Therapie von Knochenmetastasen - cme.medlearning.de · **Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder

Prof. Dr. med.Hartmut Link

Praxis für Hämatologie und Onkologie, Kaiserslautern

Therapie von Knochenmetastasen– Leitlinienbasierte Empfehlungen zur Knochengesundheit von Krebspatienten –

Inhalte

Knochenmetastasen: Pathophysiologie, Vorkommen, klinische Bedeutung

Diagnose, Serumuntersuchungen (Biomarker)

Therapie von Knochenmetastasen

Prävention skelettaler Morbidität bei Knochenmetastasen

Empfehlungen für die Praxis (Dosierung, Behandlungsschema, Sicherheit)

Fazit für die Praxis

Knochenmetastasen – Pathophysiologie, Vorkommen, klinische Bedeutung

Der Teufelskreis der Knochenzerstörung bei Knochenmetasen1-3

1 Boyle WJ et al., Nature 423:337–42, 2003.2 Roodman GD. N Engl J Med 350(16):1655–64, 2004.3 Weilbaecher KN, Guise TA, McCauley LK. Nat Rev Cancer 11(6):411–25, 2011.

Osteoblasten und andere Knochenzellen erhöhen die Expression von RANK-Ligand.

2

Tumorzellen: Sekretion von Faktoren, die Osteoblasten zur Sekretion von RANK-Ligand anregen.

1

Knochenresorption: Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus der Knochen-matrix, die die Tumoraktivität fördern.

4

Überexpression von RANK-Ligand: verstärkte Bildung und Funktion sowie längeres Überleben von Osteo-klasten übermäßige Knochenresorption.

3

Knochenmetastasen treten am häufigsten bei Patienten mit Nierenzell-, Bronchial-, Mamma- oder Prostatakarzinom oder Multiplem Myelom auf.1-5

Von einer Knochenmetastasierung ist hauptsächlich das Achsenskelett betroffen, also Wirbelsäule, Rippen und Becken, aber auch in Humerus und Femur können Knochenmetastasen auftreten.

Vorkommen – Knochenmetastasen

1 Suva LJ, et al. Nat Rev Endocrinol 7:208–18, 2011.–

–4 Parker C, et al. –

–

2 Riihimäki M, et al. Lung Cancer 86:78 84, 2014.3 Kuchuk I, et al. J Bone Oncol 2:137 44, 2013.

N Engl J Med 369:213 23, 2013.5 Raje N, et al. The Lancet 19: 3 370 81, 2018.

Wirbelsäule

Rippen

Becken

Humerus

Femur

0

20

40

60

80

100

Mamma-karzinom

MultiplesMyelom

Bronchial-karzinom

Nierenzell-karzinom

Prostata-karzinom

Inzi

denz

von

Knoc

henm

etas

tase

n(in

%)

73 %

Bis zu90 %

39 %

90 %

32 %

Vorkommen – SREs1-3

1 Lipton A, et al., Cancer 88(5):1082–90, 2000.2 Saad F, et al., J Natl Cancer Inst 94(19):1458–68, 2011.3 Rosen LS, et al., Cancer 100(12):2613–21, 2004.

Knochenmetastasen treten vor allem in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium auf und führen oft zu Knochenkomplikationen (SREs, skeletal related events).

SREs sind: − operative Eingriffe − Hyperkalzämie

− pathologische Fraktur− Bestrahlung− Rückenmarkkompression

SRE stellen eine erhebliche Belastung für die Patienten und das Gesundheitssystem dar1

Direkte Konsequenzen für Patienten:SchmerzenPathologische FrakturRückenmarkkompressionOperation am Knochen

Indirekte Konsequenzen für Patienten:Schlechterer physischer, funktionaler und emotionaler StatusVerringerte funktionale UnabhängigkeitVerringerte AlltagsaktivitätKlinikbesuche/-aufenthalte

Nutzung der Ressourcen:Erhöhte tumorassoziierte BehandlungskostenErhöhte Rate an Klinikbesuchen/-aufenthaltenKosten für SRE-Prävention

1 Martin M, et al., Clin Cancer Res 18(17):4841–9, 2012.

Diagnose, Serumuntersuchungen (Biomarker)

Diagnose

Konventionelle Röntgenaufnahme

Geringe Sensitivität (45-50 %)1,2

Es können nur Läsionen mit > 1 cm im Durchmesser und ab dem Verlust von 30-50 % der Knochenmasse erkannt werden1,2

Vorteil: Abschätzung des Frakturrisikos2

Knochenszintigraphie1

Sensitiver als die konventionelle Röntgen-aufnahme (außer bei MM Patienten)

Allerdings bei nur geringer Spezifität(keine Abgrenzung zu z.B. Arthrose)

1 H. Link (2014), Therapie von Knochenmetastasen, Onkologe 2014, Online publiziert: 16. Juli 2014.2 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen-Langversion 1.1, 2017, AWMF

Registernummer: 032/054OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html (Zugriff am 05.12.2018).

Computertomographie (CT)

Detektiert Knochen- und Weichteilveränderungen1

Hohe Spezifität (95 %)2

Kann zur Diagnose spinaler Metastasenherangezogen werden1

Erlaubt Stabilitätsbeurteilung bei ausgedehnterDestruktion der knöchernen Substanz2

Ist bei der bioptischen Sicherung vonKnochenläsionen nützlich1

Diagnose



Kernspintomographie (MRT)

Ermöglicht im Gegensatz zur Röntgen-aufnahme und Knochenszintigrafiedie direkte Visualisierung von Metastasen1

Erlaubt die Abschätzung des Weichteilanteilsund somit eine mögliche Vorhersage einer Rückenmark- oder Nervenkompression2

Bevorzugtes bildgebendes Verfahren beiRückenmarkskompression1

Positronenemissionstomographie (PET)1

Ermöglicht Visualisierung funktioneller Aspekte

Stellenwert in der Routinediagnostik von Knochenmetastasen ist unklar

Diagnose



Verlaufskontrolle1

Die Beurteilung ist nicht einfach, da weniger die Größenänderung der Läsion als vielmehr Zerstörung und Reparatur beurteilt werden müssen.

Bei Knochenmetastasen gelten eigene Beurteilungskriterien für das Ansprechen.

Von einer Tumorregression ist dann auszugehen, wenn eine Sklerosierung der bekannten lytischen Metastasen festzustellen ist und es keinen radiologischen Hinweis auf neue Läsionen gibt.

Diagnose

1 Costelloe CM, Chuang HH, Madewell JE, Ueno NT. J Cancer 1:80–92, 2010.

Ein erhöhter Knochenmetabolismus wird durch verschiedene Biomarker in Blut und Urin angezeigt, wie etwa die „cross-linked collagen peptides“ als osteolytischeKollagenabbauprodukte.

Zu diesen gehören:

− CTx (C-terminales Telopeptid des Typ-I-Kollagen)

− NTx (quervernetztes N-terminales Telopeptid des Typ-I-Kollagen)

− PINP (Prokollagen-I-N-terminale Peptide) und PICP (Prokollagen-I-C-terminale Peptide) als terminale Peptide, die von Prokollagen vor der Integration in neue Knochenmatrix abgespalten werden

Serumuntersuchungen (Biomarker)1,2

1 H. Link (2014), Therapie von Knochenmetastasen, Onkologe 2014, Online publiziert: 16. Juli 2014.2 Stewart AF. N Engl J Med 352(4):373–9, 2005.

Serumuntersuchungen (Biomarker)1-3

Biomarker ermöglichen keine Aussagen zu individuellen Knochenläsionen, zudem sind Änderungen ihrer Konzentration nicht krankheitsspezifisch.

Die größte Bedeutung von Biomarkern könnte in der Identifizierung von Patienten mit hohem Risiko für Knochenmetastasen oder Progression von Knochenläsionen liegen.Diese Aspekte werden derzeit in Studien evaluiert.

Bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und Knochenmetastasen hat sich gezeigt, dass erhöhte Serumwerte für verschiedene Knochenumsatzmarker mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert sind und bei der Identifizierung prognostischer Subgruppen helfen können.3

1 H. Link (2014), Therapie von Knochenmetastasen, Onkologe 2014, Online publiziert: 16. Juli 2014.2 Stewart AF. N Engl J Med 352(4):373–9, 2005.3 Lara Jr PN, et al. Cancer Treat. Res. Commun.16:18-23, 2018.

Therapie von Knochenmetastasen

Therapie von Knochenmetastasen1,2

Therapieoptionen

Strahlentherapie

Einzeldosisbestrahlungoder fraktionierte

Bestrahlung

Therapie mit Radionukliden

Antiresorptive Therapie Bisphosphonate

RANKL-AntikörperOperative Intervention

Andere systemische Therapien (u.a.

Zytostatika, immunmodulierende

Therapie)

Patienten mit Knochenmetastasen werden meist palliativ behandelt.

Um die bestmögliche Versorgung zu gewährleisten, sollte hier eine multidisziplinäre Zusammenarbeit erfolgen.

1 Coleman R, et al., Ann Oncol. Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.2 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen-Langversion 1.1, 2017, AWMF


1 Lutz S, Chow E. J Bone Oncol 1(1):18–23, 2012.

Therapie von Knochenmetastasen – Strahlentherapie1,2

Lokale Strahlentherapie

Sehr effektiv bei Knochenschmerzen (85 % Ansprechrate, 50 % vollständige Schmerzfreiheit)

Zur Schmerzminderung bei ossären Metastasen ist die Einzeldosisbestrahlung einer fraktionierten Strahlentherapie grundsätzlich vorzuziehen, zumal beide Verfahren ähnlich gut wirksam sind.1

Indikationen Bei wenigen lokalisierten Metastasen Lokalisierter Tumorschmerz (drohende) pathologische Fraktur (drohendes) Querschnittssyndrom Nach operativer Versorgung einer Knochenläsion

Wirkmechanismus Abtötung und Inaktivierung proliferationsfähiger Tumorzellen Hemmung des Entzündungsprozesses durch Verminderung der Leukozytenzahl und

Beeinflussung schmerzinduzierender Mediatorsubstanzen

1 Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al., N Engl J Med 369(3):213–23, 2013.

Therapie von Knochenmetastasen – Strahlentherapie

Radionuklidtherapie

Verwendete Radionuklide bei multiplen Knochenmetastasen:− Strontium-89− Samarium-153-EDTMP− Radium-223

Die Radionuklide bzw. die daran gekoppelten Bisphosphonate lagern sich an den Hydroxylapatit des metastatisch aktivierten Knochens an und wirken lokal durch β- oder α-Strahlung.

Bei Patienten mit Prostatakarzinom und ausschließlich ossären Metastasen zeigte zudem der knochenspezifische α-Strahler 223Radium-Dichlorid einen signifikanten Überlebensvorteil.1

1 Papapoulos SE. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 22(5):831–47, 2008.

Therapie von Knochenmetastasen – Antiresorptive Therapie

Bisphosphonate

Bisphosphonate sind Pyrophosphate mit einem zentralen Kohlenstoffatom. Die Seitenketten am zentralen Kohlenstoffatom bestimmen die Affinität zu Hydroxylapatit und damit die relative Wirkstärke der verschiedenen Bisphosphonate.

Bisphosphonate hemmen Osteoklasten direkt, dadurch wird die Knochenresorption vermindert und die Mineralisation verstärkt.1

Stickstoffhaltige Bisphosphonate hemmen die Osteoklasten stärker und werden daher in der antiresorptiven und osteoprotektiven Therapie bevorzugt.

1 Whyte MP. N Engl J Med 354(8):860–3, 2006.2 Brown JE, Coleman RE. Nat Rev Clin Oncol 9(2):110–8, 2012.3 Fizazi K, et al., J Clin Oncol 27:1564–71, 2009.4 Coleman R, et al., Ann Oncol. Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.

Therapie von Knochenmetastasen – Antiresorptive Therapie

RANKL-Antikörper – Denosumab

Denosumab ist ein voll humaner monoklonaler Antikörper mit hoher Affinität und Spezifität für den humanen RANK-Liganden (RANKL).

Denosumab inhibiert ähnlich wie Osteoprotegerin die Interaktion von RANKL mit RANK auf den Osteoklasten.1,2

Denosumab wird als therapeutischer Antikörper gleichmäßig im Skelett verteilt. Demgegenüber erreichen Bisphosphonate aufgrund ihrer strengen Affinität zu Hydroxylapatit und aktivem Knochenumbau nicht alle Knochenbereiche.

Denosumab zeigt auch nach ineffektiver Bisphosphonattherapie gute Wirksamkeit bei Skelettmetastasen.3

Denosumab ist wirksamer als Zoledronsäure bei der Prävention von Knochenkomplikationen aufgrund von Knochenmetastasen solider Tumoren.4

Therapie von Knochenmetastasen –antiresorptive Therapie1-5

1 Boyle WJ et al., Nature 423:337–42, 2003.2 Roodman GD. N Engl J Med 350(16):1655–64, 2004.3 Green JR. Oncologist 9(Suppl 4):3–13, 2004.4 Mundy GR. Nat Rev Cancer ;2:584–93; 2002.5 McClung MR, et al. N Engl J Med;354:821–31; 2006.

RANK-Ligand

Osteoblast

Tumorzelle

Osteoklast

Bisphosphonate

Osteoblasten und andere Knochenzellen erhöhen die Expression von RANK-Ligand

2

Tumorzellen: Sekretion von Faktoren, die Osteoblasten zur Sekretion von RANK-Ligand anregen

1

Überexpression von RANK-Ligand: verstärkte Bildung und Funktion sowie längeres Überleben von Osteo-klasten übermäßige Knochenresorption

3

Knochenresorption: Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus der Knochen-matrix, die die Tumoraktivität fördern

4

Denosumab fängt freien RANK-Ligand ab und hemmt dadurch Bildung, Funktion und Überleben der Osteoklasten.

Bisphosphonate werden bei der Knochenresorption von den Osteoklasten aufgenommen und wirken erst dort. Sie hemmen Enzymwege und induzieren eine Inaktivierung oder Apoptose der Osteoklasten.



1 Coleman R, et al., Ann Oncol. Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.2 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen-Langversion 1.1, 2017, AWMF

Registernummer: 032/054OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html (Zugriff am 05.12.2018).3 Zometa: EPAR – Product Information. European Medicines Agency [08.08.2018], https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/zometa-epar-product-

information_de.pdf [cited 05.12.2018]. 4 Denosumab : EPAR - Product Information - European MedicinesAgency [24.05.2018], https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/xgeva-epar-product-

information_de.pdf [cited 05.12.2018].

Bisphosphonate und Denosumab haben sich auf der Basis vieler randomisierter Vergleichsstudien als effektive Medikamente etabliert, um skelettale Komplikationen bei Knochenmetastasen signifikant zu verzögern oder zu verringern.1,2

Dies gilt sowohl für das erste Auftreten als auch für die gesamte Anzahl skelettalerEreignisse.1

Beide sind zugelassen zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund von soliden bzw. auf das Skelett ausgedehnten Tumorerkrankungen.3,4

In Bezug auf die Wirksamkeit ist Zoledronsäure tumorübergreifend das wirksamste Bisphosphonat und Denosumab der Zoledronsäure überlegen.1

Wirksamkeitsvergleich von Bisphosphonaten und Denosumab

Prostatakarzinom: Denosumab ist wirksamer als Zoledronsäure1

Längere Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation (+3,6 Monate [20,7 vs. 17,1 Monate])

sowie Überlegenheit bei kumulativer durchschnittlicher Anzahl von Knochenkomplikationen.

Längere Zeit bis zur zweiten und nachfolgenden Knochenkomplikation, daraus resultierend niedrigere kumulative Inzidenz von Knochenkomplikationen (-18 %).

20,7 MONATEDenosumab

(n = 950)

17,1 MONATEZoledronsäure

(n = 951)

+3,5 MONATE**Ohne Knochen-komplikationen

HR = 0,82 (95 % KI: 0,71-0,95)p = 0,008 für Überlegenheit

**Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren.

1 Fizazi K, et al., Lancet 377(9768):813–22, 2011.


Mammakarzinom:1-4 Denosumab ist wirksamer als Zoledronsäure2,3

Längere Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation(26,4 Monate bei Zoledronsäure-Patienten vs. NA bei Denosumab-Patienten)

Überlegene Prävention nachfolgender Knochenkomplikationen sowie Risikoreduktion von Knochenkomplikation

1 Lipton A, et al., Cancer 88(5):1082–90, 2000.

4 Scagliotti GV, et al., J Thorac Oncol 7(12):1823–9, 2003.

2 Martin M, et al., Clin Cancer Res 18(17):4841–9, 2012.3 Stopeck AT, et al., J Clin Oncol 28(35):5132–9, 2010.

64 % Risiko von SREs ohne Bisphosphonate nach 2 Jahren1

-33 % Risikoreduktion mit Pamidronsäure1

-20 % Risikoreduktion mit Zoledronsäure4

-23 % Risikoreduktion mit Denosumab2,3


Mammakarzinom: Denosumab ist wirksamer als Zoledronsäure1,2

Verzögerte Progression (+4 Monate) zu moderaten und schweren Schmerzen

Geringere Verschlechterung der Schmerzintensität

Höherer Anteil von Patienten (+10 %) mit relevanter Verbesserung der Lebensqualität, unabhängig vom zugrunde liegenden Schmerzniveau

1 Martin M, et al., Clin Cancer Res 18(17):4841–9, 2012.2 Stopeck AT, et al., J Clin Oncol 28(35):5132–9, 2010.


Andere solide Tumoren: Denosumab ist wirksamer als Zoledronsäure*,1-3

Mehr Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation(+4,3 Monate [20,6 vs. 16,3 Monate])2

Signifikant verlängertes Überleben bei Lungenkrebs (+1,2 Monate):3

* andere solide Tumoren: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), Nierenzellkarzinom, Multiples Myelom, Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC), weitere Tumorarten

1 Henry DH, et al., J Clin Oncol 29(9):1125–32, 2011.2 Henry D, et al., Support Care Cancer 22(3):679–87, 2014.3 Scagliotti GV, S et al., J Thorac Oncol 7(12):1823–9, 2012.

Prävention skelettaler Morbidität bei Knochenmetastasen –ESMO Leitlinien 2014

1 Coleman R, et al., Ann Oncol Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.

Alle Mammakarzinom Patientinnen und alle Prostatakarzinom Patienten mit Knochenmetastasen sollten unabhängig davon, ob Schmerzen bestehen, mit Zoledronsäure oder Denosumab behandelt werden.

Zoledronsäure oder Denosumab werden bei ausgewählten Patienten mit soliden Tumoren und Knochenmetastasen empfohlen. Sie sollten dann zum Einsatz kommen, wenn die Lebenserwartung >3 Monate beträgt und ein hohes Risiko skelettalerEreignisse angenommen wird.1

Zoledronsäure ist Clodronsäure beim Multiplen Myelom mit signifikant weniger Skelettereignissen überlegen (27 % vs. 35,3 %).1

Prävention skelettaler Morbidität bei Knochenmetastasen –Multiples Myelom

1 Morgan GJ, et al., Lancet Oncol 12(8):743–52, 2011.


Wenn Zoledronsäure zur Standarderstlinientherapie gegeben wurde:1

Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 44,5 auf 50 Monate und des medianen progressionsfreien Überlebens von 17,5 auf 19,5 Monate

Signifikante Reduktion der Todesrate um 16 % (p=0,012)

1 Morgan GJ, et al., Lancet 376(9757):1989–99, 2010.


1 Terpos E, et al., J Clin Oncol 31(18):2347–57, 2013.2 Morgan GJ, et al., Lancet 376(9757):1989–99, 2010.3 Denosumab : EPAR - Product Information - European MedicinesAgency [24.05.2018], https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/xgeva-epar-product-


Die Leitlinien der International Myeloma Working Group (2013) empfehlen bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom die prophylaktische Therapie mit Pamidronat oder Zoledronsäure in Ergänzung zur systemischen Myelomtherapie, um skelettale Ereignisse zu vermeiden.1

Generell sollten Bisphosphonate bei Patienten mit ausgeprägter Osteopenie oder Osteoporose gegeben werden.

Zoledronsäure sollte gegenüber Clodronsäure wegen seines möglichen Anti-Myelomeffekts und Vorteilen für das Überleben der Patienten bevorzugt werden.1 Die Verlängerung des Überlebens ist unabhängig vom Auftreten skelettaler Ereignisse.2

Neben Bisphosphonaten kann auch Denosumab zur Prävention skelettbezogener Komplikationen eingesetzt werden.3

Schmerzmanagement onkologischer Patienten mit Knochenmetastasen – ESMO Leitlinien 2018

1 Fallon M, et al., Ann Oncol Oct;29 Suppl 4:iv166-iv191, 2018.doi: 10.1093/annonc/mdy152, 2 Coleman R, et al., Ann Oncol Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.

In der Therapie von Knochenschmerzen spielt die Kombination von Analgetika mit unter anderem der zielgerichteten Therapie mit Denosumab eine wichtige Rolle.1

Bisphosphonate können als Teil des Therapieregimes zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen und einer guten Prognose in Betracht gezogen werden.1

Denosumab ist eine Alternative zu Bisphosphonaten für die Behandlung von Patienten mit ossären Manifestationen bei soliden Tumoren und dem Multiplen Myelom.1

Vor der Anwendung von Bisphosphonaten oder Denosumab sind interventionellezahnärztliche Maßnahmen erforderlich bzw. abzuschließen.1,2

Empfehlungen für die Praxis(Dosierungen, Behandlungsschema,

Sicherheit)

Generell ist die Datenlage für die Auswahl eines Bisphophosphonats gering. Mehrere Studien belegen allerdings einen Vorteil durch Denosumab verglichen mit Zoledronsäure.

Die knochenmodifizierende Therapie sollte beginnen, sobald Knochenmetastasen nachgewiesen sind, um das erste Skelettereignis hinauszuschieben und nachfolgende Komplikationen durch Knochenfiliae zu vermeiden.

Empfehlungen für die Praxis – Zulassungsstatus und Dosierung1-3

1 Coleman R, et al., Ann Oncol Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.2 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen-Langversion 1.1, 2017, AWMF

Registernummer: 032/054OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html (Zugriff am 05.12.2018).3 Denosumab : EPAR - Product Information - European MedicinesAgency [24.05.2018], https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/xgeva-epar-product-


Bem.: * Bei diesen Wirkstoffen ist eine tägliche Substitution von zusätzlich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D erforderlich.

Wirkstoff Dosierung und Verabreichung2

Zulassungsstatusin der EU1-3

RANKL-Antikörper

Denosumab 120 mg s.c. alle 4 Wochen*

Alle soliden Tumoren,Multiples Myelom, Riesenzelltumoren des Knochens

Bisphosphonate

Zoledronsäure 4 mg i.v. alle 3-4 Wochen*

Alle soliden Tumorenund Multiples Myelom

Pamidronat 90 mg i.v. alle 3-4 Wochen

Mammakarzinom und Multiples Myelom

Clodronsäure 1600 mg p.o. täglich Osteolytische Läsionen

Ibandronat 50 mg p.o. täglich* Mammakarzinom

Ibandronat 6 mg i.v. alle 3-4 Wochen* Mammakarzinom

Empfehlungen für die Praxis – Behandlungsschema1,2

Einbeziehung der gezielten Behandlung von Anfang an:

Bereits bei Diagnose einer metastatischen Knochenerkrankung sollte eine gezielte Skelettbehandlung einsetzen.1

Unabhängig von der Symptomatik wird der Beginn einer Behandlung mit Denosumab oder Zoledronsäure bei allen Patienten mit metastasiertem Brustkrebs oder kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit Knochenmetastasen empfohlen.1

Patienten mit soliden Tumoren und Knochenmetastasen profitieren von der frühen Initiierung einer osteoprotektiven Therapie, da so die Zeit bis zum Auftreten von SREs verlängert wird. Die Therapie sollte innerhalb von 3 Monaten nach Diagnose der Knochenmetastasen eingeleitet werden.2

1 Coleman R, et al., Ann Oncol Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.2 Intorcia M et al. Supportive Care in Cancer 2018, 26 (Suppl 2):S39–S364.

Empfehlungen für die Praxis – Behandlungsschema

Kontinuierliche osteoprotektive Therapie:1

Kontinuierliche Behandlung wird bei Progression vorhandener Knochenmetastasen, einer kürzlich aufgetretenen Knochenkomplikation und/oder erhöhten Knochenresorptionsmarkern empfohlen.

Die Pharmakokinetik von Denosumab spricht gegen eine nicht-kontinuierliche Behandlung. Bei metastatischer Knochenerkrankung scheint Denosumab eine monatliche Therapie zu erfordern.

Eine osteoprotektive Therapie bei metastatischen Knochenkrankheiten sollte unbegrenzt und über die gesamte Dauer der Erkrankung erfolgen.

1 Coleman R, et al., Ann Oncol Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.

Empfehlungen für die Praxis – Sicherheitsaspekte

„Bisphosphonate und Denosumab sind gut verträgliche Substanzen.“1

Die wichtigsten Nebenwirkungen knochenmodifizierender Substanzen sind Kieferosteonekrosen und eine Hypokalzämie.2

Eine Kontrolle der Calciumwerte ist insbesondere unter Denosumabtherapieerforderlich. 2

Zur Prävention sollten Patienten – außer bei bestehender Hyperkalzämie – zusätzlich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten. 2

1 H. Link, Onkologe 2014, Online publiziert: 16. Juli 2014.2 Coleman R, et al., Ann Oncol Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.


Eine Medikamenten-induzierte Kieferosteonekrose liegt beim Zutreffen folgender Trias vor:1

Mehr als 8 Wochen freiliegender Kieferknochen

Laufende oder frühere Einnahme von osteoprotektiven (Bisphosphonate/Denosumab) oder antiangiogenetischen Arzneimitteln

Keine Kopf-Hals-Strahlentherapie in der Anamnese und keine Metastasierung

In der Analyse von drei Zoledronsäure/Denosumab-Vergleichsstudien zeigte sich kein signifikanter substanzspezifischer Unterschied bezüglich der Induktion von Kieferosteonekrosen.2

Es ist unklar, ob das Absetzen der Zoledronsäure- oder Denosumab-Therapie die Abheilung der Kieferosteonekrosen begünstigt.

Bei Myelompatienten kann die Rate an Kieferosteonekrosen höher sein als bei soliden Tumoren.3

Das Tragen von Prothesen und Zahnentfernungen nach Beginn der Bisphosphonattherapie sind unabhängige Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose.

1 Ruggiero SL et al. J Oral Maxillofac Surg. position paper on medication-related osteonecrosis of the jaws—2014 update.

3 Coleman R, et al., Ann Oncol Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.2 Saad F, Brown JE, Van Poznak C et al., Ann Oncol 23(5):1341–1347, 2012.

Empfehlungen für die Praxis – Sicherheitsaspekte1

Maßnahmen zur Risikominderung für Kieferosteonekrosen unter der Therapie mit knochenmodifizierenden Substanzen:

Vor einer Therapie mit Denosumab oder einem Aminobisphosphonat (Pamidronat, Ibandronat, Zoledronsäure) muss immer eine zahnärztliche Untersuchung und ggf. eine entsprechende Behandlung erfolgen.

Der Patient sollte auf eine regelmäßige und gute Mundhygiene und Zahnpflege hingewiesen werden.

1 Coleman R, et al., Ann Oncol. Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.


Weitere Empfehlungen zur Prävention von Kieferosteonekrosen (ONJ) der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie lauten:*1

Informieren der Patienten über ONJ-Risiko und Instruieren über Frühsymptome

Bei hohem ONJ-Risiko Anwendung oraler Bisphosphonate

Gute Zahnhygiene, nur mäßiger Alkoholkonsum sowie Nikotinverzicht

Unter Bisphosphonat- bzw. Denosumabtherapie Vermeidung elektiver zahnärztlich chirurgischer Eingriffe mit Knochenexposition. Falls unvermeidbar, wird der prophylaktische Einsatz von Antibiotika empfohlen (LoE 2b)

In Deutschland gibt es ein vorgefertigtes Konsilformular2 der entsprechenden Fachgesellschaften für die Überweisung der Patienten an Zahnärzte und Kieferchirurgen vor der antiresorptiven Therapie

*Die AGO bewertet die Empfehlungen wie folgt: Oxford LoE:4, GR: C, AGO: + (Oxford-Evidenzniveau LoE: 4 - Nur nicht randomisierte Kohortenstudien mit historischen Kontrollen liegen dazu vor; LoE 2b - Randomisierte Studien mit hohem falsch-negativen Ergebnis (niedrige Studienpower) liegen dazu vor; Oxford-Empfehlungsgrad GR: C - Fallserien, schlechte Kohorten- und Fall-Kontrollstudien AGO-Empfehlungsgrad: +, unter den Möglichkeiten: -, +/-, +, ++)

1 Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie. Empfehlungen gynäkologische Onkologie Komission Mamma [21.11.2018]. https://www.ago-online.de/de/infothek-fuer-aerzte/leitlinienempfehlungen/mamma/ , Zugriff am 07.12.2018.

2 K. A. Grötz, Wiesbaden, im Auftrag der ASORS; www.onkosupport.de ASORS-Laufzettel empfohlen durch die S3-Leitlinie BP-ONJ (007.091; www.awmf.de)


Bisphosphonatdosierung bei Niereninsuffizienz1

Bei einer Kreatinin-Clearance von 30-60 ml/min sollte die Zoledronsäure-Dosis schrittweise herabgesetzt werden.

Bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min darf Zoledronsäure nicht angewandt werden.

Auch bei zusätzlicher nephrotoxischer Therapie sollte Zoledronsäure nicht angewandt werden.

Bei Anwendung von Zoledronsäure sollte vor jeder Gabe der Serum-Kreatinin-Wert bestimmt werden und auf die weitere Behandlung verzichtet werden, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert hat.

In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Zoledronsäure erst dann erneut aufgenommen, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10 % über dem Ausgangswert lagen.

1 Zometa: EPAR – Product Information. European Medicines Agency [08.08.2018], https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/zometa-epar-product-information_de.pdf [cited 05.12.2018].

Empfehlungen für die Praxis – Sicherheitsaspekte1

Auswirkungen auf die Niere Denosumab Zoledronsäure

Ausscheidung über die Niere? Nein Ja

Dosisanpassung bei Patienten mit renaler Funktionsstörung? Nein Ja

Behandlungsunterbrechung wegen Verschlechterung der Nierenfunktion? Nein Ja

1 Zometa: EPAR – Product Information. European Medicines Agency [08.08.2018], https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/zometa-epar-product-information_de.pdf [cited 05.12.2018].

2 Denosumab : EPAR - Product Information - European MedicinesAgency [24.05.2018], https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/xgeva-epar-product-information_de.pdf [cited 05.12.2018].

Denosumab wird über das retikulo-endotheliale System abgebaut, nicht über Leber und Niere2



Patienten mit Knochenmetastasen sollten interdisziplinär behandelt werden. Die Therapie sollte systemische, radiologische, orthopädische und neurochirurgische sowie supportive und palliative Verfahren integrieren

Bei lokalisiertem Schmerz ist eine Strahlentherapie die Therapie der Wahl; dabei ist eine Einzeldosistherapie genauso effektiv wie fraktionierte Bestrahlungen

Bisphosphonate und Denosumab sind Inhibitoren der Osteoklastenaktivitätund wichtige Wirkstoffe bei der Behandlung von Knochenmetastasen geworden, da sie Knochenkomplikationen verzögern, Schmerzen lindern und die Lebensqualität verbessern


Zoledronsäure ist das wirksamste Bisphosphonat, zur Prävention von Morbidität aufgrund von metastatischen Knochenkrankheiten

Denosumab ist wirksamer als Zoledronsäure bei der Prävention von Knochenkomplikationen aufgrund solider Tumoren

Eine osteoprotektive Therapie sollte ab Diagnose der ersten Knochenmetastase erfolgen

Eine osteoprotektive Therapie bei metastatischen Knochenkrankheiten sollte unbegrenzt und über die gesamte Dauer der Erkrankung erfolgen

Documents

Therapie von Knochenmetastasen - cme.medlearning.de · **Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder