SOCIEDAD MEXICANA DE NUTRICIÓN Y ENDOCRINOLOGÍA A.C. CAPÍTULO

OAXACA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UABJO.

CURSO DE ACTUALIZACIÓN MÉDICA CONTINUA

“OBESIDAD”

HUAJUAPAN DE LÉON OAX.

21 A 22 DE JUNIO DEL AÑO 2009.

DIABETES MELLITUS

TRATAMIENTO

NUEVOS FÁRMACOS

Dr. Enrique Reyes González

POTENCIALIZADORES DE INCRETINAS

“PALABRAS CLAVE”

INCRETINAS: Hormonas glucorreguladoras producidas en el

intestino.

Péptido 1 análogo del glucagón (GLP – 1)

Péptido insulinotrópico dependiente de Glucosa (GIP)

POTENCIALIZADORES DE INCRETINAS“PALABRAS CLAVE”

Incretinas intactas (GLP-1) y (GIP).

Enzima dipeptidil peptidasa - 4

(DPP – 4)

Inhibidores de la DPP-4

CLASIFICACIÓN DE LAS INCRETINAS GLP-1

Miméticos de Incretinas Exenatide

Análogos de Incretinas Liraglutide

Inhibidores de DPP-IV Sitagliptina

Vildagliptina

1900 1910 1920 1930 1940 1950

1902

Primera observación del efecto intestinal en la respuesta pancreática

Bayliss y Starling hicieron la primera observación de que un factor producido por el intestinopodía estimular la secreción del páncreas1,3.

1932

Primera definición de incretina

La Barre introdujo el término “incretina” para describir la actividad hormonal proveniente del intestino que es capaz de incrementar la secreción endócrina del páncreas4.

1960 1970 1980 1990 2000

1964Glucosa oral vs glucosa IV (efecto demostrado de la incretina)

Dos equipos de investigación independientes (McIntyre, Elrick) comunicaron simultáneamente el descubrimiento de que la administración oral de glucosa inducía una mayor respuesta a la insulina que la infusión IV de glucosa 1,5,6. A la diferencia en la respuesta a la insulina entre la administración oral y la infusión IV se le denominó

“EFECTO INCRETINA”1.

1973GIP demostró ser una incretina humana

La función estimuladora de insulina del GIP, inicialmente llamado péptido inhibitorio gástrico, se pudo demostrar en humanos1. Por lo tanto, GIP se convirtió en la primera hormona incretina identificada y se le

renombró como “polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa”.

1960 1970 1980 1990 2000

1986Se demostró que el efecto de la incretina se reduce en pacientes con diabetes tipo 2

Nauck M y colegas observaron un efecto reducido de la incretina en la diabetes tipo 2.

1987Se demostró que el GLP-1 es una incretina humana

El efecto de la incretina dependiente de la glucosa de una segunda hormona péptido intestinal, péptido-1 parecido al glucagon (GLP-1), se demostró en humanos8.

1960 1970 1980 1990 2000

1995La enzima DPP-4 degrada el GLP-1 y el GIP

El hallazgo de que el GLP-1 y el GIP son degradados por

la enzima dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4) llevó al desarrollo de novedosos fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2:

• Los inibidores de la DPP-4 como medio para elevar los niveles de incretinas endógenas.

• Los análogos de las incretinas como péptidos exógenos resistentes a la DPP-4, análogos del GLP-1.

EL GLP-1 Y EL GIP SON LAS DOS INCRETINAS

PRINCIPALES GLP-1 GIP Secretada por las Secretada por las

células L en el células K del

intestino distal intestino proximal (íleo y colon). (duodeno).

Estimula la liberación Estimula la de insulina dependiente liberación de la

de glucosa. insulina dependiente

de glucosa.

INCRETINAS PRINCIPALES GLP-1

GIP Suprime la PHG mediante Incrementa la la inhibición de la proliferación y la secreción de glucagon en supervivencia de una forma dependiente de las células beta en la la glucosa. la línea de las

células de los islotes.

Incrementa la proliferación y la supervivencia de las células beta en modelos animales y en islotes humanos aislados.

Cel.-L(ilio+ colon)

Proglucagon

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]

Cel.-K(jejuno)

ProGIP

GIP [1-42]

SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE GLP-1 Y GIP

INHIBIDORES DE DPP-4: POTENCIADORES DE LA FUNCIÓN

DE LAS INCRETINAS

DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV

Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.

LiberaciónIntestinal

GLP-1

GLP-1 (9-36)inactivo

ComidaMixt

a

GLP-1 (7-36)activo

Inhibidor

DPP-4

DPP-4

INHIBIDOR DPP-4 RESTAURA LAS CÉLULAS BETA EN RATONES

DIABÉTICOS.

Raton Diabético.Raton Diabético + Inhibidor DPP-4.

Adapted from Zhang BB et al. Poster presented at the 64th Scientific Session of the ADA, Orlando, Florida, USA, June 2004.

Raton delgado

Verde: Producción de insulina en célula beta

Rojo: Producción de glucagon por célula alfa

GLP-1 Y GIP MODULAN LOS NIVELES DE INSULINA Y GLUCAGON PARA DISMINUIR LOS NIVELES DE

GLUCOSA EN SANGRE DURANTE LA HIPERGLUCEMIA

Producción de Glucosa

Captación de Glucosa

Glucagon(células alfa)

Insulina(células beta)

Glucosa en sangre disminuída

GLP-1

(+)

(–)

GIP

(+)

Porte D Jr et al. Clin Invest Med. 1995;18:247–254; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

POTENCIALIZADORES DE INCRETINAS SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA

Antihiperglucémicos inhibidores de la dipeptidasa 4 (DPP-4).

Aumentan las concentraciones de las incretinas: Péptido -1 similar

al glucagon (GLP-1) y Péptido insulinotrópico dependiente

de la glucosa (GIP).

POTENCIALIZADORES DE INCRETINAS SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA

Las incretinas participan en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucemia.

Con glucemias normales o elevadas el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina por las Cel. Beta a través de vías intracelulares en las

que interviene el monofosfato de adenocina cíclico.

SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA ANTIHIPERGLUCEMIANTES INHIBIDORES DE DPP - 4

ACCIONES (1) Al inhibir la enzima dipeptidil

peptidasa – 4 (DPP-4) apoya el aumento de incretinas

(GLP-1 y GIP) intactas.

Regula la proporción entre insulina y glucagón, al favorecer

mayores niveles de incretinas intactas.

SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA ANTIHIPERGLUCEMIANTES INHIBIDORES DE DPP - 4

ACCIONES (2) La incretinas regulan fisilógicamente

la glucosa al modular a la insulina (de las Cel. Beta) y al glucagón (de las Cel. Alfa) de una manera dependiente

de la glucosa.

Mejoran diversos aspectos del funcionamiento de los islotes del

pancreáticos y del control de la glucemia.

FUERZA DE UNIÓN Y DURACIÓN DE ACCIÓN

Alta afinidad Unión estrecha y duradera. Disociación lenta. Inhibición

prolongada

Alta afinidad Unión transitoria. Disociación rápida. Inhibición transitoria

DPP-4

DPP-4

SITAGLIPTINA

VILDAGLIPTINA

Ristic and Bates, 2006, Burrkey et al., 2006, glucagon.com, Januvia Prescription Information

VILDAGLIPTINA - SITAGLIPTINAVENTAJAS

No producen hipogucemia.

No ocasionan aumento de peso.

No estan contraindicados en pacientes con nefropatía.

No hay contraindicación en pacientes con hepatopatía.

SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA MONOTERAPIA

Dosis mínima 25 mg./día

Dosis media 50 mg./día

Dosis máxima 100 mg./día

SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA

TRATAMIENTO COMBINADO CON: Metformina.

Acarbosa.

Sulfonilureas????.

Insulina.

DESARROLLO DE EXENATIDE: MIMÉTICO DE INCRETINA

EXENATIDE (EXENDIN 4) Proteína encontrada en la

saliva en el Monstruo de Gila Monster (heloderma

suspectum) 53% idéntico a GLP-1

humano Se une a los receptores de

GLP 1 de las células β. Resistente a la inactivación

por DPP-4

DESARROLLO DE EXENATIDE: MIMÉTICO DE INCRETINA

Secuencia de aminoácidos

Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Fineman MS, et al.

Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.

FUNCIONES DEL GLP-1PÉPTIDO-1 SEMEJANTE AL GLUCAGON

Regula el crecimiento y diferenciación de las células beta en islotes pancreáticos

de roedores.

En las células alfa, inhibe la liberación del glucagon.

En células beta, estimula la biosíntesis y liberación de insulina.

Clinical Diabetes.Vol 23, Number 2,2005

FUNCIONES DEL GLP-1 En hígado, disminuye la

producción de glucosa.

En SNC promueve la saciedad.

Retarda el vaciamiento gástrico.

Clinical Diabetes.Vol 23, Number 2,2005

ACCIONES DE GLP-1

Incremento de liberación de insulinaMejoramiento de la Función de la Cel. beta

¿Mejoramiento crónico de la función de la

Célula beta?

GLP-1

Celulas β

Neogénesis de Célula Beta¿en Humanos?

Efecto insulinotrópico dependiente de la glucosa (Bajo riesgo de hipoglucemia)

GLP-1=Péptido 1 análogo al glucagon

Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Evans DM IDrugs 2002;5(6):577–585; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Knop FK et al Diabetes Care 2003;26(9):2581–2587; Xu G et al Diabetes 1999;48(12):2270–2276.

EXENATIDE: MIMÉTICO DE INCRETINA Tiene homología con la secuencia

de GLP-1 humano, aunque posee una vida media circulante más

prolongada. Se une ávidamente al receptor de

GLP-1 en la célula beta pancreática.

Aumenta la secreción de insulina mediada por glucosa.

EXENATIDE: ACCIONES Suprime la secreción de glucagon.

Retarda la motilidad gástrica.

No se asocia con hipoglucemia.

Reduce los niveles de Hb G A1C entre 0.5 a 1 punto porcentual.

EXENATIDE: PRESENTACION Y DOSIS MONOTERAPIA Administración subcutánea 2 veces

al día

TRATAMIENTO COMBINADO Sulfonilureas.

Metformina.

Tiazolidinedionas.

EXENATIDE: PRESENTACION Y DOSIS Dispositivo (pluma) con 60 dosis.

5 mcg/cm3 10 mcg/cm3 DOSIS: 5 a 10 mcg antes del desayuno

y la cena por vía subcutánea.

Dosis inicial 5 mcg 2 veces al dia.

Aumentar a 10 mcg 2 veces al dia después de 4 semanas )según

tolerancia al medicamento.

EXENATIDE: PRESENTACION Y DOSIS

Si una dosis es omitida antes de la ingesta de alimento, no

debe inyectarse después.

Puede administrarse antes de la comida y de la cena con

un intervalo de tiempo de

6 horas mínimo.

EXENATIDE: EFECTOS COLATERALES GASTROINTESTINALES 30% A 45%

Náusea.

Vómito.

Diarrea.

Pérdida de peso por esos efectos colaterales.

Pancreatitis.

DIFERENCIAS: GLP-1 VS. INHIB.

DPP-4 VS Análogos GLP-1 Exposición

continua y alta de GLP-1

Disminución efectiva de glucosa

Reducción de peso

Inhibidores DPP- 4Con la comida

aumento de incretina incremento basal modesto

Disminución efectiva de glucosa

Efecto neutro en el peso corporal

Análogos GLP-1 Náusea/vómito son los

eventos adversos más frecuentes

Baja incidencia de hipoglucemia

Reducción del vaciamiento gástrico

Administración subcutánea.

Inhibidores DPP-4 Baja incidencia de

hipoglucemia

No se reporta un efecto sobre el vaciamiento gástrico significativo

Bien tolerado

Administración oral

DIFERENCIAS: GLP-1 VS. INHIB. DPP-4

AGONISTAS DE AMILINA: PRAMLINTIDA Análogo sintético de la amilina,

hormona de las células beta.

Retarda el vaciamiento gástrico

Inhibe la producción de glucagon de una manera dependiente de glucosa.

Reduce la excursiones de glucosa postprandial.

PRAMLINTIDA: EFECTOS COLATERALES

Gastrointestinales 30%

Náusea.

Pérdida de peso (1-1.5Kg en 6 meses) por los efectos

gatrointestinales.

PRAMLINTIDA: TRATAMIENTO Administración subcutánea antes

de las comidas. Autorizada para su uso en EUA

solo como tratamiento

adyuvante con: Insulina regular.

Análogos de insulina de acción rápida, Liyspro, Aspart, Glulisina.

FIN

GRACIAS