Acidul hialuronic

Hyaluronan (de asemenea numit și acid hialuronic sau HA) este un glucozaminoglican anionic nanosulfurat distribuit pe scară largă în țesuturile epiteliale și neuronale. Este unicul nanosulfurat dintrentre glucozaminoglicani , se formează în membranele plasmatice în loc de Gogli (o parte a sistemului endomembranal al celulei) și poate fi foarte mare cu o greutate moleculară care poate atinge milioane. Una dintre principalele componente ale matricei extracelulare, HA contribuie în mod semnificativ la poliferarea celulelor și a migrației și poate fi de asemenea implicat în progresia unor tumori maligne.

O persoana cu o greutate medie de 70 de kg are aproximativ 15 grame de HA în organism, o treime din acesta este transformat (degradat și sintetizat) în fiecare zi. Acid hialuronic, de asemenea, este o componentă a grupului A de capsulă streptococ extracelular, şi se presupune că are rol în virulența.

Acidul Hialuronic este un compus prezent in mod obișnuit în organismul uman, fiind sintetizat de niște celule numite fibroblasti. El este unul din principalii constituenți ai matricei extracelulare de la nivelul țesutului conjunctiv. Acidul Hialuronic este un polimer natural alcătuit dintr-un lanț extrem de lung de unități repetitive de cate două zaharuri – N-Acetilglucozamina și acid D-Glucuronic. Din punct de vedere biochimic, acidul hialuronic = glicozaminoglican (GAG) nesulfatat (alți glivozaminoglicani sunt heparan-sulfatul, keratan-sulfatul sau condroitin-sulfatul).

HA este un polizaharid natural, format din repetarea unităţilor de dizaharide. Acidul Hialuronic reprezintă o componentă importantă a cartilajului articular şi este răspândit în ţesutul conjunctiv, precum şi vitros. Este, de asemenea, prezent abundent in mezenchimul de embrioni în curs de dezvoltare.

Chimic HAeste format din acid d-glucuronic şi acid 2-acetamido-2-deoxi-D glucoza unităţi de monozaharide (Figura 18). Polimerul este solubil în apă şi formează soluţii foarte vâscoase.

Acidul Hialuronic are mai multe proprietăţi care îl fac un candidat ideal pentru aplicaţii cum ar fi pansamentele pentru răni. Acesta poate interacţiona cu o varietate de biomolecule, este un bacteriostat, şi poate fi recunoscut de receptorii de pe o varietate de celule asociate cu repararea țesuturilor.

Formulări injectabile de Acid Hialuronic (SYNVISC, ORTHOVISC) au fost dezvoltate pentru a calma durerea şi a îmbunătăţi mobilitatea articulațiilor la pacienții care suferă de osteoartrita de genunchi. O altă formulare de Acid Hialuronic care conţine factor de creştere fibroblast (OSSIGEL) a fost dezvoltat pentru a accelera vindecarea fracturi de oase şi se află în studiu in clinice avansate.

Acidul Hialuronic are proprietatea de a lega multă apă, cam de câteva sute până la o mie de ori propria sa greutate în molecule de apa. Practic, 1 gram de acid hialuronic leagă 1 kg de apă, adică ține apa să nu se disperseze. Din acest motiv acidul hialuronic are rolul de a asigura turgescenta și elasticitatea țesuturilor în care este prezent, la fel de bine cum elastina menține elasticitatea iar colagenul - rezistența.

La ce se folosește Acidul Hialuronic (HA)? Se folosește de exemplu ca și agent de umplere - adică un filler. Odată ce este injectat în piele, de exemplu, HA atrage imediat apa la locul injectării și țesutul-gazda se va hidrata si va deveni mai turgescent, mai “umflat”, astfel încât vor dispărea ridurile - dacă a fost injectat într-un rid sau va aduce mai mult volum buzelor, dacă injectarea s-a făcut la nivelul acestora.

Durata implantului cu HA este de peste 6 luni de zile, mergand si pana la 1 an. Merge bine și în șanțurile nazolabiale (cele dintre gura si nas, in lateralul colturilor gurii).

Funcții

Până la sfârşitul anilor 1970, HA a fost descris ca o moleculă “goo” , un polimer de glucide omniprezente, care face parte din matricea extracelular. De exemplu, hyaluronan este o componentă majoră de lichid sinovial, şi a fost găsit pentru a spori vâscozitatea fluidului. Împreună cu lubricin, este unul dintre principalele componente ale fluidelor de lubrifiere.

HAeste o componentă importantă a cartilajului articular, unde este prezent ca o peliculă în jurul fiecare celulă (chondrocyte). Când monomerii aggrecan se legă la HAîn prezenţa unei proteine de legătură,se formează agregate foarte mari încărcate negativ . Aceste agregate absorb apa şi sunt responsabile pentru rezistenţa cartilajului (rezistența la

compresie). Greutatea moleculară (dimensiune) a HA în cartilaj scade cu vârsta, dar valoarea creste.

Acidul Hialuronic este, de asemenea, o componentă majoră a pielii, și are rol în repararea ţesuturilor. Atunci când pielea este expusă excesiv razelor UVB, ea se inflamează (arsurilor solare) şi celulele din dermă nu mai produc atât de mult HA, şi creşte rata sa de degradare. Produșii de degradare ai Acidului Hialuronic se acumulează apoi în piele după expunerea la UV.

În timp ce este abundent în matrici extracelulare, HA, de asemenea, contribuie la hidrodinamica ţesutului, circulația și proliferarea celulelor, şi participă la un număr de celule receptoare de interacțiuni pe suprafață, în special cele ce includ receptori primari, CD44 şi RHAMM. Contribuția HA la creşterea tumorilor poate fi din cauza interacţiunii sale cu CD44. CD44 participă la interacțiunile de aderență a celulelor cerute de celulele tumorale.

Deşi HA se leagă de receptor CD44, există dovezi ca produșii de degradare a HA transmite semnalele inflamatorii cu ajutorul receptorilor toll-like 2 (TLR2), TLR4 sau TLR2, şi TLR4 în celulele macrofage şi dendritice. TLR şi HA joacă un rol în imunitatea înnăscută.

Concentraţii mari de HA în creierul de șobolani tineri, şi concentraţiile reduse în creierul de şobolani adult sugerează că HA joacă un rol important în dezvoltarea creierului.

Structură

Proprietăţile Acidului Hialuronic au fost determinate prima oară în anii 1930, în laboratorul lui Karl Meyer.

Acidul Hialuronic este un polimer al unui dizaharid, el însușii fiind compus din acid D-glucuronic D-N-acetylglucosamine, încrucișat prin intermediul alternativ β-1,4 și β-1,3 prin legături glicozidice. Acidul Hialuronic poate fi 25.000 dizaharidă repetă în lungime. Polimerii de Acid Hialuronic pot varia ca mărime de la 5.000 la 20,000,000 Da in vivo. Greutatea moleculară medie în lichid sinovial uman este de 3−4 milioane Da, şi Acidul Hialuronic purificat din cordonul ombilical uman este de 3,140,000 Da.

Acidul Hialuronic este energetic stabil, în parte din cauza stoechiometriei componentelor sale dizaharidice. Grupuri voluminoase pe fiecare moleculă de zahăr sunt în poziţii sterice favorizate, întrucât cei mai mici hidrogeni presupune mai puține poziții axiale favorabile.

Sinteză biologică

Acidul Hialuronic este sintetizat de o clasă de proteine integrale membranare, care au trei tipuri de vertebrate: HAS1, HAS2, şi HAS3. Aceste enzime leagă Acidul Hialuronic adăugând în mod repetat acid gluconic şi N-acetilglucozamină la polizaharida în curs de formare asa cum este extrudatprin prin memebrana celulară în spațiul extracelular.

Acidul Hialuronic sintetizat (HAS) sa dovedit a fi inhibat de 4-methylumbelliferone (hymecromone, heparvit), un derivat al 7-hidroxi-4-Metilcumarină. Această inhibare selectivă (fără inhibarea alte glicozaminoglicanilor) se pot dovedi utile în prevenirea metastazelor celulelor tumorilor maligne.

Bacillus Subtilis a fost recent modificat genetic (GMO) pentru a obține o formulă pentru a obține Acidul Hialuronic, într-un proces patentat pentru a obține produse de calitate pentru oameni.

Receptori de celule pentru Acidul Hialuronic

Până în prezent, receptorilor celulelor care au fost identificate pentru HA se încadrează în trei grupuri principale: CD44, Receptor pentru HA-media modilitate (RHAMM) și aderența intracelulară moleculă-1 (ICAM-1). CD44 și ICAM-1 au fost deja cunoscute ca molecule de adeziune celulară cu alți liganzi recunoscuți înainte ca HA să fie descoperit.

CD44 este distribuit pe scară largă pe tot corpul, şi demonstrația oficială a HA-CD44 a fost propusă de Aruffo în 1990. Până în prezent, acesta este recunoscut ca fiind principalul receptor al celulelor de suprafață pentru HA. CD44 mediază interacțiunile celulare cu HA şi legarea a două funcţii ca un element important în diverse evenimente psihologice, cum ar fi agregare de celule, migraţia, proliferarea şi activare; aderența celulă-celulă şi celulă-substrat; endocitoza HA, care duce la HA catabolism în macrofage. Au fost propuse două roluri semnificative ale CD44 din piele au fost propuse de Kaya. Prima regulă este proliferarea keratinocitelor ca răspuns la stimulii extracelulari, şi a doua este menţinerea hematostazei locale a HA.

Degradarea

Acidul Hialuronic este degradat de o familie de enzime numite “hyaluronidases”. La om, există cel puțin șapte tipuri de enzime „hyaluronidase”, iar unele dintre acestea sunt suprimări tumorale. Produsele de degradare ale Acidului Hialuronic, oligozaharidele și greutăți moleculare foarte scăzute, manifestă proprietăți pro-angiogene . În plus, studii recente au arătat că fragmente de Acid Hialuronic, nu masa moleculară mare a Acidului Hialuronic, poate induce răspunsuri inflamatorii în macrofage şi celulele dendritice în țesuturi prejudiciului și în respingerea transplantului de piele.

Rolul Acidului Hialuronic în procesul de vindecare a rănilor

Skin provides a mechanical barrier to the external environment and acts to prevent the ingress of infectious agents.[24] Once injured, the tissues beneath are exposed to infection; therefore, rapid and effective healing is of crucial significance to reconstruct a barrier function. Skin wound healing is a complex process, and includes many interacting processes initiated by haemostasis and the release of platelet-derived factors.[24] The following stages are inflammation, granulation tissue formation, reepithelization and remodeling. HA is likely to play a multifaceted role in mediation of these cellular and matrix events. The proposed roles of HA in this sequence of skin wound healing events are elucidated in details below.

Piele oferă o barieră mecanică la mediul extern şi acte pentru a împiedica orice pătrundere a agenților infecțioși. Odată vătămate, țesuturile dedesubt sunt expuse la infecţii; prin urmare, procesele rapide și eficiente de vindecare sunt de o importanţă crucială pentru a reconstrui o funcție de barieră. Vindecarea rănilor pielii este un proces complex, şi include multe procese de interacţiune iniţiate de haemostază și de eliberare a trombocitelor derivate din factori. Următoarele etape sunt inflamaţia, formarea ţesutului de granulație, reepitelizarea şi remodelarea. HA este probabil pus să joace un rol multilateral în medierea acestor evenimente celulare şi matrice. Rolul propus al HA în evenimentele prezente în secvența vindecării pielii rănite sunt elucidate în detaliile de mai jos.

Inflamație

Mulți factori biologici, cum ar fi factori de creştere, citokine, eicosanoide etc, sunt generate în timpul procesului de inflamaţie. Aceşti factori sunt necesari pentru etapele ulterioare din vindecarea rănilor datorită rolurile lor în promovarea migrării de celule inflamatorii, fibroblaste şi celule endoteliale în jurul rănii.

Țesutul rănit în faza timpurie a inflamării vindecării plăgilor este abundent în HA, probabil, o reflectare sintezei crescute. HA acţionează ca un promotor la începutul inflamaţie, care este crucială în întregul proces de vindecare a rănilor pielii.

Granularea şi organizarea matricea de granulare tisulară

Granularea ţesutului este umplerea unui țesut fibros conjunctiv, care înlocuieşte un cheag fibrină în vindecarea rănilor. De obicei creşte de la baza unei răni şi este capabil de a umple rănile de aproape orice dimensiune și le vindecă. HA este abundent în matricea țesuturilor granulare. O varietate de funcţii celulare, care sunt esenţiale pentru repararea ţesutului pot fi atribuite la această rețea bogată în HA. Aceste funcţii includ facilitarea migrării celulelor în matricea rănii provizorii, proliferarea celulelor şi organizarea matricei țesutului granular. Absolut, inițierea inflamaţiei este extrem de crucială pentru formarea ţesutului granular, prin urmare, rolul pro-inflamator a HA de asemenea, contribuie la această etapă de vindecare a rănilor.

Acidul Hialuronic și migrația de celule

Migraţia de celule este esenţială pentru formarea ţesutului granular. Etapa timpurie a ţesutului granular este dominată de un Acid Hialuronic bogat în matrici extracelulare, care este considerată ca fiind un mediu propice pentru migraţia de celule în această rană matrice temporară. Contribuțiile HA la migrația celulei pot atribui proprietățile fizico-chimice, menţionat mai sus, precum şi interacţiuni sale directe cu celule. În cazul anterior, HA oferă o matrice deschisă hidratată, care facilitează migraţia celulei, întrucât, în cazul din urmă, regizat de migraţie şi controlul al celulelor mecanismelor locomotorii sunt mediate prin interacţiunea anumitor celule între HA şi receptori celulei de suprafață a HA.

Aşa cum sa discutat înainte, cele trei celule receptorii de suprafață principale pentru HA sunt CD44, RHAMM, şi ICAM-1. RHAMM este mai mult legat de migraţie celulă. În timpul dezvoltării fetale, calea de migraţie prin care migrează celulele naturale de creștere este bogată în HA. HA este strâns asociat cu procesul de migrare a celulelor în matrice a granulareă de ţesut, şi studii arată că mişcarea celulei poate fi inhibată, cel puțin parțial, de degradarea HA sau blocarea receptorilor de ocupare a HA.

Prin furnizarea de forța dinamică la celulă, sinteza HA, de asemenea, a asocietă cu migrația celulei. Practic, HA este sintetizate la membrana plasmatică şi lansat direct în mediul extracelular. Acest lucru poate contribui la microclimatul hidratat la sinteze, şi este esenţială pentru migraţia celulară prin facilitarea detaşării celulei.

Rolul moderat al Acidului Hialuronic în răspunsul inflamator

Deşi inflamaţia este parte integrantă din formarea ţesutului de granulație, pentru continuarea reparării ţesutului normal, inflamaţia trebuie să fie moderată. Ţesutul de granulație inițial format este foarte inflamator cu o rată înaltă de ţesut mediat de enzime degradante matriciale și a metaboliților de oxigen reactiv care sunt produse de celulele inflamatorii. Stabilizarea granulației ţesutului matricial poate fi atins prin moderarea inflamaţiei. Acidului Hialuronic funcționează ca un moderator important în acest proces de moderație, care contrazice rolul său în stimularea inflamatorie, după cum este descris mai sus.

HA poate proteja împotriva deteriorării liber-radical la celule. Acest lucru poate atribui proprietatea sa de radical liber de baleiaj, o caracteristică fizico-chimică, împărțită de o gamă largă de polimeri.

În plus faţă de rolul de radical liber de baleiaj, HA pot de asemenea să funcționeze în reacția negativă de buclă de activare inflamatorie prin interacţiunile sale biologice specifice cu componentele biologice de inflamaţie.

Reepitalizare

Acidul Hialuronic joacă un rol important în epiderma normală. HA, de asemenea, are funcţii esenţiale în procesul de reepitalizare din cauza mai multor proprietăţi ale sale. Aceasta serveşte ca parte integrantă din matricea extracelulară de keratinocite bazale, care sunt componentele majore ale epidermei; funcția de curățare liber-radicală şi rolul său în proliferarea şi migraţia keratinocitelor.

In normal skin, HA is found in relative high concentrations in the basal layer of the epidermis where proliferating keratinocytes are found.[36] CD44 is collocated with HA in the basal layer of epidermis where additionally it has been shown to be preferentially expressed on plasma membrane facing the HA-rich matrix pouches.[19][37] Maintaining the extracellular space and providing an open, as well as hydrated, structure for the passage of nutrients are the main functions of HA in epidermis. Tammi R. and other colleagues [36] found HA content increases at the presence of retinoic acid (vitamin A). The proposed effects of retinoic acid against skin photo-damage and aging may be correlated, at least in part, with an increase of skin HA content, giving rise to increase of tissue hydration. It has been suggested the free-radical scavenging property of HA contributes to protection against solar radiation, supporting the role of CD44 acting as a HA receptor in the epidermis

În pielea normală, HA se găseşte în concentraţii mari relativă în stratul bazale epidermei atunci când se constată o proliferare.[36] CD44 este colocat cu HA în stratul bazale epidermei în cazul în care în plus s-a demonstrat preferențial se exprimă în plasmă membrană cu care se confruntă pungi de matrice HA-bogat.[19][37] Menţinerea spaţiul extracelular şi oferind o structură deschisă, precum şi hidratat, pentru trecerea de nutrienţi sunt funcţiile principale de HA în epiderma. Tammi R. şi alte colegii [36] găsit conţinut HA creşte la prezența acidului retinoic (vitamina A). Efectele propuse împotriva pielea Foto-daune şi imbatranire acidului retinoic pot fi corelate, cel puțin în parte, cu creșterea conținutului piele HA, dând să crească țesuturi de hidratare. S-a sugerat proprietatea baleiaj liber-radical HA contribuie la protecția împotriva radiațiilor solare, sprijinirea rolul CD44 care acționează ca un receptor HA în epiderma