Upload
vokhanh
View
217
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Dizájner drogok
Történet, kémia és ismert hatások
Ujváry István, PhD
c. egyetemi docens, BME Vegyész- és Biomérnöki Kar és
iKem BT
A Józsefvárosi Addiktológiai Délután-on elhangzott előadás bővített változata
Józsefvárosi Egészségügyi Szolgálat, Budapest, VIII., 2012. május 10.
Dizájner drogok (1985)
§
designer drug,* dizájner drog, „törvényre szabott”, v. „törvénykerülő” drog
A kábítószer-listákon szereplő anyagokétól néhány atommal eltérő kémiai szerkezetű
(fél)szintetikus pszichoaktív szer, azaz a tiltott szerek helyettesítőjeként jelenik meg.
Ellenőrzés alá vonásáig jogi következmények nélkül terjeszthető.
Az ilyen drogokat általában szakirodalmi közleményekből választják ki & állítják elő.
Új, korábbról nem ismert vegyület igen ritkán kerül forgalomba.
Valamint: divatos, trendi, ill. „cseles”
http://www.designerdrog.hu
http://www.dizajnerdrog.hu
*Eredeti megfogalmazás: Henderson a fentanilokra
lásd: Baum, R.M. (1985) New variety of street drugs poses growing problem. Chem Eng News 63(36): 7-16
ill. Ujváry I. (1994) Természetes és szintetikus kábítószerek kémiája. Magyar Kémikusok Lapja 49: 49-57
A PIAC: az európai kábítószerhasználat havi prevalenciája becslés, 2007–2009. évi adatok alapján
Az „elmúlt hónapban” az adott szert fogyasztók száma (millió) (15–64 éves korcsoport)
Kábítószer (utcai ár, EUR / g)
kannabisz (7)
kokain (62)
Ecstasy (100)
heroin (100)
amfetaminok (17)
EMCDDA (2011) A kábítószer-probléma Európában. Éves jelentés
serkentők
Több száz millió € havonta!
egyéb 15
szint. kannabinoid 43
stimuláns 73
hallucinogén 27
Összesen 2005-2011
Új pszichoaktív anyagok észlelése az EU-ban
hatástípus szerinti csoportosítás Újonnan azonosított
drogok száma
A Kábítószer és Kábítószer-függőség Európai Központja, Lisszabon, Portugália EMCDDA & EUROPOL Reports 2006-2011
• morfin észterek 3-benzoil-morfin, 6-acetil-3-propionil-morfin
• arilciklohexilaminok PHP, TCP (fenciklidin analogonok)
• fentanilok a-metilfentanil, 3-metilfentanil
• fenetilaminok DOM, MDMA, PMA, DOB (PIHKAL vegyületek)
• fenilpiperidinek MPPP (petidin / meperidin analogonok)
• triptaminok DIPT, Foxy (TIHKAL vegyületek)
• piperazinok BZP, mCPP, TFMPP, 2C-B-BZP
• szintetikus kannabinoidok JWH-018, JWH-250, RCS-4 (Spice termékek)
• katinonok mefedron, MDPV, nafiron
• arilciklohexilaminok metoxetamin, 3-MeO-PCP, 3-MeO-PCE
• ??
A „dizájner drogok” története (1920 – 2012)
Kémiai csoport Példák
1925
2010
1960
1980
2000
2015
A tudományos szakirodalom: a dizájner drogok bő forrása
fentanil 200 x
a-metil-fentanil 1000 x
p-fluór-fentanil 1500 x
3-metil-fentanil 3000 x
petidin
meperidin Dolargan ®
Notórius ópioidok 1.
MPPP petidin „fordított észter”
desmethylprodine
3x morfin, 25x petidin (1947; 1982 - „új heroin”)
N N
O CH3
3 a
p Morfinhoz viszonyított hatáserősség
Fentanilok Dubrovka-színház
Moszkva, 2002. Október
carfentanil + halothan 127 halott
Egyes fentanilok állatok
immobilizálására is
használatosak
O
N CH3
O
C2H
5
OC2H
5
N CH3
O
Piperidinek NCH
3
O R
dextrometorfán R = CH3
köhögéscsillapító
dextrorfán R = H
hallucinogén (NMDA receptor)
Egy Parkinson-kórt okozó „designer drog” és tudományos hozadéka
N Me
N+
Me
N+
Me
N MeOEtC
O
N Me
O
EtOC
petidin, meperidin
(Demerol®,Dolargan®)
fájdalomcsillapító
„fordított” petidin 1-metil-4-propioniloxi-4-fenilpiperidin
(MPPP) MPTP
MPP+
idegméreg szennyező
MPDP+
Langston JW et al (1983) Science 219: 979
oxidáció (MAO-B)
oxidáció (MAO-B)
Krimino-toxikológiai különlegességek az USA keleti és nyugati partján
1977 - MPPP-t előállító & fogyasztó vegyész került kórházba Parkinson-kór tüneteivel
1982 - 4 fiatal „utcai heroin”-injektáló került kórházba Parkinson-kór tüneteivel
+ MPTP kezeletlen
Burns BS et al (1983) Proc Natl Acad Sci USA 80: 4546
Rhesusmajom dopaminerg neuronjainak roncsolódása a középagyban (substantia nigra) iv MPTP hatására
összdózis: 17 mg MPTP 7 nap alatt (agyi metszetek)
normális sejtpopuláció: <10 %
bio
aktiválás in vivo
N MeOEtC
O
N MeOH
vagy
BOMLÁS az előállítás során
A Parkinson-kór állatkísérleti modellje!
Notórius ópioidok 2. A „крокодил”
kodein a-chlorocodide dezomorfin
O
N CH3
OHO
N CH3
CH3O OH
8-10x morfin
O
N CH3
CH3O Cl
vörös foszfor
jód forralás
kat. hidrogénezés
majd: aq. HI (demetilezés)
Oroszországban kodeintartalmú
gyógyszerek recept nélkül kaphatók!
acetaminofen 300 mg; koffein 50 mg;
kodein 8 mg; fenobarbital 10 mg;
propifenazon 250 mg
napjainkban HÁZILAG!
korábban iparilag
Dizájner drogok -- egyszerű példák
NH2
CH3
NH2
CH3
CH3
NH
N
CH3
CH3
NH
N
CH3
CH3
CH3
CH3
amfetamin mesterséges
4-metilamfetamin
4-MA
N,N-dimetiltriptamin Piptadenia, Virola, Psychotria fajok
és Phalaris pázsitfűfélék alkaloidja
N,N-diizopropiltriptamin
DIPT (Shulgin)
F
NH2
CH3
4-fluoramfetamin
4-FA
Stimulánsok
Hallucinogének
mefedron
4-metil-metkatinon
4-MMC (1929)
Hazánkban 2011. 01. 01. óta
pszichotrop anyagnak minősül
A mefedron egy „dizájner” származéka metil etil
CH3
O
CH3
NH
CH
HH
4-metil-etkatinon
4-MEC (2010)
Hazánkban szabadon
árusítható volt 2012. 01. 01-ig
CH3
O
CH3
NH
CCH
3
HH4
A szerkezetmódosítás farmakológiai következményei
ismeretlenek.
Az efedrin és a katinon szintetikus analogonjai
NH
CH3
OH
CH3
efedrin (1910-es évek)
Ephedra fajok alkaloidja
NH
CH3
O
CH3
efedron (1928)
metkatinon félszintetikus
NH2
CH3
O
katinon (1975) Catha edulis alkaloidja
oxidáció
NH
CH3
O
CH3
CH3
mefedron (1929)
4-metil-metkatinon szintetikus
4
és seregnyi rokon
szerkezetű aminoketon
nafiron izo-etkatinon bufedron butilon metilon etilkatinon 4-metiletkatinon MPBP 4-MEC 4-MBC MPPP metedron benzedron pentilon brefedron flefedron
b-etil-metkatinon 3,4-dimetilmetkatinon MDPBP bk-MMBDB BMDP BMDB
Ujváry I. (2010) A mefedron tündöklése és bukása. Élet és Tudomány 65(42): 1318-1321
CH3
NH
Cl
O
CH3
CH3
CH3
bupropion (1971)
antidepresszáns gyógyszer
pl. KMnO4
injektálásakor Parkinson-kór!
pl. Észtország és Oroszország
azonos márkanév
hasonló hatásmód (dopamin & noradrenalin
visszavétel-gátló)
eltérő kémiai szerkezet
Kiszámíthatatlan mellékhatások
(ingerlékenység, hallucinációk, paranoia, agresszió, stb.)
O
NO
O
CH3
2006-2010
2010-
Az Ivory Wave „fürdősó” átalakulása (2006-2011) más néven: Purple Wave, Vanilla Sky, Whack, MP3, stb.
metiléndioxi- pirovaleron (MDPV)
+ lidokain
NH
dezoxipipradol (2-DPMP)
szabályozás után
Keverékek? Új hatóanyag(ok)?
O
N
CH3
nafiron
ill.
Néhány stimuláns hatása patkányagy monoamin-szintjére
Vegyület EC50 (nM)
szerkezet név DAT SERT NET
metamfetamin 8,5 1292,0 13,8
MDMA 51,2 49,6 54,1
metilon 133,0 242,0 152,3
mefedron 49,1 118,3 62,7
NH
CH3
CH3
NH
CH3
CH3
O
O
NH
CH3
CH3
O
O
O
NH
CH3
CH3
O
CH3
Baumann MH et al: Neuropsychoparmacology 37, 1192 (2012)
in vivo
Patkány nucleus accumbens
dopamin- és szerotoninszintje
intravénás mefedron hatására
(0,3 ill. 1.0 mg/kg)
Az extracellurális DA és 5-HT
koncentrációmérése HPLC-hez
kapcsolt elektrokémiai detektálással
történt.
mefedron mefedron
in vitro
Stimulánsok hatása
patkányagy szinaptoszóma-
frakció dopamin-, szerotonin-
és norepinefrin-
szállítófehérjéire
A DA, az 5-HT és az NE
koncentrációmérés: HPLC-hez
kapcsolt elektrokémiai detektálás.
7750,- Ft + ÁFA 1150,- Ft + ÁFA
A SPICE: „szabadforgalmazású” növénykeverék marihuánaszerű hatással
el.füstölő..
..
Ujváry I. (2009) Fű, fűszer, füstölő. I-II. Élet és Tudomány 64(33): 1002-1004; 64(34): 1043-1045.
2008. december (Aranyvasárnap)
THC (1964)
tiltólistán (1971)
JWH-018 (1998)
néhány országban még legális
leggyakoribb hatóanyaguk:
Más terméknevek: Gorilla, Yucatan Fire, Smoke, Skunk, Genie, Sence, Galaxy Gold, Space, Moon Rocks, Blue Lotus, Aroma, Pep Spice Twisted, Scope, Magic, Forest Humus, Smoke XXX, stb.
O
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
NCH
3
O
Receptoraffinitás
in vitro, Ki (nM)
CB1 CB2
41 36
9,5 2,9
Eltérő kémia, hasonló pszichoaktivitás
Ismeretlen farmako-toxikológia!
„Szintetikus marihuána” - a Spice-jelenség (2008)
„Dizájner” kannabinoid receptor agonisták a szabadpiacon
Bioorg Med Chem 13, 89-112 (2005) variabilitás !
Tudományos előzmény:
fájdalomcsillapítók kutatása
A Spice-drogok használatának vélt okai és valós problémái
legális marihuánapótló
drogtesztek nem mutatják ki
újfajta pszichoaktivitás ?
új divat ? (internet / média szerepe!)
biztonságosnak vélt (természetesnek mondják...) ?
más okból ?
nem tanulmányozott farmakológia / toxikológia
a befolyásoltság következményei nem ismertek (akut hatások,
baleset?)
a rendszeres használat következményei nem ismertek
(függőség; krónikus hatások?)
kimutatás testnedvekből nem megoldott (baleset, kezelés,
börtön, stb.)
OKOK
GONDOK – többörösen-vak próba! Senki nem tud semmit?
A szintetikus kannabinoidok szabályozása törzsképlet szerint generikus szabályozás – a kémiai szerkezet rokonsága alapján
Pl.
66/2012. (IV. 2.) Kormányrendelet
„A dózis teszi a mérget !” Paracelsus (1493-1541)
„...a szuper új milligram pontos mérlegünkről kiderült, hogy minden, csak nem pontos.
Úgyhogy most várjuk az új érkezését, ami kb egy hét és nagyjából fél millió forintba kerül.”
Kommentár nélkül...
??
Összefoglalás – Kihívások
az árult szerek kémiai összetétele ismeretlen / változó
azonosításuk, (igazságügyi) vizsgálatuk új módszereket igényelhet
akut / krónikus farmakotoxikológiai hatásuk ismeretlen
a befolyásoltság következményei nem ismertek (baleset?)
szabályozásuk megoldatlan (Nem emberi fogyasztásra!...)
jogbizonytalanság (tudja-e az elkövető, mi tiltott, mi nem?)
új anyagok előrejelzése szakirodalmi tájékozottsággal lehetséges
felkészültség – éberség – józan ész – előrelátás
„DROGVIGILANCIA”
az analitikai és gyógyszerkémia, ill. igazságügyi toxikológia szerepe!
O
O
OCH3
N
N
N
C H
H
H H
C=O
Cl
D
F Cl
Br
C
S P
N
CH
NH
O
NCH3
N
Köszönöm a figyelmet!