Doc. dr. sc. Tatjana Šimurina, prim. dr. med.

Opća bolnica Zadar

Medicinski fakultet Sveučilišta u Osijeku

Sveučilište u Zadru

17. Poslijediplomski tečaj I. kategorije

MINIMALNO INVAZIVNE TEHNIKE U LIJEČENJU KRONIČNE BOLI

Biograd n/m 17.listopada. 2015.

Lokalni anestetici (LA) su tvari koje privremeno prekidaju prijenos ţivčanog podraţaja u odreĎenom području tijela bez utjecaja na svijest bolesnika

Proces je reverzibilan i dolazi do potpunog oporavka fiziološke funkcije ţivca

LA djeluju na sva tkiva ali imaju poseban afinitet za ţivčano tkivo

o Djeluju na bilo koji dio ţivčanog sustava i na sve vrste ţivčanih

vlakana

o Smanjuju osjet boli i nocicepciju:

◦ koţe (topikalna anestezija),

◦ tkiva (infiltracijska anestezija),

◦ regionalnih struktura (regionalna anestezija)

Prokain Tetrakain Kloroprokain

Kokain

Dibukain

Lidokain Mepivakain

Prilokain

Bupivakain

Etidokain

Ropivakain

Levobupivakain

1884 1905 1932 1933 1948 1955 1956 1960 1963 1971 1997 1999

Središnji lanac (Esterska ili amidna veza)

Kvarterni amin

( Hidrofilan )

Aromatski prsten

( Lipofilan )

Kvarterni amin Tercijarni amin

Jednadţba ravnoteţe izmeĎu slobodne baze i kationske forme za lidokain. Ravnoteţa izmeĎu koncentracija dviju formi odreĎena je količinom H+ iona

Dotok LA u Na+ kanal. Nenaponske molekule prolaze lipidnuţivčanu ovojnicu i stupaju u interakciju sa

Na+ kanalom kroz unutrašnjost aksoleme.

U aksoplazmi se stvaraju ionizirane forme LA koje pristupaju specifičnom receptoru kroz unutarnji otvor Na+ kanala

Slobodna

baza

Kationska

forma Aksoplazma

Epineurij

Ionski protok Na i K kroz aksolemupreko specifičnih kanala i rezultirajućiţivčani akcijski potencijal

LA imaju afinitet za otvorene i inaktivne Na+ kanale

INAKTIVAN

ZATVOREN OTVOREN

Repolarizacija

Kanal zatvoren,

u mirovanju

Depolarizacija

Aktivna Na-K

crpka i ponovo

uspostava ionske

ravnoteţe

Aksoplazma

Carpenter&Mackey. Local Anesthetics, In: Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK (eds), Clinical Anesthesia. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins,

1989, pp 371-403

Membrana

Izvanstanično

Unutarstanično

α podjedinica

Inner ring of “selectivity filter“

Unutarstanično

Izvan stanice

Local anesthetic potency general X

Stereoselectivity selected

“Gat

ing

char

ges

”

Domena 4

A

B

C

Vodena pora

(Na kanal)

Berde &Strichartz. Local anesthetics.In RD Miller et al., eds., Miller's Anesthesia, 7th ed. Philadelphia:Churchill Livingstone, 2010, pp. 913-39

Lou L, Sabar R, Kaye A: Local Anesthetics, In: Raj P (ed), Textbook of Regional Anesthesia. New York, Churchill Livingstone, 2002, pp 177-213

Trans-

membranski

segmenti

α podjedinicaβ1podjedinica β2podjedinica

Membrana

Inaktivacija

(a) Postranični pogled (b) Pogled odozgo

Payandeh J et al. Nature 2011;475:353-8

Lirk P et al. Eur J Anaesthesiol 2014; 31:575-85.

1. Inhibicija utoka Na+ lokalnim anestetikom posredovana je kalcijem

2. Ekspanzija membranskog volumena

3. Lokalnim anestetikom posredovana promjena površinskog napona na aksolemi

4. Interakcija lokalnog anestetika sa specifičnim receptorom u staničnoj membrani

Aksoplazma

Aksolema

Vrsta

vlakna

Podvrsta

vlakna

Mijelin Promjer

(μm)

Brzina

provoĎenja

(m/s)

Smještaj Funkcija Osjetljiv

na

blokadu

A α + 6-22 30-120 Eferentne niti

prema mišićima

Motorička ++

β + 6-22 30-120 Aferentne prema

koţi i zglobovima

Taktilna,

propriocepcija++

γ + 3-6 15-35 Eferentne za

mišićna vretena

Mišićni tonus ++++

δ + 1-4 5-25 Aferentni

senzorni ţivci

Bol, hladnoća,

dodir+++

B + <3 3-15 Preganglijska

simpatička

Različite

autonomne

funkcije

++

C sC - 0.3-1.3 0.7-1.3 Postganglijska

simpatička

Različite

autonomne

funkcije

++

dC - 0.4-1.2 0.1-2.0 Aferentni

senzorni ţivci

Različite

autonomne

funkcije, bol,

toplina, dodir

+

pKa (pH pojedinog lokalnog anestetika kod kojeg su

koncentracije ionizirane i neionizirane frakcije u otopini

jednake; pH=pKa + log baze/kation )

Topljivost u lipidima

Vezivanje na bjelančevine

Vazodilatatorna aktivnost

pKa pojedinih lokalnih anestetika i udio (%) slobodne baze pri različitom pH tjelesnih tekućina

Frakcija kationske forme lokalnog anestetika kod pH 7,4 vodene otopine kao funkcija pKa

KLOROPROKAIN

BUPIVAKAIN

LIDOKAIN

UDIO (%) SLOBODNE BAZE LOKALNI

ANESTETIK

%ka

tio

nsk

e fo

rme

kod

Što je veća topljivost lokalnog anestetika u

lipidima brže prolazi kroz ţivčanu membranu i ima

snažniji učinak

Primjer: bupivakain i etidokain imaju jače i dulje

anestetičko djelovanje od mepivakaina i lidokaina

jer su topljiviji u lipidima i jače se veţu na

bjelančevine plazme

Vezanje LA na tkivne i bjelančevine plazme (65-90%,

α-1-kiseli glikoprotein AAG i albumin)

Veći afinitet za bjelančevine plazme označava dulje

anestetičko djelovanje, niţi toksični potencijal i veći

terapijski indeks

VEZANJE LOKALNIH ANESTETIKA NA BJELANČEVINE PLAZME

SLABO OSREDNJE DOBRO

Prokain Mepivakain Bupivakain

Kloroprokain Lidokain Ropivakain

Prilokain Tetrakain

Etidokain

LA su vazodilatatori [vazokonstrikcija: kokain,

ropivakain*]

Vazodilatatorna aktivnost LA smanjuje jakost i trajanje

anestetičkog djelovanja

Primjer: Lidokain in vitro ima veću anestetičku moć od

mepivakaina ali in vivo ne djeluje jače, te djeluje kraće

nego mepivakain

*Timponi CF et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98:518–20.

Kokain

Benzokain

Prokain

Tetrakain

Kloroprokain

Lidokain

Etidokain

Mepivakain

Prilokain

Bupivakain

Levobupivakain

Ropivakain

Hidroliza u plazmi-

psudokolinesteraza

Dosta nestabilni u otopini

Para-aminobenzoična

kiselina (PABA) je

metabolit hidrolitičke

razgradnje

PABA odgovorna za

većinu alergijskih reakcija

Enzimatska razgradnja

u jetri

Izrazito stabilni u otopini

Ne razgraĎuju se do

PABA-e

Alergije su rijetka

pojava

kloroprokain

prokain

tetrakain

benzokain

kokain

etidokain

lidokain

mepivakain

bupivakain

prilokain

ropivakain

levobupivakain

o Stereoizomerizam je moguć ako

molekula lokalnog anestetika sadrţi

asimetrični ugljikov atom, C*

o Poznati su stereoizomeri:

etidokaina,

mepivakaina,

bupivakaina,

prilokaina,

ropivakaina

o Klinička primjena S izomera lokalnih

anestetika u usporedbi s R formama

pruţa manju toksičnost i dulje trajanje

anestezije.

LOKALNI ANESTETIK TRAJANJE

ANESTETIČKOG

DJELOVANJA

S oblik vs Racemat

POTENCIJAL ZA

TOKSIČNOST

S oblik vs Racemat

Etidokain Jednako Jednak

Mepivakain S oblik > Racemat Jednak

Bupivakain S oblik > Racemat S oblik < Racemat

Ropivakain S oblik > Racemat S oblik < Racemat

1. Udaljenost mjesta injiciranja i ţivčanog tkiva

2. Optok anestetika oko ţivčanog tkiva

3. Difuzija kroz tkivne barijere i u ţivčano tkivo

4. Vezivanje anestetika na okolno neţivčano tkivo

5. Apsorpcija lijeka u vaskularni i limfni sustav

BH+ ↔ B + H

+

Neuralna blokada

aksona

Krvotok

Nespecifično

tkivno vezivanje

Sistemska

tkiva

Metabolizam

Izlučivanje

Anestetik

Čimbenici distribucije LA

Koža

1. Acidifikacija dovodi do smanjenja slobodnih

baza

2. Ţivčana ekscitabilnost

3. Povećana vaskularizacija i apsorpcija

ESTERI

AMIDI

pKa % NEIONIZIRANIH

(pH7,4)

RELATIVNA

POTENCIJA

MAX DOZA (mg)

NE EPINEFRIN DA

TRAJANJE (min)

NE EPINEFRIN DA

Prokain 8,9 3 1 500 600 20-30 30-45

Kloroprokain 8,7 5 2 800 1000 15-30 30

Tetrakain 8,5 7 8

Lidokain 7,9 24 2 300 500 30-60 120

Mepivakain 7,6 39 2 300 500 45-90 120

Prilokain 7,9 24 2 350 550 30-90 120

Bupivakain 8,1 17 8 175 200 120-240 180-240

Levobupivakain

Ropivakain 8,1 17 6 200 250 120-240 180-240

Izravna injekcija LA u tkivo bez obzira na tijek ţivaca u koţi, infiltracija koţe i dubljih struktura ( pr. 0,5 % bupivakain intraperitonealno1)

INDIKACIJE: uklanjanje boli za dijagnostičke i terapijske postupke pr. fibromialgije - miofascijalne trigger točke2, sindrom bolnih leĎa –injekcija paraspinoznih mišića, sindrom karpalnog kanala, kokcigodinija3

PREDNOST: očuvane normalne tjelesne funkcije, smanjen trošak liječenja, prikladna alternativa općoj anesteziji kod mikrolaparoskopije

NEDOSTATAK: velika količina LA za anesteziju relativno malih površina Najčešće korišteni LA: lidokain 0,5-1%, do 4,5 mg/kg

prokain 0,5-1%, od 7 mg/kg i bupivakain 0,125%-0,25%, do 2 mg/kg

Adjuvans epinefrin: produljuje blokadu i smanjuje vršnu koncentraciju LA u krvi (nedostatak: opasnost gangrene, nepoţeljna adrenergičkastimulacija)

Bupivakain u mikrokapsulama prolongira analgeziju nakon subkutaneinfiltracije4

1Mraovic B. et al. Acta Anaesthesiol Scand 1997; 41: 193-1 96 2Practice Guidelines for Chronic Pain Management. Anesthesiology 2010; 112:1–13 Patijn J et al. Pain Practice 2010; 10:554-9.4Pedersen JL iet al. Anesth Analg 2004; 99:912-8

INDIKACIJE kod raznih bolnih i upalnih stanja:

upala periartikularnih struktura, upale tetiva, sklerozirajući tenosinovitis,

sindrom karpalnog kanala, sindrom uklještenja ramena, sindrom

“smrznutog” ramena, epikondilitis, fasciitis, bolna peta, “low back pain”,

kokcigodinija, ganglion ciste, neurom, reumatoidni čvorići …

Najčešći kortikosteroidi: Metilprednizolon (Depo-Medrol) ili

“koktel”= lidokain + kortikosteroidi srednje dugog djelovanja

triamkinolon (Kenalog) i dugog djelovanja (deksametazon)

Perineuralna primjena deksametazona s LA prolongira blok brahijalnog

plexusa dok utjecaj sistemske primjene još treba istraţiti*

NUSPOJAVE: infekcije, subkutana atrofija, nekroza masnog tkiva,

depigmentacija koţe, krvarenje, ruptura tetive, jatrogeno oštećenje

ţivca *Choi S. et al. BJA 2014; 112: 427-39

Evans CH et al. Nat Rev Rheumatol. 2014; 10(1): 11–22. doi:10.1038/nrrheum.2013.159

PREDNOSTI intraartikularne (IA) terapije:

o povećana bioraspoloţivost

o reducirano sistemsko djelovanje lijeka

o terapijsko djelovanje na ciljnom mjestu

o smanjeni troškovi liječenja

• Topljivi ljekovi u obliku malih molekula

izlaze iz zgloba brzo kapilarnim a

makromolekule limfnim putom

• Strategije za odrţavanje terapijskih

koncentracija dulje vrijeme:

o ponovljene injekcije (komplikacije!)

o depo formulacije

•Hijaluronat, kortikosteroidi i LA čine

glavninu IA injekcija

Češći IA primjenjivani LA: lidokain, bupivakain, ropivakain

INDIKACIJE: terapija artralgije i utvrĎivanje izvorišta boli1

pr. dijagnostičke i terapijske blokade (LA+kortikosteroid) kod LS

fasetnog sindroma), namještanje iščašenog zgloba2

NUSPOJAVE: nenamjerna intravaskularna aplikacija moţe dovesti do

neuroloških i kardijalnih simptoma, miotoksičnost (bupivakain),

hondroliza in vitro3,4 i in vivo5,6 (levobupivakain4, bupivakain3,5,6,

lidokain, ropivakain), dodatak epinefrina treba izbjeći kad je

adrenergička stimulacija nepoţeljna

KONTRAINDIKACIJE: hipersenzitivna reakcija na LA, sepsa i

koagulopatija

1Chitre AR et al. J Bone Joint Surg 2007;89-B:166-8 2Aronson PL, Mistry RD. Pediatr Emer Care 2014;358-62.3Chu Cr at al. Arthroscopy 2006; 22:693-994Cobo-Molinos J et al. Eur J Anaesthesiol 2014;31:635-9.5Bailie DS, Ellenbecker TS. J Shoulder Elbow Surg. 2009;18(5):742-7.6Busfield BT, Romero DM. Arthroscopy 2009;25:647-652

INDIKACIJE1: sinovitis, burzitis, OA (osteoartritis,poboljšanje funkcije kuka do 12

tjedana2 i koljena do 4 tjedna3), RA (reumatoidni), urični artritis, juvenilni kronični

artritis, sindrom bolnih leĎa …

Češći IA kortikosteroidi: metilprednizolon acetat (Solu-Medrol), triamkinolon

acetonid (Kenalog), triamkinolon hexacetonid (Aristospan), betametazon acetat

(Betaject), deksametazon (Decaject).

NUSPOJAVE: infekcije, septički artritis i avaskularna nekroza zgloba,

hondrocitna toksičnost LA i kortikosteroida (lidokain s metilprednizolonom

potencira hondrolizu4 dok deksametazon ne pokazuje hondrocitnu toksičnost 5 ),

lokalna upala >24h po injekciji, dekoloracija koţe, inhibicija okoštavanja, tkivna

atrofija, porast ŠUK-a i rizik adrenalne krize, embolusi mikrokristalima iz

pripravka i neurotoksičnost preservativa

Kontraindikacije: bakterijemija, lokalna i IA infekcija, IA frakture, nestabilnost

zglobova, nekontrolirani DM, koagulopatije

1Caldwell JR. Drugs 1996;52:507-14 2Chandrasekaran S et al. J Hip Preserv Surg 2005; 0:1-11

3Godwin M, Dawes M. Can Fam Physician 2004;50:241-8 4Seshadri V et al. Arthroscopy. 2009;25:337-47

5 Stueber T et al. Eur J Anaesthesiol 2014;31:640-5

Monoterapijski pristup – NSAID ili LA (bupivakain) ili

opijati (morfin)

Multimodalna analgezija (kombinacija 2-3 lijeka

različite klase) - LA, NSAID, opioidi, klonidin, steroidi

Uspijeh liječenja ovisi o ispravnosti dijagnoze,

korektnom izvoĎenju procedure i najpovoljnijem izboru

farmakološkog sredstva - “Kome, kako i što injicirati?”

Specifični podtipovi blokatora Na kanala (TRPV1 antagonisti)1,2

Primjena novih LA (fenilkarbamatni spojevi)3

Multimodalna analgezija za IA primjenu i infiltracijske tehnike:

Analgetsko-protuupalna kombinacija dosadašnjih pripravaka Novije liposomalne formulacije LA i depo lipidne formulacije

kortikosteroida

Primjena UZV za IA injekciju i tanke kanile s tupim vrhom za bezbolnu infiltraciju kroz točkastu punkciju na koţi4 povećavaju sigurnost i zadovoljstvo bolesnika.

1Wong GY, Gavva NR. Brain Res Rev 2009; 60:267–77. 2Chang DS et al. Curr Opin Anesthesiol 2015, 28:379–973Vegh V et al Curr Opin Anesthesiol 2006; 19:509-15.4http://links.lww.com/PRS/B99

Hvala na pažnji !