelegentlich) ja (selten) ja (selten) nicht bekannt
EU-Risikobewertungs-verfahren aufgrund nicht-melanozytärem Hautkrebs
ja nein nein nein
dialysierbar nein nein nein nein
Anwendung bei CKD Nicht bei GFR < 30 ml/min, Cave bei GFR 30-60 ml/min
14
modifiziert nach Fachinformation zu : Hydrochlorothiazid (10/2018), Chlorthalidon 9/2014), Xipamid (11/2014), Indapamid 2,5 mg (10/2017)
Thiazid-Diuretika und deren Analoga mit Zulassung zur HTN-Behandlung (1)
Hydro-chlorothiazid
Chlorthalidon Xipamid Indapamid
AntihypertensiveWirkung
-19,5/-13 mmHg -14/-8 mmHg(Am J Hypert 2002; Arch Bras Cardiol1992)
-17/-15 mmHg(Curr Med Res Opin1980; n=22; 20 mg/Tag)
-24/-13.1 mmHg(Curr Med Res Opin2005; n=444; 1.5 mg ret/Tag)
Wirksamkeit in klinischenEndpunktstudien
MIDAS-Studie (JAMA 1996)883 Patienten12,5-25 mg HCT (1-2x tgl.) vs. Isradipin2,5-5 mg (2x tgl.)
ALLHAT-Studie (JAMA 2002)33.357 PatientenChlorthalidon(12,5-25 mg/d) vs. Lisinopril vs. Amlodipin
- ADVANCE-Studie (Lancet 2007)
15
Thiazid-Diuretika und deren Analoga mit Zulassung zur HTN-Behandlung (2)
Roush G. et al. Hypertension 2015;65(5):1041-1046.
n.s. = nicht signifikant
16
Metaanalyse (883 Patienten):Vergleich der Blutdrucksenkung von HCT vs. Chlorthalidon
und Indapamid
Ames et al., Am J Cardiol 1996; 77: 12B-16B; Bakris et al., Diabetes Care 2006; Füsgen, EuroJGer 2001; ns = nicht signifikant; HCT = Hydrochlorothiazid
Lipidprofil:Veränderungen nach 1 Jahr in %
HbA1c: Veränderungen nach 3 Monaten
17
Metabolische Effekte: Lipide und HbA1c Indapamid vs. HCT
modifiziert nach Verdechia P. Hypertension 2004; 43: 963-9
Neumanifestation Typ 2 Diabetes mellitus
n = 795 unkontrollierte Hypertoniker
Dosierung HCT: 12,5-25mg/Tag
Beobachtungszeitraum: Median 3,1 Jahre
18
Metabolische Effekte: Entwicklung eines Diabetes
modifiziert nach Chen P et al. Am J Hypertens. 2015;28(12):1453-1463
Rela
tive
Risik
ored
uktio
n vs
. Ko
ntro
lle (%
)
19
Einfluss Thiazid-Analoga vs. Thiazid-Diuretika auf das kardiovaskuläre Outcome
Indapamid*(1,5 mgSR o. 2,5 mg)
Chlortalidon* (12,5 – 50 mg)
HCT*(12,5 – 50 mg)
EinnahmeIndikation Hypertonie
1 x täglich1 Anfangsdosis: 1xtäglich Erhaltungsdosis: jeden 2. Tag5
1 x täglich4
Halbwertzeit 18 Stunden1 50 Stunden5 6-8 Stunden4
Blutdrucksenkung6-8 +++ ++ +
24h Wirksamkeit2,9 X
StoffwechselneutralitätGlucose, Lipide)3
X X
Prävention Schlaganfall und Herzinsuffizienz10-12
X
Nierenschutz13 X X
Reduktion Gesamtmortalität11
X X
*Handelsübliche Dosierungen20
1. Grimm M et al., Curr Med Res Opin 1983, Vol8;Suppl32. Roush G et al., Hypertension 2015;65(5):1041-10463. Fachinformation Perindopril-Arginin/Indapamid (2/2018)4. Fachinformation HCT (5/2018)5. Fachinformation Chlorthalidon (7/2015)6. Liang W et al., J Cell Mol Med 2017;21(11):2634-26427. Williams B et al., Eur Heart J.2018;00:1-988. Olde Enbering RH et al.,Hypertnsion2015;65(5):1033-1040 9. Roush GR et al., Am J Hypertens.2016;29(10):1130-113710. Beckett NS et al., N Engl J Med.2008;358(18):18887-189811. Thomopoulos C et al., J Hypertens.;33(2):195-21112. Chen P et al.,Am J Hypertens.2015;28(12):1453-146313. Wang S. et al., J Hum Hypertens.2017;31:848-854
Vergleich Thiaziddiuretika und deren Analoga
modifiziert nach 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension 21
Kontraindikationen für Diuretika zur Hochdruckbehandlung
• Salz erhöht den Blutdruck, induziert inflammatorische Vorgänge und ist somit an der Entstehung von Endorganschäden beteiligt.
• Auf nahezu allen Stufen der eskalierenden Bluthochdrucktherapie sind Diuretika indiziert.
• Thiaziddiuretika und deren Analoga unterscheiden sich im Hinblick auf Effizienz, pleiotrope Effekte, Pharmakokinetik und Nebenwirkungen.
22
FAZIT
Furosemid TorasemidTypische Dosierung 10 - 40 mg 2,5 – 5 mg
Dosierungshäufigkeit (pro d) 1 - 3 x 1 x
Bioverfügbarkeit 95% (bis 10% bei CKD) ~80-90%
Eliminations-HWZ 2-3 Std (länger bei CKD) 3-4 Std
Photosensibilisierung/ Lichtempfindlichkeit
Ja (gelegentlich) Ja (sehr selten)
EU-Risikobewertungs-verfahren aufgrund nicht-melanozytärem Hautkrebs
nein nein
dialysierbar nein nein
Besonderheiten Proteinbindung > 90%VasodilatationReboundphänomen
Proteinbindung > 90%VasodilatationAusscheidung über dieLeber
Anwendung bei CKD Nicht bei Anurie, Cave bei akuter Nierenschädigung
23modifiziert nach Fachinformation zu : Furosemid (07/2016) und Torasemid (04/2016)
Schleifendiuretika mit Zulassung zur HTN-Behandlung
Furosemid Torasemid
Antihypertensive Wirkung n=50; 30 mg ret./Tag; für 12 Wo. Zusätzl. zu ß-Blocker-11/-6 mmHg(Acta Med Scand 1987)
n=66; 2,5 mg/Tag; für 12 Wochen -25/-18 mmHg(Arzneimittelforschung 1988)
Wirksamkeit in klinischenEndpunktstudien
n=1377; 40 mg/Tag vs. 10 mg Torasemid/andere Diuretika; 1 Jahr; Patienten mit Herzinsuffizienz; Gesamtmortalität 4,5% Furosemid vs. 2,2 TorasemidTORIC-Studie (Eur J Heart Fail 2002)
n=1377; 40 mg/Tag vs. 10 mg Torasemid/andere Diuretika; 1 Jahr; Patienten mit Herzinsuffizienz; Gesamtmortalität 4,5% Furosemid vs. 2,2 TorasemidTORIC-Studie (Eur J Heart Fail 2002)
24
Schleifendiuretika: Furosemid und Torasemid
• Salz erhöht den Blutdruck, induziert inflammatorische Vorgänge und ist somit an der Entstehung von Endorganschäden beteiligt.
• Auf nahezu allen Stufen der eskalierenden Bluthochdrucktherapie sind Diuretika indiziert.
• Thiaziddiuretika und deren Analoga unterscheiden sich im Hinblick auf Effizienz, pleiotrope Effekte, Pharmakokinetik und Nebenwirkungen.
• Die Schleifendiuretika Furosemid und Torasemid unterscheiden sich v.a. im Hinblick auf ihre Pharmakokinetik.
25
FAZIT
Wallbach und Koziolek, Der Internist 2018 26
Vorgehen bei scheinbarer Therapieresistenz
modifiziert nach Wiliams et al. Lancet 2015 27
Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin todetermine the optimal treatment for drug-resistant hypertension
(PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial.
Williams B, MacDonald T2, Morant S, Webb DJ, Sever P, McInnes G, Ford I, Cruickshank JK, Caulfield MJ, Salsbury J, Mackenzie I, Padmanabhan S, Brown MJ; British Hypertension Society's
PATHWAY Studies Group.
Die beste Option bei „resistenter“ Hypertonie
modifiziert nach Wiliams et al. Lancet 2015 28
PATHWAY-2-Studie
modifiziert nach Wiliams et al. Lancet 2015 29
Spironolacton bei therapie-resistenter HypertoniePATHWAY-2-Studie
modifiziert nach Carey RM et al., Hypertension 2018 30
Vorgehen bei resistenter Hypertonieamerikanische Leitlinien (1)
modifiziert nach Carey RM et al., Hypertension 2018 31
www.clinicaltrials.gov
Vorgehen bei resistenter Hypertonieamerikanische Leitlinien (2)
• Salz erhöht den Blutdruck, induziert inflammatorische Vorgänge und ist somit an der Entstehung von Endorganschäden beteiligt.
• Auf nahezu allen Stufen der eskalierenden Bluthochdrucktherapie sind Diuretika indiziert.
• Thiaziddiuretika und deren Analoga unterscheiden sich im Hinblick auf Effizienz, pleiotrope Effekte, Pharmakokinetik und Nebenwirkungen.
• Die Schleifendiuretika Furosemid und Torasemid unterscheiden sich v.a. im Hinblick auf ihre Pharmakokinetik.
• Im Falle einer therapie-resistenten Hypertonie sollten primär lang-wirksame Thiazide oder Thiazid-ähnliche Diuretika mit RAAS-Blockern und Ca2+-Antagonisten kombiniert werden. Als viertes Medikament sollte ein Mineralokortikoidantagonist dazu gegeben werden.
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FAZIT
Diese Fortbildung wird Ihnen auf cme.medlearning.de mit freundlicher Unterstützung von Servier Deutschland GmbH angeboten. (€ 9.500,00).
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