Sladkorna bolezenDoc.dr. Andrej Janež, dr.med.

Klinika za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove. Klinični center Ljubljana

Insulin glargin

2000

Mejniki v diabetologiji

Bigvanidi

1960

Insulinska

terapija

1922

Sulfonilsečnine

1950

Insulinske črpalke

Pozno

1970

NPHinsulin

1946

Lente insulin

1952

HbA1c

1975

DCCT

1993

Insulinski analogi

1996

UKPDS

1998

Glukometri

Bolnik

J.L., December 15, 1922 Februar

15, 1923

ČUDEŽ

INSULINA

Oblike sladkorne bolezni

•

SLADKORNA BOLEZEN TIP 1

•

SLADKORNA BOLEZEN TIP 2

•

NOSEČNOSTNA SLADKORNA BOLEZEN

•

SEKUNDARNA SLADKORNA BOLEZEN

KRVNI SLADKOR

3.9 -

6.0

mmol/l

DIAGNOZA

Na tešče ≥

7.0 mmol

/l

Po obroku ≥

11.1 mmol/l

SLOVENIJA 4%

100.000

oseb

2002 → 150 mio

2025 → 300 mio

Sladkorna bolezen je težka bolezen

Diabetična

retinopatijaVodilni vzrok slepote

Diabetična nefropatijaVodilni vzrok končne odpovedi ledvic

Srčno-žilne bolezni

Možganska kap2 to 4x

povečano tveganje

Diabetična

nevropatijaVodilni vzrok netravmatske amputacije

8/10 diabetikov umre za SŽB

1

INSULINI?

Insulin

v plazmi in profil glukoze pri zdravem

0

25

50

75

0

50

100

150

čas

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

ZAJTRKZAJTRKZAJTRK KOSILOKOSILOKOSILO VEČERJAVEVEČČERJAERJA

Insu

linv

pazm

i(μU

/mL)

Glu

koza

v p

lazm

i(m

g/dL

)

BAZALNA SEKRECIJA

PRANDIALNA

SEKRECIJA

4:00 16:00 20:00 24:00 4:00

Zajtrk Kosilo Večerja

8:0012:008:00Čas

Insu

linv

plaz

mi

Bazalni/Bolusni

Insulin

Delovanje insulinov

Insulin Začetek delovanja Vrh delovanja Trajanje delovanjaUltra-kratkodelujočiKratkiLisproAspart

30-60 min 2-4 h 6-8 h15 min 1-2 h 2-5 h

10-20 min 1-3 h 3-5 h

Srednjedolgo delujočiNPHDetemir

1-3 h—

5-7 h4-6 h

13-16 h20 h

Dolgodelujoči insulinGlargin 1-2 h Brez vrha ~24 h

Pre-mix insuliniInsulin lispro 75/25Insulin aspart 70/30

10 min10 min

1-4 h1-4 h

10-20 h16-20 h

Delovanje insulinovNi

vo p

lazem

skeg

a ins

ulin

a

Kratki, 6-8 hNPH, 13-16 h

Čas

(h)

Glargin, 24 h

Aspart, lispro, 2-5 h

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240

Insulinski analogi

Humani

InsulinA-veriga

B-veriga

Lys Pro

Gly

Arg

Arg

Asp

Lispro

Aspart

Glargin

ČČasas

popo

aplikacijiaplikaciji

((ureure))

HHitr

ost

itros

t inf

undi

ranj

ain

fund

iranj

agl

ukoz

egl

ukoz

e

(mg/

kg/m

in)

(mg/

kg/m

in)

PovzetoPovzeto

popo

LantusLantus®®

(insulin (insulin glarginglargin) EMEA ) EMEA Summary of Product Characteristics 2002.Summary of Product Characteristics 2002.

Delovanje bazalnih insulinov

30 30 00112233445566

00 20201010

Insulin Insulin glarginglargin

NPH NPH iinsulinnsulin

INSULIN

1(150g)

1(80g)

1 enota 15g OH

1(200g)

1 (

2 0 0

1(200g)

k1 rezina 150g

1 rezina 140g

15 jagod 100 g

12 jagod6

b

8 (250g)

Infuzijski

seti

Glikiran hemoglobin-HbA1c

Merilo urejenosti diabetesa

Povprečje: 8-10 tednov

Meja:

7 %

2xHba1c -

6

13579

111315

6 7 8 9 10 11 12

Retinop

Neph

Neurop

Microalb

RE

LA

TIV

NO

TV

EG

AN

JE

HbA1c

Skyler: Endo Met Cl N Am 1996

Tveganje za pozne zaplete sladkorne

bolezni

Sladkorna bolezen tip2

Sladkorna bolezen tip 2: vpliv genov in okolja

De Fronzo

J. Diabetes 1998; 37:667–687.

Insulinska rezistenca

↑produkcija glukoze v jetrih↓

privzem glukoze

β-celična disfunkcija

moteno izločanje insulina

Genetska dovzetnostdebelost, “sedeč” način

življenja

Naravni potek sladkorne bolezni tip 2

Debelost MTG Diabetes Nekontrolirana hiperglikemija

50100150

200250300350

50

100

150

200

250

Krv

ni sl

adko

r(m

g/dL

)R

elat

ivna

fu

nkci

ja(%

)

-10-10 -5-5 00 55 1010 1515 2020 2525 3030

Post-prandialna glikemija

Glukoza na tešče

Insulinska

rezistenca

Nivo insulinaβ-cellična funkcija

Dobra urejenost sladkorne bolezni zmanjšuje kronične komplikacije

Stratton IM et al (UKPDS 35). BMJ 2000; 321: 405-412

0

p<0.0001 p<0.0001

p<0.0001 p<0.0001p=0.035

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

-50

-45

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

Zman

jšan

o tv

egan

je(%

)

Umrljivost

zaradi DM2

AMI CVI PAOB Mikrovaskul.

bolezen

KatarkataSmrt zaradi makrovaskul.

obolenj

Celotna umrljivost

21 21

14 1412

43

37

19

↑

producije glukoze v jetrih ↓

privzem glukoze

TiazolidindioniBigvanidi

Metabolizem ogljikovih hidratov

Insulinski sekretagogi(sulfonilsečnine, glitinidi)

α-glukozidazni inhibitorji

Moteno izločanje insulina

HiperglikemijaHiperglikemija

Bigvanidi

TiazolidindioniInhibitorjiα-glukozidaze

Metformin(Glucophage,Aglurab,Gluformin)

Akarboza(Glucobay)

Rosiglitazon

(Avandia)

Glibenklamid(Glibenklamid, Daonil, Euglucon)Gliklazid(Diaprel, Diaprel

MR)Glikvidon(Glurenorm)Glimepirid(Amaryl)Glipizid(Antidiab, Glucotrol

XL)Repaglinid(NovoNorm)

SulfonilsečnineGlitinidi

Peroralni antidiabetiki: delovanje in učinkovitost

Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349.

Razred Delovanje Znižanje

HbA1c

%Insulinski

sekretagogi

(sulfonilsečnine, glitinidi)

Spodbujajo izločanje insulina

1.0-2.0

Bigvanidi

(metformin) Zavirajo produkcijo glukoze v jetrih

1.0-2.0

Tiazolidindioni Spodbujajo delovanje insulina v mišicah, maščevju in jetrih

0.5-1.0

α-glukozidazni inhibitorji Upočasnijo

GI absorbcijo OH

0.5-1.0

Peroralni antidiabetiki: fiziološki učinki

TZDα-gluko

zidaz

ni

inhibitorji

Metform

in

Insulin

ski s

ekret

agogi

Vpliv na KSt

/ HbA1c ↓↓↓ ↓

Vpliv na trigliceride - ↓/- - ↓/-

Vpliv na

HDL-holesterol -↑/-- ↑

Vpliv na

LDL-holesterol -↓- ↑

↑Vpliv na plazemski insulin -↓ ↓

DeFronzo

RA. Ann Int Med 1999; 131:281–303.

Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002; 90:947–952.

Peroralni antidiabetiki: stranski učinki

Razred Stranski učinki

Insulin sekretagogi

(sulfonilsečnine,glitnidi)

Porast telesne teže, hipoglikemija

Bigvanidi

(metformin)

Gastrointestinalni; laktacidoza

Tiazolidindioni Porast telesne teže, zadrževanje tekočin-edemi,dilucijska anemija; kongestivno srčno popuščanje;hipoglikemija v komb. s sulfonilsečnino

α-Glukozidazni

inhibitorji

Flatulenca; redko hepatična nekroza

*

Peroralni antidiabetiki: stranski učinkiTZD

Metform

in

Insulin

ski s

ekret

agogi

Hipoglikemija

Porast teže--

-

-

GI učinki

Edemi

Laktacidoza -

- -

-

-

-

-

-

-

α-gluko

zidaz

ni

inhibitorji

Anemija - -

DeFronzo

RA. Ann Int Med 1999; 131:281–303.

HbA1c

Sulfonilurea

1

% do 2

%Metformin

1% do 2

%Pioglitazon

0.6

% do 1.9

%Rosiglitazon

0.7

% do 1.8

%Repaglinid

0.8

%

do 2 %Akarboza

0.5

% do 1.0%

Sulfonilurea

+ Metformin

~1.7

%Sulfonilurea

+ Pioglitazon

~1.2

%Sulfonilurea

+ Akarboza

~1.3

%Repaglinid

+ Metformin

~1.4

%Pioglitazon

+ Metformin

~

0.7

%Rosiglitazon

+ Metformin

~

0.8

%

Mon

oter

apija

Kom

bina

cije

Učinkovitost peroralnih

antidiabetikov

Dieta/

fizična akt.

POAD

monoterapija

POAD

kombinacija Insulin

Stopenjsko zdravljenje

POAD

+/-

insulin

Zdravljenje sladkorne bolezni tip 2

Debeli:metformin

Suhi: SU /glitinidi

7

6

9

8

HbA

1c(%

)

10

POAD monoterapija

Dieta POADkombinacija

POAD + basalni

insulin

Tradicionalni pristop v zdravljenju sladkorne bolezni tip 2

POADMonoterapija

titracija

Trajanje diabetesa

POAD/

+ več

injekcij insulina

repaglinidrepaglinid

aliali

SUSU

zboljzboljššaaizloizloččanja insulinaanja insulina

GK po jediGK po jediinin

na tena teššččeeHbAHbA1c1c

GGK teK teššččeeGGK po jediK po jedi

mmetforminetformin

(ali glitazon*)(ali glitazon*)ali akarbozaali akarboza +

glukoneogenezoglukoneogenezoporabo porabo gluglukkoozzee

absorpcijo glukozeabsorpcijo glukoze

Kombiniramo zdravila z različnimi načini delovanja

0

10

20

30

40

50

60

70

80

HbA1c

< 6.5%

Boln

iki,

ki s

o do

segl

i cilje

dob

re

urej

enos

ti po

7.8

letih

(%)

Intenzivna terapija

n = 67

Holesterol

4.5 mmol/l

Trigliceridi

1.7 mmol/l

Sistolni RR

< 130 mm Hg

Diastolni RR

< 80 mmHg

Konvencionalna

terapija

n = 63

P = 0.06

P < 0.001

P = 0.19

P = 0.001

P = 0.21

Gaede

P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383–393.

Steno-2: učinki intenzivne, celostne obravnave diabetikov

Dejavniki tveganja za koronarno bolezen pri diabetiku tipa 2

1.

LDL

2.

HDL

3.

HbA1c

4.

Sistolni RR

5.

Kajenje

•

75-80% DM2 umre zaradi IBS, CVI

•

IBS 2-4x pogostejša kot nediabetiki

•

1od 4 bolnikov z AMI ima DM2

Diabetes je močan dejavnik tveganja!

Terapevtični cilji pri osebah ssladkorno boleznijo 2005

Parameter Vrednost

HbA1c (DCCT stand.)

≤

6,1 %KS na tešče

≤

6,0 mmol/l

Samok. KS na tešče

4,0 -

5,0 mmol/lSamok. KS pp

4,0 -

7,5 mmol/l

Krvni tlak

< 130 / 80 mmHgHolesterol

< 4,5 mmol/l

LDL holesterol

< 2,5 mmol/l

European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice.Konsenz združenj: IDF Euro, EASD, EAS, EHN, ESC, ESH, ISBM, ESGP/FM.

European Heart Journal 2003; 24:1601-10, ADA 2005

Detekcija Detekcija Detekcija Detekcija

AnamnezaEKG

PU, μAUFundi Presejalni test-Pulz?-Inspekcija-Senzibiliteta?

Terapija + obravnava z ustreznimi specialisti, če je potrebno

Kronične okvare: obravnava

Pregled očesnega ozadja

Varovanje nog