Upload
others
View
1
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
1
DOCUMENTODICONSENSUSINTERSOCIETARIOACURADELL’ASSOCIAZIONEITALIANADIFISICAMEDICAE
ASSOCIAZIONEITALIANADIMEDICINANUCLEARE
TERAPIAMEDICONUCLEARE:OTTIMIZZAZIONESUBASEDOSIMETRICAAISENSIDELLA
DIRETTIVAEUROPEA2013/59/EURATOM
AUTORI
CarloChiesa(AIFM,IstitutoNazionaleTumori,Milano)
MassimilianoPacilio(AIFM,PoliclinicoUmbertoI,Roma)
LidiaStrigari(AIFM,IRCCSIstitutoReginaElenaIFO,Roma)
OresteBagni(AIMN,OspedaleS.MariaGoretti,Latina)
MarcoMaccauro(AIMN,IstitutoNazionaleTumori,Milano)
FrancescoScopinaro(AIMN,OspedaleS.Andrea,Roma)
ILDOCUMENTOE’STATOCONDIVISOEAPPROVATODAICONSIGLIDIRETTIVIEDAIPRESIDENTIDIENTRAMBELESOCIETA’
MicheleStasi-PresidenteAIFM
OrazioSchillaci-PresidenteAIMN-
2
SommarioRiassunto............................................................................................................................................4
1.Introduzione...................................................................................................................................6
1.1Scopodelpresentedocumento................................................................................................6
1.1.1Definizioni..........................................................................................................................6
1.2GliaspettisalientidellaDirettivanell’ambitodellaterapiamediconucleare..........................7
1.2.1Definizione81....................................................................................................................7
1.2.2Direttiva2013/59,Articolo56:Ottimizzazione.................................................................7
1.2.3Conflittoregistrazione-ottimizzazione..............................................................................9
1.2.4Articolo57:Responsabilità..............................................................................................10
1.2.5Articolo58:Procedure:coinvolgimentodelfisicospecialista.........................................10
1.3RISORSE..................................................................................................................................10
2.TERAPIEDELCARCINOMATIROIDEODIFFERENZIATO.................................................................11
2.1Ablazionedelresiduotiroideoinpazientiadulti....................................................................11
2.2Metastasilocoregionali..........................................................................................................11
2.3Metastasiadistanza...............................................................................................................12
2.3.1Metastasiadistanza:dosimetriaprevisionale................................................................12
2.3.1Metastasiadistanza:dosimetriadiverifica....................................................................13
2.4Micrometastasipolmonaridiffuse.........................................................................................13
2.5Casiparticolari........................................................................................................................13
3.TERAPIASELETTIVAINTRA-ARTERIOSADILESIONIEPATICHE(RADIOEMBOLIZZAZIONE)...........14
3.1.1Dosimetriaprevisionale...................................................................................................15
3.1.2Dosimetriadiverifica.......................................................................................................15
4.TERAPIACON131-ImIBG.............................................................................................................16
4.1Terapiasupazientipediatrici..................................................................................................16
4.1.1.Dosimetriaprevisionale..................................................................................................16
4.1.2Dosimetriadiverifica.......................................................................................................17
4.2Terapiasuadulti.....................................................................................................................17
4.2.1mIBGadulti-Dosimetriadiverifica:raccomandata........................................................17
4.2.1mIBGadulti-Dosimetriaprevisionale:opzionale...........................................................17
5.TERAPIADITUMORINEUROENDOCRINIMEDIANTERADIOPEPTIDIMARCATICON177
Lu...........18
5.1Terapianonstandardizzata....................................................................................................18
5.2Scopidelladosimetria............................................................................................................18
5.3Dosimetriaprevisionale..........................................................................................................19
5.4Dosimetriadiverifica..............................................................................................................19
5.5Cennoalmetododosimetrico................................................................................................19
6.TERAPIACONRADIOPEPTIDIMARCATICON90Y..........................................................................20
6.1Terapianonstandardizzata....................................................................................................20
6.2Scopidelladosimetria............................................................................................................20
6.3Difficoltàstrumentalididosimetriadirettaconradiopeptidimarcaticon90Y.......................20
3
7.TERAPIADIMETASTASIOSSEEDACARCINOMAPROSTATICORESISTENTEALLACASTRAZIONE
MEDIANTE223
Ra-DICLORURO...........................................................................................................21
7.1Terapiastandardizzata...........................................................................................................21
7.2Possibiliscopidelladosimetria...............................................................................................21
7.3Fattibilitàdelladosimetria......................................................................................................22
7.4Studidisponibiliindirizzatiallaricercaeallaroutine.............................................................22
7.5Dosimetriaprevisionale..........................................................................................................22
7.6Dosimetriadiverifica..............................................................................................................23
7.7Cennoalmetododosimetrico................................................................................................23
7.8Conclusionisul223
Radicloruro................................................................................................23
8.TERAPIADIIPERTIROIDISMOMEDIANTE131
I-IODURO.................................................................24
8.1Terapiastandardizzata...........................................................................................................24
8.2Dosimetriaprevisionaleraccomandata..................................................................................24
8.3Indicazionidosimetriche.........................................................................................................24
8.4Cennoalmetododosimetrico................................................................................................26
8.4.1Dosimetriaprevisionale...................................................................................................26
8.4.2Dosimetriadiverifica.......................................................................................................26
9.TERAPIADILINFOMANONHODGKINCON90YIBRITUMOMABTIUXETAN(ZEVALIN®)...............27
10.TERAPIAPALLIATIVADELDOLOREDAMETASTASIOSSEEMEDIANTE153
Sm-EDTMP
(Quadramet®)...................................................................................................................................27
11.RADIOSINOVIORTESI..................................................................................................................28
12.TERAPIESPERIMENTALI..............................................................................................................28
13.REGISTRAZIONEDINUOVIRADIOFARMACIODISPOSITIVIMEDICI...........................................28
14.APPELLOFORMALEALLEAUTORITA’REGOLATORIE..................................................................29
TABELLERIASSUNTIVE......................................................................................................................29
CONFLITTIDIINTERESSE...................................................................................................................32
CURRICULUMDEGLIAUTORI............................................................................................................32
RIFERIMENTI.....................................................................................................................................33
4
Riassunto
Il presente documento esprime il consensoda parte delle associazioni nazionali di Fisica
Medica (AIFM) e Medicina Nucleare (AIMN) circa la modalità di ottimizzazione della terapia
mediconucleare.
Talemetodica consiste nella somministrazione di sostanze radioattive che idealmente si
fissanoaivolumibersaglioeliirradiano,risparmiandoiltessutosano.Essendobasatasulleusuali
modalitàdi somministrazione farmacologica, tale tipodi terapiaè stata spessoaccomunataalla
terapia farmacologiaoalla chemio-terapia,per lequali èusualmente stabilitaunaposologia in
terminidiquantitàfissaoeventualmentemodulatasulpesoolasuperficiecorporeadelpaziente.
Adunesamepiùattento, la terapiamediconucleare risultabasata sull’effettobiologicodovuto
alleradiazioniionizzanti,eperquestomotivolesostanzeimpiegatesonodetteradio-farmaci.
LaDirettivaEuropeaEURATOM2013/59ribadiscequestofatto,definendoesplicitamente
tale terapia comeuna formadi radio-terapia. Inquestoambito, lo stessodocumento, stabilisce
che l’erogazionedelleradiazioniascopoterapeuticodebbaessereottimizzatatramite ilbilancio
tra la dose di radiazioni assorbita dai volumi bersaglio e quella ricevuta dal tessuto sano (da
preservare): “Per tutte le esposizionimediche di pazienti a fini radioterapeutici, l'esposizione di
volumi bersaglio è programmata individualmente, con un'appropriata verifica dell'esecuzione,
tenendocontocheledosiperquantoriguardaivolumietessutinonbersagliodevonoesserelepiù
basse ragionevolmente ottenibili e compatibili con il fine radioterapeutico perseguito con
l'esposizione.” [art. 56]. Questo bilancio è necessario poiché inevitabilmente entrambe le
componentitissutalisubisconoun irraggiamento. Irischidiunamancataottimizzazionepossono
comportare: a)un sottodosaggiodellamalattia, con conseguentemancataefficacia terapeutica,
fatto particolarmente grave per i pazienti oncologici; b) un sovradosaggio (con conseguente
tossicità) che, nel caso di alcune terapie particolarmente aggressive introdotte nell’ultimo
decennio,puòportarefinoaldecessodelpaziente.Leposologiefinoadoggiadottatesonostate
determinateempiricamente con lo scopodi garantire la sicurezzaper la granpartedeipazienti
trattati,ma a scapito dell’efficacia del trattamentoper i pazienti con tolleranza più elevata alle
radiazioni,fattofortementeindividuale.
Mentre in radioterapia con fasci esterni l’ottimizzazione individualizzata viene
ordinariamente eseguita tramite simulazione del trattamento (comprendente la pianificazione
dosimetricadapartedelfisicomedico)everificataincorsoditerapia,ciònonavvienesempreper
la terapia medico nucleare. Questo accade per una serie di motivi clinici e storici (limitata
necessità nelle modalità terapeutiche tradizionali, quale ad esempio quella del tumore della
tiroideconradioiodio),scientifici(nonconoscenzadeivalorisogliadidoseassorbitaperefficaciae
tossicità), tecnologici (mancanza finoadoggidiapparecchiaturee softwarededicati),e logistici.
Infatti in medicina nucleare la simulazione del trattamento richiede un impegno decisamente
superiore a quello della radioterapia con fasci esterni, sia per il paziente, che per il personale
sanitario.Peralcuneterapieconradio-farmaci,ènecessarioconvocareripetutamenteilpaziente
finoaunasettimanadopolasomministrazione,pertracciareladistribuzionenelcorpoecalcolare
lapermanenzaneivariorganiconimmaginiripetuteneltempo.
L’introduzione di nuovi radio-farmaci, i progressi scientifici e tecnologici degli ultimi 20
anni, e la Direttiva 2013/59 rendono oggi inadeguata una terapiamedico nucleare basata sulla
posologiafissa,espingonoversoun’ottimizzazionepersonalizzatabasatasulladosimetria.Questa
5
affermazione deve tuttavia fare i conti con le limitate risorse attualmente disponibili e i limiti
metodologici ancora presenti, in relazione all’effettivo possibile valore aggiunto
dell’ottimizzazione.
Il presente documento affronta queste tematiche specifiche, differenziando tra le
moltepliciterapiemediconuclearipossibili:pazienteadultoopediatrico,tumoridellatiroidenon
metastatici e metastatici, del fegato, neuroendocrini, linfomi, metastasi ossee, della prostata,
ipertiroidismo.InbaseallarichiestadellaDirettiva,ciascunavieneclassificatacomestandardizzata
ononstandardizzatainbaseallivellodicomplessitàdeltipodipatologiaeterapia,delprocessodi
ottimizzazionerelativoedeirischiconnessi.PerleterapienonstandardizzatelaDirettivarichiede
che l’ottimizzazione e la personalizzazione del trattamento venga effettuata dal medico
responsabiledel trattamentoedal fisicospecialista inFisicaMedicaper ladosimetria,chedeve
essere “strettamente coinvolto” come avviene in radioterapia con fasci esterni. Inoltre (fatto
questo nuovo e non presente nella Direttiva), per ciascun trattamento, viene definito se la
dosimetria sia raccomandataoppureopzionale, inbaseal bilancio tra il costo (inteso in termini
non solo economici, ma di impegno di risorse in generale) – e il beneficio atteso. Infine viene
indicato se le acquisizioni dosimetriche possano essere effettuate in regime ambulatoriale o di
ricovero,invistadiunarazionalizzazionedeirimborsi,oggiassenti.
Fatto saliente nel documento è la raccomandazione di un approccio sistematico,
individualizzatoeottimizzatosubasedosimetricaperleterapieovetaleapprocciosiainnanzitutto
tecnicamente fattibile, e, in secondo luogo presenti un bilancio favorevole tra i benefici clinici
possibili eun impegno ragionevoledi risorse. Inquesti casi ilmediconuclearepuò, in scienzae
coscienza, superare le indicazioni della posologia non ottimizzata individualmente, seguendo
invece i presupposti dell’ottimizzazionedosimetrica, sulla base dei dati disponibili.Nella pratica
clinica,ciòsitradurrànelfattocheilteamterapeuticosceglierà,sottopropriaresponsabilitàealdi
là delle indicazioni della posologia standard, di somministrare una certa quantità, o effettuare
eventualmente somministrazioni di radio-farmaco, su base dosimetrica ed in relazione a dati
pubblicati o elaborati internamente, incrementando la probabilità di controllo della malattia e
riducendoglieffetticollateraliattesideltrattamentoabeneficiodelpaziente.
6
1.Introduzione
1.1Scopodelpresentedocumento
La presente raccomandazione fornisce le indicazioni di minima secondo le società
scientifiche Associazione Italiana di Medicina Nucleare (AIMN) e Associazione Italiana di Fisica
Medica(AIFM)perl’implementazionedell’ottimizzazionedellaterapiamediconucleare()tramite
ladosimetrianellapraticaclinicaordinaria,aisensidellaDirettivaEuropeaEuratom2013/59.Le
indicazioni si limitano a considerare le tecnologie (apparecchiature, radio farmaci, dispositivi
medici,software)disponibilicommercialmenteogiàinusoneirepartidiTMN.Conlalocuzione“di
minima”sivuoleintenderechecentridotatidirisorseetecnologieparticolarmenteavanzate,sia
strutturalmenteodata lapartecipazionea studidi ricercaapprovatidauncomitatoetico, sono
incoraggiati ad aumentare il numero e soprattutto la qualità degli studi dosimetrici rispetto a
quantoquiindicato.
Inparticolareaisensidell’art.58commad)dellaDirettiva2013/59,ilpresentedocumento
intende:
a)identificareleterapiestandardizzateenonstandardizzate;
b)definireilsignificatodellalocuzione“fisicostrettamentecoinvolto”;
c) indicareinqualiterapieladosimetriasiaraccomandataeinqualiopzionale,sia infase
previsionale(pre-terapia,treatmentplanning)chediverifica(post-terapia);
d)indicareseleacquisizionidosimetrichepossanoessereeffettuateinsedeambulatoriale
oinregimediricovero,invistadiunarazionalizzazionedeirimborsi.
Il presente documento non ha lo scopo di fornire indicazioni dettagliate sui metodi
dosimetricipiùappropriatinellevariesituazioni,senonaccennandoviinterminimoltogenerali.
L’impostazione del presente lavoro è dunque prevalentemente di carattere gestionale
organizzativoenontecnico.
1.1.1DefinizioniDoseassorbita=energiadepositataperunitàdimassa.UnitàdimisuraGray(Gy)=1Joule/kg
Attività=numerodidecadimentialsecondodiunasorgenteradioattiva.Unitàdimisura
Bequerel(Bq)osuoimultipli(kBq,MBq,GBq).Iltermine“dose”vieneintenzionalmenteevitatoin
quantoambiguo.
Esposizione = nell’art. 56 della BSS il termine è da intendere non in senso tecnico, ma nel
significatogeneraledella linguaitalianacomel’esporreunaregioneall’irraggiamentodapartedi
radiazioniionizzanti.
OAR=OrganiARischio
7
TMN=TerapiaMedicoNucleare,ossiaqualunqueformaditerapiaeffettuataconsorgenti
radioattivenonsigillate,sianoesseradiofarmaciodispositivimedici,basatesumeccanismi
perfusionali,metaboliciorecettoriali.
1.2GliaspettisalientidellaDirettivanell’ambitodellaterapiamediconucleare
1.2.1Definizione81
81)"radioterapeutico":attinenteallaradioterapia,compresalamedicinanucleareascopi
terapeutici;
Tale definizione non va intesa nel senso di una dipendenza a livello organizzativo od operativo
delleunitàedelpersonaleinterapiamediconuclearedallestrutturediradioterapiaafasciesterni
La definizione intende sottolineare che la terapia medico nucleare (TMN) è innanzitutto
appartenenteall’insiemedelleterapieradianti,edevonopertantoessererispettateleindicazioni
generalidibuonaprassielalegislazioneassociateallepratichediterapiaradiante.Inparticolarela
definizione 81 intende distinguere la TMN da altre forme di terapia medica, in particolare le
chemioterapie e le terapie farmacologiche, in quanto il meccanismo d’azione degli agenti
impiegati inTMNè ingeneraleprincipalmentedovutoall’emissionedelle radiazioni ionizzanti,e
non a meccanismi chimici (farmacologici) [1]. Per tale ragione sostanziale, in caso di conflitto
legislativo tra posologia e dosimetria, la TMN deve essere eseguita primariamente in
ottemperanzaalprincipiodiottimizzazione,secondoleindicazionifornitenelseguito.
AquestoriguardoètuttaviadaosservareilfattochelaTMN,neicasiincuivengaeffettuatacon
radiofarmacienoncondispositivimedici(microsfereradiomarcate),deveesserecondottaanche
secondo le legislazioni riguardanti gli aspetti farmacologici. E’ innegabile che, in questa fase
storica, questa doppia natura (agente radiante – farmaco) possa in taluni casi generare per il
terapista situazioni di dubbio o addirittura di conflitto legislativo [1], soprattutto riguardo al
metododisceltadell’attivitàdasomministrare.InveceicasiincuilaTMNutilizzidispositivimedici
(es.microsfereradiomarcate)sonoregolatidaaltrelegislazioni.
LaTMNdeveessereeseguitacomunqueinottemperanzaalprincipiodiottimizzazione.
1.2.2Direttiva2013/59,Articolo56:Ottimizzazione
“Pertutteleesposizionimedichedipazientiafiniradioterapeutici,l'esposizionedivolumibersaglio
èprogrammataindividualmente,conun'appropriataverificadell'esecuzione,tenendocontochele
dosi per quanto riguarda i volumi e tessuti non bersaglio devono essere le più basse
ragionevolmenteottenibiliecompatibiliconilfineradioterapeuticoperseguitoconl'esposizione.”
Questocommaèilcuoredellaproblematicatrattatainquestodocumento.
Coniltermine“ottimizzazione”siintendelasceltadall’attivitàsomministrabilebasatasuvaloridi
doseassorbitachemirialmigliorcompromessotral’efficacia(doseassorbitaalvolumebersaglio)
elatossicità(doseassorbitaaitessutievoluminonbersaglio).
8
“Pertutteleesposizionimedichedipazientiafiniradioterapeutici….”LedueAssociazioniritengono che l’implementazionealla letteradella dosimetria a tutte le esposizioni, per tutte lepatologieepertutteleclassidipazientiinTMN,nonsiarealisticamenteipotizzabileinquestafase
storica,acausadi:
a)Impedimentilegatialimititecnici;
b)impedimentilegatiadassenzadiradiofarmaciadeguati;
c)impedimentilegatialimiticlinici:lelesioninonsonorilevabili;
d)rapportoassolutamentesfavorevoletrailcostoeilbeneficioclinicoatteso;
e)insostenibilitàperpazientiincattivecondizionifisiche.
Inalcunicasiperipazientioncologici,sipuòadottareunmetodochemiriasomministrare
un’attività corrispondenteallamassimadoseassorbita tollerabiledai tessuti nonbersaglio vitali
(Massimizzazione[1,2]),inparticolaredall’organocritico.Taleattivitàdeveesseredeterminatasu
base dosimetrica. Il metodo di massimizzazione è impiegato in TMN da decenni in campo
oncologico,specialmenteneipazientiplurimetatasticiedavanzati[1]. Intalicondizionigliattuali
approcci basati sulla somministrazione di attività fisse per un numero fisso di somministrazioni
devonoesseresuperatisubasedosimetrica.
Ilmetododimassimizzazioneèconcettualmenteelegalmentesupportatodall’ultimafrase
contenutanelprincipiodiottimizzazione:
“…lepiùbasseragionevolmenteottenibiliecompatibiliconilfineradioterapeuticoperseguitoconl'esposizione.”
Il metodo di massimizzazione permette infatti, in campo oncologico, di perseguire il fine
dell’esposizione quando l’ottimizzazione diretta dell’esposizione del volume bersaglio non sia
applicabile.
Taleapprocciopuòessereassolutamenteinadeguatodalpuntodellaradioprotezionedelpaziente
inaltresituazioniclinicheoveun’ottimapercentualedisuccessiterapeutici(rispostacompleta)sia
ottenibilemediantesomministrazionediattivitàfissemolto inferioriallamassimatollerabile(es,
ablazione del residuo tiroideo nel CA tiroideo differenziato), somministrabili generalmente in
assolutasicurezzasenzapregiudicarelarispostacompletaaltrattamento.
Sottolineiamo che, a differenza della radioterapia a fasci esterni (EBRT), ove l’esposizione del
paziente in assenzadi unapianificazionedosimetricapresenta sempre la possibilità di produrre
danni o efficacia insufficiente, in TMN esistono alcune situazioni in cui la somministrazione
secondo attività fisse non è affetta da alcuno di tali rischi, ossia non pregiudica la sicurezza
(assenzadieffettideterministici)nél’efficaciaterapeutica.
La considerazione circa il raccomandare o meno l’approccio dosimetrico deve includere
inoltreunterzofattore,oltreallatossicitàeall’efficacia(effettiditipodeterministico):ilrischiodi
effettistocastici,ossial’induzionediseconditumoriedieffettiereditari.Sebbenetalefenomeno
siaoggettodiamplissimodibattitonellaletteraturascientifica,riteniamoragionevolelaseguente
posizione.
9
Per malati di tipo oncologico (es. ablazione del residuo tiroideo), il rischio stocastico a
seguito di somministrazione senza ottimizzazione è giustificato dall’intenzione di risolvere la
patologiaedalledueclassidimotivi sopraesposte, fatti salvi i casipediatricioparticolarmente
giovani,periqualil’ottimizzazioneèd’obbligo.
Invece, per patologie non oncologiche, l’attenzione dovrebbe essere maggiore, e
l’ottimizzazione su base dosimetrica dovrebbe essere sempre applicata, a patto che sia
tecnicamentepossibile.Tipiciesempidaunlatolepatologietiroideebenigne,oveladosimetriaè
tecnicamente possibile e quindi raccomandata in fase di pianificazione; dall’altro la
radiosinoviortesi, ove la dosimetria attualmente richiede tecniche molto avanzate, non alla
portata dellamaggioranza dei centri (impossibile tecnicamente), e la pianificazione dosimetrica
nonvieneraccomandata.
1.2.3Conflittoregistrazione-ottimizzazione
I criteri di prescrizione dell’attività forniti da alcune ditte produttrici basati su
somministrazione di attività fissa, o pro kilo, o ancora su criteri diversi dalla dosimetria
differenziataalbersaglioeaitessutioorganinonbersaglio,sonoincontrastoconlerichiestedella
Direttiva 2013/59, poiché tralasciano chiaramente l’applicazione del principio di ottimizzazione.
Tali approcci semplicistici possono portare a danni o, nella migliore delle ipotesi, a mancati
beneficiperipazientitrattati,beneficiinvecepotenzialmenteottenibiliconunasomministrazione
ottimizzata e personalizzata. Si sottolinea il fatto che, pur essendo i radio farmaci soggetti alla
legislazione farmaceutica, l’effetto terapeutico è principalmente prodotto dalla componente
radiante.Pertantotaliagenti,comepure idispositivimediciusati inTMN(microsfere),debbano
sottostare in primo luogo alla legislazione riguardante la radioterapia, ossia al principio di
ottimizzazionecomeespressonellaDirettivaBSS2013/59.
Inbaseaquestocriterio fondamentale (prioritàdella legislazione riguardantegli aspettidi
terapia radiante su quella relativa ai radiofarmaci) i professionisti responsabili della terapia
debbonopoterottimizzareiltrattamentoconradiofarmaciodispositivimediciapprovatisubase
dosimetrica,senecessariosuperandolaposologiadelbugiardino,sottolapropriaresponsabilitàe
senza richiedere il parere di un comitato etico o senza essere all’interno di un protocollo
sperimentale,riferendosipertossicitàadorganivitalialimitidiindicidosimetrici(doseassorbita,
BED,EUBED)pubblicati. Inassenzadi tali limitididose (es. tollerabilità renalecon radiopeptidi
marcati con177
Lu) i responsabili della terapia che vogliano ottimizzare omassimizzare, devono
adottare limitipubblicatiper terapie simili (es. tollerabilità renale con radiopeptidimarcati con90Y),o,basarsisustudisperimentaliinterniprecedentiapprovatidauncomitatoeticocheabbiano
determinatotalilimiti.
A supportodi tale affermazione, il CommentarioalCodiceDeontologicodella Federazione
NazionaleOrdiniMediciChirurghieOdontoiatri,recitaallapagina10,CAPOIV-ACCERTAMENTI
DIAGNOSTICI E TRATTAMENTI TERAPEUTICI, Art. 12, Prescrizione e trattamento terapeutico:
"La prescrizione di farmaci, per indicazioni non previste dalla scheda tecnica o non ancora
autorizzatealcommercio,èconsentitapurchè la loroefficaciae tollerabilitàsiascientificamente
documentata. In tali casi, acquisito il consenso scritto del paziente debitamente informato, il
medicosiassumelaresponsabilitàdellacuraedètenutoamonitorarneglieffetti."
10
Daultimo la presente Commissione incoraggia il team terapeutico in ogni centro ad integrare i
criteri di somministrazione basati su metodi non completamente dosimetrici con dati di
correlazionedose-effettopubblicatioggidisponibili[3].
1.2.4Articolo57:Responsabilità
1.GliStatimembriprovvedonoaffinché:
a)ogniesposizionemedicasiaeffettuatasottolaresponsabilitàclinicadiunmedico
specialista;
b)ilmedicospecialista,lospecialistainfisicamedicaelepersoneaddetteagliaspettipratici
delle procedure medico-radiologiche partecipino al processo di ottimizzazione come specificato
dagliStatimembri;
Perlepeculiaritàchedistinguonolaterapiamediconucleare,siritienechelaresponsabilità
clinicadebbaesseredelmedicospecialistainmedicinanucleare.
InoltresiauspicachelaStatoItalianoeleRegionisifaccianocaricodiquestarichiestadella
Direttiva individuando risorse opportune e meccanismi di rimborso per poter effettivamente
implementare il processo di ottimizzazione coprendone i costi (tempo uomo, tempomacchina,
software,radiofarmaciodispositivimedici).
1.2.5Articolo58:Procedure:coinvolgimentodelfisicospecialista GliStatimembriprovvedonoaffinché:
d)nellepratichemedico-radiologichesiaopportunamentecoinvoltounospecialistainfisica
medica;illivellodiinterventoditalespecialistaèproporzionalealrischioradiologicoassociatoalla
praticaInparticolare:
i)nellepraticheradioterapeutichediversedallepraticheterapeutichestandardizzatedimedicina
nuclearedeveesserestrettamentecoinvoltounospecialistainfisicamedica;
ii)nellepraticheterapeutichestandardizzatedimedicinanucleareenellepratichedi
radiodiagnosticaeradiologiainterventistica,comportantialtedosi,comeindicatoall'articolo61,
paragrafo1,letterac),deveesserecoinvoltounospecialistainfisicamedica;
iii) per altre pratiche medico-radiologiche non contemplate alle lettere a) e b), deve essere
coinvolto,oveopportuno,uno specialista in fisicamedicaper consultazioniepareri suiproblemi
connessiconlaradioprotezionerelativaalleesposizionimediche;
Conladizione“strettamentecoinvolto”siintendeunlivellodicoinvolgimentodelfisicospecialista
inTMNequivalenteaquellochegiàavvienenellaRadioterapiaafasciesternienellabrachiterapia.
1.3RISORSE
Ilproblemadellerisorseeconomiche(rimborso)perlapraticadosimetricanonèaffrontato
nelpresentedocumento.Ilproblemavadifferenziatoasecondadeltipodidosimetria,effettuabile
inregimeambulatorialeoinregimediricovero.
11
Per la prima situazione, è auspicabile l’adozione di un omogeneo tariffario specifico per la
dosimetria,analogamenteaquantoavvieneper laradioterapiaa fasciesternia livellonazionale
(giàadottatoinalcuneregioni).
Perledosimetrieinregimediricoveroinveceilproblemaèpiùcomplesso,poichéicostidi
taledosimetria,chedevonoessereinqualchemodocoperti,nonpossonoessereaggiuntiaiDRG
dellaterapia.Sidevonopertanto idearenuovesoluzioni (adesempionuoviDGRperterapiacon
dosimetria),poichéunapartepreponderantedeglistudidosimetricipuòavveniresoloinregimedi
ricovero, sia perché imposto dal D.L.vo 187/00, Allegato I, sia per motivi clinici
(radioembolizzazione).
2.TERAPIEDELCARCINOMATIROIDEODIFFERENZIATO
2.1Ablazionedelresiduotiroideoinpazientiadulti
E’untrattamentoadiuvante.Conleattivitàordinariamenteimpiegate(finoa3.7GBq)supazienti
standard senza condizioni particolari (pediatrici, dializzati), non sussistono problemi di tossicità
ematologica(ladosimetriaagliorganiarischiononèclinicamentenecessaria)enonsonoriportati
problemidiefficaciaterapeutica(ladosimetriaalbersagliononèclinicamentenecessaria).D’altro
cantoiproblemitecniciperladeterminazionedelvolumebersagliosonomoltorilevanti.
L’insiemediquestecondizionifasìcheladosimetriasiaprevisionalechediverificasiaopzionale,e
sia raccomandata solo in casi particolari, secondo necessità clinica. L’eventuale dosimetria
previsionale è effettuabile in regime ambulatoriale, mentre quella di verifica (peri-terapeutica)
deve essere effettuata in regime di ricovero. Il trattamento adiuvante senza ottimizzazione
dosimetricaègiustificatodallapresenzadiunapatologiaoncologica.
Leconsiderazionisopraespresseportanoadefiniretaleterapiacomestandardizzata.
2.2Metastasilocoregionali
E’untrattamentoadiuvante.Conleattivitàordinariamenteimpiegate(finoa7.4GBq)su
pazienti standard, non operabili, i rischi di tossicità ematologica sono contenuti, a parte i casi
particolari affrontati nel prossimo paragrafo 2.5. Infatti secondo Kulkarni et al [4], la
somministrazione dei 7.4 GBq corrisponde al superamento della soglia di sicurezza di 2 Gy al
sangue nell’11% dei pazienti, ove questa percentuale è caratterizzata da un intervallo di
confidenzaal95%chevadal4%al28%.D’altrocantoiproblemitecnicisiaperladeterminazione
delvolumebersaglio,siaperlastessavisibilitàdellelesioniindosimetriaprevisionaleconattività
diagnostichepossonoessererilevanti,comenelcasodelresiduotiroideo.
Perquantoriguardaladosimetriaalsangue,secondolostudiodiKlubo-Gwiedzinskaetal
[5], i pazienti con malattia localmente avanzata hanno beneficiato della somministrazione
massimizzata in termini di percentuale di risposta completa significativamente superiore alle
12
attività fisse (35.7% contro 3.3%, p=0.009). Anche il PFSmostra un trend nettamentemigliore
dopo somministrazione massimizzata, sia pure senza raggiungere la significatività statistica. I
medici nucleari di questa Commissione ritengono che questo unico lavoro non costituisca
un’evidenza sufficiente per raccomandare un approccio terapeutico massimizzato a questa
categoriadipazienti.
L’insieme di queste condizioni fa sì che la dosimetria previsionale al sangue, sia
attualmentedaconsiderarsicomeopzionale,etantopiùquelladiverifica.
L’eventualedosimetriaprevisionaleèeffettuabile in regimeambulatoriale,mentrequella
diverifica(peri-terapeutica)deveessereeffettuatainregimediricovero.Iltrattamentoadiuvante
senzaottimizzazionedosimetricaègiustificatodallapresenzadiunapatologiaoncologica.
Leconsiderazionisopraespresseportanoadefiniretaleterapiacomestandardizzata.
2.3Metastasiadistanza
Per questa classe di pazienti sussistono problemi di efficacia terapeutica con le attività
ordinariamente impiegate (fino a 11 GBq, 300 mCi). La dosimetria potrebbe contribuire a
migliorarequestoaspetto.D’altrolatolasomministrazionediattivitàmaggioridi11GBq(300mCi)
richiede ladosimetriaalsangue,poichésecondoKulkarnietal [4] lapercentualedipazientiche
superai2Gyalsanguecon11GBqèdel22%,conunintervallodiconfidenzatrail6%eil53%.
Perquestimotivitaleterapiavienedefinitacomenonstandardizzata.
2.3.1Metastasiadistanza:dosimetriaprevisionale
Insedeprevisionaledeveessereeffettuata innanzitutto ladeterminazionedellamassima
attivitàsomministrabile(2Gyalsangue)secondolametodologiaEANM[6].
Ladosimetriaprevisonaledellelesionièraccomandataquandosiatecnicamenteaffidabile
inbasealvolumemisurabiledellelesioni.
Si suggerisce l’acquisizionediun’ immaginea24oreai fini diagnostici edosimetrici.Nel
caso le lesionisianovisibilièconsigliabileproseguire lasequenzadiscintigrafieafinidosimetrici
secondolineeguidaenormedibuonapraticarelativealladosimetria.
Per questa terapia la dosimetria previsionale è eseguibile in regime ambulatoriale,
utilizzandoattivitàtracciadi131-Iminimedi10MBqperladosimetriadelsangue,eminimedi111
MBqperlavalutazionedellelesioniconimaging.Deveesserepostaparticolareattenzionealfatto
che la situazione ormonale del paziente, in particolare il valore di TSH, durante la settimana di
dosimetriaprevisionaledeveesserelapiùsimilepossibileaquelladurantelasettimanaditerapia.
Aquestopropositosinoticheladosimetriaprevisionaleeseguitaapartiredal21°giornodi
sospensionedegliormonitiroideisostitutiviprolungal’ipotiroidismodi1settimana,posponendo
laterapiaalgiorno28.Questopotrebbeimpedirelapraticaperalcunipazienticritici,periqualisi
potrebbe utilizzare la dosimetria previsionale sul sangue eseguita durante il precedente
trattamento.
13
Mentre la dosimetria al sangue può essere considerata valida anche per trattamenti successivi
(trannenei casi di interessamentometastatico estensivo), la dosimetria alle lesioni deve essere
ripetutaprimadiognisomministrazioneterapeutica.
2.3.1Metastasiadistanza:dosimetriadiverifica
La dosimetria di verifica sul sangue è eseguibile durante terapia con opportune procedure di
rotazionedeglioperatori cheeffettuano iprelieviematici. Ladosimetriadi verificaalle lesioniè
eseguibileconacquisizioniplanari (menoaccurate)oSPECT/TC (preferibile). Inentrambi i casiè
necessariocorreggereperglieffettidivolumeparzialeetempomorto.Quest’ultimacorrezioneè
possibilegrazieadalcunisoftwarediquantificazioneattualmentedisponibili sualcunimodellidi
SPECT-TC. La valutazione della dose alle lesioni è fondamentale per la pianificazione degli
eventuali trattamenti successivi e per modificare la gestione clinica del paziente. La sua
importanzaèribaditadaalcunistudi[7,8].
Ladosimetriadiverificaèeseguibileduranteilricoveroinstanzaprotetta.
2.4MicrometastasipolmonaridiffuseLa terapia dei pazienti con interessamento polmonare su entrambi i polmoni completamente
invasidallamalattiaèdaintendersicometerapianonstandardizzata.
L’organocriticononè solo ilmidolloemopoieticomaanche ilpolmone.Oltrealladosimetriaal
sangueènecessariovalutareladoseassorbitaaltessutopolmonare.
Attualmente idatidisponibili sulla tossicitàalpolmonederivanodall’esperienzaEBRT,aiqualiè
possibileriferirsi.
Valgonotutteleconsiderazioniespressenelparagrafo2.3relativealladosimetriadellemetastasia
distanza.
2.5CasiparticolariSiintendonocasiparticolariipazienticandidatiasomministrazionediradioiodioinetàpediatrica,
i pazienti caratterizzati daparticolari condizioni clinichee genetiche, e/o comorbidità (dializzati,
immunodepressi,pesocorporeoridotto,etc.).
Lanaturaparticolarediquestipazientiportaadefiniretaleterapiacomenonstandardizzata.
Deve essere effettuata innanzitutto la determinazione della dose al sangue per unità di attività
somministrabile(Gy/GBq).[6]
14
La dosimetria delle lesioni è auspicabile quando sia tecnicamente affidabile in base al volume
misurabiledellelesioni.
Sisuggerisceun’immaginea24oreaifinidiagnosticiedosimetrici.Nelcasolelesionisianovisibili
èconsigliabileproseguirelasequenzadiscintigrafieafinidosimetricisecondolineeguidaenorme
dibuonapraticarelativealladosimetria.
Valgonotutteleconsiderazioniespressenelparagrafo2.3relativealladosimetriadellemetastasia
distanza.
3.TERAPIASELETTIVAINTRA-ARTERIOSADILESIONIEPATICHE(RADIOEMBOLIZZAZIONE)Si intende la terapia di lesioni epatiche primarie o secondariemediante somministrazione intra
arteriosadimicrosfereradiomarcatecon90Yoppurecon
166Ho.
L’aggressivitàdellaterapiainquestioneportainequivocabilmenteadefiniretaleterapiacomenon
standardizzata.
Ilrapportocosto/beneficiodelladosimetriasiaprevisionalechediverificainquestaapplicazioneè
favorevole,poichéunasolaacquisizione tomograficapermette ladosimetria,data la sostanziale
assenzadiescrezionebiologica.Ilcaricodilavoroaggiuntivoèlimitatoalcalcolodapartedelfisico
suimmaginiplanarietomograficheSPECT/CToPET/CTodirisonanzamagneticaordinariamente
ottenute per scopo clinico. D’altro lato siamo in presenza di una terapia rischiosa in termini di
tossicità,finoaldecessoperscompensoepaticoradioindotto[9].
Non esiste quindi alcun elemento giustificante la non esecuzione della dosimetria sia in fase
previsionalecheinfasepostterapeutica.Sialadosimetriaprevisionalechediverificasonodunque
raccomandate.
Sia la faseprevisionale chequelladi verifica vengonousualmenteeffettuatedurante il ricovero
richiestodallaproceduraangiografica.
Sirimarcaancheilfattocheicriteriregistratidiprescrizionedell’attivitàterapeuticafornitidalle
ditte produttrici sono in contrasto con le richieste della Direttiva 2013/59 e possono portare a
dannioamancatibeneficiper ipazienti trattati.Pertanto lapresenteCommissione incoraggia il
team terapeutico in ogni centro ad integrare tali criteri di somministrazione in base ai dati
dosimetricipubblicatioggidisponibili,basatisuvalutazionedifferenziatadelladosealle lesionie
della dose al fegato sano. Questa valutazione distinta è in generale fattibile, tranne nei casi di
epatocarcinomainfiltrante,odimetastasipocovascolarizzate.
15
3.1.1Dosimetriaprevisionale
Per la dosimetria previsionale, attualmente per tutti i tipi di microsfere si utilizzano i macro
aggregatidialbumina(MAA),chehannodimostratoessereingradodipotermodificarel’attività
da somministrare in modo da fornire un beneficio in termini di aumento della sopravvivenza
medianadeipazientitrattatiperepatocarcinoma[10].
Loscopodelladosimetriaprevisionaleèpertantol’ottimizzazionedellaterapiamediantebilancio
della dose al bersaglio e al tessuto. Secondo le conoscenze attuali [11,12,13,14,15,
16] l’errore
quantitativosulladoseprevistanellafasedisimulazioneconmacroaggregatidialbuminarisulta
più contenuto sul tessuto sano rispetto alle lesioni. La dosimetria previsionale al parenchima
risultapertantopiùaffidabileedovrebbeguidarelapianificazionedeltrattamento,contuttiitipi
di microsfere disponibili . Sono in via di studio nuovi dispositivi che potranno aumentare
l’accuratezza previsionale rispetto ai MAA. In particolare è prossima la registrazione delle
microsferemarcatecon166
HoinattivitàdiagnosticaperlafasedisimulazioneconSPECT.
StrumentalmenteèottimaleunsistemaSPECT/CTconcorrezionedell’attenuazioneedelloscatter,
ma si possono ottenere immagini corrette per l’attenuazione anche ricostruendo dati SPECT e
utilizzandounaTACacquisitasualtroscanner.
L’usodi immagininoncorretteper l’attenuazione fornisceminoraccuratezzama laprescrizione
basatasullimitedidosemediaalfegatosanoèdiqualitàdecisamentesuperioreaquellabasata
sulleindicazionideicostruttori[17].Lacorrezioneperloscatterdevesempreessereapplicata.
La dosemedia al tumore ed al fegato sano possono essere calcolate facilmente con ilmetodo
MIRDcompartimentaleoconmetodivoxeldosimetry(calibrazionerelativa).
3.1.2Dosimetriadiverifica
La dosimetria di verifica è raccomandata proprio a seguito dei limiti di riproducibilità delle
biodistribuzioni.
Per la dosimetria di verifica post terapia di microsferemarcate con90Y si raccomanda l’uso di
acquisizioni PET in quanto le immagini SPECT di Bremsstrahlung forniscono un’accuratezza
quantitativainsoddisfacente,amenodinonutilizzaremetodichecorrettivespecifiche,disponibili
solo in centri di ricerca specializzati nel campo. Mediante tomografi PET-TC Time of Flight è
possibile calcolare la dose in post terapia con le stesse tecniche dosimetriche utilizzate in fase
previsionale.
16
4.TERAPIACON131-ImIBG
4.1Terapiasupazientipediatrici
La terapiacon131ImIBG,prevalentementeutilizzatoper il trattamentodelneuroblastoma,deve
essereconsiderataunaterapianonstandardizzata,comelamaggiorpartedelleterapiedirettea
pazientipediatrici.
4.1.1.Dosimetriaprevisionale
La dosimetria è fattibile in sede previsionale, sebbene possano sussistere difficoltà di
ordine clinico con impatto sulla metodologia. Scopo primario di tale dosimetria è quello di
supportarequantitativamentelagiustificazionedeltrattamento.Comemetodoallostatodell’arte,
siraccomandaunadosimetriasiaall’organocriticocheallelesioni,quandotecnicamentefattibile.
La dosimetria all’organo critico (midollo emopoietico) consente la determinazione della
massimaattivitàsomministrabile.Essapuòessereeffettuatasiautilizzandoladosealcorpointero
come surrogato del midollo emopoietico [18], che attraverso il calcolo della dose al midollo
emopoieticotramitemetodologiaEANM,basatasuconteggialcorpointeroesuprelieviematici
[6]. Nel caso di pazienti pediatrici non collaboranti questa seconda strategia risulta
operativamenteapplicabilesoloinalcunicasi.
Ladosimetriadelle lesioni,effettuabilesolose ilvolumedella lesioneèradiologicamente
misurabile,ènecessariaperaccertarecheladoseprevistaallalesionesiaadeguata(parialmenoa
70Gy[19,20]);incasocontrariol’opportunitàdellaterapiadovrebbeesseremessaindiscussione.
Perpotereffettuareilcalcolodelladoseall’organocriticoeallelesioni,èraccomandatala
pianificazionediunasomministrazionespecificadiattivitàdiagnosticamIBGmarcatacon131
I,acui
fannoseguitoimmaginiseriateSPECTquantitativesullalesioneeconteggisulcorpointeroalmeno
finoa4giornidoposomministrazione.L’usodi123
I,correntementeimpiegatoafinidiagnostici,è
riportatoinletteratura[21]mal’accuratezzadellevalutazionidosimetricheèminoreacausadella
breveemivitarispettoall’isotopoterapeutico.Ciòintroducenotevolierrorisullavalutazionedelle
componentialungotempodidimezzamentoeffettivocon131
I[22].
Nelcasosia impossibile ladosimetriaalle lesioni,equindi l’ottimizzazione, Il trattamento
con131
ImIBGpotràadottareunapprocciodimassimizzazionedell’attivitàsomministratataleda
erogare2.0Gyalcorpointeroalfinedievitarelatossicitàematologica.Talemetodoconsolidato
correlaconlatossicitàosservataneipazientipediatrici[23,24].
Ladosimetriaprevisionalepuòessereeffettuatainregimeambulatoriale.
Nel caso in cui non sia possibile eseguire la dosimetria previsionale, un approccio
alternativo è quello di effettuare la prima somministrazione terapeutica erogata in base ad
attivitàprokilo (444MBq/kg,ossia12mCi/kg [25])eutilizzare idatiottenutidelladosimetriaal
corpo intero relativi alla prima somministrazionepermassimizzare il trattamento successivo. La
17
primasomministrazionepuòutilizzareattivitàprokilosuperioria555MBq/kg(15mCi/kg)solose
sianodisponibililecellulestaminalidelmidolloosseodelpaziente[25].
4.1.2Dosimetriadiverifica
Ladosimetriadiverificasulcorpointeroèsempreeseguibiledurante laterapia,sebbene
possanosussisteredifficoltàdiordineclinicoodigestionedeipazientipediatricipiùpiccolidietà
e/ononcollaboranti.
Ladosimetriadiverificaallelesionièeseguibileconacquisizioniplanari(menoaccurate)o
SPECT/TC(preferibile).Inentrambiicasiènecessariocorreggereperglieffettidivolumeparzialee
tempo morto. Quest’ultima correzione è possibile grazie ad alcuni software di quantificazione
attualmente disponibili su alcuni modelli di SPECT-TC. La valutazione della dose alle lesioni è
fondamentale per la pianificazione degli eventuali trattamenti successivi e per modificare la
gestioneclinicadelpaziente.
Ladosimetriadiverificaèeseguibileduranteilricoveroinstanzaprotetta.
4.2Terapiasuadulti
Le indicazionimetodologiche sulla dosimetria inmIBG pediatrica possono essere trasposte solo
parzialmenteaitrattamentidegliadultiacausadidueimportantinote:
a)Lacorrelazionetradosealcorpointeroetossicitànonèconsolidata
b)Sonoignotiancheilimitidiattivitàprokilosomministrabileinregimedisicurezza.Ingenerale
gliadultihannounatolleranzaridottarispettoaibambini.
4.2.1mIBGadulti-Dosimetriadiverifica:raccomandata
QuestiaspettirendonolaterapiamIBGsugliadultiuncampodielezioneper l’applicazionedella
dosimetria di verifica. Scopo di tale dosimetria è pertanto l’indagine della relazione tra dose
assorbitaetossicità.Adifferenzadeipazientipediatrici,iprelieviematicipossonoessereintrodotti
senzadifficoltà.
Valgonotutteleconsiderazioniespressenelparagrafo2.3relativealladosimetriadellemetastasia
distanzadacarcinomatiroideo.Vieneeffettuataduranteilricoveroinstanzaprotetta.
4.2.1mIBGadulti-Dosimetriaprevisionale:opzionale Invece per imotivi a) e b) la dosimetria previsionale negli adulti, in questa fase storica, con gli
attualiregimiterapeutici(finoa11GBq)perdesensoclinicoepuòessereconsiderataopzionale.
Può essere effettuata in regime ambulatoriale. La dosimetria di verifica alla prima
somministrazione effettuata sul corpo intero può essere convenientemente utilizzata con
carattereprevisionalepericiclisuccessivi.
18
5.TERAPIADITUMORINEUROENDOCRINIMEDIANTERADIOPEPTIDIMARCATICON177Lu 5.1Terapianonstandardizzata
Esisteilradiofarmacoregistrato177
LuDOTATATE(LUTATERA®)cheprevedelaposologiadi7.4GBq
per4somministrazioniconintervallodiottosettimane.Larichiestadiottimizzazionedell’art.56
della Direttiva 2013/59 ha portato Sundlov et al [26] a dimostrare la sicurezza di un numero
variabile di somministrazioni a seconda della tolleranza individuale del singolo paziente
determinata mediante dosimetria ai reni. Garske-Román et al [27] hanno trattato usa serie di
pazienticonlostessoagente.Ungruppoharaggiuntolamassimadosetollerabileaireniconun
numero di somministrazioni massimizzato grazie alla pianificazione dosimetrica. L’altro non ha
potutoraggiungeretalelimitepermotiviclinici.Nelprimogruppo,lamedianadell’intervallolibero
da progressione di malattia (PFS) è stato di 33 mesi contro i 15 mesi del secondo gruppo
(p
19
Perquantoriguardainvecelacorrelazionetradosealmidolloetossicitàematologica,che
peraltrohaunabassaprevalenzafraipazientitrattati, idatidisponibili inletteraturaforniscono
indicazionipocochiare[32].Ilmetodobasatosuiprelieviematicinoncorrelaconlapiastrinopenia
[33]. Il metodo basato sulle immagini tomografiche dei corpi vertebrali [
34] è discusso [
35], e
comunqueha riscontratouna correlazione solo inuna classe ristrettadi pazienti, quelli in cui a
posteriori si ha avuto un recupero spontaneo della crasi ematica. La dosimetria al midollo
emopoietico non ha sinora dimostrato una utilità ai fini clinici, e sono pertanto necessari dati
aggiuntivi.
Per quanto riguarda la dosimetria alle lesioni, le correlazioni dose-efficacia sono le più
eclatantiottenuteinterapiamediconucleare[36].Colprogrediredeglistudistaquindiemergendo
la possibilità concreta di ottimizzare il management del paziente in base alla dosimetria alle
lesioni.Unlivelloinsufficientediirradiazionedeltumorepotrebbecostituireinfuturouncriterio
diesclusionedallaterapia.
Pertanto lavalutazionedelle lesioniassumeoggiunaspetto rilevantenelladosimetrianei radio
peptidimarcaticon177
Lu.
Inbasealle tendenzeespressedalla letteratura,gli scopidelladosimetrianei radiopeptidisono
dunque di modulare il numero di somministrazioni in base alla tolleranza renale, con una
valutazione prognostica dell’efficacia. Questo secondo aspetto potrebbe implicare unamigliore
selezionedeipazienticandidatiallaterapia,epossibileunrisparmioeconomico.
5.3DosimetriaprevisionaleAdoggiinletteraturanonvengonopropostimetodidosimetriciragionevolmenteapplicabilinella
praticaclinicapereseguireunaprevisionedosimetricaconattivitàdiagnostiche.E’raccomandato
quindieffettuareladosimetriaaseguitodellaprimasomministrazioneterapeutica,utilizzandotale
valutazione a scopo previsionale, per valutare le somministrazioni successive sulla base della
dosimetria renale. Tale previsione avrà validità fintantoché la risposta terapeutica non porti a
variazionisignificativedellabiocineticanellelesioni:infattiunanettadiminuzionedellacaptazione
tumoralecorrispondeinevitabilmenteadunaumentodelcaricodosimetricoaireni.
5.4DosimetriadiverificaData la variazione documentata [
37] della dose assorbita alle lesioni durante la sequenza delle
somministrazioni terapeutiche, la dosimetria dovrebbe idealmente essere effettuata dopo ogni
somministrazione terapeutica.Una stimadimassimadella dosimetria del paziente è comunque
ottenibile al primo ciclo terapeutico. Tale procedura viene raccomandata come minimale per
ottimizzarelaterapiaconradiopeptidiregistratienonregistrati.
5.5CennoalmetododosimetricoIlmetododisceltaèl’usodiSPECT/CT(oinalternativaSPECTcorretteperl’attenuazionesubase
CT).Esisteunmetodopropostodaununicocentrobasatosuun’approssimazionematematicache
sibasasuun’unicascansionealquintogiorno(circa96ore)[38].Talemetodoènonèancorastato
verificato in modo indipendente da altri autori. Dato che il paziente è comunque presente in
20
medicinanuclearedopolasomministrazione,proponiamocomemetododiminimal’acquisizione
almenodiunaprimaSPECT-CT il giornodopoquellodella somministrazione (18 -24h), seguita
possibilmente da altre fino ad almeno 66 - 72 ore (quarto giorno). L’esecuzione dell’ultima
scansionea90-96ore(quintogiorno)risulterebbeottimaleperilrene,mentrescansioniancora
più tardive (7° giorno [39]) permetterebbero di definiremeglio l’andamento della curva attività
tempoperlelesioni.
6.TERAPIACONRADIOPEPTIDIMARCATICON90Y
6.1Terapianonstandardizzata
L’analogiaconiradiofarmacimarcaticon177
Luportainequivocabilmenteadefinirelaterapiacon
radiopeptidimarcaticon90Ycometerapianonstandardizzata.
6.2Scopidelladosimetria
La dosimetria all’organo critico rene è fondamentale per prevenire il danno renale tardivo e
irreversibile. I limitidiBEDpertossicitàrenale(40GyBED)sonostatistabilitidaBaroneetaleda
Wessels et al, e da Bodei et al (28 GyBED) per pazienti con fattori di rischio di tossicità renale
(ipertensione, diabete, insufficienza renale). Tale dosimetria deve modulare individualmente il
numerodisomministrazioniterapeutiche.
Perquantoriguardainvecelacorrelazionetradosealmidolloetossicitàematologicavalequanto
riportatoperiradiofarmacimarcaticon177
Lu.Inassenzadidatiaggiuntivi,ladosimetriaalmidollo
emopoieticononhadimostratounautilitàaifiniclinici.
Perladosimetriaallelesionivalgonoleconsiderazioniperiradiofarmacimarcaticon177
Lu.
6.3Difficoltàstrumentalididosimetriadirettaconradiopeptidimarcaticon90Y
In aggiunta alla difficoltà di dosimetria previsionalemenzionate per i radio farmacimarcati con177
Lu,con90YperladosimetriadiverificaabbiamolapossibilitàdiimagingdiBremsstrahlung,che
tuttavia risulta di scarsa qualità, e soprattutto non quantitativo, a meno di applicare speciali
metodi disponibili solo in centri di ricerca specialistici. L’imaging90Y PET-TC è possibile solo sui
pazientioveleconcentrazionineivolumidiinteressesianosuperioridi1MBq/mL[40].
E’consigliatoquindieffettuareladosimetriaaseguitodellaprimasomministrazioneterapeutica,
utilizzando la stessa molecola marcata con177
Lu anziché con90Y. Tale valutazione ha scopo
previsionaledellasomministrazionesuccessivacon90Y.
21
7.TERAPIADIMETASTASIOSSEEDACARCINOMAPROSTATICORESISTENTEALLACASTRAZIONEMEDIANTE223Ra-DICLORURO
7.1Terapiastandardizzata Ilradiofarmaco
223Ra-dicloruro(Xofigo®)èregistratosecondounaposologiadi6somministrazioni,
distanziatetralorodi4settimane,conunaattivitàcalcolatainbasealpesocorporeodelpaziente
(55kBq/kg).Consideriamotaleterapiacomestandardizzata.
7.2Possibiliscopidelladosimetria
La posologia indicata non considera né il principio di ottimizzazione dosimetrica né i
concettiespressinelparagrafo1.2.3.Laposologiafissataa55kBq/kgx6somministrazionièstata
superata nello studio di fase I, condotto con attività da 50 a 250 kBq/kg, dove non è stata
dimostrata alcunadifferenza significativadi tossicità ematologica con il gruppoplacebo (senon
unaincrementataincidenzadivomitoediarreaa250kBq/kg)[41].
Vistalalarghissimaincidenzadellapatologiatrattata,evistoiltipodilesionitrattate,ossia
le metastasi ossee, che solitamente sono le meno responsive ai trattamenti radianti, sarebbe
doveroso indagare quali potrebbero essere gli ulteriori benefici ottenibili con somministrazioni
ottimizzate di questo agente terapeutico, che ha dimostrato un successo nell’aumento della
sopravvivenzada11a14mesicolregimeindicato.
Quindi, al di là della registrazione attuale (ma per ora solo all’interno di trial clinici) nel
futurovi sarebbeunampiomarginediutilizzodelladosimetriaperaumentare l’attivitàprokilo
somministrata e/o per individualizzare il numero di somministrazioni, al fine di ottimizzare il
trattamentoemassimizzarnel’efficacia[42,
43].
Rimanendo all’interno della posologia attuale, un secondo scopo della dosimetria, in
particolareallelesioni,potrebbeesserequello,unavoltadeterminatelerelazionidose-risposta,di
candidareai trattamenti successivi solo ipazienti conprevisionedi risposta, con risparmiodelle
risorsedelSSN.Sonoinfattiincorsostudidicorrelazionedose-rispostachepossanoaiutarenella
personalizzazione del trattamento. Pur tuttavia vi sono preliminari evidenze di correlazione tra
risposta localedella lesioneosseaedoseassorbita, risultanti daldecremento in SUV rispettoal
valoredibaseriscontratoconPETcon18F-fluorurodisodio[43].
Perquantoriguardaladosimetriaagliorganiarischio(midolloosseoeintestino)conlaposologia
registratanonvièlanecessitàclinica.Nelcasodelladosimetriadelmidollorossovisonoaspetti
tecnicamente più complicati che richiedono una interpretazione modellistica di tipo micro
dosimetricoall’internodistudidiricerca,machedifficilmentepotrebberoessereaffrontatinella
routineclinicatramiteapprocciconvenzionalididosimetriain-vivo.
Ladosimetrianellaterapiadiroutinesiindirizzaquindisoloallelesioni.
22
7.3Fattibilitàdelladosimetria
E’ormaiassodatoche,malgradolascarsaabbondanzadiemissionefotonicadel223
Rae labassa
attività somministrata, l’imaging quantitativo in-vivo post somministrazione terapeutica sia
possibileecheladosimetriaallelesioni(e,avolte,ancheagliorgani)siatecnicamenterealizzabile
[42,43,44,45,46,47,48].E’altresìverochenell’ambitodellaposologiastandardsonostaticondotti
soltanto studi di dosimetriadelle lesioni, e non tutte le lesioni evidenziatepre-trattamento con
scintigrafiaosseasonovisibili sulle immaginiottenutepost-somministrazionedi223
Ra. Inbaseai
datiattuali[47]nontuttelelesionisonoeleggibiliperstudidosimetrici,masoltantoapartireda
unlivellominimocaptazionedi99m
Tc-difosfonato(rapporto10:1osso:muscolo).
Dalmomentocheladosimetriadellelesioniosseeoltrechepossibilesarebbeanchesemplicedal
punto di vista tecnico, essa potrebbeda un lato soddisfare esigenze di verifica del trattamento
(oltrechedi“recording”e“reporting”delladoseassorbitadalle lesioni),edall’altro forniredati
che possono risultare utili in un prossimo futuro per evidenziare correlazioni in termini di
risposta/controllo locale della lesione, o in termini di altri endpoint clinici di interesse. Come
abbiamodetto,è in corso la ricercadievidenzeperpersonalizzare il trattamento in funzionedi
risultatidosimetrici.
7.4Studidisponibiliindirizzatiallaricercaeallaroutine
LadoseassorbitaagliorganièstatavalutatadaChittendenetal.[42]tramiteimagingin-
vivoe raccoltadi campionibiologicidoposomministrazionedi100kBq/kg. Nessunacaptazione
specifica fuosservatanellamaggiorpartedegli organi. Ladosimetria a livellodi organo tramite
misure in vivo di attività ritenuta sembrerebbe dunque meno realizzabile nell’ambito dei
trattamenticonposologiastandarddi55kBq/kg,eccettocheperl’intestino.
Sarebbe invece auspicabile una dosimetria di ricerca indirizzata alla definizione di un
metodo per la determinazione della dose all’intestino. La raccolta ed il conteggio di urine
consentirebberostimedell’attivitàcumulatanellavescicaeneireni.Considerandocheletossicità
ditipononematologico(comeadesempiodiarrea,astenia,nausea)sebbenepiùcomunidiquelle
ematologichesonoleggere,omoderate,efacilmentecontrollabiliconterapiedisupportoditipo
sintomatico [49,
50,
51], la dosimetria a livello di organo sembrerebbe poco utile e praticabile
nell’attuale routine clinica. Pur tuttavia meriterebbe studi di ricerca nella prospettiva di avere
posologiediverse,conincrementodell’attivitàperiniezioneodelnumerodiiniezioni.
7.5Dosimetriaprevisionale Ad oggi non esistono radio farmaci che consentano di effettuare dosimetria previsionale nella
pratica clinica al momento dell’arruolamento del paziente. E’ possibile comunque effettuare la
dosimetria delle lesioni dopo la prima somministrazione terapeutica, ed stimare il valore della
doseassorbitapersuccessivesomministrazioniconun’approssimazioneaccettabile[43,45,46].
23
7.6Dosimetriadiverifica Nellapraticaclinicaconposologiastandard lavariazione [46,
52]delladoseassorbitaalle lesioni
durantelasequenzadellesomministrazioniterapeuticheèdocumentata.Ladosimetriadiverifica
dovrebbe quindi essere idealmente effettuata dopo ogni somministrazione terapeutica. Come
utile compromesso tra caricodi lavoroe accuratezza, èpossibileottenereuna stimadelladose
totaleeffettuandolamisurainsolidueotrecicliditerapia,emoltiplicareilvaloremediodidose
assorbitaottenutoperilnumerototaledisomministrazioni.
7.7Cennoalmetododosimetrico
Il metodo consiste nell’uso di immagini statiche a viste coniugate, sul distretto corporeo di
interesse, con una gamma camera preventivamente tarata, seguendo le raccomandazioni del
MIRD Committee [53]. Vi sono anche alcuni lavori in letteratura che suggerisconometodiche di
taraturaspecificheperil223
Raeriportanoirisultatipreliminaridelletaraturepervarietipologiedi
gammacamereincommercio[47].Iconteggisulleimmaginiacquisiteall’internodiROIdisegnate
attornoalla lesione,dopoesserestaticorrettiperbackground,attenuazione,scatter (numerodi
pseudo-estrapolazione) ed effetti di volume parziale, vengono convertiti in attività in base alle
taratureeffettuate[44,47].Sinorasolotecnicheditipoplanaresonostateimpiegateperimaging
quantitativoedosimetria,inquantol’esiguonumerodifotoniemessiaseguitodellabassaattività
somministrata(circa4MBq)elabassaabbondanzafotonica(1.1%)del223
Ranonconsentirebbedi
effettuareSPECTquantitativa.
Acausadellabassaqualitàdelleimmaginiottenutecon223
Ra(scarsastatisticadiconteggioebassa
risoluzionespaziale) ilcontornamentodelle lesioninonpuòessereeffettuatodirettamentesulle
immaginiottenute.Dalmomentocheèstatadimostrataunabuonacorrelazionetralacaptazione
del223
Ra-dicloruro ed il99m
Tc-difosfonati, le lesioni devono essere delineate sulWB con99m
Tc-
difosfonatoeffettuatoascopodiagnosticoprimadellaterapia.Permigliorareilriposizionamento
delle ROI sulle immagini da223
Ra, si suggerisce di coregistrare preventivamente il WB99m
Tc-
difosfonato con le immagini statiche di223
Ra-dicloruro [43, 45, 46]. Dal momento che nella
maggioranza dei casi esaminati la clearance è risultatamonoesponenziale (e comunque questa
assunzione introdurrebbe un errore trascurabile), il campionamento biocinetico può essere
ottimizzatotramitetreacquisizioni,conadeguatasceltadeitempi(adesempio:24-36ore,48-60
ore,7-15giorni,apartiredall’istantedellasomministrazione).
7.8Conclusionisul223Radicloruro Nell’ambito della pratica clinica attuale con posologia standard, si ritiene l’esecuzione di
dosimetriaallelesioniunindubbiovaloreaggiunto,maunapraticaopzionale.
Nell’ambitodellaricercasiauspicanostudidosimetricivoltiaottimizzarelagrandepotenzialitàdi
questofarmaco.
24
8.TERAPIADIIPERTIROIDISMOMEDIANTE131I-IODURO 8.1Terapiastandardizzata
La terapia con131
I-ioduro è indicata per il trattamento dell'ipertiroidismo non più controllabile
farmacologicamente, in alternativa alla resezione parziale o totale della ghiandola. L’assenza di
rischidi tossicitàe lebuonepercentualidiefficaciaconusodiunmetododosimetricosemplice
permettonodidefiniretaleterapiacomestandardizzata.
8.2Dosimetriaprevisionaleraccomandata
Scopodellaterapiacon131
Ièottenere l’eutiroidismoconsingolotrattamentoo l’ablazionedella
ghiandola. Le linee guida italiane citano diverse modalità di esecuzione della dosimetria, ma
suggerisconocomepreferibileunaformulaanalogaaquelladiMarinelli-Quimby,cheprevede la
stimadelvolumebersaglioemisuredicaptazionedoposomministrazionediun’attivitàtracciante
[54].Lelineeguidaeuropeeraccomandanouncalcolopersonalizzatoinpazienticonetàinferiorea
45anni,einpediatria[55].Icentrichehannocomparatogliapproccidosimetricoenon,riportano
chelapercentualedipazientiri-trattatidiminuisceconl’approcciodosimetrico[56].Siraccomanda
perciòinmodosistematicounapprocciodosimetricoprevisionaleindividualizzatoperlaterapiain
oggetto, al fine di garantire l’efficacia con un trattamento singolo (evitare ripetizioni di
trattamenti).Comeulteriorerisultato,ladosimetriaevitalasomministrazionediattivitàeccessiva
sugrandinumeridipazienti,equindilimitairischistocastici.
Ladosimetriadiverificadopotrattamentopuònonessereclinicamentenecessaria.Puòtuttavia
fornire informazioni a conferma del dato di previsione e viene suggerita come opzionale. Si
consigliadieseguirlasucasiparticolariincuièrichiestaunaconfermadeldatostimato.
Ladosimetriainentrambelefasivieneeffettuatainregimeambulatoriale,tranneneicasitrattati
inregimediricoveroaisensidellanormativavigente.
8.3Indicazionidosimetriche Lo scopo della dosimetria è quello di garantire che il volume bersaglio sia irradiato secondo la
prescrizionedidoseassorbita. Leprescrizionidelle lineeguidacliniche italiane [54]edelle -più
recenti-europee[55]perilmorbodiGraves-Basedoweperilnoduloautonomosonoriportatein
tabella1.
25
Tabella1:indicazionidosimetrichesecondolelineeguidaitalianeedeuropee
ITA
Eutiroidismo
EU
Eutiroidismo
ITAAblazione EUAblazione
GravesBasedow 80-120Gy 150Gy Ablazione
tiroide
150-200Gy
Ablazione
tiroide
200-300Gy
Adenomaautonomo Ablazione
nodulo
150-300
Ablazione
nodulo
300-400
Nellaterapiadell’adenomaautonomo,perablazionesiintendeablazionedell’adenoma,
nondellaghiandolaecoincidecolripristinodellanormalefunzione
NOTA: 300Gy corrispondono grossolanamente a 300 µCi/g. Le ghiandole con numerosi, piccolifollicolideldiametromediodi50µmsonopiùradiosensibilidiquellecongrandifollicoli;questiad
esempio si possono osservare dopo terapia con antitiroidei. La colloide infatti frena i β, che in
partenonraggiungonolecellule.Siccomegliultrasuonivengonoriflessinellagiunzionetracellule
ecolloide,leghiandolecongrossifollicolisonoipoecogenementrequelleconpiccolifollicolisono
iperecogene.Simulazionimontecarlomostranocheghiandoleipoecogene,confollicolidi200-400
µmdovrebberoricevereattività15-20%maggioririspettoalleiperecogene[57].
Lapersonalizzazionedel trattamentononèbasata suvincolididoseperorgani critici: il calcolo
dell’attività da somministrare è finalizzato solo a garantire la prescrizione di dose assorbita al
bersaglio.Laterapiacon131
Ièassociataamodestieffetticollaterali,abreveelungotermine.
Glieffettiacutivengonogeneralmentecuratioprevenutidaadeguateterapiedisupporto.
L’ipotiroidismosiverificafrequentemente,soprattuttonelmorbodiBasedow,epuòessereditipo
precoce(entro1anno),otardivo(sinoadecinediannidaltrattamento).Essocomunquesiverifica
anche dopo il trattamento chirurgico e in una quota dei pazienti trattati esclusivamente con
antitiroidei di sintesi. Più che un vero effetto collaterale, l’ipotiroidismo si può considerare un
rischiocalcolatoounveroeproprioeffettovoluto. Inpassatosi tentavadicalibrare l’attivitàdi
radioiodio in maniera tale da ridurre l'incidenza della successiva ipofunzione ghiandolare.
L'esperienzadiannidifollow-upsuggeriscetuttaviachedosiminoririesconoaridurrelafrequenza
di ipotiroidismo precoce ma non di quello tardivo, che è indipendente dalla dose. E' divenuta
quindisemprepiùcomune lapraticadiprescriveredosiassorbitemedio -altechegarantiscono
l'efficaciaterapeuticaaspesediunmaggiorerischiodiipotiroidismoprecoce[54].
Data la lunga aspettativa di vita dei pazienti trattati per ipertiroidismo, è opportuno citare il
possibileeffettostocasticodicarcinogenesi.Glistudicondottisudecinedimigliaiadipazienti,con
follow–upprolungati,hannoevidenziatochetalerischioèestremamentebassonell’adulto,enon
èquindiunfattorelimitantedellaterapia[54].
26
8.4Cennoalmetododosimetrico
8.4.1Dosimetriaprevisionale
Le linee guida EANM sui metodi dosimetrici [58] sono particolarmente esaustive. La dosimetria
previsionale si effettua determinando i parametri biocinetici individuali. Raccomandiamo il
conteggioa24ealmenoa96ore:,conlaconvenienteaggiuntasepossibiledelpuntoa2–4ore.
L’usodisolitrepuntiinduceunerroremassimosulcalcolodell’attivitàdasomministrareinferiore
a37MBq[59].Lostudiobiocineticopuòessereeffettuatotramite
131I,oppureanchecon
123I.Peril
conteggionelGraves-Basedovèsufficientelasondadicaptazione,mentreneinoduliautonomiè
necessariol’imagingcongammacamera.
Lamassa del volume bersaglio viene determinata tramite imaging, che può essere tipicamente
ecografico, o scintigrafico planare (con l’approssimazione dell’ellissoide di rotazione). Per la
determinazionedellamassadelbersaglio(interatiroidenelGraves,onoduli)tramitescintigrafia
planare,sipuòadoperarelo123
Io,tenendopresentilediversecaratteristichebiologiche,il99m
Tc-
pertecnetato. Essi consentono una migliore qualità dell’immagine e migliore profilo radio-
protezionisticorispettoal131I.Inalternativasipuòusareanchelostesso
131Icontestualmentealla
misura della captazione.131
I è poco costoso e molto disponibile, ma fornisce una qualità di
immagineinferiore.
L’ecografia ha tutti i limiti delle misure morfologiche, ma consente l’eventuale correzione
dell'attivitàdasomministrare(vedinotaallatabella1).
8.4.2Dosimetriadiverifica
La dosimetria di verifica può essere effettuata facilmente ripetendo lo studio biocinetico post-
somministrazioneterapeuticadello131
I.
27
9.TERAPIADILINFOMANONHODGKINCON90YIBRITUMOMABTIUXETAN(ZEVALIN®)
Laradioimmunoterapiaconibritumomabtiuxetansecondoilregimeregistrativoa
posologiafissataa14.8MBq/kgèunaterapiastandardizzata.
Ladosimetriaprevisionaleè fattibile in regimeambulatorialemediantesomministrazione
dell’anticorpomarcatocon111
In,seguendolostessoschemaconsomministrazioneprecedentedi
rituximab[60,61,62].Sonoriportatiduecasi incui taledosimetriahaevitatoseri sovradosaggial
fegato sospendendo la somministrazione sperimentalepianificata con56MBq/kg [63].Questoè
pertanto lo scopo principale di questa pratica: la limitazione delle dosi agli organi sani in casi
particolari.Tuttavia il costodi talepraticaèpariaquellodella terapiastessa,poichéè richiesto
l’usodellostessoanticorpo.IlnumerodicasitrattatirecentementeinItaliaèesiguo(41nel2015
[64]).Questidue fattori spingono il bilancioglobale costo-beneficioadefinire comeopzionale la
dosimetriaprevisionaleconZevalinsomministratosecondoposologiastandard.Somministrazioni
off label ad alta attività all’interno di trial richiedono la dosimetria previsionale, come tutte le
terapiesperimentali.
Ladosimetriadiverificadovrebbeessereeffettuatasuimmaginidi90YBremsstrahlung.La
grandeincertezzadiquantificazionesutaletipodiimmaginirendevanolosforzointalsenso.
10.TERAPIAPALLIATIVADELDOLOREDAMETASTASIOSSEEMEDIANTE153Sm-EDTMP(Quadramet®)
La terapia con 153Sm-EDTMP secondo il regime registrativo a posologia fissata di 37
MBq/kgèunaterapiastandardizzata.
Loscopodelladosimetriaprevisionaleèpersonalizzareemassimizzarelasomministrazione
abbandonandotaleposologiainmododaaumentareeprolungarel’effettoantalgico.
La dosimetria previsionale è fattibile con metodi molto semplici mediante la
determinazione della attività incorporata dallo scheletro utilizzando99m
Tc-MDP in sede di
scintigrafiaosseaconduemisure,unasubitodoposomministrazioneeunaa6ore[65].Lemisure
deiconteggisulcorpointeropossonoessereeffettuateconsondaesternaoscansionewholebody
con gamma camera. L’attività incorporata può essere effettuata anche mediante raccolta
cumulativadelleurine.Lacorrelazioneconlatossicitàematologicaèdimostrataedèmigliorabile
conmetodisemplici[66].Inbaseaiduelavoririportati,lasogliadi2Gyalmidolloemopoieticopuò
essere superata con sicurezza. La dosimetria di verifica si effettua con gli stessi metodi, dopo
somministrazioneterapeutica.
Lasemplicitàmetodologicaspingeilbilanciocosto-beneficioaraccomandarequestotipodi
dosimetria,siainfaseprevisionalechediverifica.
28
11.RADIOSINOVIORTESI
E’daconsiderarsiterapiastandardizzata.
Laterapialocoregionaledelleinfiammazionidellecapsulesinovialimedianteemettitoribetanon
presenta problematiche cliniche vista la limitatissima regione irradiata. Le metodologie di
pianificazione del trattamento possibili sono riassunte in un ottimo lavoro di rassegna
recentemente pubblicato [67]. I metodi più sofisticati ricavano da immagini di risonanza le
necessarie informazioni morfologiche dell’articolazione (es. area e spessore della membrana
sinovialedatrattare).AquesteimmaginivengonoapplicatesimulazioniMonteCarloperilcalcolo
deifattorididoseSpersonalizzati. Ilbilanciotra ledifficoltàtecnichee l’utilitàclinicarendetale
dosimetriaopzionale.
12.TERAPIESPERIMENTALI Ladirettiva2013/59èesplicitaintalproposito.L’articolo56,comma3drecita:
nel caso di pazienti che accettano volontariamente di sottoporsi a trattamento medico sperimentale e che si aspettano di ricevere un beneficio diagnostico o terapeutico da tale trattamento, il medico specialista e/o il prescrivente consideri i livelli delle dosi interessate su base individuale prima che abbia luogo l'esposizione. Unicanotaatalenormailfattoche,comeabbiamovisto,nonèsemprepossibiletecnicamente
effettuareunadosimetriapernuoviradiofarmaciodispositivimedici.
13.REGISTRAZIONEDINUOVIRADIOFARMACIODISPOSITIVIMEDICI Esistononumerosiepromettentiagentiterapeuticiradiomarcatichepotrebberovenirregistrati
nel prossimo futuro (es. PSMAmarcato con177
Lu o con gli emettitori alfa225
Ac o213
Bi, oppure
molecolemarcatecon64Cu,microsferemarcatecon
166Ho).
L’importanzaclinicadiquestotipodiagentiimponeperilfuturolaclassificazionediquesteterapie
comenonstandardizzate.L’ottimizzazioneequindi ladosimetriapertaliagentièraccomandata,
indipendentemente dal criterio di somministrazione indicato nella registrazione. I metodi
dosimetricidevonoovviamenteesseremessiapuntocasopercaso.Unesempioèriportatofrai
riferimenti[68].
29
14.APPELLOFORMALEALLEAUTORITA’REGOLATORIE
IlpresentedocumentoapprovatodalledueAssociazioni ItalianediMedicinaNucleareediFisica
Medica,siappella formalmenteagliorganismiregolatori (EMA,AIFAasimili)affinchè, incasodi
registrazionedinuoviagenti,qualoravenganoprevistesomministrazioniaposologiafissa,ilfoglio
illustrativocontempli inparalleloanche lapossibilitàdisomministrazionepersonalizzatasubase
dosimetrica, in ottemperanza al principio di ottimizzazione (all’art. 56 comma 1 della BSS
2013/59), sotto responsabilità diretta del team terapeutico, senza dover chiedere
necessariamente approvazionedapartedi un comitatoetico,maosservando limiti di indicatori
dosimetricipergliorganiarischiopubblicatiodedottidastudiinterniprecedentiapprovatidaun
comitatoeticocheabbianodeterminatotalilimiti.
TABELLERIASSUNTIVE
30
1
DOSIMETRIAPREVISIONALETerapiaofarmaco
ST=Terapiastandardizz
ata
Fattibilitàdosim
etria
OAR
con
tecnich
eattualmentedisp
onibili
Necessità
clinica
dosim
etria
OAR
Fattibilitàdosim
etria
altargetcon
le
tecnich
eattualmentedisp
onibili
Necessità
clinica
/econo
mica
do
simetria
target
Dosimetriaprevisionale,raccomandatavsopzionale
Dosim
etria
previsio
nale:
A=am
bulatoria
le-R=
ricovero
Agente
CAtiroideablazioneadulti ST SI NO(1) NO NO Opzionalesutarget A 131-ICAtiroidemetastasilocoregadulti ST SI NO(1) raramente SI Opzionalesusangueesutarget A 131-ICAtiroidemetastasiadistanzaadulti NONST SI SI nonsempre SI RACCOMANDATAsusangue,sepossibileanchesutarget A 131-ICAtiroidepediatrici,dializzatiocasipartic. NONST SI SI nonsempre SI RACCOMANDATAsusangue,sepossibileanchesutarget A 131-ICAtiroidemicrometastasipolmonediffuse NONST SI SI SI SI RACCOMANDATAsusangueesupolmone A 131-IRadioembolizzazioneepatica90Y NONST SI SI SI SI RACCOMANDATASUTUMOREENONTUMORE R 99mTc-MAARadioembolizzazioneepatica166Ho NONST SI SI SI SI RACCOMANDATASUTUMOREENONTUMORE R 99mTc-MAA,meglio166Ho(2)mIBGpediatrica NONST SI SI nonsempre SI RACCOMANDATAsucorpointero,sepossibileanchesutarget A 131-ImIBGmIBGadulti NONST SI NO(3) nonsempre SI Opzionalesucorpointeroesepossibileanchesutarget A 131-ImIBG177Luanaloghisomatostatina NONST SI SI SI SI RACCOMANDATAperi-terapia177Lu1^somministrazione R 177Lu90Yanaloghisomatostatina NONST NONcon90Y SI NONcon90Y SI RACCOMANDATAperi-terapia177Lu1^somministrazione - -223Ra ST NO NO(4) NO SI Opzionalesutarget-peri-terapia1^somministrazioneesuccessive - -IpertiroidismoGraves ST SI NO SI SI RACCOMANDATAsutarget A 131-IIpertiroidismonoduliautonomi ST SI NO SI SI RACCOMANDATAsutargetelobocontrolaterale A 131-Io123-ILinfomanonHodgkin's ST SI NO(5) NO NO OpzionalesuOAR A 111In-Zevalin153SmEDTMPQuadramet ST SI SI SI NO RACCOMANDATAsumidolloemopoietico A 99mTc-difosfonatoRadiosinoviortesi ST NO NO NO NO Opzionale-Nonfattibileconmetodisemplici - -Terapiesperimentali NONST dadefinire SI dadefinire SI RACCOMANDATAsuOAResutarget.Metodidadefinire - -PSMA NONST SI SI SI SI RACCOMANDATAsuOAResutarget.Metodidadefinire - -OAR=organiarischio
(1)Tranneicasiparticolaridescrittisotto
(2)Diprossimaregistrazione
(3)Mantenendoattività<11GBq
(4)Seposologiastandard
(5)Trannecasisporadici
31
2
DOSIMETRIADIVERIFICATerapiaofarmaco
ST=Terapiastandardizz
ata
Fattibilitàdosim
etria
OAR
con
tecnich
eattualmentedisp
onibili
Necessità
clinica
dosim
etria
OAR
Fattibilitàdosim
etria
targetco
ntecnich
eattualmentedisp
onibili
Necessità
clinica
/econo
mica
do
simetria
target
Dosimetriadiverifica,raccomandatavsopzionale
Dosim
etria
diverifica:
A=am
bulatoria
le-R=
ricovero
Agente
CAtiroideablazioneadulti ST SI NO(1) NO NO Opzionalesutarget R 131-ICAtiroidemetastasilocoregadulti ST SI NO(1) raramente SI Opzionalesusangueesutarget R 131-ICAtiroidemetastasiadistanzaadulti NONST SI SI nonsempre SI RACCOMANDATAsusangue,sepossibileanchesutarget R 131-ICAtiroidepediatrici,dializzatiocasipartic. NONST SI SI nonsempre SI RACCOMANDATAsusangue,sepossibileanchesutarget R 131-ICAtiroidemicrometastasipolmonediffuse NONST SI SI SI SI RACCOMANDATAsusangueesupolmone R 131-IRadioembolizzazioneepatica90Y NONST SI SI SI SI RACCOMANDATASUTUMOREENONTUMORE R Microsfere90YPETRadioembolizzazioneepatica166Ho NONST SI SI SI SI RACCOMANDATASUTUMOREENONTUMORE R Microsfere166HoSPECToMRI
mIBGpediatrica NONST SI SI nonsempre SIRACCOMANDATAsucorpointero,previsionaleperlasomministrazionesuccessiva.Sepossibileanchesutarget R 131-I
mIBGadulti NONST SI SI nonsempre SIRACCOMANDATAsucorpointero,previsionaleperlasomministrazionesuccessiva.Sepossibileanchesutarget R 131-I
177Luanaloghisomatostatina NONST SI SI SI SIRACCOMANDATAsuOARetarget,previsionaleperlasomministrazionesuccessiva. R 177Lu
90Yanaloghisomatostatina NONST NO SI NO SI Nonfattibilecon90Y.Riferirsia177Lu. - -223Ra ST NO NO(2) Nonsempre SI Opzionalesutarget A 223RaIpertiroidismoGraves ST SI NO SI NO Opzionale,sutarget A 131-IIpertiroidismonoduliautonomi ST SI NO SI NO Opzionale,sutarget A 131-ILinfomanonHodgkin's ST NO NO(3) NO NO NONFATTIBILEcon90Y - -
153SmEDTMPQuadramet ST SI SI SI NO RACCOMANDATAsumidolloemopoietico A 153Sm-EDTMPRadiosinoviortesi ST NO NO NO NO Nonfattibileconmetodicomuni - -Terapiesperimentali NONST dadefinire SI dadefinire SI RACCOMANDATAsuOAResutarget.Metodidadefinire R AsecondadeicasiPSMA NONST SI SI SI SI RACCOMANDATAsuOAResutarget.Metodidadefinire R AsecondadeicasiOAR=organiarischio
(1)Tranneicasiparticolaridescrittisotto
(2)Seposologiastandard
(3)Trannecasisporadici
32
CONFLITTIDIINTERESSEGliautoridichiaranoiseguentilegaminegliultimidueanniconindustrienelsettoreCarloChiesaè ilP.I. inunprogettodi ricercaannuale sostenuto finanziariamente,haeffettuatogiornatediconsulenzaedèstatosupportatopercongressidaaBTGBiocompatibles.E’consulentediAlfasigma(2017-2018).MarcoMaccaurohaeffettuatogiornatediconsulenzaedèstatosupportatopercongressidaBTGBiocompatibles.MassimilianoPaciliohaavutonel2017unrapportodiconsulenzaconBayerHealthcarePharmaceuticalsInc.,inqualitàdimembrodel“TargetedAlphaTherapyWorkingGroupAdvisoryBoard”.LidiaStrigari,OresteBagni,FrancescoScopinaro:nulladadichiarare
CURRICULUMDEGLIAUTORICarloChiesaConsigliereanzianodelcomitatodosimetriadellaEANM.CoordinatoredelgruppodilavoroAIFMFisicaapplicataallamedicinanucleare.MembrodelConsiglioDirettivoAIFM.MassimilianoPacilioDirettore dell’Unità Dipartimentale di Fisica Sanitaria Policlinico Umberto I Roma. Responsabilescientifico di vari corsi di aggiornamento AIFM sulla dosimetria in terapia radiometabolica.ProfessoreincaricatodidosimetriainternapressolaScuoladiSpecializzazioneinFisicaMedicaelaScuoladiSpecializzazioneinMedicinaNuclearedell’Università“Sapienza”diRoma.LidiaStrigariDirettoredelLaboratorioFisicasanitariaesistemiespertidell’IREIFORoma.Membrodelcomitatodosimetriadell’EANM.CoordinatoredelsottogruppoAIFMdosimetriainterna.OresteBagniDirettoremedicinanucleareOspedaleS.MariaGoretti,Latina.Capodipartimentodiagnosticaperimmagini.MembrodelConsiglioDirettivoAIMN.MarcoMaccauroDirigenteMedicoIRCCSFondazioneIstitutoNazionaleTumoriMilanoCoordinatoredelgruppoterapiaedosimetriadell’AIMN.
33
FrancescoScopinaroDirettoreMedicinaNucleareOsp.S.AndreaRoma.OrdinarioMed36pressol’UniversitàSapienzaUniversitàdiRoma.SiringrazianoirevisoriperAIFMMicheleStasi(DirettoreFisicaSanitariaOspedaleMauriziano,Torino,presidenteAIFM)VittorioCannatà(DirettoreFisicaSanitariaOspedaleBambinGesù,Roma,vicepresidenteAIFM)MariaConcettaLongo(FisicaSanitaria,OspedaleBambinGesù,Roma)RobertaMatheoud(FisicaSanitariaOspedalediNovara) RIFERIMENTI 1ChiesaC,SjogreenGleisnerK,FluxG,GearJ,WalrandS,BacherK,EberleinU,VisserE,ChouinN,
Ljungberg M, Bardies M, Lassmann M, Strigari L, Konijnenberg MW The conflict betweentreatmentoptimizationandregistrationofradiopharmaceuticalswithfixedactivityposologyinoncologicalnuclearmedicinetherapyEurJNuclMedMolImaging(2017)44:1783-1786
2FrederikA.Verburg,MarkusLuster, LucaGiovanella,MichaelLassmann,CarloChiesa, Nicolas
Chouin,GlennFluxfortheEANMThyroid,RadiationProtectionandDosimetryCommitteesTheresetbuttonrevisited:whyhighactivity131ItherapyofadvanceddifferentiatedthyroidcancerafterdosimetryisadvantageousforpatientsEurJNuclMedMolImaging(2017)44:915–917
3 Lidia Strigari, Mark Konijnenberg, Carlo Chiesa, Manuel Bardies, Yong Du, Katarina Sjögreen
Gleisner,MichaelLassmann,GlennFluxTheevidencebasefortheuseofinternaldosimetryintheclinicalpracticeofmolecularradiotherapyEurJNuclMedMolIm(2014)41:1976–1988
4 K. Kulkarni, D. Van Nostrand, F. Atkins, M. Aiken, K. Burman, and L. Wartofsky The Relative
FrequencyinWhichEmpiricDosagesofRadioiodineWouldPotentiallyOvertreatorUndertreatPatientsWho HaveMetastaticWell-Differentiated Thyroid Cancer THYROID (2006) 16:1019-1023
5 Klubo-Gwiedzinska J, VanNostrand D, Atkins F, Burman K, Jonklaas J,MeteM,Wartofsky L.Efficayof dosimetric versus empiric prescribed activity of 131-I for therapyof diffferentiatedthyroidcancer.JClinEndocrinolMetab(2011)96:3217-3225
6M.Lassmann,HHanscheid,C.Chiesa,C.Hindorf,G.Flux,M.Luster“EANMDosimetryCommittee
series on standard operational procedures for pre-therapeutic dosimetry I: blood and bonemarrowdosimetryindifferentiatedthyroidcancertherapyEurJNuclMedMolImaging(2008)35:1233-1235
34
7BianchiL,BaroliA,LomuscioG,PedrazziniL,PepeA,PozziL,etal.Dosimetryinthetherapyof
metastaticdifferentiatedthyroidcanceradministeringhigh131Iactivity:theexperienceofBustoArsizioHospital(Italy).QJNuclMedMolIm2012;56:515-21PMID:23358404
8ChiesaC,CastellaniMR,VellaniC,OrunesuE,NegriA,AzzeroniR,etal.Individualizeddosimetry
in themanagement ofmetastatic differentiated thyroid cancer.Q J NuclMedMol Im 2009;53(5):546-61.PMID:19910908
9 Marta Cremonesi, Carlo Chiesa, Lidia Strigari, Mahila Ferrari, Francesca Botta, Francesco
Guerriero, Concetta De Cicco, Guido Bonomo, Franco Orsi, Lisa Bodei, Amalia Di Dia, ChiaraMariaGrana andRobertoOrecchia Radioembolizationof hepatic lesions froma radiobiologyand dosimetric perspective Front Oncol. 2014 Aug 19;4:210. doi: 10.3389/fonc.2014.00210.eCollection2014
10GarinE, Lenoir L,Edeline J, LaffontS,MesbahH,PoréeP,SulpiceL,BoudjemaK,MesbahM,
Guillygomarc'h A, Quehen E, PrachtM, Raoul JL, Clement B, Rolland Y, Boucher E. Boostedselective internal radiation therapy with 90Y-loaded glass microspheres (B-SIRT) forhepatocellularcarcinomapatients:anewpersonalizedpromisingconcept.EurJNuclMedMolImaging(2013)40:1057-1068
11KnesaurekK,Machac J,MuzinicM,DaCostaM,ZhangZ,HeibaS.Quantitativecomparisonof
yttrium-90(90Y)-microspheresandtechnetium-99m(99mTc)-macroaggregatedalbuminSPECTimagesforplanning90Ytherapyoflivercancer.TechnolCancerResTreat(2010)9:253-62.
12 JiangM, FishmanA,Nowakowski FS, Heiba S, Zhang Z, Knesaurek K,Weintraub J,Machac J.
Segmental perfusion differences on paired Tc-99mmacroaggregated albumin (MAA) hepaticperfusion imaging and yttrium-90 8Y-90) bremstrahlung imaging studies in SIR-spereradioembolization:associationswithangiography.JNuclMedRadiatTher(2012)3:1
13WondergemM,SmitsML,ElschotM,deJongHW,VerkooijenHM,vandenBoschMA,NijsenJF,
LamMG.99mTc-macroaggregatedalbuminpoorlypredictstheintrahepaticdistributionof90Yresin microspheres in hepatic radioembolization. J Nucl Med (2013) 54:1294-301. doi:10.2967/jnumed.112.117614
14GnesinS,CanettiL,AdibS,CherbuinN,SilvaMonteiroM,BizeP,DenysA,PriorJO,BaechlerS,
BoubakerAPartitionModel-Based99mTc-MAASPECT/CTPredictiveDosimetryComparedwith90YTOFPET/CTPosttreatmentDosimetryinRadioembolizationofHepatocellularCarcinoma:AQuantitativeAgreementComparisonJNuclMed.2016Nov;57(11):1672-1678